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Astrocitoma a basso grado

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Definizione

Gli astrocitomi a basso grado sono tumori cerebrali primitivi che hanno origine dal tessuto gliale (ICD-O 2000). Ai fini di questa revisione, verranno presi in considerazione solamente gli astrocitomi a basso grado a crescita diffusa degli emisferi cerebrali dell’adulto. L’astrocitoma pilocitico (che affligge prevalentemente i bambini localizzandosi nella fossa cranica posteriore) ed il glioma del nervo ottico, entità nosologiche appartenenti alla categoria degli astrocitomi a basso grado, devono essere trattati in modo differente rispetto agli astrocitomi emisferici a basso grado dell’adulto ed hanno una prognosi diversa (ICD-O 2000). Allo stesso modo, tumori relativamente rari come il gangliocitoma ed il tumore disembrioplastico neuro-ectodermico, che pure appartengono al gruppo dei gliomi a basso grado, non verranno qui presi in considerazione per la loro diversa storia naturale e prognosi (EUROCARE 2004). Lo stesso dicasi per gli astrocitomi del tronco cerebrale e per la gliomatosi cerebrale, che all’esame istologico si possono presentare con aspetti tipici delle neoplasie a basso grado (ICD-O 1997). Diversamente da quanto si verifica per i gliomi ad alto grado, che sono tumori a rapida crescita in grado di provocare deficit neurologici ed aumento della pressione intracranica, gli astrocitomi a basso grado dell’adulto possono rimanere clinicamente silenti per lunghi periodi di tempo (EUROCARE 2004;ICD-O 1997). Tuttavia, gli astrocitomi a basso grado non sono tumori benigni. La maggioranza dei pazienti affetti da astrocitoma a basso grado morirà per progressione di malattia dopo sdifferenziazione in un tumore ad alto grado.

1.2 Incidenza

L’astrocitoma a basso grado, identificato nella Classificazione Internazionale delle Malattie Oncologiche (ICD-O) con il codice 9400/3 (ICD-O 2000), è il tumore maligno cerebrale più frequente. In Europa, l’incidenza annuale è di circa 1.3 per 100,000 (EUROCARE 2004). Nei registri basati sulla popolazione, gli astrocitomi a basso grado rappresentano il 20% (EUROCARE 2004) di tutti i tumori maligni del sistema nervoso (ICD-O 191,192) (ICD-O 1997). In Europa, circa il 55% dei pazienti con diagnosi di astrocitoma a basso grado ha un’età compresa tra 50 e 74 anni. In questo gruppo d’età, il tasso di incidenza annuale è > 2 per 100.000 (EUROCARE 2004). Gli astrocitomi a basso grado sono circa 1.2 volte più frequenti nel maschio (EUROCARE 2004).. Uno studio sull’evoluzione nel tempo dell’incidenza dei tumori cerebrali primitivi dell’adulto in Danimarca, Finlandia, Norvegia e Svezia ha evidenziato un aumento dell’incidenza complessiva nel periodo 1969-1998 prevalentemente concentrato alla fine degli anni ’70 ed al principio degli anni ’80 (Lonn 2004). Dal 1984 in poi, l’incidenza è rimasta costante o si è osservata una modesta diminuzione. Nell’analisi per istotipo relativa al periodo 1969-98, l’incidenza dell’astrocitoma è rimasta stabile.

1.3 Sopravvivenza

I dati di sopravvivenza relativi agli astrocitomi a basso grado sono disponibili da uno studio EUROCARE (Berrino 2003; Roazzi 2003) condotto su 55 registri tumorali basati sulla popolazione di 20 paesi europei. L’analisi della sopravvivenza si riferisce a 5530 adulti con diagnosi di astrocitoma anaplastico nel periodo 1990-1994, sottoposti a controlli periodici fino al 1999. La prognosi degli astrocitomi a basso grado è scadente. La sopravvivenza relativa per gli adulti con diagnosi di astrocitoma di basso grado nel periodo citato era del 52% ad un anno dalla diagnosi, del 35% a 3 anni e del 29% a cinque anni. Il sesso è un fattore prognostico: la sopravvivenza a cinque anni è significativamente migliore nelle donne (32%) rispetto agli uomini (27%). La sopravvivenza relativa a cinque anni si riduce in modo consistente con il crescere dell’età, dal 55% del gruppo di pazienti più giovani (15-45 anni) al 5% del gruppo dei pazienti più anziani (> 65 anni). Si sono osservati miglioramenti significativi della sopravvivenza a partire dall’inizio degli anni ’80. In Europa, nel periodo 1983-94, la sopravvivenza ad un anno è cresciuta dal 46% al 54%, e quella a 5 anni dal 24% al 31% (Roazzi 2003).

1.4 Fattori di rischio

Le cause dell’astrocitoma sono completamente sconosciute, ma sono stati chiamati in causa a vario livello fattori genetici ed ambientali. Alcune sindromi ereditarie, come la neurofibromatosi di tipo 1 e 2, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Li-Fraumeni predispongono allo sviluppo di un astrocitoma. In due terzi dei pazienti affetti da astrocitomi diffusi a basso grado (grado II WHO) sono state riscontrate mutazioni di p53 (Chawengchao 2001). L’astrocitoma anaplastico (grado III WHO) è associato ad alterazioni genetiche che comprendono la perdita di eterozigosi del cromosoma 19 (Preston-Martin 1996). Tramite il registro nazionale dei tumori familiari svedese, sono stati condotti numerosi studi sul rischio familiare di astrocitoma dell’adulto. Sono stati identificati circa 11000 pazienti con tumori del sistema nervoso centrale tra gli adulti. Tra questi, circa 200 avevano genitori cui era stato diagnosticato un tumore del sistema nervoso centrale. Il rapporto di incidenza standardizzato (SIR) per l’astrocitoma era circa doppio quando i genitori del soggetto avevano avuto una diagnosi di astrocitoma, mentre tra i gemelli l’indice era triplicato (Hemminki 2003a). La presenza di tumore endometriale o di melanoma nei genitori era associato alla comparsa di astrocitoma nei discendenti (Hemminki 2001). Per l’astrocitoma a basso grado è stato riscontrato un rischio familiare superiore a 4 (Hemminki 2003b). In uno studio caso-controllo condotto nella contea di Los Angeles sono state ottenute informazioni dettagliate sulle storie lavorative ed altri fattori di rischio sospetti per 300 pazienti adulti affetti da tumori del sistema nervoso centrale e 300 controlli sani (Preston-Martin 1989). Si è osservata una associazione positiva tra l’insorgenza di glioma e gli esami ortopantomografici eseguiti dopo i 25 anni d’età, le attività lavorative con possibilità di elevata esposizione a campi elettromagnetici e le attività professionali nell’industria della gomma o nei processi di lavorazione delle materie plastiche che comportano l’uso di elevate temperature. In uno studio caso-controllo basato sulla popolazione condotto tra gli abitanti del Massachusetts in USA, Aschengrau e colleghi hanno individuato una relazione tra la comparsa di astrocitoma e la residenza in prossimità di coltivazioni di mirtillo su torba (Aschengrau 1996). Numerosi studi occupazionali hanno dimostrato un elevato rischio di astrocitoma tra i lavoratori impiegati nel settore elettrico ed elettronico (Thomas 1987a). Il rischio era più elevato per gli ingegneri, gli insegnanti, i tecnici, i riparatori e gli assemblatori. Il rischio cresceva col prolungarsi dell’esposizione fino ad essere dieci volte più elevato tra coloro che erano impiegati in questo campo da oltre 20 anni. In un recente studio condotto nel New Jersey settentrionale, un rischio aumentato di sviluppare un astrocitoma è stato riscontrato anche tra i lavoratori esposti alle sostanze chimiche organiche nelle industrie di raffinamento dei derivati petroliferi e di manifattura chimica (rapporto di rischio compreso tra 1,4 e 1,8) (Thomas 1987b). E’ stata descritta anche un’associazione tra i tumori cerebrali astrocitari con l’esposizione al carbonio tetracloride, il metilene cloride, il tetracloroetilene ed il tricloroetilene, essendo l’associazione più significativa con il metilene cloride (Heineman 1994). In uno studio basato sul Cancer Enviroment Registry svedese, si è osservato che i lavoratori addetti ai processi di elaborazione della pasta di legno avevano più gliomi di quanto atteso (SIR 1.5) (Andersson 2002). Uno studio caso-controllo condotto sui gliomi diagnosticati negli adulti nella baia di San Francisco ha valutato i rischi occupazionali ed ha confermato l’esistenza di un’associazione tra un aumento del rischio e numerose attività occupazionali tra quelle riportate precedentemente. In particolare, i lavoratori nei servizi sociali e legali, spedizionieri, custodi, operatori su veicoli a motore avevano un rischio crescente con il prolungarsi della vita lavorativa. Medici e chirurghi, lavoratori impiegati in fonderia, nel settore petrolifero e della lavorazione del gas, e imbianchini avevano un maggiore rischio di sviluppare sia tumori astrocitari che non astrocitari (Carozza 2000). In uno studio simile è stata osservata un’associazione tra maggiore incidenza di glioma ed altre attività lavorative: precisamente, tra gli agricoltori ed i coltivatori con un rapporto di rischio di 2.5 (95% CL: 1.4, 4.7). Mentre l’essere impiegati in attività di custodia di bambini comportava una minore incidenza di glioma (OR = 0.4; 95%CL: 0.2, 0.9) (De Roos 2003). Uno studio svedese di caso-controllo sull’uso di telefoni cellulari e cordless ha riscontrato un raddoppiamento del rischio di sviluppare un astrocitoma omolaterale (Hardell 2002). I risultati di uno studio caso-controllo condotto sulla popolazione di 8 province canadesi, non ha confermato l’ipotesi che l’esposizione professionale a campi magnetici aumenti il rischio di astrocitoma (Villenueve 2002).

Ringraziamenti
Gli Autori desiderano ringraziare i membri del Gruppo di Lavoro EUROCARE per aver permesso l’utilizzo dei dati di sopravvivenza contenuti nei loro database. L’analisi specifica della sopravvivenza relativa all’astrocitoma anaplstico, é stata condotta nell’ambito del Progetto “Lo Studio della Sopravvivenza nei Tumori rari nei Pazienti Europei Adulti”, finanziato dall’Unione Europea (grant SPC 2002303).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Istopatologia

I gliomi a crescita diffusa sono classificati come astrocitomi, oligodendrogliomi o gliomi misti in base all’esame istopatologico. Gli astrocitomi rappresentano circa l’80% di tutti i gliomi. Le varianti istologiche di astrocitoma sono l’astrocitoma fibrillare, l’astrocitoma gemistocitico e l’astrocitoma protoplasmatico. La variante gemistocitica ha una spiccata tendenza alla trasformazione in astrocitoma anaplastico e in glioblastoma multiforme. L’astrocitoma pilocitico si verifica prevalentemente nei bambini e può essere considerato un vero tumore benigno (Kleihues 2000). Si possono individuare alcune differenze tra i tumori di basso grado e di alto grado. L’assenza di aspetti di alto grado come mitosi, necrosi, atipie nucleari e microproliferazione vascolare perette di classificare un tumore come basso grado. Nell’attuale classificazione WHO è stato abbandonato il sistema di attribuzione di grado di malignità (gradi da I a IV per i tumori astrocitari) precedentemente applicato. Un astrocitoma di basso grado è attualmente definito come ‘astrocitoma’ (Kleihues 2000). Anche se l’istologia dei gliomi ha una valenza prognostica, rimane un certo grado di soggettività essendo basata su criteri visivi. Inoltre, l’istologia non fornisce informazioni sul comportamento e sulla risposta al trattamento dei singoli tumori.

2.2 Aspetti genetici

Da tempo è noto che la mutazione del gene soppressore tumorale p53 è associato agli astrocitomi di basso grado; questa lesione è stata riscontrata in circa il 75% dei casi di astrocitoma di basso grado. Altre alterazioni genetiche comprendono un’acquisizione del cromosoma 7q, l’amplificazione di 8q, la perdita di eterozigosi (LOH) su 10p e 22q, e l’iperespressione di PDGFR (Kleihues 2000). Quando queste neoplasie si sdifferenziano in tumori ad alto grado come astrocitomi anaplastici e glioblastomi multiformi, si verificano numerose altre mutazioni che riflettono l’aggressività della neoplasia (Rees 2002). Questo percorso genetico è molto diverso da quello dei tumori astrocitari che insorgono ad alto grado fin dall’esordio, come nel caso del glioblastoma multiforme ‘de novo’, in cui le mutazioni di p53 sono estremamente rare, e viceversa si riscontrano frequentemente iperespressione di EGFR e mutazioni di PTEN (Kleihues 2000). Solo recentemente è stata stabilita una relazione tra alterazioni genetiche caratteristiche dell’oligoastrocitoma anaplastico (la perdita allelica del cromosoma 1p e 19q), la risposta alla chemoterapia e la sopravvivenza (Cairncross 1998; Ino 2001). Aberrazioni genetiche sono state descritte anche nei tumori astrocitari a basso grado (Smith 2000; Watanabe 2002; Hirose 2003) Si ritiene che l’analisi genetica dei gliomi possa in futuro giocare un ruolo rilevante, secondo per importanza solo all’esame istologico (Louis 2001 ; Fuller 2002; Godard 2003; Iwadate 2004). Dal momento che in passato la capacità di individuare sottogruppi di gliomi a basso grado che potessero rispondere a particolari trattamenti è stata molto limitata, l’importanza di alcune terapie potrebbe essere stata sottostimata. Inoltre, ci si aspetta che, sulla base delle recenti scoperte in campo citogenetico, vengano sviluppati nuovi trattamenti.

3. DIAGNOSI

3.1 Presentazione clinica

Gli astrocitomi a basso grado sono una patologia del giovane adulto. La maggioranza dei pazienti presenta alla diagnosi una o più crisi comiziali focali, non accompagnate da altri sintomi (Rees 2002; Ashby 2004 ). Tipicamente, l’esame neurologico non mostra anomalie e mancano gli aspetti clinici caratteristici di un tumore a rapida crescita come un glioma ad alto grado che portano alla comparsa di deficit neurologici ed all’aumento della pressione endocranica. Nonostante ciò, numerosi pazienti con astrocitoma a basso grado, presentano deficit cognitivi già al momento dell’esordio clinico (Pahlson 2003; Taphoorn 2004). In alcuni pazienti il tumore può essere individuato in modo casuale, durante esami radiologici eseguiti per altri motivi (per esempio allo scopo di indagare un trauma cranico, cefalee muscolo-tensive, vertigini). Alle indagini diagnostiche l’astrocitoma a basso grado appare sulle immagini TC come una lesione ipodensa con effetto massa relativamente scarso e senza presa di contrasto. Alla RM, nelle sequenze T2 pesate o nelle immagini FLAIR, si evidenzia una lesione con segnale elevato, diffusamente infiltrante con limitato effetto massa. Non si evidenzia presa di contrasto delle lesioni con segnale scarso nelle sequenze T1 pesate (DeAngelis 2001; Recht 1992; Franzini 1994). La RM è più sensibile della TC per l’individuazione degli astrocitomi a basso grado. La presenza di calcificazioni nel contesto della lesione suggerisce la presenza di un oligodendroglioma piuttosto che di un astrocitoma. Sia la TC che la RM hanno limiti intrinseci nel diagnosticare se una lesione sia un astrocitoma di basso grado. Una cisti aracnoidea o un infarto con presentazione clinica atipica possono essere confusi con un astrocitoma a basso grado. Inoltre, un ganglioglioma o una DNET, che sono rare forme tumorali dell’adulto e che si localizzano prevalentemente nel lobo temporale mediale, possono presentare aspetti simili agli astrocitomi a basso grado. Tuttavia questi tumori sono più nettamente delimitati dal tessuto circostante rispetto agli astrocitomi a basso grado e il ganglioglioma può presentare una presa di contrasto. Va inoltre sottolineato che la diagnosi differenziale tra un astrocitoma a basso grado ed uno ad alto grado può essere difficoltosa; in circa il 35% dei casi diagnosticati radiologicamente come astrocitomi a basso grado tipici, il successivo esame istopatologico dimostra la presenza di aspetti morfologici diagnostici per forme ad alto grado, in particolare nei pazienti ultra quarantenni (Ginsberg 1998; Scott 2002). Le più recenti tecniche di indagini radiologiche, come gli studi di diffusione, la RM spettroscopica e la tomografia funzionale ad emissione di positroni (PET) non sono finora state in grado di migliorare la specificità di una RM standard (Herholz 1998; Knopp 1999; Kono 2001; Vuori 2004).

3.2 Localizzazione

Gli astrocitomi a basso grado presi in considerazione in questa revisione sono confinati agli emisferi cerebrali (vedere introduzione). Principalmente sono localizzati nelle regioni sottocorticali dei lobi frontale, parietale e temporale, meno frequentemente nel lobo occipitale (DeAngelis 2001). Queste lesioni sono principalmente situate in regioni funzionali secondarie (vicine alle cosiddette aree eloquenti del cervello) (Duffau 2004 ). Localizzazioni meno frequenti sono i gangli basali o il talamo. Questi tumori possono estendersi, attraverso il corpo calloso, all’emisfero controlaterale.

3.3 Criteri diagnostici

Lo standard diagnostico per gli astrocitomi a basso grado è l’esame istopatologico (Kleihues 2000). Tuttavia, considerata la natura eterogenea dei gliomi, l’esame istopatologico può non essere in grado di individuare aree con aspetti ad alto grado soprattutto nei casi in cui sia a disposizione materiale scarso ottenuto con biopsia stereotassica (errori di campionatura) (Jackson 2001). Conseguentemente, la diagnosi definitiva dovrebbe sempre basarsi sulla somma delle informazioni derivanti dagli aspetti istopatologici, clinici e radiologici.

4. STADIAZIONE

4.1 Stadiazione

I criteri di stadiazione non sono applicabili agli astrocitomi a basso grado. Nonostante gli astrocitomi a basso grado siano tumori diffusamente infiltranti, è assolutamente inusuale che si riscontrino metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale. Una diffusione leptomeningea si può verificare in una minoranza di casi, più spesso nei bambini che non negli adulti (Perilongo 2003).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

La storia naturale degli astrocitomi a basso grado è imprevedibile. Alcuni pazienti possono rimanere per parecchie decadi senza mostrare segni clinici o radiologici di progressione di malattia, mentre altri presentano una sdifferenziazione verso forme di alto grado dopo poche settimane o mesi dall’esordio clinico (DeAngelis 2001; Rees 2002; Ashby 2004). La progressione tumorale consiste in un aumento delle crisi comiziali, dei deficit neurologici e/o un aumento della pressione intracranica. La maggior parte dei pazienti affetti da astrocitoma a basso grado morirà prima o dopo a causa della malattia, a meno che non si verifichino nel frattempo altre gravi patologie (DeAngelis 2001). Numerosi studi hanno dimostrato che la sopravvivenza mediana dei pazienti con astrocitomi a basso grado oscilla tra i 5 ed i 10 anni (Rees 2002; Ashby 2004; Johannesen 2003). Questo ampio intervallo temporale può essere spiegato dall’attuale possibilità di anticipare la diagnosi grazie all’impiego della RM rispetto alla TC. Un recente studio sugli oligodendrogliomi ha riportato una mediana di sopravvivenza di oltre 15 anni (Olson 2000).

5.2 Fattori prognostici

I fattori prognostici negli astrocitomi a basso grado sono l’età (i pazienti con età superiore ai 35-40 anni hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli più giovani) e l’istotipo (l’oligodendroglioma ha una prognosi migliore rispetto all’astrocitoma) (Vecht 1993; Leighton 1997). I pazienti con astrocitoma a basso grado che presentano come sintomatologia d’esordio solamente crisi epilettiche hanno risultati migliori rispetto a quelli che presentano deficit neurologici. Un’analisi su un’ampia casistica di pazienti affetti da glioma a basso grado ha dimostrato che, oltre a questi fattori, le dimensioni e la sede del tumore (per esempio i tumori che sconfinano nell’emisfero controlaterale) possono avere implicazioni prognostiche (Pignatti 2002). La stratificazione dei pazienti nell’ambito di questo studio sulla base delle 5 caratteristiche prognostiche sfavorevoli (età > 40 anni, deficit neurologici presenti, istotipo astrocitico, dimensioni del tumore superiori ai 6 cm, superamento della linea mediana) in un gruppo a basso rischio (da 0 a 2 fattori sfavorevoli) oppure ad alto rischio (da 3 a 5 fattori sfavorevoli) dimostrava una sopravvivenza mediana di 7,7 anni nel gruppo a basso rischio e di 3,2 anni nel gruppo ad alto rischio. Più di recente, l’attività dell’enzima riparatore del DNA O6-metilguanina-DNA metiltransferasi è stata identificata come fattore prognostico (Komine 2003; Brown 2004).

6. TRATTAMENTO

6.1 Chirurgia

L’indicazione alla chirurgia negli astrocitomi a basso grado può sussistere in due casi: qualora sia necessaria una biopsia per ottenere una diagnosi istopatologica (e procurare campioni di tessuto per analisi di genetica molecolare) oppure nel caso una riduzione della massa tumorale serva a ridurre segni e sintomi neurologici e/o ad aumentare la sopravvivenza. Dato che i gliomi possono avere una struttura istopatologica disomogenea, le campionature bioptiche che permettono di ottenere scarse quantità di materiale (biopsie stereotassiche) espongono al rischio di sottostimare il grado tumorale (Kleihues 2000). Per questa ragione, l’esame istopatologico non sempre rappresenta il ‘gold standard’ diagnostico. L’indicazione alla chirurgia nel caso della riduzione della massa tumorale per gli astrocitomi a basso grado è controversa (Rees 2002; Ashby 2004; Dropcho 2004). Questo è particolarmente vero nel caso in cui l’intervento chirurgico sia eseguito allo scopo di prolungare la sopravvivenza dei pazienti che non presentano un aumento della pressione intracranica. Anche se la maggior parte dei pazienti affetti da astrocitoma a basso grado non presenta segni o sintomi neurologici che possano trarre beneficio dalla chirurgia, altri li presentano. Per esempio, pazienti con tumori cistici responsabili di deficit neurologici o pazienti con epilessia resistente al trattamento medico possono migliorare grazie alla chirurgia (chirurgia per epilessia) (Zentner 1997). Nonostante l’evoluzione delle tecniche chirurgiche, come gli interventi guidati da tecniche di imaging intraoperatorie oppure il mappaggio funzionale, la crescita infiltrante degli astrocitomi a bassa malignità rende impossibile ottenere la guarigione mediante chirurgia. Una revisione della letteratura che analizzava l’importanza dell’estensione della resezione chirurgica ha suggerito che non esistono prove che la chirurgia sia in grado di migliorare i risultati terapeutici negli astrocitomi a bassa malignità (Keles 2001). La chirurgia negli astrocitomi a basso grado può quindi avere solo un ruolo palliativo. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che è possibile eseguire l’intervento chirurgico con deficit neurologici iatrogeni di durata limitata anche in aree cerebrali eloquenti grazie all’ausilio di tecniche operatorie guidate dall’imaging intraoperatorio e di mappaggio funzionale (Duffau 2003a;Duffau 2003b ; Duffau 2004b). Dopo l’intervento chirurgico, né la radioterapia né la chemioterapia hanno ottenuto un aumento significativo della sopravvivenza nella maggioranza degli astrocitomi a basso grado, e un atteggiamento di guardinga attesa (wait and see) può essere adottato nei pazienti con astrocitoma a bassa malignità con fattori prognostici favorevoli come un’ opzione standard con un livello di evidenza di tipo C (Rees 2002; Dropcho 2004; Zentner 1997; Keles 2001; (Duffau 2003a;Duffau 2003b; Duffau 2004b; Recht 1992). Questo atteggiamento conservativo è in contrasto con la precedente affermazione che gli astrocitomi a basso grado non sono tumori benigni. Apparentemente non è ancora disponibile un trattamento efficace per questa malattia. Questo atteggiamento di guardinga attesa dovrebbe essere riservato esclusivamente ai pazienti con età inferiore ai 40 anni che presentano all’esordio crisi epilettiche, in assenza di deficit neurologici. Questa opzione deve essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. Inoltre, in questi casi dovrebbero essere presenti gli aspetti radiologici tipici di un glioma a basso grado e, qualora ciò si verifichi, la biopsia potrebbe anche essere dilazionata (Reijneveld 2001). Un seconda RM dovrebbe essere eseguita dopo un intervallo di 3 mesi allo scopo di escludere la possibilità di un glioma ad alto grado. Nei casi in cui la situazione clinica sia stabile e non vi siano segni radiologici di progressione, l’atteggiamento di guardinga attesa può essere proseguito con controlli clinico-strumentali una o due volte all’anno, fino alla progressione. Nelle immagini di follow-up misurazioni accurate del volume tumorale permettono di osservare in genere una lenta e modesta crescita delle dimensioni tumorali (Mandonnet 2003). Questo non implica tuttavia una sdifferenziazione tumorale.

6.2 Radioterapia

Numerose analisi retrospettive hanno dimostrato che una radioterapia convenzionale focale è in grado di ottenere un aumento della sopravvivenza nei pazienti con astrocitoma a basso grado (Shaw 1989; Cairncross 1989 ). Dato che altri studi retrospettivi non hanno confermato l’osservazione che la radioterapia sia in grado di prolungare la sopravvivenza, si suppone che dei bias di selezione abbiano rappresentato un fattore di confusione (Piepmeier 1987; Cairncross 2000). Coloro che osteggiano l’uso della radioterapia negli astrocitomi a basso grado sottolineano anche che gli effetti collaterali a lungo termine della radioterapia possono consistere in gravi danni cognitivi (Choucair 1997). Attualmente, la controversia sull’uso della radioterapia postoperatoria negli astrocitomi a bassa malignità si è conclusa in seguito alla pubblicazione dei risultati di alcuni studi randomizzati europei e statunitensi. Due studi che confrontavano alte dosi con basse dosi di radioterapia (59.4 versus 45 Gy; 64.8 versus 50.4 Gy) non hanno dimostrato alcun vantaggio con l’impiego di dosi più elevate (Karim 1996; Shaw 2002 ). Inoltre, i risultati dello studio europeo (EORTC 22844) hanno dimostrato che le dosi più elevate condizionavano una peggiore qualità di vita (Kiebert 1998). Ancor più importante è lo studio randomizzato EORTC 22845 su oltre 300 pazienti con gliomi a basso grado che ha confrontato la radioterapia postoperatoria immediata con la sola osservazione dopo chirurgia o biopsia. Sebbene la sopravvivenza libera da progressione era significativamente più lunga nel gruppo trattato con radioterapia rispetto al gruppo sottoposto alla sola osservazione, la sopravvivenza complessiva non era diversa (Karim 2002). Sulla base dei risultati di questi studi la radioterapia precoce nei pazienti affetti da glioma a basso grado con prognosi favorevole è stata ampiamente abbandonata. I pazienti con glioma a basso grado istologicamente confermato che hanno un’età superiore ai 40 anni e/o hanno deficit neurologici ingravescenti possono verosimilmente trarre beneficio da una radioterapia precoce (Pignatti 2002). Questa opzione dev’essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. Attualmente la radioterapia focale viene somministrata con dosi complessive comprese tra 45 e 60 Gy, con frazioni di 2 Gy come opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. Anche i pazienti che a causa del tumore hanno crisi comiziali refrattarie al trattamento medico possono trarre vantaggio da un trattamento radiante (Rogers 1993). La leucoencefalopatia radio-indotta dovuta a demielinizzazione e/o a danni del microcircolo può indurre gravi danni cognitivi parecchi mesi o anni dopo la radioterapia (Taphoorn 2004). Dato che i pazienti affetti da astrocitoma a basso grado hanno una prognosi relativamente buona, questa complicanza a lungo termine è molto temuta (Surma-Aho 2001). Numerosi studi hanno tuttavia indicato che i deficit cognitivi negli astrocitomi a basso grado sono prevalentemente provocati alla neoplasia o all’uso dei farmaci anticomiziali tranne nei casi in cui sia stata utilizzata la radioterapia panencefalica con frazioni giornaliere superiori ai 2 Gy (Armstrong 2002; Klein 2002; Brown 2003; Swennen 2004).

6.3 Chemioterapia

La chemioterapia sistemica non è al momento considerata una terapia standard per i pazienti affetti da astrocitoma a basso grado. Sulla scorta dell’efficacia della chemioterapia osservata con lo schema PCV o con la temozolomide negli oligodendrogliomi ed oligoastrocitomi anaplastici, questi schemi sono stati testati in numerosi studi di fase II anche nei tumori oligodendrogliali a basso grado (van den Bent 1998; van den Bent 2003; Mason 1996; Pace 2003; Buckner 2003; Quinn 2003). Sono state descritte risposte obbiettive sulla base dell’imaging, che sono tuttavia di difficile interpretazione in considerazione dell’assenza di presa di contrasto tipica degli astrocitomi a basso grado. La RM spettroscopica può aggiungere informazioni utili per la valutazione dell’attività del trattamento (Murphy 2004). In uno studio recente condotto sui tumori oligodendrogliali a basso grado, la risposta obbiettiva è stata descritta nel 29-52% dei pazienti. Diversamente da quanto osservato negli oligodendrogliomi ad alto grado, non è stata osservata una relazione tra risposta alla chemioterapia e perdita del cromosoma 1p e 19q per gli oligodendrogliomi a basso grado (Buckner 2003). Dal momento che esistono potenziali effetti collaterali a lungo termine della radioterapia e che esistono segnalazioni che gli astrocitomi a basso grado rispondono alla chemioterapia, alcuni studi randomizzati che confrontano la radioterapia e la chemioterapia negli astrocitomi a basso grado in progressione sono in corso negli USA e in Europa.

6.4 Trattamento della malattia recidivata

Nel corso di una politica di osservazione guardinga per una sospetta progressione di un astrocitoma a basso grado sarebbe necessario un intervento chirurgico o almeno una biopsia per ottenere una diagnosi istologica. Il successivo trattamento dovrebbe basarsi sulla diagnosi istologica. La scelta del trattamento di un astrocitoma a basso grado recidivato (per esempio dopo terapia di prima linea) dipende in parte dalla precedente terapia. Un intervento chirurgico per una ricrescita tumorale potrebbe essere suggerita sia per ottenere una seconda diagnosi istologica sia per l’asportazione della massa tumorale. Non solo capita di diagnosticare tumori ad alto grado, ma anche di osservare frequentemente un diverso sottotipo di glioma. Per esempio, un tumore astrocitario puro può trasformarsi in un glioma misto con conseguenti implicazioni per la scelta del trattamento (Kleihues 2000). Un altro motivo per suggerire un intervento chirurgico per una malattia recidivata è la difficoltà di distinguere un tumore recidivato da una radionecrosi sulla base delle immagini radiologiche (Henze 2004). Nei casi in cui non sia stata somministrata in precedenza né radioterapia né chemioterapia, i pazienti con astrocitoma a basso grado recidivato dovrebbero essere sottoposti a trattamento radiante con campi focali associato o meno a precedente reintervento). Tuttavia, i pazienti con crescita diffusa per i quali il campo di trattamento è giudicato troppo esteso dal radioterapista, la chemioterapia potrebbe costituire la migliore opzione terapeutica.

6.5 Nuove opzioni terapeutiche

Le analisi molecolari potrebbero auspicabilmente consentire di individuare sottogruppi di gliomi a basso grado responsivi a terapia già esistenti con provata efficacia o a nuove terapie. Queste nuove terapie, come la terapia genica, la terapia anti-angiogenica e gli agenti immunomodulanti sono stati principalmente sviluppati per i gliomi ad alto grado recidivati, ma sono tuttavia emersi dati anche per gli astrocitomi a basso grado (Watanabe 2003). Finora questi agenti si sono rivelati di scarso valore nel trattamento degli astrocitomi recidivati. tuttavia le terapie biologiche mirate recentemente sviluppate, come gli inibitori delle tirosin chinasi sono attualmente in fase di studio.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita di memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono rappresentare un problema rilevante anche in quei pazienti con perfomance status secondo Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può provocare deficit cognitivi. Risultano meno chiari invece gli effetti della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia possa causare una sindrome caratterizzata da sonnolenza nelle fasi precoci, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia caratterizzata da disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994; Kumar 2000). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Un recente studio sui deficit cognitivi in pazienti con glioma a basso grado liberi da progressione non ha confermato la presunta correlazione tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo in quei pazienti che sono stati trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato osservato un incremento del tasso di deficit cognitivi. L’unica relazione individuata è stata quella tra deficit cognitivi e farmaci antiepilettici. Precedenti studi hanno dimostrato che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia lesionale estesa, ma attualmente la radioterapia lesionale rappresenta lo standard terapeutico (Gregor 1996). La radioterapia può anche danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrine anche nel caso di neoplasie distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000). Le crisi comiziali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita anche nei pazienti con buon controllo della malattia. I nuovi farmaci antiepilettici possono avere minor effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti in trattamento con schemi polichemioterapici. Oltre ai deficit cognitivi è stato riportato un rischio di mortalità del 2.5% a 2 anni per dosi superiori a 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi superiore al 5% può verificarsi con dosi di 60 Gy somministrate su un terzo o di 50 Gy su due terzi del volume encefalico o di 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio analogo di provocare cecità si può osservare con dosi di 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, insufficienza renale, infertilità e neurotossicità.

8. FOLLOW-UP

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up. Queste devono essere stabilite per ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle alternative terapeutiche disponibili. I pazienti affetti da gliomi a basso grado dovrebbero essere seguiti per molti anni, anche se la lesione è stabile. Ad un certo punto, si verificherà la progressione di malattia e dovrà essere impostato un trattamento, prima che insorgano deficit irreversibili.

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Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumori.mi.it

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Prof. Martin J.B. Taphoorn (Author)
Medical Center Haaglanden – The Hague, The Netherlands
mail: m.taphoorn@mchaaglanden.nl

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlands
mail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr. Michele Reni
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

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