State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Astrocitoma anaplastico

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza

L’astrocitoma anaplastico (AA) identificato dalla Classificazione Internazionale delle Malattie Oncologiche (ICD-O) con il codice 9401/3 (ICD-O 2000) è raro nell’adulto. In Europa l’incidenza annuale è circa 0.3 per 100,000 (EUROCARE). Nei registri basati sulla popolazione, gli AA rappresentano il 4% (EUROCARE). di tutti i tumori maligni del sistema nervoso centrale (ICD-O 191,192) (ICD-O 1990). In Europa, circa il 60% dei pazienti con diagnosi di AA hanno un’età compresa tra 45 e 69 anni. In questo gruppo d’età il tasso di incidenza annuale oscilla tra 0.5 e 0.7 per 100000 (EUROCARE). Gli AA sono 1.4 volte più comuni nel maschio (EUROCARE). Uno studio sulle tendenze dell’incidenza dei tumori cerebrali primitivi in Danimarca, Finlandia, Norvegia e Svezia ha evidenziato un aumento complessivo nel periodo 1969-98 localizzato negli ultimi anni settanta e primi anni ottanta (Lonn 2004). Dal 1984 l’incidenza è rimasta stabile o ha dimostrato una leggera flessione. Nell’analisi specifica per istotipo nel periodo 1969-98, l’incidenza dell’astrocitoma è rimasta stabile.

1.2 Sopravvivenza

I dati di sopravvivenza disponibili per gli AA derivano dai registri basati sulla popolazione di 18 paesi europei nello studio EUROCARE (Berrino 2003; Roazzi 2003). L’analisi di sopravvivenza ha riguardato 1064 adulti con diagnosi di AA nel periodo 1990-1994 e seguiti fino al 1999. La prognosi per gli AA è scadente. La sopravvivenza relativa per gli adulti con diagnosi di AA nel periodo considerato era del 44% ad un anno, del 22% a 3 anni e del 16% a 5 anni, senza alcuna differenza tra uomini e donne. La sopravvivenza a 5 anni diminuiva in modo consistente con il crescere dell’età dal 33% dei più giovani (15-45 anni) al 2% del gruppo di pazienti più anziano (oltre i 65 anni). Si è osservato un significativo incremento della sopravvivenza a partire dall’inizio degli anni ottanta. In Europa, nel periodo 1983-1994, la sopravvivenza a un anno è cresciuta dal 26% al 43% e quella a 5 anni dal 9 al 16% (Roazzi 2003).

1.3 Fattori di rischio

Le cause dell’astrocitoma sono completamente sconosciute, ma sono stati chiamati in causa a vario livello fattori genetici ed ambientali.
Alcune sindromi ereditarie, come la neurofibromatosi di tipo 1 e 2, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Li-Fraumeni predispongono allo sviluppo di un astrocitoma. In due terzi dei pazienti affetti da astrocitomi diffusi a basso grado (grado II WHO) sono state riscontrate mutazioni di p53 (Chawengchao 2001). L’astrocitoma anaplastico (grado III WHO) è associato ad alterazioni genetiche che comprendono la perdita di eterozigosi del cromosoma 19 (Preston-Martin 1996).
Tramite il registro nazionale dei tumori familiari svedese, sono stati condotti numerosi studi sul rischio familiare di astrocitoma dell’adulto. Sono stati identificati circa 11000 pazienti con tumori del sistema nervoso centrale tra gli adulti. Tra questi, circa 200 avevano genitori cui era stato diagnosticato un tumore del sistema nervoso centrale. Il rapporto di incidenza standardizzato (SIR) per l’astrocitoma era circa doppio quando i genitori del soggetto avevano avuto una diagnosi di astrocitoma, mentre tra i gemelli l’indice era triplicato (Hemminki 2003a). Il tumore endometriale o il melanoma nei genitori era associato all’astrocitoma nei discendenti (Hemminki 2001). Per l’astrocitoma a basso grado è stato riscontrato un rischio familiare superiore a 4 (Hemminki 2003b).
In uno studio caso-controllo condotto nella contea di Los Angeles sono state ottenute informazioni dettagliate sulle storie lavorative ed altri fattori di rischio sospetti per 300 pazienti adulti affetti da tumori del sistema nervoso centrale e 300 controlli sani (Preston-Martin 1989). Si è osservata una associazione positiva tra l’insorgenza di glioma e gli esami ortopantomografici eseguiti dopo i 25 anni d’età, le attività lavorative con possibilità di elevata esposizione a campi elettromagnetici e le attività professionali nell’industria della gomma o nei processi di lavorazione delle materie plastiche che comportano l’uso di elevate temperature. In uno studio caso-controllo basato sulla popolazione condotto tra gli abitanti del Massachusetts in USA, Aschengrau e colleghi hanno individuato una relazione tra la comparsa di astrocitoma e la residenza in prossimità di coltivazioni di mirtillo su torba (Aschengrau 1996). Numerosi studi occupazionali hanno dimostrato un elevato rischio di astrocitoma tra i lavoratori impiegati nel settore elettrico ed elettronico (Thomas 1987a). Il rischio era più elevato per gli ingegneri, gli insegnanti, i tecnici, i riparatori e gli assemblatori. Il rischio cresceva col prolungarsi dell’esposizione fino ad essere dieci volte più elevato tra coloro che erano impiegati in questo campo da oltre 20 anni. In un recente studio condotto nel New Jersey settentrionale, un rischio aumentato di sviluppare un astrocitoma è stato riscontrato anche tra i lavoratori esposti alle sostanze chimiche organiche nelle industrie di raffinamento dei derivati petroliferi e di manifattura chimica (rapporto di rischio compreso tra 1,4 e 1,8) (Thomas 1987b).
E’ stata descritta anche un’associazione tra i tumori cerebrali astrocitari con l’esposizione al carbonio tetracloride, il metilene cloride, il tetracloroetilene ed il tricloroetilene, essendo l’associazione più significativa con il metilene cloride (Heineman 1994).
In uno studio basato sul Cancer Enviroment Registry svedese, si è osservato che i lavoratori addetti ai processi di elaborazione della pasta di legno avevano più gliomi di quanto atteso (SIR 1.5) (Andersson 2002).
Uno studio caso-controllo condotto sui gliomi diagnosticati negli adulti nella baia di San Francisco ha valutato i rischi occupazionali ed ha confermato l’esistenza di un’associazione tra un aumento del rischio e numerose attività occupazionali tra quelle riportate precedentemente. In particolare, i lavoratori nei servizi sociali e legali, spedizionieri, custodi, operatori su veicoli a motore avevano un rischio crescente con il prolungarsi della vita lavorativa. Medici e chirurghi, lavoratori impiegati in fonderia, nel settore petrolifero e della lavorazione del gas, e imbianchini avevano un maggiore rischio di sviluppare sia tumori astrocitari che non astrocitari (Carozza 2000). In uno studio simile è stata osservata un’associazione tra maggiore incidenza di glioma ed altre attività lavorative: precisamente, tra gli agricoltori ed i coltivatori con un rapporto di rischio di 2.5 (95% CL: 1.4, 4.7). Mentre l’essere impiegati in attività di custodia di bambini comportava una minore incidenza di glioma (OR = 0.4; 95%CL: 0.2, 0.9) (De Ross 2003).
Uno studio svedese di caso-controllo sull’uso di telefoni cellulari e cordless ha riscontrato un raddoppiamento del rischio di sviluppare un astrocitoma omolaterale (Hardell 2002).
I risultati di uno studio caso-controllo condotto sulla popolazione di 8 province canadesi, non ha confermato l’ipotesi che l’esposizione professionale a campi magnetici aumenti il rischio di astrocitoma (Villeneuve 2002).

Ringraziamenti
Gli autori ringraziano i membri dell’EUROCARE Working Group per aver consentito l’analisi di sopravvivenza grazie alla concessione dei dati EUROCARE.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

Gli astrocitomi vengono attualmente classificati in base alla nuova versione della classificazione WHO (Kleihues 2000; Kleihues 2002). Mentre i gliomi di grado I e II sono considerati a bassa malignità, quelli di grado III (AA) e di grado 4 (glioblastomi multiformi) sono considerati gliomi maligni. Questi tumori possono svilupparsi nel corso degli anni trasformandosi da una forma di basso grado in una forma di alto grado oppure possono insorgere de novo come gliomi maligni. Un singolo tumore può presentarsi in modo disomogeneo dal punto di vista del grado. Tuttavia, la componente a grado più elevato definisce la diagnosi e condiziona la prognosi. Gli AA si sviluppano frequentemente da una forma di grado minore e possono a loro volta evolvere in glioblastoma. Nei gliomi maligni secondari (cioè derivanti dalla trasformazione di una precedente forma a basso grado – n.d.t), si riscontrano frequentemente mutazioni di p53 e iperespressione di PDGFR. Mentre si può constatare in genere un buon grado di accordo tra i vari patologi sulla diagnosi di glioblastoma, è usuale riscontrare una divergenza superiore al 30% nelle diagnosi di AA o di altri tumori di grado III.

3. DIAGNOSI

I sintomi neurologici d’esordio possono variare in funzione della localizzazione, delle dimensioni tumorali e dell’edema. I sintomi più frequenti all’esordio sono crisi comiziali, visione offuscata, deficit focali o deterioramento cognitivo ingravescente. L’acquisizione di immagini mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) permette di individuare un processo espansivo localizzato con reazione edemigena. Le lesioni cerebrali hanno spesso forma irregolare ed assumono contrasto in modo disomogeneo. La regione centrale è spesso necrotica. La diagnosi differenziale si pone con gli ascessi e le lesioni metastatiche. I linfomi ed altri tumori primitivi del sistema nervoso centrale si possono presentare in modo simile. Anche se le calcificazioni o l’intensità della presa di contrasto possono essere segni indiretti orientativi per l’istologia (per esempio le calcificazioni per l’oligodendroglioma e l’intensità della presa di contrasto con la regione centrale necrotica per il glioblastoma), questi criteri sono altamente aspecifici. La conferma istologica mediante biopsia stereotassica o dopo resezione tumorale sono indispensabili per la diagnosi. Un punto debole della biopsia stereotassica è che pochi millimetri di materiale tumorale non sono sempre rappresentativi di masse molto voluminose. Allo scopo di poter stabilire una diagnosi precisa, è necessario fornire un quantitativo sufficiente di tessuto tumorale al patologo e, idealmente, al laboratorio di diagnostica molecolare. Il prelievo bioptico deve avvenire nella regione dove è presente la presa di contrasto e non dal centro necrotico.

4. STADIAZIONE

Diversamente da altri tipi tumorali, gli AA non metastatizzano e tendono a presentarsi come lesioni localizzate. In stadi più tardivi, in alcuni occasionali sopravviventi a lungo termine è possibile osservare una diffusa disseminazione nel cervello e nel liquido cefalo-rachidiano. Le metastasi a distanza sono eventi rari ed eccezionali, verosimilmente legati ad una disseminazione chirurgica. Conseguentemente, non è richiesta una stadiazione formale per le sedi extracerebali. L’indagine radiologica d’elezione è la RM. Per i pazienti sottoposti a resezione completa o parziale una RM eseguita immediatamente dopo l’intervento (preferibilmente entro 24 ore, massimo 48 ore) permetterebbe di valutare l’estensione della rimozione chirurgica. Le immagini acquisite dopo un intervallo di tempo dalla chirurgia lungo mettono in evidenza le alterazioni della presa di contrasto conseguenti alla chirurgia che sono indistinguibili da quelle indotte dal tessuto tumorale.

5. PROGNOSI

Praticamente tutti i pazienti affetti da AA presenteranno nel corso della loro storia una recidiva e moriranno per progressione di malattia. La prognosi dipende da variabili legate alla neoplasia come l’istotipo e la sede. L’AA ha una prognosi migliore rispetto al glioblastoma multiforme, ma pi¨’ sfavorevole rispetto all’oligodendroglioma. I tumori localizzati in sedi periferiche accessibili che possono essere rimossi hanno una prognosi migliore rispetto a quelli localizzati in sedi centrali che possono essere solamente biopsiati. Le variabili prognostiche correlate al paziente sono l’et¨¤ pi¨’ giovane (< 50 anni), un performance status buono e l’integrit¨¤ delle funzioni neurologiche. Il Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ha individuato 6 classi prognostiche sulla base dei dati disponibili dagli studi prospettici condotti dal gruppo: le classi da I a III includono pazienti con AA, mentre quelle da IV a VI descrivono pazienti con glioblastoma multiforme (Curran 1993; Scott 1998). Mediante una tecnica statistica di “recursive partitioning analysis” sono stati individuati i seguenti fattori prognostici: grado istologico (III versus IV), et¨¤ (50 anni), durata dei sintomi > 3 mesi, stato mentale, performance status secondo Karnofsky, estensione della resezione chirurgica e radioterapia. Questa analisi descrive appropriatamente la differenza in termini di prognosi tra i pazienti con diagnosi di AA (astrocitoma di grado III WHO). I pazienti con et¨¤ inferiore ai 50 anni, stato mentale normale (classe I) hanno una sopravvivenza mediana stimata di circa 5 anni (CI 95% 47-108 mesi), mentre i pazienti con et¨¤ superiore ai 50 anni e una durata di sintomi superiore ai 3 mesi (classe II) hanno una sopravvivenza di 3 anni (CI 95% 26-46 mesi). Nei pazienti giovani con AA e stato mentale alterato, la sopravvivenza ¨¦ simile a quella dei pazienti con glioblastoma, et¨¤ inferiore ai 50 anni ed un eccellente performance status. La sopravvivenza mediana in quest’ultima classe III ¨¦ di circa 18 mesi (CI 95% 16-21 mesi).

6. TRATTAMENTO

6.1 Metodologia degli studi clinici

Lo standard di riferimento per dimostrare l’efficacia di un determinato intervento terapeutico è uno studio di fase III sufficientemente dimensionato che dimostri un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza. Tuttavia, in una malattia a rapida e devastante crescita, come i gliomi anaplastici, lo scopo degli sforzi terapeutici è anche la palliazione dei sintomi ed il mantenimento della qualità di vita. Il confronto tra diversi studi sui gliomi maligni è falsato da numerosi problemi metodologici. Innanzitutto, la maggior parte degli studi nei pazienti con malattia ricorrente includono un insieme di diversi istotipi, tra cui gli astrocitomi di grado III e IV, gliomi di basso grado trasformati, oligoastrocitomi ed oligodendrogliomi. Molti studi di fase III degli anni ottanta erano sottodimensionati dal punto di vista statistico per poter individuare una differenza tra i bracci di trattamento. Inoltre, gli istotipi sono misti e non necessariamente corrispondenti alle attuali classificazioni. Degna di nota anche l’elevata percentuale di pazienti inelegibili. Negli studi di fase II in oncologia medica vengono comunemente utilizzati endpoint surrogati come il tasso di risposte. Tuttavia, la misurazione dell’intensità della presa di contrasto sulle immagini radiologiche ha delle difficoltà intrinseche, a causa della natura infiltrante e della composizione cellulare disomogenea con aree di necrosi. Questo porta ad una notevole variabilità inter-osservatore (Vos 2003). Inoltre, l’uso di steroidi può modificare l’aspetto del tumore sulla TC o sulla RM. Oltre 10 anni fa, Macdonald e collaboratori hanno suggerito di includere nella valutazione della risposta tumorale dei gliomi lo stato neurologico e l’uso di steroidi (Macdonald 1990). Inoltre, le risposte tumorali nel cervello possono essere dilazionate e, occasionalmente, si osservano solo molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Il tasso di risposte obbiettive negli AA tipicamente oscilla tra 10 e 30% ed in uno studio recente, fino al 35% (Yung 1999a). Dato che la progressione è di più facile identificazione rispetto alla riduzione tumorale, è stato suggerito l’impiego della percentuale di pazienti liberi da progressione a 6 mesi (PFS6) come endpoint surrogato. Questo endpoint è stato proposto sulla base dell’insieme dei risultati congiunti di 8 studi di fase II consecutivi e negativi in pazienti con astrocitoma di grado III e IV (Wong 1999). Gli autori hanno suggerito di considerare un PFS6 del 31% come riferimento per gli studi di fase II (Wong 1999). La maggior parte degli studi attualmente in corso sui nuovi farmaci per i gliomi ricorrenti prendono come riferimento questo endpoint, tuttavia ancora manca una sua validazione tramite studi randomizzati o mediante dati indipendenti.

6.2 Chirurgia

La chirurgia ha il duplice scopo di ottenere tessuto per la diagnosi istologica e di ridurre le dimensioni della massa tumorale. Anche se si tenta di ottenere una resezione completa, almeno finché questo sia fattibile e perseguibile con sufficiente sicurezza per il paziente, il reale valore di questo approccio non è mai stato studiato in uno studio prospettico ed è perciò da ritenere come appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo C. Da un’ampia analisi retrospettiva su 416 pazienti con glioblastoma si possono trarre alcune conclusioni (Lacroix 2001). L’età, il performance status, l’estensione della resezione chirurgica, l’intensità della presa di contrasto e l’entità della necrosi alla RM sono stati identificati come fattori prognostici indipendenti. I pazienti sottoposti a resezione chirurgica radicale (> 98% con misurazione volumetrica mediante RM) avevano una mediana di sopravvivenza di 13 mesi (CI 95% 11.4-14.6 mesi), rispetto a 8.8 mesi (CI 95% 7.4-10.2) per i pazienti sottoposti a resezione incompleta. Tuttavia, nonostante i tentativi di una resezione radicale, le ricadute tumorali si verificano inevitabilmente all’interno della precedente cavità chirurgica. Una resezione chirurgica radicale per questa malattia diffusamente infiltrante non è ottenibile.

6.3 Radioterapia

La radioterapia ha rappresentato un caposaldo della terapia dei gliomi negli ultimi 25 anni. Il ruolo della radioterapia è stato chiaramente stabilito. Due studi del Brain Tumor Study Group (BTSG) pubblicati nel 1978 e nel 1980 hanno dimostrato che la radioterapia prolunga la sopravvivenza dei gliomi maligni (sia di grado III che IV) (Walker 1978; Walker 1980). Sebbene questi studi siano criticabili per gli standard attuali (per esempio la presenza di un quarto di pazienti inelegibili), hanno chiaramente dimostrato un aumento della sopravvivenza in tutti i bracci di trattamento che prevedevano l’uso della radioterapia adiuvante. La radioterapia ha aumentato la sopravvivenza mediana di 4-8 mesi (Walker 1978), ed ha aumentato il numero di pazienti vivi a 18 mesi dal 10% al 15-20% (Walker 1980). Degno di nota il fatto che all’epoca la radioterapia panencefalica era considerata lo standard. Nel 1983 il Brain Tumor Cooperative Study Group (BTCSG studio 8001) ha iniziato a randomizzare i pazienti tra radioterapia panencefalica con 60.2 Gy e radioterapia panencefalica con 43 Gy più una sovraddose di 17.2 Gy. Questo studio non ha dimostrato alcuna differenza tra le due tecniche di irradiazione (Deutsch 1989).
In uno studio randomizzato del Medical Research Council (MRC), la radioterapia focale con 60 Gy somministrati in 30 frazioni era superiore a 45 Gy in 20 frazioni (Bleehen 1991). L’aumento di dose con una sovraddose di 10 Gy sul volume tumorale non ha aumentato la sopravvivenza in uno studio randomizzato (Chang 1983). Per i pazienti con adeguato performance status una dose di radioterapia di 60 Gy in 30 frazioni giornaliere rimane lo standard terapeutico con un livello di evidenza 1 (Bleehen 1991).

6.4 Chemioterapia

Il ruolo della chemioterapia adiuvante è stato studiato in numerosi studi randomizzati fin dalla metà degli anni settanta. Fino ad oggi, nessuno di questi studi è stato in grado di dimostrare un beneficio evidente in termini di sopravvivenza. Sebbene il BCNU (carmustina) adiuvante rappresenti uno standard negli Stati Uniti, esiste un unico studio prospettico che dimostra un beneficio con l’aggiunta di BCNU (Walker 1980). Tuttavia, una metanalisi basata sui dati individuali dei pazienti ha dimostrato un modesto ma significativo vantaggio in termini di sopravvivenza (Stewart 2002)
. La chemioterapia adiuvante è stata valutata in uno studio di fase III confrontando una nitrosourea (BCNU), con la procarbazina, con il prednisolone ad alte dosi oppure con BCNU e prednisolone ad alte dosi. Complessivamente, non è stata riscontrata alcuna differenza tra i 4 bracci di trattamento, tuttavia, la frazione di pazienti vivi a 18 mesi era significativamente minore nel braccio trattato con il solo steroide (15% rispetto al 23-29% per i pazienti sottoposti a chemioterapia) (Green 1983).
Uno dei pochi studi positivi è stato riportato dall’EORTC: 269 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una radioterapia focale da sola o in associazione a dibromodulcitrolo e BCNU (Hildebrand 1994). La migliore sopravvivenza nel braccio sperimentale era prevalentemente legata al sottogruppo di 29 (!) pazienti non affetti da glioblastoma. Dal momento che questo studio richiedeva una conferma, nel successivo studio randomizzato sono stati arruolati solamente pazienti con glioma di terzo grado. Questo studio ha completato l’arruolamento, ma i risultati non sono ancora disponibili.
Nel 1990 Levin et al. hanno descritto una migliore sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante con la combinazione di procarbazina, CCNU e vincristina (PCV) rispetto al BCNU usato come singolo agente, basandosi su una rianalisi di uno studio randomizzato condotto tra il 1977 ed il 1983. La differenza era statisticamente significativa solamente nel sottogruppo di 73 pazienti con astrocitoma anaplastico (numero totale di pazienti randomizzati: 148) con un buon performance status e che avevano ricevuto almeno un ciclo di chemioterapia (Levin 1990). Tuttavia, l’analisi congiunta dei risultati di quattro studi RTOG, per un totale di 432 pazienti, non ha potuto confermare il beneficio della PCV rispetto al solo BCNU (Prados 1999). L’MRC ha condotto uno studio prospettico randomizzato confrontando la radioterapia focale standard con la radioterapia seguita da un massimo di 12 cicli di chemioterapia adiuvante con lo schema PCV (MRCBTWP 2001). Anche se questo studio è stato criticato per aver concesso l’uso di diversi schemi di radioterapia e per aver somministrato uno schema PCV modificato, ha dimostrato in modo conclusivo l’assenza di un beneficio legato all’uso della chemioterapia adiuvante nei tumori di IV grado ma anche nel sottogruppo degli AA (MRCBTWP 2001).
Recentemente, Levin e colleghi hanno descritto i risultati di uno studio randomizzato che confrontava la chemioterapia adiuvante con PCV con la PCV associata ad un inibitore della ornitin-decarbossilasi (DFMO). I pazienti venivano randomizzati solo al termine della radioterapia e coloro che erano già in progressione o che avevano un performance status compromesso non sono stati inclusi in questo studio. Nei pazienti con glioma di terzo grado, la mediana di sopravvivenza ed il tempo libero da progressione erano significativamente più lunghi nel braccio trattato con PCV + DFMO (Levin 2003). Le sopravvivenze mediane erano, rispettivamente, di 76 e 61 mesi nel braccio PCV/DFMO e PCV sola. La somministrazione di chemioterapia neoadiuvante ai pazienti con astrocitoma anaplastico puro o misto è stata studiata in uno studio randomizzato dell’RTOG: 291 pazienti sono stati randomizzati a ricevere PCV seguita da radioterapia oppure radioterapia sola (Cairncross 2004). Anche se la radioterapia sembrerebbe prolungare modestamente la sopravvivenza libera da progressione (2.6 vs 1.9 anni, p=0.053), non ha migliorato la sopravvivenza complessiva (4.8 e 4.5 anni, rispettivamente). Sulla base dei dati randomizzati disponibili, la chemioterapia non è riuscita a migliorare in modo consistente i risultati terapeutici dei pazienti affetti da AA. Di fuori da uno studio prospettico, la radioterapia resta il solo trattamento adiuvante standard per la maggior parte dei pazienti con un livello di evidenza 1.

6.5 Trattamento della malattia recidivata

La chemioterapia viene frequentemente prescritta in questa situazione anche se non sono disponibili dati di confronto tra la chemioterapia e la migliore terapia di supporto. La chemioterapia è perciò appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. La maggior parte dei farmaci disponibili è stata studiata nel campo dei tumori cerebrali maligni. Non è stata dimostrata un’attività significativa per il paclitaxel (Fetell 1997; Chang 1998) e per la gemcitabina (Weller 2001), mentre è stata suggerita qualche attività per le camptotecine (Friedman 1999a; Friedman 1999b; Buckner 2003). Molti chemioterapici sono metabolizzati nel fegato tramite il sistema del citocromo P450. Sfortunatamente, la maggior parte dei farmaci anti-epilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) sono potenti induttori d questi enzimi, e rendono impossibile prevedere il dosaggio dei chemioterapici oppure ne richiedono un aumento di dose considerevole. Un altro ostacolo per la chemioterapia dei tumori cerebrali è rappresentato dalla presenza della barriera emato-encefalica. In questo modo, è possibile che non si riescano a raggiungere concentrazioni adeguate di farmaco nelle sedi dove il tumore è infiltrante e non assume il mezzo di contrasto. Le camptotecine e gli inibitori delle topoisomerasi-1 attraversano la barriera emato-encefalica in modo efficiente e sono buoni candidati per il trattamento dei pazienti con glioma maligno che non assumono farmaci anti-epilettici enzima-induttori (EIAED). Nei pazienti con glioma recidivato, sono state descritte risposte obbiettive per l’irinotecan (Campto®, Camptosar®) nel 15 % dei pazienti. In uno studio di fase I è stato dimostrato che in combinazione, sia le dosi temozolomide che quelle dell’irinotecan possono essere aumentate fino al raggiungimento della stessa massima dose tollerata di quando vengono utilizzati come singolo agente (Stupp 2003b). Negli ultimi dieci anni, la temozolomide è stata sviluppata specificamente nei pazienti con glioma ricorrente (Stupp 2001). Tre studi pilota di fase II sono stati condotti per lo sviluppo della temozolomide nei gliomi ricorrenti (Yung 1999a; Yung 2000; Brada 2001). In contrasto con quanto si osserva in molti altri studi su questi pazienti, questi studi hanno previsto di separare i pazienti con diagnosi iniziale di glioblastoma multiforme (WHO grado IV) o di AA (WHO grado III). Per questi studi è stato utilizzato l’endpoint ancora non validato della PFS6 e i risultati sono stati confrontati con un archivio di dati storico (Wong 1999). A tutt’oggi mancano dati di fase III che dimostrino la superiorità della temozolomide rispetto ad altri agenti citotossici. Uno studio randomizzato è stato disegnato come studio di fase II non comparativo e pertanto non può fornire un’evidenza della superiorità della temozolomide (Yung 1999b). Tuttavia, questo studio indica un profilo di tossicità più favorevole rispetto alla procarbazina, un altro agente alchilante. Nei pazienti affetti da AA e da oligoastrocitoma misto che sono recidivati dopo precedente radioterapia e anche precedente chemioterapia, è stato descritto un tasso di risposte obbiettive del 35% nel 60% dei pazienti (Yung 1999a). Le risposte non erano correlate alla precedente esposizione a chemioterapia. Il tempo mediano alla progressione è stato di 5.4 mesi e la sopravvivenza mediana di 13.6 mesi. La sopravvivenza è stata maggiore per il gruppo di pazienti che avevano risposto alla chemioterapia. Grazie alla facile somministrabilità ed al profilo di tossicità favorevole, la temozolomide viene sempre più largamente prescritta per il trattamento dei tumori cerebrali. Nei pazienti trattati con temozolomide è stata anche descritta una migliore qualità di vita (Osoba 2000a). Un beneficio aggiuntivo può essere ottenuto da un più stretto e continuo monitoraggio dei pazienti sottoposti a chemioterapia. Troppo frequentemente al momento della diagnosi iniziale ai pazienti è stata prescritta una dose elevata di steroidi, che vengono poi proseguiti per periodi di tempo inutilmente lunghi. Un conseguente peggioramento neurologico dovuto ad una grave miopatia steroidea o ad un diabete secondario può essere erroneamente interpretato come progressione tumorale.

6.6 Farmaci in fase di studio

La recente introduzione di piccole molecole che bersagliano i sentieri di trasmissione dei segnali intra-cellulari alterati coinvolti nei processi di progressione neoplastica ha aperto la possibilità di sviluppare protocolli terapeutici modellati sui profili molecolari dei singoli tumori. L’inibizione del recettore PDGF e di c-kit da parte dell’imatinib (STI571, Gleevec®) rappresenta un’opportunità promettente. Inoltre, numerose strategie di trattamenti mirati anti-angiogenici mediante l’impiego di piccole molecole come gli inibitori delle tirosin chinasi del VEGFR o gli anticorpi sintetizzati diretti contro VEGF sono attualmente allo studio in fase preclinica e clinica (Yung 2003) Attualmente è prematuro concludere se qualcuno di questi farmaci da solo od in combinazione con la chemioterapia convenzionale sarà in grado di influenzare i risultati terapeutici nei pazienti affetti da glioma maligno.

6.7 Nuove vie di somministrazione

Sulla base della modalità di ricaduta prevalentemente locale e dell’effetto protettivo della barriera emato-encefalica, sono state valutate vie alternative di somministrazione degli agenti citotossici. Sono stati sviluppati polimeri biodegradabili impregnati di chemioterapici (wafers), che possono essere impiantati chirurgicamente nella cavità creata mediante resezione chirurgica. Il chemioterapico viene rilasciato in modo continuativo e si diffonde nel parenchima cerebrale. I wafers di BCNU (Gliadel®) impiantati in un gruppo selezionato di pazienti con glioma ad alto grado recidivato (di cui il 14% aveva un AA) e candidabili per una seconda resezione chirurgica sono stati confrontati con l’uso di placebo in uno studio randomizzato e sono indicati come appropriati per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. In questo studio è stato osservato un modesto incremento della sopravivenza mediana da 5.4 a 7.2 mesi (Brem 1995). Il posizionamento dei wafers di BCNU al momento della prima chirurgia non ha dimostrato un beneficio clinicamente significativo in termini di sopravvivenza; conseguentemente questa strategia è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Westphal 2003). Duecentoquaranta pazienti (il 9% dei quali con AA) sottoposti a chirurgia per glioma maligno sono stati randomizzati a ricevere wafers con BCNU o con placebo seguiti da una radioterapia postoperatoria. La sopravvivenza mediana è stata di 14 e 12 mesi, rispettivamente (test di log-rank stratificato p < 0.03).Degno di nota il fatto che la differenza è stata osservata solamente dopo 10 mesi e che apparentemente non si verifica un plateau di sopravviventi a lungo termine. Considerando che tutti i pazienti sono stati sottoposti almeno ad una chirurgia riduttiva, i risultati sono deludenti per entrambi i gruppi. Studi attualmente in corso stanno valutando se la sopravvivenza possa essere ulteriormente aumentata mediante l’uso di polimeri con concentrazioni di BCNU più elevate (Olivi 2003). La somministrazione di farmaci mediante iniezione intratumorale è limitata per diffusione ed aumentata pressione parenchimale. L’infusione mediante pressione diretta positiva consente una miglior distribuzione nel parenchima attraverso un flusso convettivo interstiziale. Alcuni risultati preliminari interessanti hanno costituito il razionale per lo studio di questa tecnica in studi su scala più ampia di una moltitudine di farmaci tra cui le esotossine di pseudomonas legate a specifici ligandi (Laske 1997; Ram 2003; Stauder 2003).

6.8 Trattamento dell’anziano

L’età è stata identificata tra i fattori prognostici principali nei gliomi maligni. Il glioblastoma primario è il tumore cerebrale più frequente in questa popolazione. A causa della prognosi infausta, sono stati suggeriti schemi di radioterapia ipofrazionata (10 x 3 Gy, or simili). Studi randomizzati attualmente in corso stanno confrontando la radioterapia ipofrazionata con la miglior terapia di supporto (studio francese) oppure la radioterapia ipofrazionata con 60 Gy di radioterapia standard con la sola chemioterapia con temozolomide (studio nordico). Attualmente non sono disponibili dati da studi randomizzati in questo specifico sottogruppo di pazienti che in genere non vengono arruolati negli studi randomizzati più ampi. In uno studio di fase II sui glioblastomi di nuova diagnosi, il sottogruppo di pazienti con età compresa tra 60 e 71 anni è stato confrontato con il sottogruppo di pazienti con età compresa tra 50 e 60 anni (Stupp 2003a). Non è stata osservata alcuna differenza né in termini di risultati né in termini di tolleranza del trattamento. Il performance status e la funzionalità neurologica sono le variabili più rilevanti da prendere in considerazione quando si deve dare un’indicazione terapeutica per un paziente anziano.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita di memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono rappresentare un problema rilevante anche in quei pazienti con perfomance status secondo Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può provocare deficit cognitivi. Risultano meno chiari invece gli effetti della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia possa causare una sindrome caratterizzata da sonnolenza nelle fasi precoci, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia caratterizzata da disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994; Kumar 2000). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Un recente studio sui deficit cognitivi in pazienti con glioma a basso grado liberi da progressione non ha confermato la presunta correlazione tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo in quei pazienti che sono stati trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato osservato un incremento del tasso di deficit cognitivi. L’unica relazione individuata è stata quella tra deficit cognitivi e farmaci antiepilettici. Precedenti studi hanno dimostrato che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia lesionale estesa, ma attualmente la radioterapia lesionale rappresenta lo standard terapeutico (Gregor 1996). La radioterapia può anche danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrine anche nel caso di neoplasie distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000). Le crisi comiziali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita anche nei pazienti con buon controllo della malattia. I nuovi farmaci antiepilettici possono avere minor effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti in trattamento con schemi polichemioterapici. Oltre ai deficit cognitivi è stato riportato un rischio di mortalità del 2.5% a 2 anni per dosi superiori a 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi superiore al 5% può verificarsi con dosi di 60 Gy somministrate su un terzo o di 50 Gy su due terzi del volume encefalico o di 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio analogo di provocare cecità si può osservare con dosi di 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, insufficienza renale, infertilità e neurotossicità.

8. FOLLOW-UP

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up. Queste devono essere stabilite per ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle alternative terapeutiche disponibili. I pazienti affetti da gliomi a basso grado dovrebbero essere seguiti per molti anni, anche se la lesione è stabile. Ad un certo punto, si verificherà la progressione di malattia e dovrà essere impostato un trattamento, prima che insorgano deficit irreversibili.

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Dr. Gemma Gatta (Consultant)

Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Dr. Roger Stupp (Author)
University Hospital (CHUV) – Lausanne, Switzerland
mail: Roger.Stupp@chuv.hospvd.ch

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlands
mail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr. Michele Reni
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it