State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Carcinoma dello stomaco

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

Il carcinoma gastrico rappresenta la quinta forma più comune di cancro in Europa (Ferlay 1999), dopo quello polmonare, prostatico, colorettale e vescicale nell’uomo e dopo quello mammario, colorettale, polmonare ed uterino nella donna. In Europa si verificano circa 192.000 nuovi casi ogni anno e rappresentano circa il 23% di tutte le neoplasie (Ferlay 2001). L’incidenza maschi/femmine è di circa 1,6:1 (Ferlay 2001). L’incidenza del carcinoma gastrico è maggiore tra le classi sociali più basse, anche se in Inghilterra per molti anni si è ridotta stabilmente di circa il 5% ogni 5 anni (Coleman 1999). Il declino è stato più rapido nelle donne rispetto agli uomini. In Italia (Ferretti 2004), si è verificata una consistente diminuzione sia dell’incidenza che della mortalità in entrambi i sessi. Da notare che tale calo si è manifestato in particolar modo negli uomini intorno al cinquantacinquesimo anno di età. La riduzione della mortalità si è manifestata ad un tasso leggermente più rapido rispetto a quello dell’incidenza. Un simile comportamento è stato osservato in molti altri paesi (Kelley 2003). In Europa, nel 2000 sono stati registrati 158.000 decessi dovuti a questa forma di tumore (Ferlay 2001). Vi è, comunque, una marcata differenza tra le diverse aree geografiche per quel che riguarda l’incidenza del cancro gastrico. Il tasso d’incidenza annuale standardizzato per età è più elevato nei paesi dell’Europa orientale (34,1/100.000 nell’uomo) e meridionale (19,5/100.000 nell’uomo) rispetto a quello dell’Europa settentrionale (6,1/100.000 nella donna) ed occidentale (7/100.000 nella donna) (Ferlay 2001). Circa il 60% dei pazienti affetti da tale neoplasia ha un?età superiore a 65 anni (Ferlay 1999). L’incidenza per età aumenta rapidamente da 1,5 per 100.000/anno in pazienti con meno di 30 anni a 40 per 100.000/anno nella fascia di età 45-64 anni per raggiungere i 140 per 100.000/anno nei pazienti con più di 75 anni (Ferlay 1999).

Figure 1 
Stomach cancer in 2002: incidence and mortality rates (age-standardised) in Europe

carcinoma stomaco_figure1

Figure 2
Incidence and mortality trendes for stomach cancer in men, Italy 1988-2002

carcinoma stomaco_figure2

1.1.2.Sopravvivenza

In Europa, negli anni 1990-94 la sopravvivenza relativa al carcinoma dello stomaco (Berrino 2003; Sant 2003) è stata modesta in entrambi i sessi: 42% ad un anno e 23% a 5 anni. La sopravvivenza a 5 anni è stata più alta nella popolazione sotto i 45 anni (35%), anche se in questa fascia d?età il cancro gastrico è stato poco frequente. La sopravvivenza diminuisce lentamente con l’aumentare dell’età fino a 74 anni e si riduce fortemente nei pazienti con più di 74 anni (17%). Nell’ambito dei diversi paesi Europei, vi sono importanti differenze di sopravvivenza nei pazienti con tumore gastrico. Possiamo distinguere due gruppi: da una parte la maggior parte dei paesi dell’Europa del nord ed occidentale con sopravvivenze superiori al 20% a 5 anni e, dall’altra, Gran Bretagna, Danimarca ed Europa dell’est con sopravvivenze inferiori al 18% a 5 anni. Oltre allo stadio di malattia alla diagnosi, il case-mix (rispetto alla sede del tumore primitivo) contribuisce a queste differenze di sopravvivenza: il cancro del cardias e della giunzione gastro-esofagea (a prognosi peggiore) costituiscono il 2-3% di tutti i tumori dello stomaco nella maggior parte dei paesi, mentre la percentuale di cancro del piloro, antrale e delle curvature (a prognosi migliore) varia da paese a paese (Verdecchia 2003). La sopravvivenza a 5 anni è aumentata lentamente dal 18% negli anni 1983-1985 al 21% nel periodo 1991-1994 (Roazzi 2003). La sopravvivenza è strettamente dipendente dallo stadio nel quale è diagnosticato il tumore: la sopravvivenza a 5 anni varia da un 3% per la malattia metastatica al 61% nel caso di malattia limitata allo stomaco (Dickman 1999). I dati di sopravvivenza qui riportati sono derivati da informazioni raccolte da registri sul cancro relativi alla popolazione e ci forniscono importanti informazioni sulla base delle quali è possibile misurare i progressi compiuti nella lotta contro il cancro.

1.1.3 Prevalenza

La prevalenza del cancro gastrico è rappresentata dal numero di persone viventi affette dal tumore. In Europa, per entrambi i sessi, il cancro gastrico costituisce il 4% di tutti i tumori (Micheli 2002). Nel 1992 la prevalenza è stata di 85/100.000. La prevalenza a 5 anni, che rappresenta il numero di persone affette da cancro gastrico entro i 5 anni dalla data di riferimento, è stata di 37/100.000. Quest’ultima cifra indica la necessità di un follow-up clinico e di un trattamento delle recidive della malattia neoplastica. Poco meno del 50% di tutti i pazienti sono lungo sopravviventi, che rappresentano le persone affette da malattia diagnosticata da almeno 5 anni dopo la data di riferimento.

1.2 Eziologia e fattori di rischio

1.2.1 Fattori eziologici

Gli emigranti da paesi ad alta incidenza verso paesi a minore incidenza tendono a conservare l’alto rischio della popolazione d?origine. Tuttavia, le generazioni successive degli emigranti presentano un livello di rischio che si avvicina a quello del paese ospite (Stewart 2003). Si è suggerito che circa il 66-75% del rischio associato a cancro gastrico potrebbe essere ridotto con un maggiore consumo di frutta e vegetali nella dieta e con un minor consumo di cibi salati (WCRF-AICR 1997). Un gruppo di esperti appartenenti al Fondo di Ricerca sul Cancro Mondiale (World Cancer Research Fund, WCRF) ed all’Associazione Internazionale di Ricerca sul Cancro (Association for International Cancer Research, AICR) ha raggiunto le seguenti conclusioni:
– E’ convincente l’evidenza che diete ad alto contenuto di frutta e verdura, in associazione o separatamente, riducono il rischio di cancro gastrico. Vi è una consistente evidenza che vegetali crudi, ortaggi ed agrumi abbiano un effetto protettivo. Si imputa un ruolo negativo ai vegetali salati e sott’aceto.
– Vi è sufficiente evidenza che la possibilità di refrigerare, che facilita il consumo per tutto l’anno di vegetali e frutta, può anche ridurre il consumo di sale come conservante, proteggendo dal cancro gastrico.
– Le diete ricche di cibi salati e con elevata assunzione di sale nella preparazione, nella cottura od a tavola, probabilmente aumentano il rischio di cancro gastrico. – Le diete ricche di cereali integrali e tè verde potrebbero diminuire il rischio di cancro gastrico.
– Sebbene le segnalazioni riguardanti l’uso di cereali integrali e l’insorgenza di cancro gastrico siano poche, nella maggior parte dei casi sono quasi sempre costanti. Per quanto riguarda le più importanti vitamine ed i derivati contenuti nei vegetali e nella frutta, WCFR ed AICR hanno considerato che probabilmente la vitamina C ed i carotenoidi potrebbero ridurre il rischio di cancro gastrico, mentre vi è qualche dubbio che la vitamina E possa svolgere un qualche ruolo.
L’assunzione di alcool può aumentare il rischio di cancro gastrico a livello cardiale (WCRF-AICR 1997). Qualche evidenza proviene da studi di chemioprevenzione. Uno studio di intervento su volontari (Correa 2000) effettuato per valutare il ruolo della vitamina C e del beta-carotene ha evidenziato un effetto protettivo, cioè un aumento del tasso di riduzione delle diagnosi istologicamente accertate di metaplasia intestinale e/o atrofia (lesioni preneoplastiche). In un altro studio di chemioprevenzione condotto in Finlandia su fumatori maschi (Varis 1998), la somministrazione di alfa-tocoferolo e beta-carotene non ha dimostrato alcun effetto sul rischio di cancro gastrico e prevalenza di lesioni premaligne. La relazione tra fumo e cancro gastrico è stata solo recentemente riconosciuta.

Il progetto EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) (Gonzalez 2003) ha riscontrato una rilevante associazione tra fumo di sigaretta e rischio di cancro gastrico: l’hazard ratio (HR) è stato di 1,45, 1,7 ed 1,8 rispettivamente per non fumatori, fumatori uomini e fumatrici donna, e l’HR aumentava con l?intensità e la durata del consumo di sigarette.
Uno studio internazionale svolto sulla popolazione, e condotto dal gruppo EUROGAST, ha riscontrato che in paesi ad alta incidenza di tumore dello stomaco vi era un’alta prevalenza di infezione da Helicobacter pylori (HP) (ESG 1993). Tuttavia, la variazione geografica nel rischio di tale cancro in Europa non può render conto delle differenze di prevalenza dell’infezione, dal momento che solo una piccola percentuale delle persone con infezione da Helicobacter sviluppa in seguito un tumore dello stomaco. In Giappone, il paese a più elevata incidenza di tale tumore nel mondo, si è stimato che dei 60 milioni di persone affette da Helicobacter, solo lo 0,4% contraeva un cancro gastrico (Asaka 1998). L’HP è stato isolato per la prima volta nel 1982; nel 1994 è stato riconosciuto come carcinogeno umano dallo IARC, ma lo specifico meccanismo d’azione nel complesso processo dello sviluppo del tumore non è mai stato ben chiarito (Gonzalez 2002). Si segnala che l?infezione da HP non aumenta il rischio di cancro cardiale (Kelley 2003).
Le ulcere gastriche, la gastrite atrofica e la gastrite autoimmune associata ad anemia perniciosa (Stewart 2003; Hsing 1993) sono tutte condizioni che causano un eccessivo tasso di proliferazione cellulare nell’epitelio gastrico. La gastrite è associata ad un aumento della produzione di ossidanti e di composti reattivi azotati, incluso l’ossido nitrico. La gastrite e l’atrofia alterano la secrezione acida gastrica, aumentano il pH gastrico, modificano la flora batterica e permettono ai batteri anaerobi di colonizzare lo stomaco. L’evidenza del ruolo delle radiazioni ionizzanti nell’eziologia del cancro allo stomaco deriva da studi di sopravvivenza delle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki (Thompson 1994). E’ stato osservato un effetto lineare dose-risposta, anche se con un rischio in eccesso piccolo ed un rischio attribuibile basso (6,5%). Studi su pazienti sottoposti a radioterapia per ulcera peptica gastrica (modalità di trattamento eseguita nel passato) e per neoplasia testicolare hanno dimostrato un rischio aumentato da 2 a 4 volte nei pazienti sottoposti a dosi di radioterapia di 15-30 Gy (Griem 1994).
Il rischio di cancro gastrico è aumentato nei parenti di primo grado di pazienti con malattia di circa 2-3 volte (Palli 1994; La Vecchia 1992; Lissowska 1999). Nello Scandinavian Twin Study è stato riscontrato un aumento di rischio di cancro gastrico nel gemello di una persona affetta (Lichtenstein 2000). Modelli elaborati per valutare il contributo di fattori ereditari ed ambientali hanno evidenziato che geni ereditati contribuivano per il 28%, fattori ambientali legati allo stile di vita per il 10% ed altri fattori ambientali per il 62%.

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening

Nel caso del cancro gastrico lo screening non viene raccomandato. Lo screening per la malattia precoce con raggi-X (fotofluoroscopia) seguita da gastroscopia e biopsia delle lesioni sospette è stato ampiamente impiegato in Giappone. Lo screening del pepsinogeno sierico è un metodo nuovo e potenzialmente utile per rilevare il tumore gastrico (Miki 1993). Una meta-analisi sulla validità di tale test nello screening del carcinoma gastrico, della displasia e della gastrite cronica atrofica ha concluso che sono necessari ulteriori studi nella ricerca dei pazienti ad alto rischio (Dinis-Ribeiro 2004).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1 Istogenesi

Il carcinoma gastrico non si sviluppa “de novo” dall’epitelio normale, ma attraverso successive modificazioni dell’epitelio, ben note per il tipo intestinale del carcinoma gastrico umano, ma non ancora ben chiare per quel che riguarda il tipo diffuso. Lo sviluppo del carcinoma gastrico di tipo intestinale include la trasformazione della mucosa normale in una mucosa simile all’epitelio intestinale (metaplasia intestinale). La presenza di metaplasia intestinale aumenta il rischio di carcinoma gastrico, proporzionalmente all’estensione dell?area interessata da metaplasia (Stemmermann 1994). Successivamente, la metaplasia intestinale può progredire in displasia e, quindi, in carcinoma. Al contrario, il cancro gastrico di tipo diffuso presumibilmente deriva da variazioni in una singola cellula nella regione del colletto mucoso delle ghiandole gastriche. In seguito, queste cellule possono proliferare ed invadere oltre la cripta verso la lamina propria. Un’ipotesi circa la carcinogenesi gastrica è stata proposta da Correa et al. nel 1975 (Correa 1975; Correa 1985). Secondo quest’ipotesi, la carcinogenesi gastrica è un evento che richiede molte tappe intermedie e richiede un processo multi-fattoriale che coinvolge diversi fattori irritanti ed ambientali, la secrezione acida, la proliferazione batterica e la produzione batterica di nitriti o di composti N-nitroso della dieta. Il risultato nella cascata di eventi è il progressivo spettro di stadi istologici che vanno dall’epitelio gastrico normale all?adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale (Correa 1992).

2.1.2 Displasia

Vi è un generale accordo sul termine displasia che implica un processo non invasivo, neoplastico della mucosa gastrica. Si pensa che sia l’immediata lesione precorritrice del carcinoma intramucoso. Per convenzione, il termine adenoma è riservato a lesioni circoscritte, polipoidi o sessili, mentre il termine displasia indica una lesione piatta, diffusa, piuttosto difficile da differenziare rispetto alla mucosa circostante. Il termine di displasia, attualmente, include anche quello di carcinoma in situ. E’ possibile classificare la displasia in tre gradi: lieve, moderata e severa. Questa classificazione è basata sulle caratteristiche nucleari e sulla complessità strutturale dello strato epiteliale. Tuttavia, alcuni autori raccomandano la distinzione di due gradi di displasia: alto grado e basso grado (Noffsinger 2002). Ciò semplifica il problema della diagnosi e consente una strategia di trattamento duplice (Goldstein 1997). La displasia a basso grado generalmente non progredisce o la fa lentamente ed un attento follow-up con biopsie ripetute può risultare un ottima strategia. La displasia ad alto grado può essere associata ad un tumore concomitante fino al 60% dei casi ed un ulteriore 25% svilupperà un cancro nello spazio di 15 anni (Lansdown 1990). Per la displasia ad alto grado è necessaria la resezione endoscopica o, qualche volta, la gastrectomia.

2.2 Tipi istologici

2.2.1 Istotipi

L’adenocarcinoma rappresenta circa più del 95% di tutte le neoplasie e, generalmente, il termine di tumore gastrico si riferisce all’adenocarcinoma dello stomaco. Sebbene non sia presente del tessuto linfoide nella mucosa gastrica, lo stomaco è la più comune sede di linfoma del tratto gastrointestinale. Altri tumori maligni includono il carcinoma a cellule squamose, l’adenoacantoma, i tumori carcinoidi ed il leiomiosarcoma. I tumori maligni dello stomaco possono essere classificati dal punto di vista macroscopico e delle caratteristiche istopatologiche. Macroscopicamente, la classificazione più ampiamente adottata è quella di Borrmann (Borrmann 1926). Secondo questa classificazione il carcinoma gastrico può essere diviso in quattro tipi:

Tipo I Polipoide: tumore polipoide ben circoscritto
Tipo II Ulcerato: tumore polipoide con marcata infiltrazione centrale
Tipo III Ulcero-infiltrante: tumore ulcerato con margine infiltrato
Tipo IV Infiltrante: linite plastica

Microscopicamente, il cancro gastrico può assumere diverse caratteristiche morfologiche. Sono state proposte diverse classificazioni, tuttavia si raccomanda l’impiego della classificazione proposta dalla World Health Organization (WHO 2000).

Adenocarcinoma
tipo intestinale
tipo diffuso
Adenocarcinoma papillare
Adenocarcinoma tubulare
Adenocarcinoma mucinoso (componente mucinosa superiore al 50%)
Carcinoma a cellule ad anello con castone (componente di cellule ad anello con castone superiore al 50%)
Carcinoma adenosquamoso
Carcinoma squamocellulare
Carcinoma a piccole cellule
Carcinoma indifferenziato
Altri

I carcinomi tubulari hanno lumi ghiandolari ben definiti. Gli adenocarcinomi papillari presentano lesioni esofitiche con processi allungati sottili o digitiformi nei quali l’asse fibrovascolare ed il tessuto connettivo supportano le cellule.

I carcinomi mucinosi, denominati anche carcinomi colloidei, contengono abbondante mucina secreta all’esterno dalle cellule tumorali creando laghi di mucina inglobata all?interno del tumore. I carcinomi a cellule ad anello con castone sono composti da cellule contenenti muco non secreto, contenuto nel citoplasma, con compressione del nucleo verso un polo della cellula. Le cellule ad anello con castone producono marcata reazione desmoplastica e, spesso, hanno un comportamento macroscopico di tipo infiltrativo. Alcuni tumori a cellule ad anello con castone si presentano come tumore a tipo linite plastica per la diffusione intramurale da parte delle cellule, senza di solito coinvolgere la mucosa. Altre rare varianti dei tumori epiteliali includono i carcinomi adenosquamosi ed i carcinomi squamocellulari. Sono da menzionare i carcinomi indifferenziati, che non presentano strutture ghiandolari od altre caratteristiche, come le secrezioni mucose. Il termine “carcinoma, NOS (non altrimenti specificato)” non è incluso nella classificazione WHO. Un’altra classificazione semplice ed ampiamente adottata è quella descritta da Lauren (Lauren 1965), che distingue i tumori dello stomaco in due tipi principali: intestinale e diffuso. Questa classificazione si basa sull’istologia tumorale, caratterizzata da due varianti di adenocarcinoma gastrico, che presentano differente patologia, epidemiologia, eziologia e comportamento (Hermanek 1995a). Il tipo intestinale consiste in un carcinoma differenziato con tendenza alla formazione di ghiandole. Al contrario, la forma diffusa mostra scarsa coesione cellulare e tende a sostituire la mucosa gastrica con cellule ad anello con castone. Circa il 16% dei casi non è classificabile o di tipo misto. Ming (Ming 1977) ha proposto una classificazione basata sul modello di crescita del cancro: il tipo espansivo a prognosi favorevole ed il tipo infiltrante a prognosi peggiore.

2.2.2 Early Gastric Cancer (EGC)

Questo termine è nato in Giappone e si riferisce agli adenocarcinomi la cui crescita è limitata alla mucosa o alla sottomucosa, indipendentemente dalla presenza o meno di metastasi linfonodali regionali (Hirota 1993). L’EGC è classificato in base all’aspetto macroscopico della neoplasia secondo la Japanese Gastroenterological Endoscopic Society (Murakami 1971) in tre tipi principali, uno dei quali (il tipo II) ha tre sottotipi.

Tipo I Esofitico (polipoide): Il tumore protrude al di sopra della superficie della mucosa per più di 0,5 cm in spessore
Tipo II Superficiale
IIa Elevato: Elevazione piatta che ispessisce la mucosa, per meno di 0,5 cm in spessore
IIb Piatto: Minima o nessuna alterazione dello spessore della mucosa
IIc Depresso: Erosione superficiale e leggermente depressa
Tipo III Escavato: Depressione prominente, caratterizzata da una escavazione simile ad ulcera.

L’intervallo di tempo che intercorre in media tra la diagnosi di un EGC e la progressione è di circa 37 mesi (Tsukuma 1983), mentre sono necessari circa 8 anni perché un EGC possa progredire in uno stadio avanzato di malattia (Adachi 1990). La percentuale di EGC identificati in Giappone è elevata (30-50%) rispetto a quella dei paesi occidentali, dove non vengono effettuati programmi di screening (Fenoglio-Preiser 1996). L’importanza di identificare correttamente l’EGC è da porre in relazione ai risultati eccellenti conseguiti con il trattamento chirurgico ed alla buona prognosi dei pazienti con EGC dopo chirurgia.

2.3 Grading

2.3.1 Implicazioni cliniche

Gli adenocarcinomi sono graduati in ben differenziati, moderatamente differenziati e scarsamente differenziati, sulla base dell’entità della differenziazione ghiandolare (Broder 1925).
Grado X Non può essere definito
Grado 1 Ben differenziato (più del 95% del tumore e composto da ghiandole)
Grado 2 Moderatamente differenziato (tumore composto di ghiandole dal 50 al 95%)
Grado 3 Scarsamente differenziato (tumore composto dal 49% o meno di ghiandole)

Gli adenocarcinomi tubulari non sono tipicamente graduati e vengono definiti come basso grado (grado 1).
I carcinomi ad anello con castone non sono anch’essi graduati e corrispondono al grado 3.
I carcinomi a piccole cellule ed i carcinomi indifferenziati vengono definiti come tumori ad alto grado e corrispondono al grado 4.

2.4 Tipi istologici particolari considerati altrove

2.4.1 Tumori rari

Questo capitolo non include il trattamento dei tumori più rari che possono originare nello stomaco, come tumori carcinoidi, leiomiosarcomi, neoplasie ematopoietiche e linfoidi.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico in fase precoce presenta pochi o nessun tipo di sintomi. La ragione principale della diagnosi tardiva è che i pazienti spesso riferiscono sintomi vaghi e poco specifici: vaghi disturbi epigastrici (pirosi), flatulenza, tensione addominale precoce post-prandiale, eccessiva eruttazione ed in questa fase solo raramente sono presenti nausea/vomito o dolore. Circa il 30% di tutti pazienti con EGC presentano una lunga storia di dispepsia, difficilmente distinguibile dall’ulcera peptica cronica. Nei pazienti con tumori della giunzione gastroesofagea o prossimale vi può essere disfagia. Il sanguinamento gastrointestinale è di solito occulto e solo di rado massivo. La presenza di una massa palpabile a livello addominale generalmente indica la diffusione regionale della neoplasia. Con la progressiva crescita del tumore si verificano calo ponderale non altrimenti motivato, anoressia, scadimento delle condizioni cliniche generali, vomito, anemia ed ematemesi, tutti sintomi che corrispondono ad uno stadio avanzato della malattia. Le manifestazioni della malattia metastatica possono essere il dolore addominale, l?epatomegalia, la presenza di ascite, di ittero, o di linfoadenomegalie palpabili, come l’adenopatia sovraclaveare sinistra (linfonodo di Virchow) o le adenopatie del cavo ascellare sinistro. La carcinosi peritoneale può risultare evidente come massa ovarica palpabile all’esame pelvico (tumore di Krukenberg) o il segno del gradino di Blumer, dovuto alla caduta di cellule metastatiche nella riflessione peritoneale nello spazio prerettale e retrovescicale. In fase avanzata, raramente vi è il rilievo di sindromi paraneoplastiche, come la sindrome cutanea (dermatomiosite o acantosis nigricans), l’anemia emolitica microangiopatica e la coagulazione intravascolare disseminata, che può determinare trombi arteriosi o venosi (sindrome di Trousseau). All’ecografia, le lesioni di EGC costituiscono fino al 6-8% di tutti i carcinomi, mentre in Giappone rappresentano fino ad un terzo dei casi (White 1985)., differenza spiegabile con l’effettuazione di screening di massa sulla popolazione.

3.2 Strategia diagnostica

3.2.1 Studi diagnostici

Due sono le indagini alternative per esaminare la mucosa gastrica: lo studio radiologico del tratto gastrointestinale superiore e l’endoscopia (EGDS). Questi esami sono tra loro complementari e non vanno considerati mutualmente sostitutivi. Uno studio radiologico del tratto gastrointestinale superiore è spesso la prima indagine effettuata per valutare i disturbi del tratto esofago-gastrico. Tuttavia, la diagnosi di carcinoma gastrico va confermata sempre con l’endoscopia. Si suggerisce che l’esecuzione di indagini su pazienti con dispepsia e di età superiore ai 40 anni possa aumentare la percentuale di diagnosi di EGC al 26% e la percentuale di pazienti operabili al 63% (Hallissey 1990).

3.2.2 Tecniche radiologiche e loro indicazione in base alla domanda diagnostica

Nelle due decadi passate, lo sviluppo e la ricerca delle tecniche a doppio contrasto con bario hanno apportato dei miglioramenti consentendo al radiologo una più attenta diagnosi del carcinoma gastrico ed una migliore definizione delle ulcere gastriche. Nella diagnosi del carcinoma gastrico, le indagini radiologiche a doppio contrasto del tratto gastrointestinale superiore sono migliorate rispetto all’esame con pasto baritato: le tecniche a doppio contrasto permettono di visualizzare i dettagli della mucosa e possono indicare una ridotta distensibilità dello stomaco, che può costituire l’unico segno di presenza di un carcinoma infiltrante diffuso. Inoltre, gli studi radiologici con bario forniscono un’utile valutazione delle lesioni estrinseche che comporta compressione dall’esterno, delimitano i difetti di superficie del tratto gastrointestinale e valutano l’eventuale grado di ostruzione. Il vantaggio delle indagini radiologiche con pasto baritato o a doppio contrasto sono rappresentati dal basso costo, dalla bassa percentuale di effetti collaterali e di complicazioni e dall’alta sensibilità (dall’85% al 95%) nella diagnosi dei carcinomi gastrici (Low 1994).
Problema cruciale per i radiologi è la diagnosi differenziale tra un tumore benigno ed un’ulcera maligna o persino un linfoma. L’EGC può assumere alcuni aspetti di un’ulcera benigna (estensione del cratere oltre la parete gastrica e pliche che si irradiano dai suoi margini) ed una guarigione parziale di un’ulcera maligna in fase precoce può verificarsi fino al 70% dei casi (Sakita 1971). Al contrario, circa il 95% delle ulcere gastriche risultano benigne (Levine 1994). L’aspetto radiologico delle ulcere maligne può includere: l’irregolarità del cratere ulceroso; la distorsione e l’obliterazione delle circostanti aree gastriche normali; la presenza di pliche nodulari, irregolari, a raggio, che possono interrompere repentinamente il cratere delle ulcere; l’estremità delle pliche fuse, unite o amputate; l’assenza di proiezioni oltre il contorno gastrico atteso quando visti di profilo; la presenza di massa tumorale formante un angolo acuto con la parete gastrica (Halvorsen 1996).

3.2.3 Valutazione endoscopica e patologica

L’EGDS è la procedura di scelta nella diagnosi del carcinoma gastrico sintomatico, sebbene l’Rx con pasto baritato possa essere effettuato in prima istanza. Di regola, l’endoscopia è più efficace nel valutare la malattia gastrointestinale intraluminale, focale e diffusa, benigna e maligna. La procedura può essere informativa, ma meno efficace nel definire l’anormale motilità del viscere, la compressione estrinseca ed il grado di ostruzione del lume. I nuovi endoscopi sono sottili, facilmente manovrabili e sicuri per il paziente. Pertanto, l’endoscopia può risultare un?indagine confortevole, rapida, che richiede solo una leggera sedazione per il paziente (Winawer 1975; Silvis 1976). Anche se più invasiva e costosa dell’indagine radiologica, l’endoscopia è più accurata, può evitare molte procedure con i loro associati costi. La specificità degli studi con bario rispetto all’endoscopia è simile (Dooley 1984). Nessuno studio randomizzato ha mostrato un beneficio dell’endoscopia rispetto agli studi con bario; comunque, l’endoscopia permette una migliore valutazione macroscopica della mucosa gastrica e la conferma istologica del tipo della lesione (Boyce 1994). L’accuratezza diagnostica dell?endoscopia e la biopsia del tumore primitivo è dell?ordine del 95% (Kurihara 1981; Kurtz 1985; Graham 1982). Meno del 5% di tutte le ulcere gastriche che vengono sottoposte ad endoscopia e biopsia sono maligne (Graham 1985; Isenberg 1983). Pertanto, quando radiograficamente un’ulcera gastrica è considerata benigna, l’endoscopia e la biopsia non sono necessarie. Tuttavia, la completa guarigione dell’ulcera deve essere dimostrata attraverso ripetuti Rx con bario.

Quando vi è un dubbio radiografico riguardo la natura benigna di una lesione ulcerosa, o se la lesione non è completamente guarita entro circa 6 settimane, o se l’area rimane nodulare o irregolare, è necessario effettuare l?endoscopia e la biopsia (Levine 1987). Alcuni autori raccomandano l’impiego dell’endoscopia in tutti i pazienti con ulcere gastriche, poiché alcune ulcere che appaiono benigne sono in realtà maligne (Kurtz 2001). Se il sospetto resta dopo l’endoscopia, l’esame va ripetuto entro 6-8 settimane. La diagnosi di neoplasia dovrebbe essere confermata istologicamente. Dal momento che l’accuratezza della diagnosi aumenta con il numero delle biopsie eseguite (Sedgwick 1991), si raccomanda l’esecuzione di biopsie multiple. Vari endoscopisti praticano da 6 a 10 biopsie. Di solito, per ogni lesione può essere sufficiente l’esecuzione di un minimo di 6 biopsie: una da ciascun quadrante dell’ulcera e due dal centro. Le biopsie devono essere effettuate all’estremità dell’ulcera, piuttosto che sul fondo; altrimenti si può ottenere unicamente materiale necrotico. L’aspirato per esame citologico di queste lesioni può essere usato a complemento dell’esame istologico, aumentando così il successo diagnostico al 100% per tutti i tipi di tumore, eccetto che per la linite plastica (Witzel 1976; Qizilbash 1980). Infatti, i problemi diagnostici possono riguardare alcuni casi di carcinoma diffuso, ove la componente intramucosa può risultare minima rispetto all’estesa componente sottomucosa e murale (Levine 1988). E’ necessario considerare la presenza di un carcinoma gastrico infiltrante o di un linfoma sottomucoso, se lo stomaco non si distende normalmente con le insufflazioni di aria durante l’endoscopia, o quando l’endoscopia evidenzia pliche della mucosa ipertrofiche senza alterazioni della mucosa stessa. Le neoplasie infiltranti possono essere meno diagnosticate con successo con la biopsia, anche se la diagnosi è conseguita nella maggior parte dei casi con larghe pinze da biopsia ed aspirato per citologia (Iishi 1986). In questi casi, un vantaggio nella diagnosi può essere costituito dall’esecuzione di multiple biopsie a random. La Società Europea di Endoscopia Gastrointestinale ha proposto la standardizzazione della refertazione endoscopica nel campo della endoscopia digestiva (Rey 2001).

3.2.4 Marcatori biologici

Nel corso degli anni vi è stata la continua ricerca di di marcatori sierici di possibile impiego nella diagnosi del carcinoma gastrico. La ricerca integrata nella patologia molecolare ha chiarito i dettagli delle anomalie genetiche ed epigenetiche correlate allo sviluppo ed alla progressione del cancro gastrico (Stadtlander 1999; Yasui 2001). Resta da definire la loro efficacia nel campo diagnostico. Gli antigeni tumorali determinati sia nel siero (CEA, CA19.9, CA72.4, CA50) che nel succo gastrico (CEA, CA19.9, fetalsulfoglicoproteina) non si sono dimostrati utili per scopi diagnostici. Il CEA ed il CA19.9, in particolare, sono aumentati nel 30-40% circa dei pazienti con carcinoma gastrico, ma livelli significativamente aumentati di tali antigeni tipicamente vengono riscontrati nella malattia avanzata, piuttosto che in fase precoce di malattia (Hakama 1994; Posner 1994; Nakane 1994; Pectasides 1997).

4. STAGING

4.1 Classificazione in stadi

4.1.1 Criteri per la classificazione in stadi

Le decisioni sul trattamento della malattia vengono prese generalmente sulla base della classificazione in stadi dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e dell’International Union Against Cancer (UICC) (Green 2002; UICC 2002).4.1.2 Classificazione TNM (UICC 2002)

Tumore primitivo (T)

TX Il tumore primitivo non può essere definito

T0 Nessuna evidenza del tumore primitivo

Tis Carcinoma in situ: tumore intra-epiteliale senza invasione della lamina propria

T1 Il tumore invade la lamina propria o la sottomucosa

T2 Il tumore invade la muscolare propria o la sottosierosa

T2a Il tumore invade la muscolare propria

T2b Il tumore invade la sottosierosa

T3 Il tumore infiltra la sierosa (peritoneo viscerale) senza invasione delle strutture adiacenti

T4 Il tumore invade direttamente le strutture adiacentiNote:

1. L’estensione intramurale verso il duodeno o l’esofago viene classificata a seconda della profondità della maggiore invasione in qualunque di queste sedi compreso lo stomaco.

2. Un tumore può penetrare la muscolare propria con estensione nei legamenti gastro-colico e gastroepatico o nel grande o piccolo omento senza perforazione del peritoneo viscerale che ricopre queste strutture. In questo caso, il tumore dovrebbe essere classificato come T2. Se vi è perforazione del peritoneo viscerale che ricopre i legamenti gastrici o gli omenti, il tumore viene classificato come T3.

3. Le strutture adiacenti allo stomaco sono la milza, il colon traverso, il fegato, il diaframma, il pancreas, la parete addominale, i surreni, i reni, l’intestino tenue ed il retroperitoneo.Linfonodi regionali (N): devono essere esaminati un minimo di 15 linfonodi *

NX I linfonodi regionali non possono essere valutabili

N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi

N1 Da 1 a 6 metastasi linfonodali regionali

N2 Da 7 a 15 metastasi linfonodali regionali

N3 Oltre 15 metastasi linfonodi regionali*Nota: i linfonodi regionali sono quelli perigastrici, lungo la piccola e la grande curvatura, lungo le arterie gastrica sinistra, l’epatica comune, la splenica e le celiache. L’esame istologico della linfadenectomia regionale ottenuto dal pezzo operatorio deve comprendere abitualmente 15 o più linfonodi. L’interessamento di altri linfonodi intra-addominali, come quelli epatoduodenali, retropancreatici, mesenterici e paraaortici viene classificato come metastasi a distanza (Green 2002).

Metastasi a distanza (M):
MX Non è possibile determinare la presenza di metastasi a distanza
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti

4.1.3 Stadio per gruppo

b>Stadio 0
Stadio 0 è definito come segue secondo il TNM:
Tis, N0, M0: (carcinoma in situ)

Stadio I
Stadio I è definito come segue secondo il TNM:
T1, N0, M0
T1, N1, M0
T2a/b, N0, M0
Lo stadio I può essere diviso in 2 sottogruppi:
IA T1, N0, M0
IB T1, N1, M0
T2a/b, N0, M0

Stadio II
Stadio II è definito come segue secondo il TNM:
T1, N2, M0
T2a/b, N1, M0
T3, N0, M0

Stadio III
Stadio III è definito come segue secondo il TNM:
T2a/b, N2, M0
T3, N1, M0
T4, N0, M0
T3, N2, M0
Lo stadio III può essere diviso in 2 sottogruppi:
IIIA T2a/b, N2, M0
T3, N1, M0
T4, N0, M0
IIIB T3, N2, M0

Stadio IV
Stadio IV è definito come segue secondo il TNM:
T4, N1, M0
T4, N2, M0
ogni T, N3, M0
ogni T, ogni N, M1

4.2 Procedure di stadiazione

4.2.1 Stadiazione preoperatoria: procedure standard ed opzionali

I seguenti suggerimenti sono da considerare standard per la stadiazione dei pazienti con cancro gastrico potenzialmente curativo con un livello di evidenza di tipo C.
Anamnesi: Oltre all’anamnesi personale, deve essere ricercata la presenza nella famiglia di altri componenti con tumore gastrico, la sindrome di cancro del colon ereditario non-poliposico, la sindrome di Li-Fraumeni ed altri tipi di cancro.
Esame clinico: Ricerca di masse addominali palpabili, epatomegalia, ascite e linfoadenopatie. Nelle donne, sono da escludere patologie ovariche sincrone, cancro ovarico ed endometriale.
Dati di laboratorio: Emocromo, CEA, CA19.9 e funzionalità epatica.
Valutazione gastrica: L’endoscopia è il metodo diagnostico di scelta poiché permette la visualizzazione diretta del tumore e la biopsia della lesione.
Stadiazione: Una volta confermata la diagnosi, il successivo obiettivo è definire l’estensione della malattia. Un Rx torace è la procedura raccomandata con un livello di evidenza di tipo C in tutti i pazienti con carcinoma gastrico avanzato. La TAC addome e pelvi è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C allo scopo di valutare l?estensione locale del tumore e di diagnosticare la presenza di metastasi a distanza (Dux 1999; Davies 1997; Adachi 1997 ; Takao 1998; Paramo 1999). Vari studi hanno riportato l’accuratezza della TAC nello stimare lo stadio T. Complessivamente, l’accuratezza diagnostica della TAC aumenta con il progredire della malattia. La sensibilità nell’EGC varia fra il 23% ed il 56% ed aumenta fino al 92-95% nel casi di lesioni T4 (Halvorsen 1996; Tschmelitsch 2000). Il criterio usato per diagnosticare l’infiltrazione degli organi adiacenti è l’assenza di un piano di clivaggio adiposo fra la neoplasia della parete gastrica e l’organo adiacente. Per quel che riguarda il coinvolgimento linfonodale, la dimensione dei linfonodi si correla positivamente con la presenza di metastasi, ma la difficoltà principale è la diagnosi delle metastasi nei linfonodi di piccole dimensioni. I linfonodi vengono interpretati come positivi se possono essere visualizzati o nel caso che le loro dimensioni superino i 10 mm. Tuttavia, linfonodi di dimensioni aumentate alla TAC non sempre risultano metastatici (Fukuya 1995) e la distinzione tra linfonodi metastatici e linfonodi infiammatori non è possibile con la TAC (Dux 1997; Rossi 1997; Sussman 1988; Isozaki 1996).

L’accuratezza della TAC nella diagnosi della malattia metastatica dipende dalla massa del tumore metastatico, così come nella maggior parte dei casi non si è in grado di valutare metastasi epatiche < 1 cm e piccoli volumi di malattia peritoneale. Gli impianti peritoneali e l’ascite aiutano meglio a dimostrare la diffusione intraperitoneale della malattia. L’ultrasonografia endoscopica (EUS) ha migliorato l’accuratezza nello stimare la profondità di invasione tumorale e l’interessamento linfonodale. L’accuratezza dell’EUS nel determinare l’estensione dell’infiltrazione del tumore primitivo varia dal 67% al 92% (Pollack 1996) ed è superiore alla TAC nel definire lo stadio T (Dittler 1993; Botet 1991; Grimm 1991). Talvolta, i problemi possono essere generati nella distinzione dello stadio T2 (invasione sottosierosa) da quello T3. L’EUS può valutare i linfonodi metastatici, ma solo in prossimità della parete gastrica. Inoltre, l’EUS offre una migliore sensibilità nella stadiazione preoperatoria del cancro gastrico rispetto ad altre metodiche come la TAC. Tuttavia, il suo impiego è limitato dalla capacità di sottostimare le metastasi ai linfonodi di dimensioni microscopiche o situati a maggiore distanza dalla parete gastrica (es., stadio T2).
Sino ad oggi, la RMN non ha raggiunto un ruolo importante per giustificare un impiego abituale. Tuttavia, può risultare utile l’impiego nella caratterizzazione delle lesioni epatiche.
I dati preliminari confermano che l’adenocarcinoma dello stomaco è un tumore avido di fluorodeossiglucosio. Sono necessari studi di confronto che definiscono il ruolo e l’utilità della tomografia ad emissione di positroni (PET) (Gupta 1996; Tschmelitsch 2000), che al momento non può essere considerata come procedura standard.

4.2.2 Stadiazione chirurgica

La stadiazione chirurgica del cancro gastrico include la valutazione dell’estensione del tumore attraverso la parete gastrica e le strutture adiacenti come il diaframma, il tronco celiaco, pancreas e la presenza di metastasi epatiche o di disseminazione ai linfonodi extra-regionali. Il rischio di trovare metastasi peritoneali durante la laparotomia è del 25-37% dopo una TAC altrimenti negativa (Roder 1998; Burke 1997). La laparoscopia è una metodica che può valutare la resecabilità legata all’infiltrazione locale del tumore ed è superiore alle varie indagini radiologiche nella diagnosi di carcinosi peritoneale (Stell 1996; Bonavina 1997; Conlon 1996). I risultati della laparoscopia potrebbero indicare la necessità di una revisione dello stadio clinico di malattia e del management del paziente. Lìispezione diretta della lesione primaria e il movimento dello stomaco possono valutare lo stadio; in particolare gli stadi T2 eT3 possono essere differenziati con elevata accuratezza. E’possibile ispezionare linfonodi sospetti ed ottenere biopsie da varie sedi. La disseminazione peritoneale del tumore è facilmente visualizzata e confermata da una biopsia video-guidata. Un fattore di discussione è se la stadiazione laparoscopica debba essere praticata immediatamente prima della seduta chirurgica o come intervento separato (Cuschieri 2001). E’ importante notare che nei pazienti con tumori più avanzati (i.e., T3, T4, o linite plastica) la laparoscopia prima della laparotomia può escludere una malattia intraperitoneale occulta in una buona parte di casi. Questa opzione deve essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo C.
La laparoscopia ad ultrasuoni (LUS) compensa i due maggiori limiti della laparoscopia: l’assenza di una sensazione tattile delle strutture e l’ispezione limitata unicamente alla superficie delle strutture. La LUS permette l’ispezione visiva dell’intera cavità addominale, fornisce l’opportunità di ispezionare regioni inaccessibili, come il sacco inferiore, oltre a poter rilevare piccole metastasi epatiche.

5. PROGNOSI

5.1 Prognosi della malattia operabile

5.1.1 Fattori prognostici e di rischio

Sebbene nei paesi sviluppati l’incidenza del tumore gastrico sia in calo nel corso delle ultime tre decadi, resta il secondo tumore più comune in tutto il mondo (Parker 1997). La prognosi continua ad essere severa con una percentuale di sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% (Allum 1989a; Wanebo 1993; Akoh 1992). La ripresa di malattia dopo chirurgia risulta il problema più rilevante ed è spesso la causa finale dell’exitus. Dopo resezione gastrica con intento curativo, il residuo di tumore viene classificato secondo un sistema noto come classificazione R: R0 indica l’assenza di tumore residuo macro o microscopico, R1 indica la presenza di tumore microscopico residuo ed R2 si riferisce a malattia macroscopica residua. Questo ovvio ed importante fattore prognostico non sempre è stato riportato nel passato, rendendo difficile l’interpretazione dei risultati sulla sopravvivenza (Hermanek 1995b). Due sono i fattori prognostici considerati standard con un livello di evidenza di tipo C: il grado di penetrazione del tumore attraverso la parete gastrica (T) e la presenza di interessamento linfonodale (N). La relazione fra stadio T e sopravvivenza è ben definita e numerosi lavori provenienti dal Giappone, dall’Europa e dagli USA hanno dimostrato l’importanza prognostica dello stadio T nella malattia più avanzata (Alexander 1997). Nel passato, la classificazione dello stadio N si basava sulla sede anatomica dei linfonodi. Sebbene il significato prognostico di tale classificazione poteva essere rilevante, nella pratica clinica è piuttosto complicata. Nel 1997, lo stadio N secondo l’AJCC/UICC è stato modificato, ponendolo in relazione al numero dei linfonodi positivi (UICC/AJCC 1997). Questa nuova classificazione ha minori problemi metodologici e sembra più riproducibile, sempre che vengano rimossi ed analizzati almeno 15 linfonodi loco-regionali. A parte la classificazione TNM e la resezione R0, numerosi altri fattori sono stati valutati dal punto di vista prognostico. La maggior parte delle analisi multivariate non ha mostrato alcun effetto sulla prognosi della classificazione istologica del tumore secondo la WHO, indipendentemente dallo stadio, eccetto che per il carcinoma a piccole cellule, a prognosi peggiore (Van Krieken 2001). Altri fattori considerati a scopo prognostico sono stati la classificazione di Laurén (tipo intestinale o diffuso) o la classificazione di Ming (tipo infiltrante o espansivo). Per tutti i gruppi di stadio, il grading si correla con la sopravvivenza (Rohde 1989; Carriaga 1995).

La classificazione macroscopica del tumore descritta da Borrmann ha dimostrato di possedere un significato prognostico in parecchi grossi studi; i tipi di Borrmann I e II (tumori polipoide ed ulcerato) sembrano avere una migliore prognosi rispetto ai tipi di Borrmann III e IV (tumore infiltrante). Comunque, il ruolo prognostico dell’aspetto macroscopico non è stato confermato in altri studi (Van Krieken 2001). Il valore prognostico sfavorevole delle dimensioni del tumore è controverso. La sede del tumore si è dimostrato fattore prognostico indipendente nel carcinoma gastrico prossimale (es., tumori del terzo prosimale dello stomaco, incluso il cardias e la giunzione gastroesofagea), a prognosi sfavorevole rispetto ai tumori distali (Van Krieken 2001). L’invasione linfatica, venosa o perineurale rappresentano fattori prognostici sfavorevoli (Van Krieken 2001 ; Bunt 1995a). Vari studi hanno riportato che il margine di resezione chirurgico positivo è associato ad una significativa riduzione della sopravvivenza globale (Hartgrink 2000; Siewert 1998; BSCG 1984; Fujimoto 1997). La ratio dei linfonodi metastatici (numero dei linfonodi metastatici rispetto al numero totale dei linfonodi resecati) appare un importante fattore prognostico ed è stato considerato il miglior sistema classificativo per le metastasi linfonodali (Takagane 1999). Differenti sopravvivenze sono state riportate in pazienti sottoposti ad intervento per carcinoma gastrico in Giappone e nei paesi occidentali. Tuttavia, impiegando identici sistemi di classificazione per stadio, ad esempio, la prognosi del carcinoma gastrico in Germania ed in Giappone è risultata sovrapponibile (Bollschweiler 1993). Il volume tumorale misurato mediante sezioni tissutali seriate ed un?analisi grafica computerizzata sembra avere un qualche significato prognostico (Kikuchi 2000). In un recente lavoro di Maehara et al. (Maehara 2000), l’analisi multivariata ha rivelato 10 fattori prognostici indipendenti: profondità di invasione, metastasi ai linfonodi loco-regionali, tipo di linfoadenectomia, dimensioni del tumore, presenza di metastasi epatiche, disseminazione peritoneale, invasione linfatica, invasione vascolare, coinvolgimento dell’intero stomaco e lesioni tumorali del terzo medio dello stomaco. Sebbene molti lavori (Moriguchi 1993) suggeriscano una prognosi severa per pazienti giovani, uno studio non ha mostrato differenze di sopravvivenza tra i pazienti di 39 anni o più rispetto ai pazienti più anziani (Lo 1999). In uno studio si suggeriva la prognosi migliore per le donne rispetto agli uomini (Maguire 1996), ma tale conclusione non è stata confermata in altri studi (Maehara 1992).

Il livello del CEA preoperatorio ha un valore predittivo nel determinare lo stadio tumorale e fornisce un’informazione prognostica per i pazienti con carcinoma gastrico potenzialmente resecabile nel preoperatorio (Tachibana 1998). I pazienti operati radicalmente hanno una prognosi peggiore quando il CEA preoperatorio è più elevato rispetto ai pazienti con più bassi livelli, nonostante l’aggiustamento per i fattori prognostici più importanti (Sakamoto 1996; Nakane 1994; Maehara 1994). In altri lavori i più elevati livelli di CEA preoperatorio nel liquido di lavaggio peritoneale al momento della laparotomia sono stati indice di prognosi severa (Irinoda 1998; Nishiyama 1995). In uno studio retrospettivo (Kampschoer 1989) su 100 pazienti con tumore primitivo gastrico, operati radicalmente al National Cancer Center Hospital in Giappone dal 1976 al 1981, un’analisi ha rivelato un effetto negativo statisticamente significativo delle trasfusioni di sangue sulla sopravvivenza (57% per i pazienti trasfusi rispetto all’80,8% per i non trasfusi, rispettivamente; p=0.0001). Tuttavia, dopo stratificazione dei pazienti per stadio ed applicando l’analisi di regressione proporzionale, le trasfusioni di sangue hanno perso il loro effetto sulla prognosi (rischio relativo, 1.16; p = 0.28).

5.1.2 Fattori prognostici biologici

Nei decenni scorsi, molti studi hanno suggerito il ruolo che alterazioni genetiche potessero avere nello sviluppo e nella progressione del carcinoma gastrico (Becker 2000). La patologia molecolare può essere di aiuto non solo per comprendere la patogenesi della malattia, ma anche per fornire utili marcatori molecolari prognostici. L’iperespressione della p53 con metodica immunoistochimica è stata riportata nel 17-91% dei tumori invasivi (Fenoglio-Preiser 2003), mentre l’incidenza di mutazioni di p53 nei carcinomi invasivi varia dallo 0% al 77% (Yamada 1991; Correa 1994). I risultati pubblicati sulla determinazione della p53 nel carcinoma gastrico in relazione alla prognosi hanno mostrato risultati (Tahara 1996; Kubicka 2002; Maeda 1998; Fonseca 1994; Victorzon 1996; Ichiyoshi 1997) spesso contraddittori, possibilmente legati alla diversa determinazione immunoistochimica (differenti anticorpi, tecniche, o metodi di interpretazione). Altri suggeriscono come fattori biologici prognostici l’espressione della p21 (Xiangming 2000), l’espressione del VEGF (Maeda 1998) o la conta della densità microvascolare (Araya 1997), l’iperespressione dell’EGF-r (Jonjic 1997), della ciclina D2 (Takano 2000), le alterazioni del BAT-26 (Wu 2002), dell’uPA (attivatore del plasminogeno tipo urokinasi) e del PAI-1 (inibitore dell’attivatore del plasminogeno) (Nekarda 1994; Okusa 1999), dei livelli sierici di recettore solubile dell’IL-2 (SolIL-2R) (Saito 1999; Maeta 1998), o di alcuni fattori correlati alla proliferazione cellulare, come la frazione di fase S, il Ki-67 o l?antigene nucleare di proliferazione cellulare (PCNA) (Kikuyama 1998; Rugge 1994; Yonemura 1994; Kimura 1991; Abad 1998; Sendler 2001). Dati recenti sulla correlazione tra marcatori molecolari e risposta alla chemioterapia sono ancora controversi (Catalano 2001). Impiegando l’analisi della p53 con metodica immunoistochimica su biopsia endoscopica prima del trattamento, due studi hanno riportato una relazione tra espressione della p53 e risposta al trattamento chemioterapico (Cascinu 1998a; Nakata 1998). L’espressione della timidilato sintetasi sembra correlarsi alla risposta al trattamento chemioterapico (Lenz 1996; Yeh 1998). Un gene potenzialmente coinvolto nella chemioresistenza, ERCC-1 (Excision Repair Cross-Complementing) ha dimostrato di essere più altamente espresso in pazienti con carcinoma gastrico non responsivi alla chemioterapia (Metzger 1998). Tuttavia, tutti questi dati provengono da studi retrospettivi, suggerendo in tal modo la necessità di studi prospettici, ben disegnati, prima di poter definire il ruolo dei marcatori molecolari nel predire la risposta e la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrico.

6. TRATTAMENTO

6.1 Strategia di trattamento globale

6.1.0 Strategia di trattamento globale

La resezione del tumore primitivo e dei linfonodi loco-regionali è il trattamento di scelta per il carcinoma gastrico. L’estensione di malattia, la procedura operatoria e la selezione dei pazienti sono cruciali nell’ottimizzare l’esito. La terapia adiuvante (principalmente chemioterapia ± radioterapia) necessitano ancora di ulteriori valutazioni per i pazienti ad alto rischio (T3-4, N+). La terapia neoadiuvante può ridurre la massa tumorale permettendo la resezione con intento potenzialmente curativo. Nella malattia metastatica il trattamento è esclusivamente palliativo o sintomatico.6.2 Trattamento chirurgico

6.2.1 Estensione della resezione gastrica

La gastrectomia totale deve essere raccomandata con livello di evidenza di tipo C nei pazienti con tumori del terzo prossimale o medio dello stomaco, o quando è presente un cancro di tipo diffuso, comunemente associato ad interessamento in toto dello stomaco (Maruyama 1996). E’ controverso il ruolo della gastrectomia totale per i tumori dello stomaco distale (antro). Infatti, i risultati di studi randomizzati (Gouzi 1989; Robertson 1994; Bozzetti 1997) condotti su pazienti con neoplasie distali hanno concluso che la gastrectomia totale non offre alcun vantaggio rispetto alla gastrectomia parziale. In uno studio francese (Gouzi 1989), 169 pazienti con neoplasia gastrica antrale hanno ricevuto la gastrectomia distale oppure la gastrectomia totale. La morbidità, la mortalità e la sopravvivenza globale postoperatoria sono state sovrapponibili tra i due gruppi. Robertson et al. (Robertson 1994) hanno confrontato la gastrectomia parziale D1 con la gastrectomia totale associata ad una più estesa linfoadenectomia (D3). Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di sopravvivenza globale tra le due procedure, mentre la gastrectomia totale ha comportato una maggiore morbidità e mortalità. Negli anni 90 il Gruppo Italiano di Studio dei Tumori Gastrointestinali (Bozzetti 1999; Bozzetti 1997) ha condotto uno studio in cui 624 pazienti con cancro della metà distale dello stomaco hanno ricevuto la gastrectomia totale o la gastrectomia parziale. I pazienti trattati con la gastrectomia parziale hanno riportato complicazioni e mortalità nel 9% ed 1% dei casi, rispettivamente, contro il 13% e 2% dei casi per i pazienti sottoposti a gastrectomia totale. Nuovamente la sopravvivenza è stata sovrapponibile tra i due gruppi (sopravvivenza a 5 anni, 65.3% e 62.4%, rispettivamente; p=NS). Sulla base di questi dati, la gastrectomia parziale deve essere raccomandata nei pazienti con carcinoma gastrico distale con un livello di evidenza 1. E’ di assoluta importanza la necessità di un esame microscopico dopo gastrectomia dei margini di sezione prossimale e distale. Si ritengono sufficienti un margine libero di 5 cm a livello prossimale nel caso di un tumore di tipo infiltrativo, mentre 2 cm possono essere sufficienti nel caso di tumore espansivo (Maruyama 1996). Il piloro sembra agire come barriera alla diffusione del cancro e l’infiltrazione del margine distale è abbastanza rara: in questo caso può essere raccomandato un margine distale libero di 2-3 cm. Quando vi è invasione dell’esofago, è necessario realizzare un’esofagectomia distale.

6.2.2 Ruolo ed estensione della linfoadenectomia

Resta controverso il concetto della adeguata linfoadenectomia nel trattamento potenzialmente curativo del carcinoma gastrico. La Japanese Classification for Gastric Carcinoma (JCGC) ha classificato i linfonodi loco-regionali in diverse regioni topografiche o stazioni linfonodali (JGCA 1998). Nella resezione D1 vengono asportati i linfonodi lungo la piccola e la grande curva gastrica (stazioni 1-6; livello N1). La resezione D2 (livello N2) aggiunge l’asportazione dei linfonodi lungo l’arteria gastrica di sinistra (stazione 7), l’arteria epatica comune (stazione 8), il tronco celiaco (stazione 9), l’ilo splenico e l?arteria splenica (stazioni 10, 11). La resezione D3 (livello N3) include l’asportazione dei linfonodi lungo il legamento epatoduodenale (stazione 12), la superficie posteriore della testa del pancreas (stazione 13) e la radice del mesentere (stazione 14). Infine, nella resezione D4 è prevista la rimozione dei linfonodi della regione paracolica e lungo l?aorta addominale (stazioni 15 e 16). In Giappone, la rimozione dei linfonodi di I e II livello è considerata pratica corrente surrogata da dati emersi in grossi studi retrospettivi (Maruyama 1996). I chirurghi giapponesi sono fortemente convinti dei benefici della linfoadenectomia D2 sulla sopravvivenza e sono piuttosto restii a condurre studi randomizzati volti a determinare il ruolo della linfoadenectomia D2 rispetto a quella D1 (Maruyama 1987). Nei Paesi occidentali è ancora oggetto di dibattito se la linfoadenectomia D2 possa aggiungere un qualche beneficio terapeutico in termini di sopravvivenza globale nei pazienti sottoposti a questa procedura. I dati attualmente disponibili non consentono di evidenziare vantaggi a favore della linfoadenectomia D2. In particolare, 4 studi prospettici randomizzati (Dent 1988; Robertson 1994; Cuschieri 1999; Bonenkamp 1999) hanno valutato il ruolo della linfoadenectomia D1 o D2 nel trattamento del carcinoma gastrico e tutti questi studi non hanno mostrato un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza globale a favore della linfoadenectomia D2. Dato il piccolo numero di pazienti arruolati negli studi di Dent et al. (Dent 1988) in Sud Africa e di Robertson et al. (Robertson 1994) ad Hong Kong, in Europa sono stati condotti successivamente due grossi studi prospettici randomizzati (Cuschieri 1996; Cuschieri 1999; Bonenkamp 1995; Bonenkamp 1999).

Nello studio del British Medical Research Council (MRC), dei 400 pazienti radicalmente operati, i pazienti sottoposti a linfoadenectomia D2 hanno riportato un maggior tasso di mortalità operatoria (13 vs. 6.5%, rispettivamente; p=0.04) e di complicazioni (46 vs. 28%, rispettivamente; p < 0.001) senza ottenere alcun guadagno in termini di sopravvivenza a 5 anni (35% per la linfoadenectomia D1e 33% per la D2; HR=1.10; 95% I.C., 0.87-1.39) (Cuschieri 1996; Cuschieri 1999). Il Dutch Gastric Cancer Study Group (Bonenkamp 1995; Bonenkamp 1999) ha condotto uno studio analogo che ha coinvolto 80 centri olandesi ed arruolato 711 pazienti valutabili con malattia curabile. La morbidità è stata superiore nel gruppo D2 rispetto a quello D1 (43% versus 25%, rispettivamente; p < 0.001); con la linfoadenectomia D2 è stata riportata una maggiore incidenza di morti postoperatorie rispetto alla linfoadenectomia D1 (10% e 4%, rispettivamente; p=0.004) ed una maggiore ospedalizzazione (in media, 16 giorni e 14 giorni, rispettivamente; p < 0.001). Sebbene la sopravvivenza non fosse stata diversa tra i due gruppi, la linfoadenectomia D2 ha conseguito un beneficio marginale negli stadi II e IIIA (Bonenkamp 1999). Senza dubbio la linfoadenectomia D2 migliora la qualità della stadiazione linfonodale. Il razionale della linfoadenectomia D2 è di conseguire una radicalità R0 non altrimenti possibile con una linfoadenectomia più limitata. Circa il 50% dei pazienti con metastasi linfonodali, e sottoposti a resezione D2, hanno linfonodi metastatici a livello dei linfonodi N2 (Roukos 1998; Bunt 1995b; Roukos 1999a; Katai 1998). Quindi, nel caso di metastasi ai linfonodi del II livello, la resezione D1 non garantirebbe la radicalità, data la presenza di malattia residua a livello dei linfonodi N2 e costituirebbe un rischio potenziale di recidiva se i linfonodi di II livello non venissero radicalmente asportati con la linfoadenectomia D2. Tuttavia, le critiche maggiori a condurre tale procedura è l’aumento della mortalità e della morbidità. La mortalità postoperatoria secondo il registro giapponese con il 75% dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia D2 o D3 è molto bassa, inferiore all’1% (Maruyama 1999).

Simili risultati sono stati riportati anche nei paesi occidentali da parte di chirurghi con esperienza nell’eseguire la linfoadenectomia D2 (Smith 1991; Sue-Ling 1993; Roukos 1998 ; Siewert 1998; Degiuli 1998). L’esperienza del chirurgo nel realizzare una resezione D2 è cruciale nella riuscita di tale procedura (Siewert 1998; Brennan 1999). La mancanza di esperienza dei chirurghi nel trial MRC e la necessità di eseguire la splenopancreasectomia in entrambi gli studi europei (MRC and Dutch) sono stati considerati fattori responsabili dell’aumento della morbidità e mortalità imputata alla resezione D2 (Brennan 1999). Anche se non è stato dimostrato in studi randomizzati un vantaggio di sopravvivenza per la linfoadenectomia D2, molti autori (Allum 2002; Kodera 2002; Roukos 1999b) ritengono che la resezione D2 è necessaria per aumentare la radicalità chirurgica (R0) e, possibilmente, migliorare la sopravvivenza in alcuni pazienti linfonodo-positivi. L’importanza dell’esperienza e dell’abilità del chirurgo, fattori che riducono la morbidità e la mortalità sono stati largamente sottolineati e discussi (Cuschieri 1996; Bonenkamp 1995). Sulla base dei dati pubblicati, la linfoadenectomia D1 è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C. In pazienti in cui vi è il sospetto di linfonodi metastatici a carico del II livello, una resezione D2 dovrebbe essere realizzata da chirurghi con esperienza con tale manovra. Nel caso sia realizzata una linfoadenectomia D1, deve essere garantita l’asportazione di almeno 15 linfonodi.

6.2.3 Ruolo della splenectomia

Altro argomento oggetto di dibattito è la dissezione dei linfonodi della stazione 10 nei tumori gastrici prossimali, manovra che può essere facilitata mediante l’effettuazione della splenectomia. L’incidenza di metastasi a livello dei linfonodi dell?ilo splenico è correlata alla profondità di infiltrazione ed alla sede del tumore. I linfonodi dell’ilo splenico risultano positivi nello 0-1,9% dei tumori dello stomaco a sede media e distale, positività che sale al 15% nei tumori prossimali ed al 20,7% nei tumori che infiltrano l’intero stomaco (Okajima 1995). La sopravvivenza, la morbilità e la mortalità sono elementi di rilievo in merito a tale procedura. Dall’analisi di un database americano (Wanebo 1997) è emersa la superiore sopravvivenza nei pazienti non splenectomizzati rispetto a quelli trattati con tale procedura (a 5 anni, 31% versus 20.9%, rispettivamente; p < 0.0001), soprattutto negli stadi II e III. Gli studi europei (Bonenkamp 1999; Cuschieri 1999), già citati in precedenza, hanno confermato il ruolo negativo della splenectomia. In uno studio prospettico randomizzato (n=187), la gastrectomia totale (GT) è stata confrontata con la GT associata alla splenectomia (GTS). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a linfoadenectomia D2. La mortalità non è risultata diversa tra i due gruppi di trattamento (3% dopo GT e 4% dopo GTS), mentre le complicazioni settiche sono risultate più elevate dopo GTS (p < .04) e la sopravvivenza a 5 anni è risultata paragonabile tra i due gruppi (Csendes 2002). La resezione dei linfonodi della stazione 10 senza splenectomia è fattibile, ma merita una valutazione nell’ambito di studi prospettici e condotti su larga scala. Nella maggior parte dei pazienti la milza ed i linfonodi dell’ilo splenico non dovrebbero essere rimossi con un livello di evidenza 1, a meno di una diretta infiltrazione della milza od in caso di adenopatie ilari della milza, condizioni in cui la splenectomia è necessaria allo scopo di conseguire una resezione R0.

6.2.4 Ruolo della pancreasectomia distale

La pancreasectomia distale assicura la rimozione dei linfonodi lungo l’arteria splenica (stazione 11). La splenopancreasectomia ha determinato complicazioni maggiori nel trial olandese (Sasako 1997), mentre nello studio britannico la splenopancreasectomia comportava maggiore morbidità, mortalità ed una minore sopravvivenza (Cuschieri 1999). E’ oramai certo che la splenectomia e la splenopancreasectomia e non l’estensione della linfoadenectomia siano stati responsabili dell’aumentata morbidità e mortalità nei pazienti trattati con resezione D2. In un sottogruppo di pazienti dello studio MRC, i pazienti che hanno ricevuto una linfoadenectomia D2, ma non la splenopancreasectomia o la splenectomia, hanno presentato un vantaggio di sopravvivenza rispetto al gruppo di pazienti trattati con linfoadenectomia D1 (Cuschieri 1999). In uno studio recente di confronto tra linfoadenectomia D1 e D2, la splenopancreasectomia è stata evitata eccetto che in caso di diretta infiltrazione pancreatica da parte del tumore. Dei 191 pazienti eleggibili, le complicazioni sono state osservate nel 16,7% dei pazienti e la mortalità è stata del 3,1% (Degiuli 1998). Questi risultati sono analoghi a quelli riportati nelle casistiche giapponesi e nei paesi occidentali da chirurghi esperti. Il fatto che i linfonodi metastatici lungo la stazione 11 sono presenti sulla superficie, e non all’interno del parenchima pancreatico, ha spinto alcuni autori ad effettuare l’escissione dei linfonodi dell’arteria splenica senza pancreasectomia (Maruyama 1995). Questa tecnica è in corso di valutazione. La pancreasectomia distale è raccomandata con livello di evidenza 1 solo se vi è diretta infiltrazione del pancreas da parte del tumore.

6.3 Trattamento neoadiuvante

6.3.1 Chemioterapia neoadiuvante

Nei paesi occidentali buona parte dei pazienti alla diagnosi si presentano già con una neoplasia localmente avanzata (stadio T3-4N0-2M0). In circa il 50% può essere realizzato un intervento curativo, ma anche in caso di intervento radicale due terzi di questi pazienti ricadranno entro 2-3 anni (Rougier 1994). I pazienti con queste caratteristiche un rischio di recidiva alto ed una strategia ottimale per prolungare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale può essere l’effettuazione di una chemioterapia preoperatoria. Questo trattamento può consentire la sottostadiazione di un tumore non altrimenti resecabile, la realizzazione di una resezione potenzialmente radicale e l’eradicazione della malattia occulta micrometastatica. In quest’ambito è cruciale la stadiazione preoperatoria. La TAC è utile per stabilire sia l’infiltrazione da parte del tumore primitivo degli organi adiacenti, che la presenza di metastasi epatiche. L’ecoendoscopia è sufficientemente accurata per definire lo stadio T, la laparoscopia può escludere la presenza di carcinosi peritoneale e consentire la determinazione della presenza di cellule tumorali nel liquido di lavaggio peritoneale. L’accuratezza della predizione dello stato linfonodale può essere migliorata effettuando sia l’ecoendoscopia che la TAC (ASGE 2000). Definire la risposta al trattamento chemioterapico preoperatorio è un altro punto importante. Nel carcinoma gastrico localmente avanzato, come per tutti gli organi cavi, è difficoltoso misurare la massa tumorale. E’ altrettanto problematico definire l’entità della riduzione tumorale e non vi sono criteri universalmente accettati per definire la risposta obiettiva. Gli studi di fase II di chemioterapia neoadiuvante hanno mostrato la fattibilità del trattamento preoperatorio con accettabile tossicità e senza peggiorare la mortalità e morbidità operatoria. Nella malattia potenzialmente operabile, vari studi di fase II di chemioterapia preoperatoria hanno riportato un aumento del tasso di radicalità R0 nell’ordine del 72-87% (Ajani 1991; Leichman 1992; Ajani 1993; Alexander 1995; Ajani 1999). Nella malattia operabile, due studi randomizzati di fase III hanno confrontato la chemioterapia preoperatoria con la sola chirurgia.

Nel primo studio, i pazienti hanno ricevuto un trattamento chemioterapico con 5-fluorouracile (5FU), adriamicina e metotrexate (FAMTX) (Songun 1999). Il 56% dei pazienti (n=27) trattati con chemioterapia hanno ricevuto una chirurgia R0 rispetto al 62% dei pazienti (n=29) che hanno ricevuto la sola chirurgia. La scarsa efficacia della chemioterapia può essere spiegata con la relativa modesta attività del regime FAMTX, visto che ben 17 dei 27 pazienti non hanno conseguito un beneficio (stazionarietà o progressione di malattia) dal trattamento. Simili risultati sono stati osservati con l’uso preoperatorio di 5FU orale (Fujii 1999). Al recente meeting dell?ASCO, Allum et al. (Allum 2003) hanno riportato i risultati preliminari di uno studio condotto su pazienti con carcinoma gastrico ed esofageo distale operabili. I pazienti hanno ricevuto la sola chirurgia o 3 cicli di chemioterapia preoperatoria con epirubicina, cisplatino e 5FU (ECF) seguita da chirurgia e 3 ulteriori cicli di ECF. Una resezione R0 è stata effettuata nel 79% dei pazienti trattati con chemioterapia rispetto al 69% di quelli che hanno ricevuto la sola chirurgia (p=0.018). La morbidità e la mortalità operatoria sono state sovrapponibili tra i due gruppi. La tossicità associata a chemioterapia è stata accettabile e la neutropenia severa (grado 3-4) è stata riportata nel 24% dei casi. Dopo un follow-up mediano di 2 anni, la sopravvivenza libera da progressione è risultata migliore nel gruppo trattato con chemioterapia (HR=0.70; 95% I.C., 0.56-0.88), mentre l’analisi della sopravvivenza globale ha mostrato solo una tendenza favorevole per il braccio di trattamento, senza conseguire una significatività statistica (p=0.06). Sono fortemente attesi i risultati più maturi di questo studio (Allum 2003). Nel caso del carcinoma gastrico non operabile, vari studi di fase II hanno mostrato tassi di resecabilità nell’ordine del 40-78% (Fink 1999; Cascinu 1998b; Cascinu 2002; Kelsen 1996; Schuhmacher 1994; Rougier 1994; Plukker 1991; Wilke 1989). La tossicità è stata tollerabile e, ancora, la mortalità e la morbidità operatoria non sono stati influenzati significativamente in maniera negativa.

Gli studi non sono omogenei per la diversità dei regimi chemioterapici impiegati e dati i diversi criteri di definizione della malattia non resecabile sulla base dello staging (laparoscopia e/o ecografia non sempre richieste), i pazienti trattati presentavano sia malattia localmente avanzata che malattia in stadio più precoce. Due piccoli studi randomizzati, in quest’ambito hanno confrontato l’efficacia della chemioterapia preoperatoria con la chirurgia (Kang 1996; Yonemura 1993). Kang et al. (Kang 1996) hanno riportato i risultati preliminari relativi all’impiego di una chemioterapia neoadiuvante con cisplatino, etoposide e 5FU. I pazienti (n=53) hanno ricevuto il trattamento chemioterapico o l’immediato intervento (n= 54). Il tasso di resezione R0 è stato più alto nel gruppo di trattamento rispetto al braccio di controllo (78% e 61%, rispettivamente; p=0.049). Tuttavia, la sopravvivenza non è stata migliorata in maniera significativa dalla chemioterapia preoperatoria (3,58 anni versus 2,48 anni per la sola chirurgia; p=0.114). Nell’altro studio randomizzato, la sopravvivenza è risultata migliore nel gruppo trattato con chemioterapia neoadiuvante (n=29) rispetto al braccio di controllo con sola chirurgia (n=26) (17 mesi versus 8 mesi, rispettivamente; p < 0.05). Il trattamento chemioterapico (cisplatino, mitomicina C, UFT, etoposide) è stato somministrato preoperatoriamente o dopo l’intervento nel gruppo di controllo sottoposto preliminarmente all’intervento. Il tasso di resecabilità non è stato migliorato in maniera significativa con l’impiego della chemioterapia preoperatoria (Yonemura 1993). Non è chiaro se un trattamento chemioterapico, inclusi quelli a base di cisplatino, sia marcatamente superiore rispetto ad un altro. I nuovi farmaci impiegati nel carcinoma gastrico, come docetaxel, paclitaxel ed irinotecan sono stati introdotti nell’ambito della terapia neoadiuvante ed i dati saranno disponibili in un prossimo futuro. Gli studi fin qui eseguiti non permettono di trarre conclusioni sul valore dell’efficacia della chemioterapia neoadiuvante. Quest’approccio, sebbene promettente, richiede grossi studi multi-istituzionali randomizzati di fase III che confrontano la terapia combinata ad un braccio di controllo con sola chirurgia ed aventi la sopravvivenza globale come obiettivo primario.

6.3.2 Radioterapia neoadiuvante

Uno studio cinese (Zhang 1998) ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza a favore della radioterapia neoadiuvante rispetto alla chirurgia (sopravvivenza a 5 anni, 30,1% versus 19,8%, rispettivamente; p=0.0094). Trecentosettanta pazienti con adeocarcinoma del cardias hanno ricevuto la radioterapia preoperatoria (40 Gy) seguita da chirurgia o la sola chirurgia. La resezione R0 è stata migliorata con l’impiego della radioterapia (80% versus 62% per la sola chirurgia; p < 0.001) senza segnalare un incremento della morbidità e della mortalità. La radioterapia preoperatoria ha favorito il controllo locale, ma non la ripresa a distanza. Recentemente, Skoropad et al. (Skoropad 2002) hanno pubblicato i dati di uno studio randomizzato in cui la radioterapia preoperatoria (alla dose di 20 Gy) è stata confrontata sempre con la chirurgia. Lo studio non ha riportato un vantaggio della sopravvivenza, come atteso. Anche in questo caso la radioterapia neoadiuvante è stata descritta come una procedura sicura e ben tollerata, ma sono necessari ulteriori studi prima di accettare la radioterapia neoadiuvante come approccio standard.

6.3.3 Immunoterapia neoadiuvante

Tre diversi studi randomizzati hanno valutato l’immunochemioterapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma gastrico. Tutti questi studi hanno fallito nel dimostrare un reale vantaggio dell’iniezione intratumorale neoadiuvante di una preparazione di streptococcus pyogenes (OK-432) (Gouchi 1997), dell’infusione di propionibacterium avidum KP-40 (Peters 1990) e di polisaccaride legato a proteine (PSK) (Terashima 1998) rispetto alla sola chirurgia.

6.4 Trattamento adiuvante

6.4.1 Chemioterapia adiuvante

La prognosi dei pazienti con carcinoma gastrico è in buona parte dipendente dallo stadio di malattia al tempo della diagnosi. I pazienti con EGC hanno un tasso di cura di oltre il 70-80% dopo chirurgia, mentre i pazienti con stadio T3N0 hanno meno del 50% di possibilità di morire entro i 5 anni e la percentuale di cura è ancor più bassa nei pazienti con metastasi linfonodali. Questi dati suggeriscono la necessità di un trattamento aggiuntivo dopo chirurgia nei pazienti con carcinoma gastrico ad alto rischio di recidiva. Nelle decadi passate sono stati condotti numerosi studi randomizzati di chemioterapia adiuvante, che hanno valutato vari farmaci e combinazioni, come thiotepa o 5-fluorodeossiuridina (Longmire 1968; Serlin 1969), regimi contenenti 5FU/nitrosouree (GTSG 1982; Schlag 1982; Higgins 1983; Engstrom 1985; IGTSG 1988), regimi a base di 5FU/mitomicina C (Imanaga 1977; Nakajima 1984; Yamamura 1986; Allum 1989b; Nakajima 1999), chemioterapia a base di mitomicina C (Nakajima 1978; Grau 1993; Estape 1991; Carrato 1995; Grau 1998; Cirera 1999), regimi contenenti 5FU/antracicline (Coombes 1990; Hallissey 1994; Lise 1995; Macdonald 1995; Krook 1991; Neri 1996; Tsavaris 1996) ed altri regimi a base di 5FU (Huguir 1980; Ochiai 1983). I risultati sono stati poco soddisfacenti e solo in alcuni studi si è evidenziato un vantaggio significativo della sopravvivenza dopo chemioterapia adiuvante rispetto al braccio di controllo (Imanaga 1977; GTSG 1982; Grau 1993; Neri 1996; Grau 1998; Cirera 1999). Tuttavia, dato il piccolo numero di pazienti arruolati nei vari studi e l’assenza di dati che confermino il miglioramento della sopravvivenza osservato negli studi positivi precedenti, globalmente i risultati di questi studi non devono essere considerati favorevolmente. L’introduzione del cisplatino nei regimi contenenti 5FU (Ducreux 2000; Bajetta 2002; Di Costanzo 2003) non ha comportato un reale vantaggio rispetto agli schemi più vecchi. Uno studio francese che confrontava una chemioterapia adiuvante con 5FU e cisplatino o la sola chirurgia è stato prematuramente concluso per lo scarso arruolamento dopo 260 pazienti inseriti nello studio (Ducreux 2000). La chemioterapia adiuvante non ha migliorato la sopravvivenza dei pazienti trattati. Uno studio italiano di Bajetta et al. (Bajetta 2002) ha valutato l’efficacia di una terapia adiuvante con due cicli di etoposide, adriamicina e cisplatino (EAP) seguiti da due cicli di 5FU/leucovorin (LV) (schema Machover). Dopo un follow-up mediano di 66 mesi, non è stato evidenziato alcun vantaggio di sopravvivenza a favore della chemioterapia adiuvante (HR=0.93; 95% I.C., 0.65-1.34). In un altro studio italiano (Di Costanzo 2003), in cui sono stati arruolati 258 pazienti con stadio Ib-IV (M0), lo schema PELF (cisplatino, epirubicina, LV, 5FU) ha ridotto la mortalità del 9%, ma tale differenza non ha raggiunto la significatività statistica (HR=0.91; 95% I.C., 0.64-1.28).

6.4.2 Meta-analisi degli studi di chemioterapia adiuvante

Sino ad ora sono state pubblicate 5 meta-analisi riguardanti la chemioterapia adiuvante (Hermans 1994; Earle 1999; Mari 2000 ; Panzini 2002; Hu 2002). In una prima analisi, Hermans et al. (Hermans 1993) ha esaminato 11 studi di terapia adiuvante (chemioterapia sistemica ± immunoterapia, chemioterapia intra-peritoneale e radioterapia) pubblicati prima del 1980 e confrontati con un braccio di controllo (sola chirurgia). Questa meta-analisi ha concluso che la terapia adiuvante non migliorava la sopravvivenza. Tuttavia, in seguito ad alcune critiche mosse relative all’omessa valutazione di due studi, ignorati nella prima analisi, la revisione della meta-analisi (Hermans 1994) ha concluso per un significativo effetto in favore della terapia adiuvante (odds ratio 0,82; 95% I.C., 0,68-0,98). La meta-analisi di Earle e Maroun (Earle 1999) ha segnalato un piccolo, ma significativo miglioramento della sopravvivenza per i pazienti trattati con chemioterapia adiuvante. In quest’analisi sono stati considerati 13 studi randomizzati condotti in occidente ed includente 1990 pazienti. L’odds ratio per la mortalità dei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante è stata 0,80 (0,66-0,97) con un rischio relativo di 0,94 (0,89-1,00). Mari et al. (Mari 2000) hanno pubblicato una meta-analisi sistematica su tutti gli studi clinici randomizzati di chemioterapia adiuvante confrontati con la sola chirurgia e pubblicati prima del gennaio 2000. Sono stati analizzati 20 studi e 3658 pazienti (2180 decessi). La chemioterapia ha ridotto il rischio di morte del 18% (HR 0.82; 95% I.C., 0.75-0.89, p < 0.001), ma i risultati non sono stati migliorati con l?impiego delle antracicline presenti in vari regimi di chemioterapia. Gli autori hanno concluso che la chemioterapia ha prodotto un piccolo, ma significativo vantaggio di sopravvivenza, suggerendo un regime di chemioterapia contenente 5FU per i pazienti ad alto rischio. Nella meta-analisi della Panzini et al. (Panzini 2002) sono stati considerati 17 studi (3118 pazienti). Anche in questa revisione è stata evidenziato un vantaggio significativo della sopravvivenza a favore della chemioterapia adiuvante (odds ratio 0,72; 95% I.C., 0,62-0,84) ed è stata esclusa una significativa eterogeneità tra i vari studi. Infine, Hu et al. (Hu 2002) hanno rivisto 14 studi (limitati a quelli pubblicati in lingua cinese od inglese) e i dati di 4543 pazienti trattati con chemioterapia sistemica. La chemioterapia ha mostrato un effetto positivo rispetto alla sola chirurgia (odds ratio 0,56; 95% I.C., 0,40-0,79). In conclusione, quattro diverse meta-analisi (Hermans et al. hanno considerato altri tipi di terapia adiuvante) hanno riportato un vantaggio, anche se minimo, della sopravvivenza dopo chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante. L’analisi dei sottogruppi ha suggerito un beneficio superiore per i pazienti con linfonodi positivi (Earle 1999; Mari 2000). Tuttavia, queste meta-analisi hanno limiti metodologici in quanto sono una revisione della letteratura piuttosto che un’analisi complessiva di dati di singoli pazienti ed interessano una varietà di regimi chemioterapici, la maggior parte dei quali a base di 5FU. L’utilità della chemioterapia adiuvante nel carcinoma gastrico dovrà essere confermata in grossi studi randomizzati prospettici con un braccio di controllo con sola chirurgia e, possibilmente, con l’impiego dei farmaci più efficaci di recente impiego in questa neoplasia.

6.4.3. Chemioterapia adiuvante intra-peritoneale

Una rilevante proporzione, fino al 50%, di pazienti resecati radicalmente per cancro gastrico sviluppa una carcinosi peritoneale come sede di ripresa di malattia. Questo evento piuttosto frequente ha supportato l’uso della terapia intra-peritoneale dopo resezione del tumore primitivo. I farmaci di comune impiego in quest?ambito sono stati il cisplatino, la mitomicina ed il 5FU (Schiessel 1989; Sautner 1994; Hagiwara 1992; Hamazoe 1994; Rosen 1998; Yu 1998). Il cisplatino intra-peritoneale non ha dimostrato benefici sulla sopravvivenza (Schiessel 1989; Sautner 1994). I risultati conseguiti con la mitomicina sono stati controversi e solo in uno dei tre studi (Hagiwara 1992; Hamazoe 1994 ; Rosen 1998) è stato dimostrato un vantaggio per i pazienti trattati con la mitomicina intra-peritoneale (Hagiwara 1992). Tuttavia, l’esiguità del campione ne impedisce l?interpretazione. Al contrario, Yu e al. (Yu 1998) hanno riportato un trial di più grosse dimensioni in cui 248 pazienti hanno ricevuto la terapia intra-peritoneale con mitomicina C e 5FU o la sola osservazione. La percentuale di morbidità e mortalità sono state più alte nel braccio di terapia intra-peritonale, senza ottenere una sopravvivenza significativamente migliore.

6.4.4. Radioterapia adiuvante

Due studi clinici randomizzati hanno confrontato la radioterapia adiuvante con la sola chirurgia (Hallissey 1994; Kramling 1996). In uno studio clinico a tre bracci riportato dal British Stomach Cancer Group (Hallissey 1994), la chemioterapia adiuvante (5 FU, adriamicina, mitomicina) e la radioterapia adiuvante sono state confrontate con la sola chirurgia. Nell’altro lavoro (Kramling 1996), i pazienti hanno ricevuto la radioterapia adiuvante intraoperatoria o la sola chirurgia. Entrambi gli studi hanno escluso un qualche beneficio per la radioterapia adiuvante.

6.4.5. Chemioimmunoterapia adiuvante

I dati degli studi randomizzati che hanno confrontato la chemioimmunoterapia con la chirurgia sono contraddittori. Gli studi hanno utilizzato la chemioterapia da sola od in aggiunta al Bacillo Calmette-Guerin (BCG), levamisolo, PSK o OK-432. I risultati con il levamisolo (IGTSG 1988) o PSK (Imaizumi 1990) sono stati negativi, mentre la chemioimmunoterapia con BCG ha ottenuto un significativo miglioramento della sopravvivenza rispetto al controllo (Popiela 1982 ; Ochiai 1983). Risultati contrastanti emergono dagli studi che hanno impiegato l’OK-432, anche in quelli più ampi e randomizzati (Yamamura 1986; Jakesz 1988; Imaizumi 1990; Kim 1992; Kim 1997). La chemioimmunoterapia ha migliorato la sopravvivenza in due studi (Nakazato 1994; Kim 1998), ma il confronto è stato eseguito con un braccio di chemiotetrapia e non con la sola chirurgia. Anche in questo caso sono necessari studi confirmatori su larga scala prima di considerare l’immunoterapia come trattamento standard adiuvante.

6.4.6 Chemioradioterapia adiuvante

Considerati i risultati deludenti della sola radioterapia adiuvante, nel tentativo di migliorare l’efficacia della radioterapia il 5FU è stato impiegato come radiosensibilizzante in concomitanza con la chemioterapia (Dent 1979; Moertel 1984). Dent e al. hanno evidenziato un miglioramento non statisticamente significativo della sopravvivenza in favore della chemioradioterapia. Moertel e collaboratori (Moertel 1984) hanno rilevato una migliore percentuale di sopravvivenza a 5 anni nel gruppo trattato rispetto al braccio di controllo (20% versus 4%, rispettivamente; p=0.024). Tuttavia, il numero insufficente di pazienti arruolati in questi studi ha limitato per molti anni l’interpretazione dei risultati. Recentemente, il Southwest Oncology Group (SWOG) ha riportato i risultati di uno studio Intergruppo nazionale (INT 116) (Macdonald 2001) nel quale i pazienti dopo la resezione potenzialmente curativa del cancro gastrico (stadi Ib-IV M0) hanno ricevuto la sola osservazione (n=275) od una radiochemioterapia adiuvante (n=281). Il trattamento consisteva di un ciclo di 5FU 425 mg/m2 e LV 20 mg/m2 per 5 giorni consecutivi, seguito un mese più tardi da radioterapia alla dose di 4500 cGy somministrata con 5FU 400 mg/m2/die e LV 20 mg/m2/die dal giorno 1 al giorno 4 e negli ultimi 3 giorni di radioterapia. Un mese dopo aver completato il programma radioterapico, venivano somministrati due ulteriori cicli di chemioterapia con 5FU 425 mg/m2 e LV 20 mg/m2, per 5 giorni consecutivi ad intervalli mensili. Dopo una mediana di 5 anni di follow-up, rispetto alla chirurgia, il gruppo trattato con radiochemioterapia ha conseguito una sopravvivenza a 5 anni migliore dell’11,6% (40% versus 28.4%, rispettivamente; p < 0.001) ed una sopravvivenza libera da malattia aumentata dal 25% al 31% (p < 0.001).

La tossicità di grado 3 e 4 (principalmente ematologica ed intestinale) si è verificata nel 41% e 32% dei pazienti, rispettivamente, nel gruppo trattato con radiochemioterapia; tre pazienti (1%) sono morti a causa degli effetti tossici del trattamento. Gli autori hanno concluso che 5FU e LV associati alla radioterapia dovrebbero essere considerati per tutti i pazienti con cancro gastrico ad alto rischio. Questo approccio, tuttavia, lascia ancora diversi punti di discussione che rendono la maggior parte degli oncologi europei ed asiatici riluttanti nel considerare la radiochemioterapia adiuvante come standard di trattamento. Sebbene nel protocollo di studio non vi fosse stata una raccomandazione nel tipo di linfoadenectomia da eseguire, solo il 10% dei pazienti ha ricevuto una resezione D2, il 36% una dissezione D1 ed il 54% una dissezione D0. Quindi, più della metà dei pazienti ha ricevuto una dissezione linfonodale in cui sono state rimosse solo alcune, o nessuna, delle sei stazioni di linfonodi perigastrici inclusi nella D1. E’ possibile che la radiochemioterapia possa compensare gli effetti di una dissezione linfonodale subottimale. Risultati di sopravvivenza simili a quelli del braccio di trattamento sono stati riportati in letteratura con l’effettuazione di una linfoadenectomia ottimale. Inoltre, la maggior parte dei benefici della chemioradioterapia è legata al migliore controllo locale della malattia, piuttosto che alla prevenzione delle metastasi a distanza e, sebbene i pazienti trattati con radiochemioterapia avessero riportato minori recidive loco-regionali, le recidive a distanza sono risultate equivalenti nei due bracci di trattamento. In un’analisi del follow-up dell’Intergroup 0116 trial non è stata rilevata una significativa interazione fra variabili chirurgiche o patologiche ed effetti favorevoli del trattamento adiuvante. Tuttavia quest?analisi è risultata poco attendibile dal punto di vista statistico per il campione non numericamente sufficiente. In maniera interessante, gli autori hanno concluso che il sottotrattamento chirurgico chiaramente può aver inficiato i risultati sulla sopravvivenza (Hundahl 2002).

6.4.7 Criteri che consigliano un trattamento adiuvante

Il trattamento adiuvante è raccomandato quando il rischio di ripresa di malattia è alto. La sopravvivenza a 5 anni per gli stadi I, II, III è 80-91%, 61-72% e 29-44%. Tuttavia, fra i vari stadi di malattia c?è un?ampia variabilità della prognosi, che dipende dalla profondità della penetrazione del tumore e dal numero di linfonodi metastatici.

A. Profondità di penetrazione del tumore (stadio T): l’invasione della sottosierosa da parte del tumore è considerata il limite fra pazienti a basso o alto rischio. I tumori che invadono la muscolare propria sono caratterizzati da una buona prognosi. In una recente revisione della classificazione TNM, la separazione dello stadio T2 in T2a (tumore che invade la muscolare propria) e T2b (tumore che invade la sottosierosa) è stata giustificata dalla diversa sopravvivenza post-chirurgica a 5 anni dopo resezione curativa: del 62% per le lesioni T2a e del 40% per le lesioni T2b. Le lesioni T3 e T4 hanno una prognosi peggiore rispetto ai tumori T1-T2; la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumori T3 è 26-34% e scende a 0-14% per i tumori T4.
B. Numero di linfonodi metastatici (stadio N): il rischio di recidiva e la sopravvivenza sono altamente dipendenti dal numero dei linfonodi metastatici. I pazienti che non hanno linfonodi metastatici hanno una sopravvivenza di circa l’80% a 5 anni. I tumori N1 (1-6 linfonodi metastatici) hanno una sopravvivenza a 5 anni del 35%, e decresce drammaticamente (< 5%) quando sono interessati più di 15 linfonodi.

6.4.8. Conclusioni

a. I dati che emergono dagli studi randomizzati sono al momento insufficienti per raccomandare l’impiego della chemioterapia neoadiuvante, della terapia intra-peritoneale, della radioterapia neoadiuvante o adiuvante, delll’immunoterapia neoadiuvante o adiuvante da sola o in combinazione al di fuori di studi clinici.
b. Non vi sono raccomandazioni per l’uso della chemioterapia adiuvante in pazienti con EGC.
c. Non vi sono raccomandazioni per l’uso della chemioterapia adiuvante in pazienti con tumore in stadio II linfonodo-negativi, dal momento che la linfoadenectomia D2 può essere risolutiva.
d. L’analisi per sottogruppi delle differenti meta-analisi e degli studi prospettici suggerisce che il beneficio della chemioterapia adiuvante potrebbe essere maggiore nei pazienti con linfonodi loco-regionali metastatici.
e. Sulla base dei risultati dello studio dell’Intergroup 0116, la chemioradioterapia adiuvante può essere raccomandata con un livello di evidenza di tipo 2 dopo una linfoadenectomia limitata (D0, D1) in pazienti con malattia in stadio II-IV M0.
g. Una chemioterapia contenente 5FU dovrebbe essere offerta a pazienti con carcinoma gastrico ad alto rischio, sulla base dei dati disponibili delle meta-analisi nelle quali la maggior parte dei regimi contengono il 5FU. Sono necessari ulteriori studi clinici che definiscano il ruolo ed il regime ottimale di terapia adiuvante.
h. I pazienti eleggibili dovrebbero essere considerati per l’arruolamento in studi clinici controllati di chemioterapia post-operatoria, radiochemioterapia post-operatoria od altri approcci (terapia intra-peritoneale, immunoterapia, terapia biologica), da sola od in combinazione e confrontati con un braccio di controllo chirurgico.

6.5. Trattamento della malattia localizzata e avanzata

6.5.1. Strategia di trattamento per gli stadi 0, I, II, III, IV

TUMORE GASTRICO STADIO 0
Il cancro gastrico stadio 0 è il più superficiale di tutte le lesioni ed è limitato alla mucosa senza invasione della lamina propria. Per la sua natura superficiale, la procedura chirurgica può essere limitata.
Le opzioni di trattamento sono:
1. Escissione locale
2. Resezione endoscopica della mucosa

TUMORE GASTRICO STADIO I
Stadio T1N0M0 e T1N1M0 (EGC), T2N0M0

La resezione chirurgica che include la dissezione dei linfonodi loco-regionali è il trattamento di scelta per i pazienti con cancro gastrico in stadio I. Per i tumori localizzati nel terzo prossimale o medio dello stomaco o tumori che coinvolgono diffusamente lo stomaco, la gastrectomia totale è la procedura di scelta. Per i tumori distali, studi retrospettivi e studi randomizzati hanno mostrato la validità della gastrectomia parziale rispetto alla gastrectomia totale con un vantaggio in termini di qualità di vita, più bassa morbidità e di equivalente sopravvivenza. I margini di resezione dovrebbero ricadere su tessuto sano: per tumori della giunzione gastro-esofagea è necessario resecare una lunghezza sufficiente di esofago. Non vi è accordo sul fatto che vada praticata una dissezione linfonodale limitata (D1) negli EGC (Tsujitani 1999). I pazienti con tumore T2N0 sono ad alto rischio di ripresa di malattia a livello dei linfonodi di II livello e, quindi, una resezione R0 è ottenibile solo attraverso una linfoadenectomia D2. Tuttavia, fino ad ora, il vantaggio della linfoadenectomia D2 sulla sopravvivenza è stato oggetto di discussione. In casistiche di pazienti con EGC provenienti da centri occidentali e giapponesi, la tradizionale resezione chirurgica è associata ad elevate percentuali di sopravvivenza (più del 90%) ed a basse percentuali (2-3%) di recidiva a 10 anni (Sue-Ling 1992; Sano 1993; Hochwald 2000). Recenti articoli di carattere istopatologico su pazienti con EGC mostrano che la metastasi linfonodali sono rare in pazienti con tumore esteso alla mucosa e sono per lo più ristrette ai linfonodi perigastrici nei pazienti con linfonodi positivi (Nakamura 1999; Namieno 1998; Kunisaki 2001; Korenaga 1986; Iriyama 1989). I tumori limitati alla mucosa presentano un rischio di metastasi linfonodali dall’1% al 3% (Kunisaki 2001; Nakamura 1999; Namieno 1998; Kofuji 1997; Gotoda 2000; Yamao 1996), mentre l’incidenza di linfonodi metastatici varia dall’11% al 20% per i tumori che invadono la sottomucosa ((Kunisaki 2001; Nakamura 1999; Namieno 1998 ; Kofuji 1997; Gotoda 2000; Yamada 2001; Yasuda 1999; Kurihara 1998).

Sulla base di questi studi e, data la peggiore qualità di vita dopo resezione gastrica, in casi selezionati sono stati proposti approcci chirurgici più conservativi, inclusa la resezione endoscopica della mucosa (REM) e la resezione laparoscopica ampia. Entrambe possono essere giustificate per tumori gastrici con invasione profonda confinata allo strato mucoso, lesioni inferiori ai 2 cm e carcinomi gastrici di tipo intestinale. Tuttavia, una più vasta applicazione della REM e della resezione ampia laparoscopica è ancora limitata da alcuni fattori come l’assenza di un adeguato follow-up a lungo termine, l’accuratezza della diagnosi preoperatoria nel differenziare l’invasione mucosa da quella sottomucosa (al massimo del 70%, nonostante l’uso degli EUS) e la possibile presenza di micrometastasi nei linfonodi perigastrici.
Opzioni di trattamento standard:
1. Gastrectomia totale, se la lesione è nel corpo o stomaco prossimale; l’esofagectomia distale è necessaria se la lesione coinvolge la giunzione gastro-esofagea.
2. Gastrectomia parziale (distale), se la lesione origina dall’antro.
3. Gastrectomia totale, se il tumore invade diffusamente lo stomaco.
4. Si raccomanda una linfoadenectomia D1.
5. La REM e la resezione ampia laparoscopica per i tumori mucosi sono ancora meritevoli di ulteriori studi.
6. Non sono raccomandati trattamenti postoperatori (chemioradioterapia, chemioterapia).

TUMORE GASTRICO STADIO II
Stadio T1N2M0, T2N1M0,T3N0M0
La gastrectomia totale o parziale è indicata in base alla sede, dimensione e tipo di tumore. La gastrectomia totale è necessaria per lesioni situate nello stomaco prossimale, o per cancro gastrico diffuso o quando non è possibile ottenere dei margini di resezione liberi. La gastrectomia parziale può essere sufficiente per tumori situati nell’antro. In questo stadio di malattia, è oggetto di dibattito il vantaggio della linfoadenectomia D2 in termini di sopravvivenza (Siewert 1998; Bozzetti 1999; Cuschieri 1999). Uno studio prospettico tedesco, non randomizzato, di Siewert et al. (Siewert 1998) ha riportato una migliorata percentuale di sopravvivenza dopo dissezione D2 (55% versus 27% per i pazienti che avevano ricevuto una linfoadenectomia D1; p < 0.001) e il beneficio è stato più evidente nei pazienti con malattia in stadio II. Dopo un intervento radicale, per i pazienti in stadio II il rischio di recidiva loco-regionale, come anche di metastasi a distanza, è alto. Le meta-analisi suggeriscono che una chemioterapia adiuvante è raccomandabile in caso di tumore con linfonodi positivi; tuttavia, al momento, nessuno studio clinico randomizzato di chemioterapia adiuvante ha mostrato un beneficio in questo sottogruppo di pazienti e nessun singolo regime si è dimostrato efficace. Un’opzione che può essere considerata è la chemioradioterapia post-operatoria (Macdonald 2001), ma al momento questo approccio richiede ulteriori valutazioni e conferme.

Il trattamento neoadiuvante (chemioterapia, chemioradioterapia) dovrebbe essere considerato nell’ambito di studi clinici.
Opzioni di trattamento standard:
1. Gastrectomia totale, se la lesione è nel corpo o stomaco prossimale; l’esofagectomia distale è necessaria se la lesione coinvolge la giunzione gastro-esofagea.
2. Gastrectomia parziale (distale), se la lesione origina dall’antro.
3. Gastrectomia totale, se il tumore invade diffusamente lo stomaco.
4. Si raccomanda una linfoadenectomia D1, con almeno 15 linfonodi rimossi nel pezzo operatorio; una linfoadenectomia D2 dovrebbe essere considerata quando realizzata da chirurghi esperti nell’esecuzione di questa procedura e nel caso vi sia il sospetto di linfonodi N2 positivi.
5. La chemioterapia adiuvante (regime a base di 5FU) può essere considerata in tumori con linfonodi positivi.
6. Chemioradioterapia postoperatoria per pazienti selezionati (linfoadenectomia D0).
7. Merita ulteriore valutazione la terapia neoadiuvante.

TUMORE GASTRICO STADIO III
Stadi T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0, T4N0M0
I pazienti in stadio III presentano una prognosi modesta, dato che la maggior parte di questi, anche se operati radicalmente, ricadranno. La gastrectomia totale e parziale sono indicate in base alla sede, dimensione e tipo del tumore. La gastrectomia totale è necessaria per lesioni situate nello stomaco prossimale o per cancro gastrico di tipo diffuso o quando non vi sono margini liberi. La gastrectomia parziale può essere sufficiente per tumori situati nello stomaco distale (antro). Approssimativamente il 30% dei pazienti con cancro resecabile ha linfonodi N2 positivi, così che una resezione R0 può essere ottenuta mediante una linfoadenectomia D2. Nello studio tedesco già citato, la sopravvivenza nello stadio IIIA è risultata migliorata dalla dissezione D2 (38% versus 25% per i pazienti che hanno ricevuto una dissezione D1; p=0.03). Nello studio olandese la sopravvivenza a 5 anni era raddoppiata per i pazienti che hanno ricevuto una dissezione D2 rispetto ai pazienti trattati con linfoadenectomia D1. Le meta-analisi suggeriscono che la chemioterapia adiuvante è raccomandata per i pazienti con cancro gastrico in stadio III. Tuttavia, al momento nessuno studio randomizzato di chemioterapia adiuvante ha mostrato un beneficio in questo sottogruppo di pazienti e nessun regime è risultato efficace. La maggior parte dei pazienti nello studio Intergroup era in uno stadio di malattia IIIA e IIIB. La mediana di sopravvivenza è stata di 36 mesi per il gruppo di chemioradioterapia adiuvante rispetto ai 27 mesi per il gruppo di sola chirurgia (p=0.005). Tuttavia, dal 49% al 53% dei pazienti con tumore in stadio IIIA e IIIB hanno ricevuto un dissezione D0, inferiore ad una sufficiente dissezione dei linfonodi di I livello (Macdonald 2001; Hundahl 2002).

Questa strategia necessita di ulteriori valutazione e dovrebbe essere proposta a pazienti resecati in maniera subottimale (es., linfoadenectomia D0/D1) allo scopo di migliorare il controllo loco-regionale di malattia. Nel tumore T4, una chirurgia radicale estesa è l’unica opzione in grado di ottenere una resezione R0. La chemioterapia preoperatoria può contribuire a ridurre la massa tumorale, rendendo possibile una resezione potenzialmente curativa ed aumentando auspicabilmente la sopravvivenza.
Opzioni di trattamento standard:
1. Gastrectomia totale, se la lesione è nel corpo o stomaco prossimale; l?esofagectomia distale è necessaria se la lesione coinvolge la giunzione gastro-esofagea.
2. Gastrectomia parziale (distale), se la lesione origina dall’antro.
3. Gastrectomia totale, se il tumore invade diffusamente lo stomaco.
4. Si raccomanda una linfoadenectomia D2 quando realizzata da chirurghi esperti nell’esecuzione di questa procedura, dal momento che per la maggior parte dei pazienti in stadio III c’è il sospetto di linfonodi N2 positivi; altrimenti, è utile considerare una linfoadenectomia D1.
5. Chemioterapia adiuvante (regimi contenenti 5FU).
6. Chemioradioterapia postoperatoria per pazienti selezionati (linfoadenectomia D0 o D1).
7. Terapia neoadiuvante (preoperatoria) per tumori gastrici avanzati non resecabili.
8. I pazienti con tumore in stadio III sono tutti candidati a studi clinici di terapia adiuvante e neoadiuvante.

CANCRO GASTRICO Stadio IV M0
Stadio T1-3N3M0, T4N1-3M0

La maggior parte dei pazienti in stadio IV senza evidenza di metastasi a distanza non è suscettibile di resezione R0, ad eccezione di quelli con malattia N3. I pazienti con malattia T4 giudicata resecabile all’esplorazione chirurgica od allo staging preoperatorio potrebbero subire la resezione gastrica allargata ad organi adiacenti coinvolti per ottenere la radicalità. Per tumori non resecabili, i pazienti eleggibili devono essere considerati per l’arruolamento in studi clinici di chemioradioterapia o chemioterapia. Al momento, non si dispone di un regime standard di chemioterapia da raccomandare al di fuori di studi clinici; tuttavia, un regime contenente 5FU e cisplatino può essere considerato in pazienti con buon performance status. Obiettivi primari del trattamento sono il prolungamento della sopravvivenza, il controllo dei sintomi ed il mantenimento della qualità di vita.
Opzioni di trattamento standard:
1. Gastrectomia radicale allargata agli organi adiacenti coinvolti.
2. E’ raccomandata una linfoadenectomia D2-3.
3. La chemioterapia adiuvante (regime contenente 5FU) può essere considerata in tumori con positività linfonodale.
4. Chemioradioterapia postoperatoria.
5. La chemioterapia preoperatoria dovrebbe essere considerata in tumori gastrici localmente avanzati non resecabili.
6. I pazienti con tumore in stadio IV M0 sono tutti candidati per studi clinici di terapia adiuvante e neoadiuvante.
7. Chemioterapia sistemica (vedi trattamento della malattia metastatica)

6.6 Trattamento della malattia metastatica

6.6.0 Stategia globale di trattamento per lo stadio IV M1

Il cancro gastrico in stadio IV denota la presenza di malattia metastatica a distanza. Fin dagli anni ’70, con l’impiego della chemioterapia, nonostante il generale miglioramento in termini di percentuali di risposta, la durata della sopravvivenza mediana è stata deludente, anche se occasionalmente è stato possibile osservare sopravviventi a lungo termine. L’obiettivo della chemioterapia sistemica nel cancro gastrico avanzato o metastatico resta ancora la palliazione. Il 5FU è il farmaco di riferimento per i vari regimi di chemioterapia nel trattamento di questa malattia. Le percentuali di risposta con il 5FU come singolo agente sono di circa il 20-30% (Comis 1974; Cocconi 1982), somministrato sia in bolo che in infusione continua. I principali effetti collaterali del 5FU sono mucosite, diarrea, mielosoppressione e, quando usato in infusione continua, l’eritrodisestesia palmo-plantare. Altri agenti singoli attivi usati nel trattamento di tale neoplasia sono stati la mitomicina C, le antracicline (doxorubicina, epirubicina), il cisplatino o l’etoposide. Con l’utilizzo di questi agenti, le percentuali di risposta variavano dal 6% al 30% (Hill 1998). Una serie di farmaci, come i taxani, paclitaxel e docetaxel, irinotecan, UFT (per lo più usato in Giappone) sono stati recentemente impiegati mostrando una qualche attività in questo tipo di tumore, anche se quando usati singolarmente le percentuali di risposta non sono state migliori rispetto a quelle ottenute con i farmaci più vecchi (Schoffski 2002).

6.6.1 FAM e varianti del FAM

Sin dagli anni ’70 sono stati effettuati vari tentativi per migliorare i risultati della chemioterapia con l’impiego di regimi chemioterapici di combinazione. Un vecchio regime di associazione 5FU e MeCCNU non ha mostrato alcun beneficio rispetto al solo 5FU (Baker 1976). Il 5FU è stato combinato con adriamicina e BCNU (FAB) non ha evidenziato alcun miglioramento della sopravvivenza rispetto all’adriamicina da sola od al 5FU e BCNU (Levi 1986; Schnitzler 1986). Nei primi anni ’80, con un regime promettente di combinazione di 5FU, adriamicina e mitomicina C (FAM) è stata segnalata una percentuale di risposte parziali del 42% (26/62 pazienti) (Macdonald 1980) Sulla base dell’attività segnalata in questo studio, è stato lanciato un grosso studio randomizzato (Douglass 1984), in cui FAM ha riportato una più lunga sopravvivenza mediana ed il miglior tasso di risposte rispetto agli schemi AM (adriamicina, mitomicina C), FAMe (5FU, adriamicina, MeCCNU) e FMe (5FU, MeCCNU). In seguito il FAM è stato considerato come schema standard di riferimento per gli studi successivi. In un altro studio di fase III, il North Central Cancer Treatment Group ha confrontato il singolo agente 5FU al 5FU più doxorubicina e al FAM (Cullinan 1985), senza riportare differenze significative tra i vari regimi.

6.6.2 Fluorouracile, Doxorubicina, e Methotrexate

Negli anni ’80, sono stati sviluppati vari regimi di seconda generazione. Uno di questi regimi è il regime FAMTX, dato dalla combinazione di metotrexate ad alte dosi, 5FU ed adriamicina (il regime FAMTX). Una significativa percentuale di risposta del 63% ha colpito la comunità oncologica (Klein 1983) e lo European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ha condotto uno studio randomizzato prospettico e multicentrico, di confronto fra FAMTX e FAM. In 213 pazienti randomizzati la percentuale di risposte del 41% con il FAMTX è stata significativamente superiore al 9% di risposte ottenute con il FAM (p < 0.0001). Anche la sopravvivenza fra i pazienti trattati con FAMTX è stata superiore (42 settimane contro 29 settimane per il gruppo FAM; p=0.004). Non vi sono state significative differenze in termini di tossicità e percentuale di decessi correlati al trattamento (FAMTX, 4%; FAM, 3%) (Wils 1991). Con l?obiettivo di sviluppare un regime meno tossico, Wilke et al. (Wilke 1990) hanno testato una schedula in cui al 5FU sono stati aggiunti LV ad alte dosi ed etoposide (regime ELF). Sono stati trattati 51 pazienti di età superiore ai 65 anni o con malattia cardiaca. La percentuale di risposte è risultata del 53%, incluso un 12% di remissioni complete, mentre la tossicità midollare di grado 3 e 4 è stata evidenziata nel 20% dei pazienti. Gli autori hanno suggerito che l’ELF poteva essere considerato come un regime adatto nei pazienti anziani o con fattori di rischio cardiaci.

6.6.3 Chemioterapia a base di cisplatino

Un ulteriore regime di seconda generazione è l’associazione di etoposide, adriamicina e cisplatino (EAP). Sulla base dell’alta attività riportata in uno studio di fase II (Preusser 1989), l’EAP è stato successivamente testato all’interno di uno studio randomizzato di fase III (Kelsen 1992). L’EAP rispetto al FAMTX ha dimostrato una simile attività, ma è risultato significativamente più tossico del FAMTX, visto che il 13% dei pazienti ha riportato una mortalità correlata al trattamento rispetto a nessuno dei pazienti trattati con il FAMTX (p=0.04). Considerata la significativa differenza di tossicità, lo studio è stato chiuso e l’EAP abbandonato (O’Connell 1992). Kim et al. (Kim 1993) hanno confrontato la combinazione cisplatino e 5FU (PF) con il solo 5FU o con il regime FAM. Questo studio, di più piccole dimensioni (da 54 a 57 pazienti per braccio) ha riportato una percentuale di risposta per la combinazione contenente cisplatino del 51%, significativamente migliore del 25% e 26% per i due bracci di trattamento non contenenti cisplatino. E’ stato anche dimostrato un significativo beneficio in termini di tempo alla progressione per il regime PF, sebbene la migliorata mediana di sopravvivenza non abbia raggiunto una significatività statistica. Una variante dello schema EAP, la combinazione di cisplatino, epirubicina ed etoposide (EEP) ha ottenuto una percentuale di risposta simile rispetto al FEP (5FU, epirubicina e cisplatino) (Icli 1998). Negli anni ’90, l?EORTC ha promosso un grosso studio randomizzato per confrontare l’efficacia clinica e la tollerabilità dell’ELF e del PF con quello dello schema ritenuto standard a quel tempo, il FAMTX (Vanhoefer 2000). Dopo una mediana di follow-up di 4.5 anni, il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 7,2 mesi con l’ELF, 7,2 mesi con il PF e 6,7 mesi con il FAMTX (p=NS). Le tossicità non ematologiche ed ematologiche dei tre regimi sono state accettabili. Tuttavia, la modesta efficacia clinica (percentuali di risposta del 9%, 20% e 12%, rispettivamente) dei tre regimi investigati ha spinto gli autori a suggerire che ognuno di questi schemi non andrebbe più considerato come trattamento di riferimento nel cancro gastrico avanzato. Al Royal Marsden Hospital è stato sviluppato un interessante ed attiva combinazione con cisplatino ed epirubicina somministrati ogni tre settimane in associazione all’infusione continua di 5FU per 24 settimane (regime ECF) (Findlay 1994). Nel 1997, Webb e al. (Webb 1997) hanno riportato i risultati di uno studio nel quale i pazienti con cancro gastrico avanzato, esofageo o della giunzione esofago-gastrica sono stati trattati con ECF (n=126) o FAMTX (130). L’ECF ha ottenuto un miglior tasso di risposte rispetto al FAMTX (45% e 21%, rispettivamente; p=0.0002), una migliore mediana di sopravvivenza (8,9 e 5,7 mesi, rispettivamente; p=0.0009) ed una migliore durata della sopravvivenza libera da recidiva (7,4 e 3,4 mesi, rispettivamente; p=0.00006).

Questo studio ha anche dimostrato una migliorata/prolungata qualità di vita con il regime ECF rispetto al FAMTX (Webb 1997). Nell’analisi aggiornata di questo studio (Webb 1997), i dati sulla sopravvivenza a lungo termine hanno confermato una superiore sopravvivenza globale dimostrata a 2 anni (14% per l’ECF rispetto al 5% per il FAMTX; p=0.03). Considerato che un terzo dei pazienti era affetto da un carcinoma gastrico localmente avanzato, a prognosi migliore rispetto alla malattia metastatica, e che circa il 40% dei pazienti vi era una diagnosi di adenocarcinoma esofageo o della giunzione esofagogastrica, alcuni autori hanno adottato particolare cautela nell’interpretare il regime ECF come trattamento standard anche per i pazienti con cancro gastrico avanzato o metastatico. La buona attività di questa schedula in un gruppo di pazienti simile è stata confermata in uno studio successivo (Ross 2002) In questo studio, l’ECF è stato confrontato con l’MCF, un regime nel quale l’epirubicina è stata sostituita dalla mitomicina allo scopo di migliorare la tollerabilità dell’MCF (Ross 2002). L’ECF ha ottenuto un’analoga sopravvivenza globale, risposta tumorale, sopravvivenza mediana libera da recidiva, ma la qualità di vita è stata superiore con l’ECF rispetto all’MCF. Sulla base di questi due studi, gli autori hanno considerato l’ECF come un regime da offrire a tutti i pazienti con cancro esofagogastrico in buone condizioni generali e come trattamento standard per gli studi futuri. Un altro tentativo di migliorare i risultati è stato effettuato dall’Italian Oncology Group for Clinical Research, che ha condotto uno studio randomizzato di fase III che ha confrontato il regime FAM con la combinazione di cisplatino, epirubicina, LV e 5FU (PELF) (Cocconi 1994). La tossicità non ematologica è stata significativamente più frequente con il PELF rispetto al FAM, inclusi due decessi correlati al trattamento. Tuttavia, il PELF ha riportato globalmente una percentuale di risposte significativamente superiore rispetto al FAM (43% e 15%, rispettivamente; p=0.001). Viceversa, il tempo alla progressione, la durata della risposta e la durata della sopravvivenza non sono risultate significativamente differenti. Il regime PELF è stato ulteriormente valutato in un altro studio di fase III nel quale i pazienti con cancro gastrico avanzato sono stati randomizzati tra un regime PELF o FAMTX (Cocconi 2003). Le percentuali di risposta sono state del 39% e del 22%, rispettivamente (p=0.009). Non vi sono state differenze in termini di tempo alla progressione, durata della risposta e mediana di sopravvivenza. La maggior parte delle tossicità sono state simili nei due gruppi, ma nausea, vomito e diarrea sono state significativamente più severe con il PELF, mentre le mucositi nel gruppo FAMTX. Nel 1997, grazie ad una rapida pubblicazione sul Journal of Clinical Oncology, Cascinu e al. (Cascinu 1997) hanno proposto il regime intensivo PELF, in cui cisplatino, epirubicina, LV e 5FU sono stati somministrati settimanalmente con l’aggiunta di glutatione e filgrastim. Dei 105 pazienti trattati, 65 hanno conseguito una risposta obiettiva con una percentuale di risposte del 62%.

La mediana di sopravvivenza di tutti i 105 pazienti è stata di 11 mesi. Quaranta pazienti (38%) hanno riportato una tossicità WHO di grado 3 e 4, principalmente anemia, neutropenia, piastrinopenia e mucosite. Tuttavia, i risultati positivi riportati con questa schedula non sono stati valutati nell’ambito di uno studio di fase III. Più di recente, sono stati riportati sotto forma di abstract i risultati preliminari degli studi che hanno testato nel cancro gastrico farmaci come l’irinotecan ed il docetaxel. In studi di fase II, la valutazione delle associazioni chemioterapiche con oxaliplatino, irinotecan e docetaxel ha dimostrato una sostanziale attività di questi farmaci nel cancro gastrico (Louvet 2002; Ajani 2002; Roth 2000). La combinazione di oxaliplatino, 5FU e LV ha conseguito un’interessante percentuale di risposte del 44.9% in 49 pazienti valutabili. Neutropenia, leucopenia, piastrinopenia ed anemia di grado 3 o 4 si sono verificate nel 38%, 19%, 4% e 11% dei pazienti, rispettivamente, mentre la neuropatia periferica di grado 3 è stata riportata nel 21% dei pazienti. Il regime oxaliplatino/5FU/LV ha mostrato una buona efficacia ed un accettabile profilo di sicurezza e potrebbe essere suggerito come regime alternativo adatto a pazienti con cancro gastrico metastatico. In uno studio francese randomizzato di fase II ((Bouche 2003), la combinazione di irinotecan/LV5FU2 (LV e 5FU somministrati secondo la schedula deGramont) è stata confrontata con l’associazione cisplatino/LV5FU2 o LV5FU2. La combinazione a base di irinotecan ha prodotto una migliore percentuale di risposte (del 40%, 27% e 13%, rispettivamente), con tossicità di grado severo accettabile, principalmente neutropenia (40% dei pazienti) e diarrea (22%). Il profilo di tossicità ed efficacia dell’irinotecan/LV5FU2 è stato incoraggiante. Si attendono i risultati maturi di uno studio di fase III randomizzato che ha impiegato un regime contenenente irinotecan. All’ASCO Meeting del 2003 sono stati presentati i risultati interessanti, anche se preliminari, della combinazione di docetaxel, cisplatino e 5FU (regime DCF). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime DCF o PF. Un’analisi ad interim su 232 pazienti (903 pazienti randomizzati dal Novembre 2002) ha mostrato che il DCF ha ottenuto un miglior tempo alla progressione (5,2 mesi versus 3,7 mesi, rispettivamente) ed una migliore percentuale di risposte (39% versus 23%, rispettivamente; p=0.012) del PF. E’ stata osservata una migliore sopravvivenza globale per DCF (10,2 mesi versus 8,5 mesi), ma non è stata raggiunta una significatività statistica. La tossicità è stata paragonabile tra i due gruppi (Ajani 2003). I risultati preliminari di questo studio necessitano di essere confermati dai dati maturi prima di poter considerare il regime DCF come trattamento standard nei pazienti affetti da tumore gastrico avanzato. Nonostante l’impiego di svariati farmaci in differenti combinazioni, al momento non può essere raccomandato come standard alcun trattamento chemioterapico. Dal punto di vista della sopravvivenza, si segnalano piccole differenze fra un regime e l’altro, specialmente per i regimi che includono cisplatino e 5FU.

6.6.4 Chemioterapia per la malattia metastatica: Trattamento vs Terapia di supporto

Quattro studi randomizzati (Murad 1993; Pyrhonen 1995; Scheitauer 1995; Glimelius 1997) hanno esplorato il ruolo della chemioterapia in aggiunta alla miglior terapia di supporto confrontata con la sola migliore terapia di supporto. In tutti questi studi la possibilità di iniziare una chemioterapia all’insorgere dei sintomi od alla progressione obiettivabile era a discrezione del medico. In uno studio, il comitato etico di ricerca aveva ritenuto opportuno rendere possibile l’impiego del trattamento chemioterapico anche su richiesta del paziente nel gruppo di controllo. Queste casistiche sono relativamente di piccole dimensioni, principalmente a causa del disegno atipico degli studi (chemioterapia rispetto nessuna chemioterapia all’inizio, chemioterapia a progressione di malattia o su richiesta) in quanto se l’analisi ad interim dimostrava un beneficio a favore della chemioterapia, l’arruolamento dello studio andava concluso. I pazienti che hanno ricevuto la migliore terapia di supporto da sola, anche quando è stata effettuata successivamente una chemioterapia, hanno riportato una sopravvivenza mediana da 3 a 5 mesi, mentre per i pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia immediatamente, la sopravvivenza mediana era dell’ordine di 8-11 mesi. In generale, il guadagno in termini di sopravvivenza è risultato di circa 6 mesi (range, 3-9 mesi). Questi dati rafforzano l’utilità della chemioterapia sistemica, sebbene l’effetto sulla sopravvivenza nei pazienti con malattia avanzata possa sembrare modesto. E’ da rilevare che nessuno dei regimi impiegati in questi studi hanno incluso il cisplatino o combinazioni di più recente impiego. Vi è una buona evidenza che il trattamento standard dei pazienti con malattia avanzata e metastatica, senza alcuna comorbidità rilevante, un ECOG performance status di 0-2, in assenza di carcinosi peritoneale, dovrebbe essere una chemioterapia sistemica palliativa, iniziata precocemente nella fase subito successiva alla diagnosi con un livello di evidenza 1. Al contrario, i pazienti con diversi sedi metastatiche, un ECOG performance status di 2 o superiore e la presenza di comorbidità importanti, hanno una minore possibilità di rispondere ai trattamenti. Questo rende l’attesa o l’eventuale terapia di supporto il trattamento di scelta nella maggioranza dei casi. Tuttavia, la decisione di iniziare o no un trattamento chemioterapico deve essere individualizzata, tenendo conto che qualsiasi trattamento della malattia in stadio IV è esclusivamente palliativo ed i principali scopi della terapia in questa fase sono il controllo dei sintomi, il mantenimento della qualità di vita e, possibilmente, il miglioramento della sopravvivenza.

6.6.5 Chemioterapia e qualità di vita

L’effetto della chemioterapia sulla qualità di vita (QV) è stato valutato in pochi studi di fase II. Tre studi randomizzati, invece, hanno esaminato l’importanza della QV (Glimelius 1997; Webb 1997; Ross 2002) in pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Tutti gli studi hanno avuto come strumento il questionario dell’EORTC QLQ-C30, che valuta differenti aspetti dello stato funzionale e del trattamento (impatto sulla malattia, tossicità) (Ringdal 1993; Hjermstad 1995). Solo uno studio ha confrontato la chemioterapia (ELF o 5FU/LV) con la miglior terapia di supporto (Glimelius 1997). In questo studio, gli autori avevano come obiettivo quello di stimare qualsiasi miglioramento della QV riconducibile alla chemioterapia. Più frequentemente i pazienti trattati con chemioterapia hanno ottenuto un miglioramento od un prolungamento di una soddisfacente QV per un minimo di 4 mesi rispetto ai pazienti trattati con la miglior terapia di supporto (45% versus 20%, rispettivamente; p < 0.05). Inoltre, la sopravvivenza globale è stata superiore nel gruppo di pazienti trattati rispetto a quella dei pazienti non trattati (mediana, 6 mesi versus 2 mesi, rispettivamente; p=0.03). In altri due studi, il questionario è stato adottato per valutare l’impatto di due diversi schemi di chemioterapia: l’ECF rispetto al FAMTX in uno studio (Webb 1997) od all’MCF nell’altro studio (Ross 2002). In entrambe le casistiche, l’ECF ha ottenuto una migliore QV durante il trattamento rispetto a quella dei pazienti trattati con MCF o FAMTX. Purtroppo solo alcuni pazienti hanno completato i questionari di QV rendendo necessaria molta cautela nell’interpretare l’effetto sulla QV evidenziato in questi due studi.

6.6.6 Chemioterapia per la malattia metastatica: schemi suggeriti

Nel carcinoma gastrico metastatico, 4 studi randomizzati di chemioterapia confrontati con la miglior terapia di supporto ha indicato che la chemioterapia è in grado di produrre vantaggi in termini di QV e sopravvivenza. Comunque, non è disponibile alcun regime chemioterapico standard. Il 5FU è uno dei farmaci più efficaci e comunemente impiegato e le terapie di combinazione a base di 5FU possono essere raccomandate con un livello di evidenza 1. L?aggiunta di altri farmaci migliora il tasso di risposte al massimo al 45%, come dimostrato in studi randomizzati di fase III, e la sopravvivenza globale in generale si attesta intorno ai 10 mesi. Le più importanti caratteristiche di ciascun regime sono elencate qui di seguito con i pro ed i contro.

A) ECF: il 5FU è somministrato come infusione continua alla dose di 200 mg/m2/die per massimo 6 mesi. L’epirubicina alla dose di 50 mg/m2 e.v. ed il cisplatino 60 mg/m2 e.v. con idratazione standard ogni 3 settimane per massimo 8 cicli. La schedula ha una buona attività, verificata in studi di fase III. Le principali tossicità sono costituite da alopecia, neutropenia, nausea/vomito.
B) DCF: docetaxel 75 mg/m2 giorno 1, cisplatino 75 mg/m2 giorno 1 e 5FU 750 mg/m2/giorno e.v. in infusione continua nei giorni 1-5, ogni 3 settimane. DCF ha dimostrato una buona attività come terapia di prima linea, ma la tossicità è stata abbastanza evidente. La tossicità ematologica è stata principalmente caratterizzata da neutropenia grado 3-4 (84%), neutropenia febbrile (16%); le altre tossicità sono costituite da stomatite e diarrea.
C) PELF: cisplatino alla dose 40 mg/m2 giorni 1,5; epirubicina 30 mg/m2 giorni 1,5; S-LV 250 mg/m2 e.v. bolo giorni 1-4; 5FU 300 mg/m2 e.v. bolo, giorni 1-4; i cicli sono ripetuti ogni 3 settimane. La tossicità ematologica è comune, ma generalmente di grado 1 e 2. Gli effetti collaterali non ematologici sono rappresentati da nausea/vomito, stomatite e diarrea.
D) PELF settimanale: somministrazione settimanale di cisplatino 40 mg/m2, epirubicina 35 mg/m2, 6S-LV 250 mg/m2, 5FU 500 mg/m2, glutatione 1.5 g/m2, al giorno 1, seguiti da filgrastim 5 mg/kg s.c. nei giorni 2-7. Un ciclo di terapia consiste di 8 trattamenti settimanali. Questo regime altamente attivo è stato valutato nel contesto di uno studio di fase II. Nel 38% dei pazienti è stata riscontrata tossicità severa, principalmente anemia, neutropenia, piastrinopenia o mucosite.

Non si è registrato alcun decesso correlato al trattamento.
E) FOLFOX: oxaliplatino 100 mg/m2 e LV 400 mg/m2, somministrati in contemporanea come infusione per 2 ore, seguiti da un bolo di 5FU 400 mg/m2 somministrato come infusione per 10? e da 5FU 3000 mg/m2 in infusione continua per 46 ore. L’attività di questa schedula è nello stesso range degli altri regimi di più recente introduzione. Le tossicità principali sono rappresentate da neutropenia, piastrinopenia, anemia e dalla neuropatia sensoriale periferica correlata all’impiego dell’oxaliplatino.
F) PF: 5FU in infusione continua alla dose di 1 g/m2/giorno per 5 giorni consecutivi e cisplatino 100 mg/m2 in infusione per 1 ora, al giorno 1. I cicli sono ripetuti ogni 4 settimane. Questo regime non è più considerato standard da molti autori da quando è stata mostrata solo una modesta attività dello schema. Le principali tossicità sono neutropenia, nausea/vomito e mucosite.
G) FAMTX: metotrexate 1500 mg/m2 e.v. seguito 1 ora dopo dal 5FU 1500 mg/m2 e.v. il giorno 1 e da adriamicina 30 mg/m2 e.v. il giorno 15. I cicli sono ripetuti ogni 4 settimane. Idratazione (diuresi >100 ml/h) ed alcalinizzazione delle urine sono richieste prima della somministrazione di metotrexate, mentre 24 ore dopo la somministrazione di metotrexate inizia il salvataggio con LV (30 mg per os ogni 6 ore per 48 ore). I livelli plasmatici di metotrexate sono monitorati a 24 e 48 ore dopo la somministrazione di metotrexate ed il salvataggio con LV viene eseguito alla dose di 30-60 mg ogni 6 ore, somministrato finché i livelli plasmatici di metotrexate sono inferiori a 2,5 x 106 mol/l. Il maggior problema del regime è la necessità dell’ospedalizzazione. La principale tossicità è rappresentata dalla neutropenia.
H) ELF: LV alla dose di 300 mg/m2 somministrato in infusione e.v. di 10 minuti seguito immediatamente da etoposide 120 mg/m2 somministrato in infusione e.v. per 50-minuti, seguita da 5FU 500 mg/m2 in bolo per 3 giorni consecutivi. I cicli sono ripetuti ogni 3 settimane. Questo regime ha una modesta attività, ma è ben tollerato in pazienti anziani ed ha il vantaggio di essere un protocollo ambulatoriale.
I) FAM: 5FU somministrato alla dose di 600 mg/m2 e.v. nei giorni 1, 8, 29 e 36; adriamicina 30 mg/m2 e.v. nei giorni 1 e 29 e mitomicina C 10 mg/m2 nel giorno 1. Lo stesso ciclo viene ripetuto ogni 8 settimane. Questo regime ha una modesta attività ed accettabile tossicità.

6.6.7 Trattamento chirurgico della malattia metastatica

Molti pazienti con malattia metastatica presentano sintomi come disfagia, ostruzione o sanguinamento che possono rendere necessaria la resezione palliativa del tumore primitivo. La sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato è relativamente scarsa (3-5 mesi) in assenza di alcun trattamento; perciò, ogni tentativo di intervenire chirurgicamente dovrebbe risultare in un possibile vantaggio sintomatico e di sopravvivenza, minimizzando la morbidità, la mortalità postoperatoria e la necessità di ospedalizzazione prolungata (Ouchi 1998; Isozaki 1993; Maekawa 1996). Parecchie casistiche suggeriscono che la resezione del tumore primitivo può essere di beneficio per la sopravvivenza (Bozzetti 1987; Haugstvedt 1989; Meijer 1983; Monson 1991). Sebbene la sopravvivenza mediana è dell?ordine di 8-12 mesi dopo chirurgia palliativa, la procedura può comportare sollievo all’ostruzione, al sanguinamento od al dolore (Meijer 1983; Ekbom 1980; Bozzetti 1987). Se la resezione del tumore non è possibile, in alcuni casi può essere presa in considerazione l’effettuazione di un bypass della lesione ostruttiva. Tuttavia, il vantaggio sui sintomi dopo gastrodigiuno-anastomosi è presente solo temporaneamente (Meijer 1983; Ekbom 1980; Bozzetti 1987) e, visto l’aumento di morbidità e mortalità, la gastrodigiuno-anastomosi spesso non comporta un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla gastrectomia totale o parziale prossimale (Ekbom 1980; Meijer 1983). In assenza di malattia metastatica estesa, i pazienti considerati chirurgicamente incurabili possono ricevere una chirurgia palliativa, che può essere realizzata con accettabile morbilità e mortalità (Thompson 1993). Un altro importante argomento è la qualità di vita, fortemente condizionata da diversi effetti avversi della chirurgia palliativa. Nel Dutch Gastric Cancer Trial (Hartgrink 2002), la sopravvivenza mediana dei pazienti sottoposti a chirurgia palliativa è stata superiore a quella riportata dai pazienti non operati (8.1 mesi e 5.4 mesi, rispettivamente; p < 0.001).

La mortalità non è significativamente diversa tra i due gruppi, mentre la più alta morbilità e la più lunga ospedalizzazione sono state osservate nel gruppo operato. L’età è un fattore da considerare quando si procede ad una resezione palliativa. I pazienti con più di 70 anni risultano essere significativamente più soggetti a maggiore morbilità ed ospedalizzazione rispetto ai pazienti con meno di 70 anni (Hartgrink 2002). Il beneficio di una chirurgia palliativa sembra correlarsi al numero delle sedi metastatiche. Un approccio aggressivo può essere raccomandato nei pazienti con un solo segno di metastasi (Isozaki 1993; Maekawa 1996; Hartgrink 2002), ma se vi sono due o più segni di non operabilità, il vantaggio di sopravvivenza per i pazienti trattati palliativamente scompare. Hartgrink et al. (Hartgrink 2002) hanno notato che i pazienti con un segno di malattia avanzata (tumore non operabile, metastasi epatiche, metastasi peritoneali, interessamento linfonodale a distanza) sottoposti a resezione palliativa presentavano una sopravvivenza mediana di 10,5 mesi rispetto ai 6,7 mesi per quelli non operati (p=0.034). Risulta interessante il fatto che la resezione palliativa non sembra essere influenzata dall’estensione della diffusione peritoneale, che di fatto rappresenta un effetto negativo per la QV, ma non per la sopravvivenza (Ouchi 1998), posto che non vi siano metastasi epatiche (Kikuchi 1998). In alcuni casi di malattia inoperabile, la laparoscopia palliativa può migliorare la QV con rischio ragionevole e disagio per il paziente rispetto alla laparotomia. Indicazioni alla laparoscopia includono l’accesso chirurgico alla nutrizione enterale e procedure di bypass intestinale per i tumori gastrici associati ad ostruzione (Cuschieri 1995). In conclusione, in pazienti selezionati con tumore dello stomaco avanzato, la resezione del tumore primitivo sintomatico sembra offrire il vantaggio del controllo dei sintomi con accettabile morbilità e mortalità, persino in caso di malattia residua macroscopica. I criteri per decidere se un paziente può beneficiare di un intervento palliativo non è ancora ben definito ed i dati disponibili rappresentano analisi retrospettive di pazienti precedentemente selezionati per l’intervento. La resezione palliativa o il bypass possono essere appropriati per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 per i pazienti con lesioni ostruttive, tumori sanguinanti, o per i pazienti di età inferiore a 70 anni con tumore limitato ad un’unica sede metastatica.

6.6.8 Altri trattamenti palliativi

Il carcinoma gastrico è relativamente resistente alla radioterapia. Dosi moderate di radioterapia esterna sono in grado di palliare i sintomi (sanguinamenti, ostruzione e dolore) nella maggior parte dei pazienti senza un miglioramento della sopravvivenza (Moertel 1969; Falkson 1976; Klaassen 1985; Mantell 1982). Sono disponibili vari metodi endoscopici per la palliazione dei sintomi associati ad ostruzione neoplastica. La laserterapia può essere efficace, ma il sollievo è transitorio e sono necessari ripetuti trattamenti (Loizou 1992). L’uso di protesi metalliche espandibili può essere di utilità in più dell’85% dei pazienti, purché selezionati, con tumori della giunzione gastroesofagea e del cardias (Knyrim 1993; Cusumano 1992).

Opzioni possibili di trattamento:
1. Chemioterapia palliativa
2. Resezione chirurgica/anastomosi o bypass di lesioni ostruttive in casi selezionati
3. Laserterapia endoscopica o posizionamento di protesi espandibile
4. Radioterapia sul tumore primitivo per palliare sanguinamento, ostruzione o dolore. La radioterapia palliativa può essere rivolta su altre sedi di metastasi per simili indicazioni
5. Studi clinici che valutano nuovi farmaci e terapie biologiche

7. SEQUELE TARDIVE

L’identificazione precoce delle recidive è piuttosto difficoltosa e vi sono poche opportunità di salvare i pazienti con ripresa di malattia. Non è comune la ripresa di malattia loco-regionale come unica sede di recidiva e nella maggior parte dei casi la recidiva è concomitante ad una progressione a distanza della malattia. Le recidive locali sono più frequentemente distribuite nel letto gastrico (più del 75%), seguite da quelle sull’anastomosi o sul moncone od a carico dei linfonodi loco-regionali (Gunderson 1982; Allum 1989b). Le recidive locali da carcinoma gastrico, così come quelle dell’anastomosi o del moncone, possono essere resecabili in alcune situazioni. Tuttavia, anche quando si verifica una singola recidiva, la presenza di un largo volume di malattia potrebbe precludere un reintervento. Alcuni autori hanno valutato un approccio chirurgico curativo nei pazienti con metastasi epatiche (Ambiru 2001; Okano 2002; Ochiai 1994; Bines 1993; Saito 1996). Tuttavia, la mediana di sopravvivenza dei pazienti sottoposti a resezione delle metastasi epatiche è simile a quella dei pazienti trattati con chemioterapia sistemica. La chemioterapia palliativa resta il trattamento standard nei pazienti con cancro gastrico con una ripresa di malattia. Questi pazienti sono considerati i candidati ideali per studi clinici di fase I e II e per nuovi approcci biologici.

Opzioni possibili di trattamento:
1. Chemioterapia palliativa
2. Resezione chirurgica/anastomosi o bypass delle lesioni ostruttive, quando possibile
3. Chirurgia palliativa
4. Radioterapia sul tumore primitivo per palliare sanguinamento, ostruzione o dolore. La radioterapia palliativa può essere rivolta su altre sedi di metastasi per simili indicazioni
5. Laserterapia endoscopica o posizionamento di stent espandibili
6. Studi clinici che valutano nuovi farmaci e terapie biologiche

8. FOLLOW-UP

8.1 Obiettivi generali

Circa il 40-60% dei pazienti con carcinoma gastrico radicalmente operato svilupperà una ripresa di malattia. Il 70-80% di questi pazienti recidiveranno entro due anni e circa il 98% entro 5 anni dall’intervento (Wu 2003; Shiraishi 2000). Una ripresa loco-regionale di malattia come unica sede di recidiva è presente nel 23-56% dei pazienti, mentre solo il 6% dei pazienti presentano metastasi a distanza e, generalmente, nell’ambito di una malattia localmente avanzata o con carcinosi peritoneale. Le più frequenti sedi di localizzazione metastatica sono costituite dall’interessamento peritoneale seguito dalle metastasi epatiche (Gunderson 1982; Landry 1990; Katai 1994; Wu 2003). Le recidive locoregionali si segnalano principalmente a livello dell’anastomosi o del moncone dopo gastrectomia subtotale (distale) o totale e dei linfonodi principalmente mesenterici o para-aortici, piuttosto che dei linfonodi loco-regionali. Il reintervento con l’obiettivo della cura dopo la comparsa di una recidiva di malattia a livello del tumore primitivo può essere realizzato solo in pochi casi, soprattutto in quelli trattati con gastrectomia parziale (Wu 2003; Yoo 2000). In un terzo dei casi, il CEA e le indagini strumentali possono anticipare lo sviluppo dei sintomi almeno di due mesi (Lacueva 1995). Tuttavia, queste indagini eseguite di routine forniscono pochi vantaggi nella diagnosi della ripresa della malattia tumorale rispetto alla sola sorveglianza clinica e non offrono vantaggi in termini di miglioramento della sopravvivenza. Infatti, ad oggi, non ci sono studi randomizzati che riportino l’efficacia di un programma di monitoraggio post-intervento (Huguier 1992; Bohner 2000, dal momento che l’importanza della precoce evidenza di una ripresa di malattia è limitata dall’assenza di trattamenti potenzialmente curativi post-diagnosi. Gli obiettivi principali della strategia del follow-up sono il riscontro precoce di una recidiva locale di malattia (generalmente, a livello del moncone) suscettibile di un intervento con intento curativo e la diagnosi ed il trattamento dei disturbi associati allo stato nutrizionale dei pazienti dopo gastrectomia (es. dumping syndrome) od altri disturbi funzionali associati ad una ripresa di malattia.

8.2 Protocolli suggeriti

Obiettivi clinici del follow-up dopo gastrectomia radicale includono quando, quanto spesso, o persino se, è utile sorvegliare i soggetti a rischio. Il monitoraggio postoperatorio dovrebbe essere riservato in primo luogo al precoce riconoscimento della recidiva locale asintomatica suscettibile di trattamento chirurgico con finalità radicale. L’impatto del follow-up sulla mortalità dei pazienti con ripresa di malattia gastrica è limitata dalla relativa piccola percentuale di pazienti in cui viene individuata una recidiva locale e potenzialmente curabile. Un attento follow-up del cancro gastrico dopo chirurgia radicale è raccomandato con un livello di evidenza di tipo R. Il follow-up può includere un attento esame fisico ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni ed ogni 6 mesi successivamente, un EGDS ogni 6 mesi per i primi due anni e, successivamente, annualmente. Le determinazioni periodiche del CEA e del CA19.9 e di altri esami di laboratorio possono condurre alla precoce diagnosi ed al trattamento della ripresa di malattia (Marrelli 2001). Un’ecografia o TAC addome ed un Rx torace possono essere effettuati ogni 6 mesi per i primi 2 anni ed annualmente nei successivi 3 anni.

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Dr. Giordano Beretta (Associate Editor)
Ospedale Sant’Orsola-Fatebenefratelli – Brescia, Italy.
mail: beregd@iol.it

Dr. Vincenzo Catalano (Author)
Azienda Ospedaliaera Ospedale San Salvatore – Pesaro, Italy
mail: catalano_v@yahoo.it

Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Prof. Roberto Labianca (Associate Editor)
Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: rlabian@tin.it

Prof. Eric Van Cutsem (Reviewer)
University Hospital Gasthuisberg – Leuven, Belgium
mail: eric.vancutsem@uz.kuleuven.ac.be

Tradotto da:

Dr. Vincenzo Catalano
Azienda Ospedaliaera Ospedale San Salvatore – Pesaro, Italy
mail: catalano_v@yahoo.it