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Compressione midollare

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza

La compressione midollare da metastasi epidurali costituisce, in campo oncologico, la complicanza neurologica più comune, seconda alle metastasi cerebrali. L’incidenza di tale complicanza è relativamente bassa (vecchi studi riportavano dati intorno al 10% dei pazienti deceduti a causa di neoplasie) ma la diagnosi diventa sempre più frequente, grazie alla crescente sofisticatezza dei test diagnostici e all’incremento delle terapie palliative. La compressione midollare colpisce solitamente pazienti con malattia diffusa. Nonostante quasi tutte le forme neoplastiche possano, progredendo, dar luogo a compressione midollare, i tumori polmonari e il carcinoma mammario sono quelli che più comunemente determinano una compressione midollare, seguiti da linfoma, mieloma, carcinoma prostatico e sarcoma. Il dato relativo all’incidenza di compressione midollare varia a seconda del tipo di tumore, ma per quanto attiene al carcinoma mammario e ai tumori polmonari il dato è identico e si attesta intorno al 15-20% di casi di compressione midollare (Byrne 1992; Nelson 2000; Quinn 2000).

1.2. Fattori eziologici, fattori di rischio e patofisiologia

La compressione midollare in seguito a metastasi intradurali (metastasi intramidollari o leptomeningee) é un evento raro, mentre nel 97% dei casi si osserva una compressione extradurale. Nella maggior parte dei casi, la compressione esita da un coinvolgimento tumorale a carico della colonna vertebrale (85-90% de casi) che, nel 70% dei pazienti, presenta lesioni osteolitiche. Le neoplasie paravertebrali (linfoma, neuroblastoma, sarcoma), che si diffondono attraverso il foramine intravertebrale senza coinvolgimento osseo, rappresentano il 10-15% dei casi. Tale meccanismo di compressione è più frequente nei bambini, nei quali i corpi vertebrali non vengono solitamente infiltrati dal tumore; la radiografia del rachide e la scintigrafia ossea risultano normali. Le metastasi vertebrali sono osservabili in circa il 40% dei pazienti deceduti per malattia neoplastica. Il segmento spinale coinvolto (approssimativamente: 10% rachide cervicale; 70% rachide dorsale, 20% rachide lombosacrale) riflette il numero e il volume dei corpi vertebrali in ognuno dei segmenti anatomici. La compressione midollare è spesso multipla, specialmente in caso di carcinoma prostatico o mammario estesi o di mieloma. Il dato sulla frequenza di seconde metastasi epidurali sintomatiche si attesta tra l’8% e il 37%. Il tumore metastatico comprime il midollo spinale secondo tre meccanismi: attraverso compressione neurale diretta, compressione del plesso venoso vertebrale e, raramente, attraverso lesione meccanica del midollo spinale o delle radici del nervo in seguito al crollo vertebrale. I disturbi circolatori e la compressione neurale diretta causano edema vasogenico midollare, emorragia venosa, perdita di mielina e ischemia, come conseguenza di un incremento nella sintesi della prostaglandina E2, nell’interleuchina IL-1 e IL-6 e nella serotonina (Byrne 1992; Nelson 2000; Siegal 1995). Recentemente la risonanza magnetica ha permesso di identificare due modelli principali di compressione: il 73% dei pazienti presentava interessamento dei tessuti molli epidurali, mentre solo nel 24% dei casi si osservava un crollo vertebrale (Pigott 1994).

1.3 Riferimento del paziente

La compressione midollare rappresenta una condizione di emergenza (indipendentemente dal tipo di tumore, dal livello di invasione spinale e dall’estensione della malattia primitiva) poiché ogni ritardo nel trattamento può causare una paralisi e una perdita del controllo degli sfinteri permanenti. I migliori risultati terapeutici si ottengono in pazienti deambulanti, con funzionalità degli sfinteri vescicale ed anale conservata. Il fattore che più di ogni altro influisce sul risultato è una corretta diagnosi dei sintomi precoci, seguita da una pronta terapia aggressiva. I pazienti affetti da compressione midollare necessitano di un approccio terapeutico e diagnostico multidisciplinare. Il performance status può variare sensibilmente a seconda dell’estensione del tumore primitivo, ed è influenzato dal livello del mantenimento dell’andatura e della funzione sfinterica. Tanto il work-up diagnostico quanto l’approccio terapeutico devono tenere in debita considerazione la malattia primitiva, i sintomi correlati alla compressione midollare, e la possibilità di malattie opportunistiche. I pazienti con compressione midollare devono venir indirizzati presso centri nei quali siano disponibili almeno i seguenti presidi:

Presidi diagnostici:
· Dipartimenti clinici: neurologia, oncologia medica o medicina interna
· Dipartimenti radiologici: radiologia convenzionale, Tomografia Computerizzata (TC), Risonanza Magnetica (RM), Ultrasuoni (US), uno staff ben addestrato in campo neuro-radiologico
· Laboratori: é necessario poter effettuare test ematochimici, microbiologici e istologici.

Presidi terapeutici:
· Dipartimento di neuro-chirurgia.
· Dipartimento di radioterapia.
· Dipartimento di chirurgia ortopedica.
· Dipartimento di oncologia medica.
· Dipartimento di medicina interna.

La cooperazione tra chirurgo, radioterapista e oncologo medico é fortemente raccomandata al fine di pianificare il trattamento e di determinare le scelte terapeutiche.

1.4 Revisioni recenti

Quinn JA, DeAngelis LM. Neurologic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol 2000; 27: 311-321.

Nelson KA, Walsh D, Abdullah O, McDonnell F, Homsi J, Komurcu S, et al. Common complications of advanced cancer. Semin Oncol 2000; 27: 34-44.

Byrne TN. Spinal cord compression from epidural metastases. N Engl J Med 1992; 327: 614-619.

Loblaw A, Perry J, Chambers A, Laperriere N. Systematic review of the diagnosis and management of malignant extradural spinal cord compression: the cancer care Ontario practice guidelines initiatives’s neuro-oncology disease site group. J Clin Oncol 2005; 23:2028-2037.

Katagiri H, Takahashi M, Inagaki J, Kobayashi H, Sugiura H, Yamamura S, et al. Clinical results of nonsurgical treatment for spinal metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 1127-32.

Husband DJ, Grant KA, Romaniuk CS. MRI in the diagnosis and treatment of suspected malignant spinal cord compression. Br J Radiol 2001; 74: 15-23.

2. DIAGNOSI

2.1 Segni e sintomi

Il dolore progressivo é un sintomo riportato da almeno il 90% dei pazienti adulti e dall’80% dei bambini colpiti da compressione midollare. La rachialgia localizzata a livello delle metastasi epidurali solitamente precede il dolore radicolare di alcune settimane o anche di alcuni mesi (mediana: 7 settimane), anche se quest’ultimo è generalmente più severo. Il dolore da compressione midollare epidurale ha le stesse caratteristiche del dolore causato da discopatie degenerative; tuttavia, contrariamente a quanto si osserva nei soggetti con ernia discale, il dolore correlato a metastasi epidurali non si allevia può, anzi, aumentare in posizione supina. Il segno di Lhermitte, definito come una sensazione assimilabile ad una scarica elettrica percepita lungo la la colonna spinale e gli arti, indotta dalla flessione del collo, è stata talvolta riportata da pazienti con metastasi epidurali. Il dolore radicolare, associato alla compressione della radice nervosa, consente di localizzare il livello della lesione: può irradiarsi unilateralmente o bilateralmente agli arti superiori o inferiori (nelle lesioni cervicali o lombari), oppure bilateralmente intorno al torace o all’addome superiore (nelle lesioni della colonna toracica). Il dolore radicolare può essere accompagnato a iporeflessia tendinea, deficit motori, disturbi sensitivi in corrispondenza dell’area delle radici nervose danneggiate dalle disseminazioni epidurali. Il dolore riferito (per esempio: metastasi vertebrali localizzate in L1 che causino dolore in regione sacroiliaca) è un falso segno di localizzazione della lesione. Altri sintomi quali l’ astenia, i disturbi sensitivi e la disfunzione autonomica solitamente seguono l’insorgenza del dolore. L’astenia ed i deficit motori sono il secondo sintomo più comune, presente nell’80% dei pazienti. Essendo la colonna toracica la sede più comunemente interessata da metastasi epidurali, l’astenia riguarda solitamente gli arti inferiori, dando luogo a deficit nella deambulazione. Questi ultimi possono anche essere determinati da atassia sensoriale, presumibilmente dovuta a compressione posteriore. Può trattarsi di un segno isolato, e come tale può essere erroneamente attribuito a lesioni cerebellari metastatiche, a tossicità farmacologia o a sindrome paraneoplastica. L’astenia può, progredendo, dar luogo a quadri di paraplegia. Al momento della diagnosi, I disturbi sensitivi sono presenti nel 50% dei pazienti. Questi disturbi hanno un limite superiore, che può seguire un corso ascendente; ciò può portare ad un’errata localizzazione del tumore, specialmente nei primi stadi della compressione midollare. I pazienti possono presentare parestesie e/o perdita della sensibilità agli arti inferiori, che comincia solitamente dagli alluci e risale come se si infilasse una calza. I disturbi autonomici (impotenza, incontinenza urinaria/fecale o ritenzione urinaria associate a compressione midollare lombare, sindrome di Horner associata a compressione cervicale o della regione toracica superiore) insorgono tardivamente nel 60% dei pazienti e si associano ad una prognosi sfavorevole. Nei pazienti oncologici, la diagnosi differenziale relativa alle metastasi epidurali include mielopatia radio-indotta, tumori primitivi, ascessi, ematomi, crollo vertebrale o lipomi indotti da steroidi, foci di ematopoiesi extramidollare, e metastasi intramidollari, che risultano 50 volte meno frequenti delle disseminazioni epidurali (Byrne 1992; Nelson 2000; Quinn 2000).

2.2 Diagnosi strumentale

La diagnosi di compressione midollare rappresenta una condizione di emergenza, poiché la progressione dei segni neurologici tende a dar luogo a danni irreversibili (paraplegia) in poche ore (nel 20% dei pazienti) o in un periodo compreso tra 7 e 10 giorni (nel 65% dei pazienti) (Constans 1983). Nel paziente neoplastico la rachialgia giustifica un notevole sospetto. Gli studi radiografici consentono di riscontrare la presenza di compressione midollare e di definire la sede e il numero di compressioni presenti. Gli esami radiografici senza mezzo di contrasto sono raccomandati con un livello di evidenza di tipo C (Byrne 1992). Si tratta di esami disponibili in breve tempo ed economici. Tali esami mostrano anomalie vertebrali (perdita della definizione dei peduncoli vertebrali, crollo vertebrale, e lussazioni ossee) nel 70-80% dei pazienti con compressione midollare epidurale (Byrne 1992). Rispetto a quanto accade in lesioni infettive, i dischi vengono solitamente risparmiati. Tuttavia, gli esami radiologici senza mezzo di contrasto risultano normali nel 60-70% dei pazienti con linfoma, sarcoma o neoplasie pediatriche, in cui la compressione posteriore o postero-laterale è l’esito dell’invasione dello spazio epidurale attraverso il foramine vertebrale, senza lesioni ossee. Le anomalie radiografiche focali in presenza di corrispondenti segni neurologici hanno un valore predittivo positivo pari al 98% nel riscontro della presenza e del livello di compressione midollare (Husband 2001). La scintigrafia ossea è uno strumento più sensibile ma meno specifico rispetto alla lastra senza mezzo di contrasto nel riscontro di metastasi ossee. La scintigrafia ossea è raccomanadata con un livello di evidenza di tipo R , al fine di identificare i pazienti a rischio. La Risonanza Magnetica (RM) dell’intera spina dorsale è raccomandata su base C, in caso di sospetta compressione midollare (Quinn 2000). La RM é più sensibile e più specifica rispetto alla scintigrafia ossea, per quanto attiene alle metastasi vertebrali (Algra 1991). Nonostante la mielografia e la mielografia con sezioni TC siano altrettanto accurate rispetto alla RM nell’identificare una compressione midollare (Carmody 1989; Helweg-Larsen 1992; Smoker 1987), la RM è un esame non invasivo, più sicuro e meglio tollerato, rispetto alla mielografia, oltre ad offrire molti più vantaggi:
-la RM é la metodica più sensibile nella diagnosi di metastasi vertebrali (immagini di T1).
-la RM mostra l’estensione delle metastasi epidurali molto meglio di quanto non faccia la mielografia, che fornisce soltanto un’immagine in negativo
-la RM con scansioni sagittali é superiore alla mielografia per il riscontro di metastasi epidurali multiple, presenti nel 25-40% dei casi (70% delle quali coinvolgono più regioni spinali) (Cook 1998;Husband 2001; Schiff 1998).
-la RM mostra chiaramente l’estensione del tessuto neoplastico intorno alla spina dorsale, presente in circa il 30% dei pazienti (Husband 2001).
Le anomalie radiografiche focali, accompagnate da segni neurologici compatibili con la sede, hanno un valore predittivo positivo pari al 98% nella diagnosi della presenza e del livello di compressione midollare (Husband 2001), e tuttavia una RM dell’intera spina dorsale è raccomandata, poiché l’ulteriore informazione può modificare il piano terapeutico. L’esito della RM ha determinato modifiche nel programma di radioterapia in circa il 50% dei pazienti (Cook 1998; Husband 2001). La RM con mezzo di contrasto é opzionale nella diagnosi di metastasi intramidollari e masse paravertebrali. Prima dell’avvento della RM, la mielografia convenzionale e la TC del midollo costituivano gli strumenti diagnostici principali nel riscontro delle lesioni epidurali e nella loro circoscrizione. Attualmente, la mielografia convenzionale e la TC del midollo sono raccomandate qualora la RM non sia immediatamente disponibile, o per quei pazienti che non possano essere sottoposti a RM (per esempio, pazienti affetti da scoliosi severe, con protesi ferromagnetiche, con clips chirurgiche posizionate in seguito ad aneurismi, con pacemaker cardiaci, o anche pazienti con forme severe di claustrofobia). La puntura lombare non è raccomandata, salvo nel caso in cui venga effettuata durante la mielografia. La puntura lombare è potenzialmente rischiosa a causa dei possibili effetti collaterali. Inoltre, si tratta di una procedura con valore diagnostico limitato, che solitamente mostra un incremento dei livelli proteici non specifico. Molto raramente viene rilevata, tramite tale procedura, la presenza di cellule neoplastiche.

3. PROGNOSI

3.1 Storia naturale

L’evoluzione dei sintomi e dei segni dovuti a metastasi epidurale ha un andamento costante: iniziale rachialgia protratta per giorni o mesi, dolore radicolare seguito da astenia e modificazioni della sensibilità, che possono evolvere in paraplegia ed alterazoni degli sfinteri. La progressione di un segno neurologico a paraplegia può avvenire in un periodo di circa 48 ore (nel 22% dei pazienti) o entro 7-10 giorni (nel 65% dei casi) (Constans 1983). Una tale rapidità non può essere spiegata semplicemente con l’incremento del volume tumorale. Essa é, piuttosto, correlate con modificazioni vascolari di tipo trombotico, con conseguente ischemia ed edema. La paraplegia progressiva, d’altro canto, è da attribuire alla graduale compressione midollare. Nella maggior parte dei pazienti, la diagnosi di metastasi epidurali viene effettuata nel momento in cui sono presenti almeno alcuni dei segni di compressione midollare. Essendo la velocotà della progressione imprevedibile, il trattamento delle metastasi epidurali rappresenta una condizione d’emergenza, indipendentemente dalla severità del danno neurologico. Pertanto, la diagnosi definitiva e l’inizio del trattamento sono spesso concomitanti (Byrne 1992; Nelson 2000; Quinn 2000). Le complicanze sistemiche più importanti della compressione midollare sono:
1) Insufficienza respiratoria, presente nelle lesioni cervicali superiori, che può richiedere la ventilazione assistita
2) Ipotensione, principalmente ortostatica, che può diventare sintomatica, o essere aggravata dalla posizione eretta o anche seduta
3) Ritenzione urinaria o stitichezza
La recidiva di metastasi midollari epidurali é stata documentata in una percentuale di pazienti compresa tra il 7% e il 15% (Helweg-Larsen 1995; Kaminski 1991).

3.2 Fattori prognostici e fattori predittivi

L’aspettativa mediana di sopravvivenza dalla diagnosi è breve, attestandosi in molte casistiche non selezionate sui tre-sei mesi (Helweg-Larsen 1995; Rades 1999; Solberg 1999). I due fattori che hanno maggiore impatto sulla sopravvivenza sono la natura del tumore primitivo e l’entità del danno neurologico. Il carcinoma mammario è associato alla sopravvivenza più lunga, il carcinoma polmonare a quella più breve, mentre i pazienti con tumore prostatico hanno un’aspettativa di vita intermedia (Helweg-Larsen 2000; Solberg 1999). D’altro canto, per i pazienti deambulanti sia prima sia dopo il trattamento radioterapico la sopravvivenza è significativamente più alta rispetto ai pazienti non deambulanti (Helweg-Larsen 2000; Solberg 1999). La prognosi peggiore si osserva nei pazienti con disfunzioni vescicali e intestinali. La sopravvivenza è anche collegata alla diffusione sistemica della malattia neoplastica. La presenza di metastasi midollari epidurali multiple (riguarda il 25-40% dei pazienti) è ritenuta un fattore prognostico indipendente per quanto riguarda la prognosi sfavorevole (Schiff 1998). La responsività della lesione primitiva alla terapia non chirurgica influenza la sopravvivenza, il controllo del dolore e il recupero neurologico (Katagiri 1998). Inoltre, gli stessi fattori (natura del tumore primitivo ed entità del danno neurologico) sono quelli che maggiormente determinano l’esito della terapia (Solberg 1999). Una volta comparso il danno neurologico, nella maggior parte dei pazienti non avviene il recupero. Infatti, soltanto il 16% dei pazienti non deambulanti prima della terapia riescono a camminare dopo il trattamento radioterapico (Turner 1993). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da malattia di Hodgkin o linfomi non-Hodgkin recuperano la motilità dopo il trattamento radio/chemioterapico, anche se presentavano una paresi prima della terapia (McDonald 2000). L’evoluzione più lenta dei deficit motori pre-radioterapia è un fattore predittivo di una miglior funzionalità post-radioterapia. Studi retrospettivi e prospettici hanno documentato che il 90% dei pazienti che sviluppano un deterioramento lento della funzione motoria (> 14 giorni) riportano un miglioramento funzionale dopo la radioterapia, in confronto al solo 10% dei pazienti che sviluppano un danno motorio rapidamente (da 1 a 13 giorni). La prognosi è molto sfavorevole nei pazienti con rapido deterioramento della funzione motoria nelle 48 ore precedenti il trattamento radioterapico (Rades 1999; Rades 2000).

4. TRATTAMENTO

4.1 Indicazioni generali

I pazienti con compressione midollare devono essere trattati tempestivamente, poiché una volta insorto il danno neurologico il recupero è precluso per la maggior parte dei pazienti. Gli obiettivi del trattamento sono il controllo del dolore, la conservazione o il recupero delle funzioni neurologiche e il mantenimento della stabilità spinale. Il medico deve valutare con estrema attenzione i pazienti che presentino rachialgia ed osteolisi. In mancanza di studi prospettici randomizzati, il trattamento ottimale della compressione midollare rimane un tema controverso e, pertanto, la scelta deve essere individualizzata sulla base dello stato clinico del paziente, delle sue preferenze terapeutiche e delle attrezzature disponibili nella struttura ospedaliera che ha in carico il paziente (Ciezki 2000; Nelson 2000; Quinn 2000). L’esame e il trattamento eseguiti da un team multidisciplinare di specialisti, che comprenda un neurologo, un radiologo, un oncologo medico, un chirurgo ortopedico e un neurochirurgo costituisce l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C (Kovner 1999). Il riposo a letto rappresenta l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo R. La tempestiva somministrazione di corticosteroidi costituisce un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C qualora la compressione midollare sintomatica venga confermata o sia fortemente sospettata da riscontri clinici (Loblaw 1998; Nelson 2000; Quinn 2000). Nei pazienti con linfomi i corticosteroidi possono esercitare un’attività antitumorale, oltre al loro effetto sintomatico. Tanto la radioterapiaquanto la chirurgia sono terapie efficaci: il loro impiego, esclusivo o combinato, deve essere individualizzato sulla base dello stato clinico del paziente, delle sue preferenze terapeutiche e delle attrezzature disponibili nella struttura ospedaliera che ha in carico il paziente. Attualmente, laradioterapia costituisce un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C per la maggior parte dei pazienti con metastasi spinali e compressione midollare (Ciezki 2000; Nelson 2000; Quinn 2000). La chemioterapia é da considerarsi un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 per i bambini molto piccoli e nei pazienti adulti con tumori chemioresponsivi, non candidabili a chirurgia o a radioterapia. La terapia ormonale è da considerarsi un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei tumori ormono-dipendenti, come il carcinoma mammario e il carcinoma prostatico. La terapia di supporto da sola (inclusa la terapia analgesica e la radioterapia ipofrazionata) é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R in pazienti con tumori primitivi scarsamente responsivi, con deficit motori severi, con un performance status basso o con un’ aspettativa di vita ridotta. La cateterizzazione intermittente o permanente é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei pazienti con ritenzione urinaria. L’impiego di lassativi costituisce l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo R nel trattamento della stitichezza.

4.2 Terapia di supporto e trattamento sistemico

4.2.1 Corticosteroidi

Il beneficio dei corticosteroidi é stato dimostrato in modelli sperimentali, ove si è osservato che i corticosteroidi riducono l’edema, migliorano in modo significativo, ancorché transitorio, la funzione neurologica e prolungano la sopravvivenza. Nei pazienti con metastasi epidurali i corticosteroidi alleviano il dolore rapidamente e possono determinare un parziale rapido recupero del deficit neurologico (Byrne 1992; Ciezki 2000; Loblaw 1998; Nelson 2000; Quinn 2000). La tempestiva somministrazione di corticosteroidi costituisce un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C qualora la compressione midollare sintomatica venga confermata o sia fortemente sospettata da riscontri clinici; tuttavia non esiste un consenso generale sul dosaggio e la posologia (Byrne 1992 ; Loblaw 1998; Quinn 2000). Il desametasone è il corticosteroide più comunemente usato. Modelli animali hanno dimostrato un beneficio correlato alla dose del desametasone, che ha indotto all’impiego clinico di desametasone ad alte dosi (100 mg IV seguito da 24 mg per bocca 4 volte al giorno per 3 giorni; successivamente, durante la radioterapia, il dosaggio deve essere scalato) (Byrne 1992). In uno studio randomizzato prospettico la somministrazione di alte dosi di desametasone é stata comparata con la somministrazione di placebo in 57 pazienti colpiti da compressione midollare, trattati con radioterapia esclusiva. L’81% dei pazienti trattati con desametasone risultavano deambulanti dopo il trattamento, mentre nel gruppo trattato con la sola radioterapia i pazienti deambulanti dopo il trattamento erano il 63% (Sørensen 1994). Tuttavia un piccolo studio randomizzato, che ha messo a confronto un bolo iniziale di desametasone (10 mg IV o 100 mg IV, entrambi seguiti da 16 mg/die per via orale) ha mostrato che il bolo iniziale ad alti dosaggi non presenta alcun beneficio sul controllo del dolore, sulla funzione vescicale e sulla deambulazione (Vecht 1989). Inoltre, alcuni piccoli studi non randomizzati hanno documentato serie tossicità nel 14% dei pazienti trattati con alte dosi di desametasone (Heimdal 1992). Alla luce di tutto ciò, il seguente dosaggio e i seguenti schemi di somministrazione di desametasone sono da ritenersi appropriati per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3:
– desametasone 10 mg IV bolo (tale dose può essere aumentata in assenza di miglioramento), seguito da 16-32 mg/die per via orale
– desametasone da 10 a 100 mg IV bolo (su base clinica) seguito da 16-96 mg/die per via orale.
Per scongiurare effetti collaterali, la somministrazione di steroidi deve essere scalata, durante o dopo il trattamento radioterapico, sulla base dei sintomi neurologici. Una riduzione del dosaggio di un terzo ogni 3-4 giorni è da ritenersi appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Byrne 1992).

4.2.2 Terapia analgesica

Quando non si riesce a controllare rapidamente il dolore né con la somministrazione di corticosteroidi, né attraverso la radioterapia, si deve ricorrere alla somministrazione di analgesici. Nei pazienti con metastasi epidurali il dolore è principalmente dovuto a un’invasione tumorale dei nervi. In questo caso, una combinazione di analgesici (principalmente narcotici) e antidepressivi triciclici è considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R.

4.2.3 Chemioterapia e terapia ormonale

Le indicazioni alla chemioterapia nel trattamento della compressione midollare sono limitate. Il ricorso agli agenti chemioterapeutici é indicato esclusivamente dalla chemio-sensibilità del tumore primitivo. Il regime di chemioterapia deve essere adattato al tipo di tumore, e deve tener presente un’eventuale farmacoresistenza già instauratasi. La chemioterapia di prima linea é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei bambini molto piccoli con tumori chemiosensibili, al fine di ridurre le sequele tardive correlate a laminectomia o irradiazione della spina dorsale. Nei bambini piccoli con neuroblastoma, tumori a cellule germinali o malattia di Hodgkin é stato documentato un recupero delle funzioni neurologiche e una regressione tumorale in risposta alla chemioterapia. I risultati ottenuti sono stati simili o anche migliori, rispetto a quelli osservati dopo una laminectomia o radioterapia (Hayes 1984; Klein 1991; Mora 1999; Plantaz 1996). La decompressione neurochirurgia urgente è indicata nei casi di progressione neurologica durante la chemioterapia. E’ stato dimostrato che nei bambini con sarcomi delle parti molli o osteosarcomi, così come in quelli con una severa compressione midollare, la risposta alla laminectomia risulta migliore rispetto alla risposta alla chemioterapia o alla radioterapia escusive (Klein 1991; Raffel 1991). Per questi pazienti la chemioterapia adiuvante è ritenuta appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. La chemioterapia dopo la radioterapia é appropriate per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti adulti con tumori altamente chemiosensibili. La maggior parte dei pazienti con compressione midollare da malattia di Hodgkin o linfomi non Hodgkin trattati con chemioterapia e/o radioterapia radicale hanno presentato un recupero funzionale (70-80% dei casi, anche quelli con iniziale paresi) ed una lunga sopravvivenza (Higgins 1995; Katagiri 1998; Lakshmaiah 1995; McDonald 2000). Il controllo locale e la sopravvivenza dopo la radio/chemioterapia sono risultati meno favorevoli per i pazienti con mieloma, rispetto ai pazienti con linfoma. In questi pazienti, la probabilità di sopravvivenza è influenzata sia dalla preservazione della funzione sfinterica all’esordio, sia dal livello di controllo locale ottenuto con il trattamento (Wallington 1997). Il trattamento chemioterapico esclusivo é appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei pazienti adulti con tumori chemiosensibili (linfoma, mieloma, carcinoma mammario, tumori a cellule germinali), non candidabili a intervento chirurgico o radioterapia. La terapia ormonale é ritenuta appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei tumori ormono-dipendenti, quali il carcinoma mammario e il carcinoma prostatico. Nei linfomi, la somministrazione di corticosteroidi può svolgere un’attività antitumorale, oltre all’effetto sintomatico.

4.3 Radioterapia

4.3.1 Indicazioni per la radioterapia

Tanto la chirurgia seguita da radioterapia, quanto la radioterapia esclusiva costituiscono un trattamento efficace per la compressione midollare (Ciezki 2000). Negli ultimi anni è emersa una certa tendenza a preferire la radioterapia, in quanto associata ad una maggiore fattibilità e ad una minore morbilità. Tuttavia, non esiste ancora un consenso generale su quale sia il miglior trattamento per la compressione midollare e la scelta tra chirurgia + RT verso RT esclusiva rimane controversa. Questo tema é stato oggetto di diversi studi retrospettivi, che hanno dimostrato che la radioterapia esclusiva produce risultati simili, o anche migliori, rispetto alla laminectomia da sola (Byrne 1992;Ciezki 2000). Nessuno studio ha ancora messo a confronto la radioterapia con metodiche chirurgiche più complesse (decompressione posteriore, laterale o anteriore, più stabilizzazione della spina dorsale). E’ stato condotto un unico studio (Young 1980), in cui il trattamento combinato di laminectomia + RT è comparato con RT esclusiva. Lo studio non ha documentato differenze in termini di risultati tra i due gruppi posti a confronto. Tuttavia, i risultati di questo studio devono essere valutati con cautela, a causa del numero limitato dei pazienti arruolati (RT: 13 pazienti; laminectomia + RT: 16 pazienti). Attualmente, la radioterapia costituisce l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C per la maggior parte dei pazienti con metastasi spinali e compressione midollare, inclusi quei pazienti con livelli multipli di compressione midollare e i pazienti con tumori radioresponsivi, che non sono candidati a chirurgia (Ciezki 2000; Loblaw 1998; Nelson 2000; Quinn 2000). La radioterapia é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti deambulanti, considerando il fatto che i pazienti deambulanti all’esordio presentano risultati equivalenti sia dopo radioterapia che dopo la chirururgia, laddove mortalità e morbilità associate alla chirurgia sono più alte (Loblaw 1998; Sundaresan 1991; Sundaresan 1995). La somministrazione disteroidi è parte del trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C. Uno studio randomizzato (Sørensen 1994) condotto allo scopo di comparare la radioterapia con o senza somministrazione di alte dosi di desametasone, ha documentato risultati significativamente migliori nei pazienti sottoposti a terapia con steroidi. La dose ottimale di glucocorticoidi, tuttavia, non è ancora nota. La radioterapia senza steroidi é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti deambulanti con evidenza radiografica di compressione midollare. Maranzano ha riportato le oservazioni su una piccola casistica di 20 pazienti con evidenza radiografica di compressione midollare, senza deficit neurologico o con sola radicolopatia. La diagnosi é stata precoce poiché tutti i pazienti che presentavano rachialgia ed osteolisi sono stati sottoposti a RM o TC. A tutti i pazienti sono stati somministrati 30 Gy in 10 frazioni suddivise in 2 settimane, senza steroidi. Il 100% dei pazienti ha conservato la funzione deambulatoria, nell’85% dei casi si è ottenuto anche il controllo del dolore. La sopravvivenza mediana osservata fu di 14 mesi. L’eliminazione degli steroidi può essere utile nei pazienti con problemi internistici sensibili agli steroidi (come il diabete, l’ipertensione, l’ulcera peptica) (Maranzano 1996). La re-irradiazione é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in caso di recidiva di compressione midollare. Un’analisi retrospettiva ha dimostrato che la re-irradiazione a una dose mediana totale di 54 Gy spesso consente di mantenere la deambulazione e comporta un rischio minimo di mielopatia radioindotta (Schiff 1995).

4.3.2 Portali e tecniche di radioterapia

Il volume di radioterapia deve essere definito attraverso una mielografia, una RM o una TC. Nonostante la mielografia e la TC abbiano costituito sinora gli standard diagnostici, la RM è sempre più impiegata e sta divenendo il test diagnostico iniziale più comune. Si tratta di un esame non invasivo, sicuro, che consente una miglior identificazione dell’estensione paravertebrale del tumore, che riproduce l’immagine dell’intera spina dorsale, consentendo la visualizzazione di molteplici sedi di compressione midollare. Il volume standard di radioterapia, con un livello di evidenza di tipo C, deve includere la sede della compressione midollare e deve estendersi ai due corpi vertebrali superiori e ai due inferiori rispetto alla sede stessa (Quinn 2000). E’ stato infatti documentato che tutte le seconde sedi di compressione midollare si trovano entro una distanza di due corpi vertebrali rispetto alla sede di origine della compressione (Kaminski 1991). Laddove possibile, il volume della radiazione deve comprendere le masse tumorali paravertebrali. Il frazionamento e il livello di dose ottimali non sono ancora stati stabiliti. Tuttavia, dosi di 30 Gy in 10 frazioni suddivise in 2 settimane costituiscono uno schema appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Ciezki 2000;Loblaw 1998; Quinn 2000). Dosi più alte, quali 40 Gy in 20 frazioni, possono essere indicate in pazienti con una lunga malattia metastatica stabile. La radioterapia di breve durata (una singola frazione di 8 Gy ripetuta dopo una settimana in pazienti responsiv o stabili, per una dose totale di 16 Gy) è ritenuta appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in pazienti selezionati (pazienti con tumori primitivi poco responsivi, con deficit motori severi, con un basso performance status o con un’aspettativa di vita ridotta). Questo approccio terapeutico è stato testato in un piccolo studio prospettico non randomizzato su 53 pazienti. I risultati osservati con questo trattamento radioterapico ipofrazionato sono comparabili ai risultati ottenuti con regimi più protratti (controllo del dolore nel 70% dei pazienti, risposta in termini di recupero della funzione motoria nel 60% dei casi, sopravvivenza mediana di 5 mesi, 30% delle probabilità di sopravvivenza a un anno). Un terzo dei pazienti irradiati a livello dorsale ha riportato disfagia da esofagite. La diagnosi precoce rimane il principale fattore predittivo della risposta ed il più importante fattore prognostico (Maranzano 1997). Inoltre, il trattamento radioterapico costituito da un’unica frazione di 8 Gy è ritenuto un’opzione standard con un livello di evidenza 1 per il controllo del dolore nei casi di metastasi scheletriche (BPTWP 1999). E’ in corso uno studio randomizzato, che ha come oggetto il ruolo della radioterapia nel controllo del dolore osseo neuropatico. Lo studio pone a confronto una singola frazione di 8 Gy verso 20 Gy somministrati in 5 frazioni. L’analisi preliminare di entrambi i bracci combinati ha indicato una risposta complessiva pari al 60% (Roos 2000).

4.3.3 Efficacia del trattamento

L’efficacia del trattamento dipende dalla radioresponsività del tumore e dalla funzione motoria iniziale. I risultati sono eccellenti nei pazienti con tumori radioresponsivi (linfoma, sarcoma di Ewing, neuroblastoma, mieloma), buoni nei pazienti con carcinoma mammario, carcinoma polmonare o microcitoma polmonare, mentre sono generalmente scarsi nei pazienti affetti dalle restanti neoplasie maligne. La diagnosi precoce rimane il più importante fattore prognostico e predittivo della risposta. La risposta completa, intesa come recupero o mantenimento della capacità di deambulare, riguarda il 79-100% dei pazienti deambulanti, il 45-60% dei pazienti colpiti da paresi, e 4-11% dei pazienti colpiti da paraplegia. La radiosensitività del tumore è importante solo nel predire la risposta alla radioterapia in caso di diagnosi tardiva con paziente già paraplegico. Nel 70-85% di pazienti si osserva un controllo completo o parziale della rachialgia. La sopravvivenza mediana è pari a circa 6-7 mesi, con un 30% di probabilità di sopravvivenza a un anno. La percentuale di sopravvivenza è più elevata nei pazienti in grado di deambulare prima o dopo il trattamento radioterapico e nei pazienti con un esame istologico favorevole (Kovner 1999; Leviov 1993; Maranzano 1991; Maranzano 1995; Maranzano 1996). La responsività del tumore alla terapia non chirurgica influenza la sopravvivenza, il controllo del dolore ed il recupero neurologico (Katagiri 1998). Una recente analisi retrospettiva, condotta su 69 pazienti con carcinoma prostatico e compressione midollare, ha documentato un miglioramento della funzione motoria dopo la radioterapia nel 50-60% dei pazienti; il precoce miglioramento della funzione motoria è un importante fattore predittivo del conseguente miglioramento della deambulazione; la sopravvivenza mediana è stata pari a 4 mesi, con un 25% di pazienti vivi a 2 anni (Huddart 1997). Da una piccola analisi di 48 casi è emerso che il controllo locale e la sopravvivenza, dopo la radioterapia, sono più favorevoli nei pazienti con linfoma rispetto a quelli con mieloma: la durata mediana del controllo locale è stata di 23 mesi nei casi di linfoma e di 4.5 mesi nei pazienti con mieloma, mentre la durata mediana della sopravvivenza è risultata di 48 mesi nei casi di linfoma e di 10 mesi per i pazienti con mieloma. Il 50% dei pazienti è stato trattato con decompressione chirurgica prima del trattamento radioterapico, mentre il 73% dei pazienti è stato sottoposto a chemioterapia (Wallington 1997). Inoltre, la maggior parte dei pazienti affetti da linfomi non Hodgkin ha recuperato la deambulazione (anche quelli paretici all’esordio) e sopravvive a lungo (McDonald 2000).

4.4 Trattamento chirurgico

4.4.1 Indicazioni chirurgiche

La sola chirurgia è considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nelle seguenti circostanze:
– Compressione midollare in una sede precedentemente irradiata
La chirurgia seguita da radioterapia è ritenuta appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nelle seguenti circostanze:
– Instabilità spinale sintomatica o compressione ossea delle strutture neurali
– Diagnosi non nota (qualora l’intervento chirurgico non sia indicato, una biopsia TC-guidata è da ritenersi appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R)
– Pazienti con paresi e compressione epidurale focale, in buone condizioni generali La chirurgia è un’opzione sperimentale nei pazienti le cui funzioni neurologiche si deteriorano durante il trattamento radioterapico

4.4.2 Laminectomia

La laminectomia decompressiva (ovvero rimozione dell’arco posteriore del canale midollare un livello al di sopra e uno al di sotto rispetto alla sede della compressione midollare) seguita da radioterapia non è più raccomandata con un livello di evidenza di tipo C nei pazienti con compressione della corda anteriore. Con tale approccio, il tumore non viene rimosso, ma la laminectomia consente il rilassamento del midollo spinale dalla massa neoplastica anteriore. Uno studio retrospettivo ha riportato risultati migliori con l’impiego di laminectomia e radioterapia (127 pazienti), rispetto all’opzione di radioterapia esclusiva (26 pazienti). Tuttavia, a causa di bias di selezione negativi a carico della radioterapia, i risultati non sono conclusivi (Landmann 1992). E’ stato condotto soltanto uno studio randomizzato (Young 1980), in cui laminectomia + RT è stata posta a confronto con RT esclusiva. Non si sono osservate differenze tra i due gruppi in termini di risultati (33% del recupero neurologico). Tuttavia, i risultati di questo studio vanno analizzati con cautela, a causa del ridotto numero dei pazienti arruolati (RT: 13 pazienti; laminectomia + RT: 16 pazienti). Effettivamente, diversi studi retrospettivi hanno confermato questi risultati. Inoltre, la laminectomia è stata associata con un alto tasso di instabilità spinale (Loblaw 1998). La laminectomia é da considerarsi appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R in caso di tumori posteriori, allo scopo di alleviare la compressione midollare e rimuovere la lesione. La laminectomia è considerate appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei bambini con sarcomi delle parti molli o osteosarcomi e nei bambini con compressione midollare severa. Questi pazienti presentano, solitamente, compressione posteriore, esito di invasione dei forami vertebrali. Due studi retrospettivi hanno documentato in questi pazienti un miglior recupero neurologico in risposta a laminectomia rispetto a chemioterapia o radioterapia esclusive (Klein 1991; Raffel 1991).

4.4.3 Decompressione anteriore

La decompressione anteriore (resezione del corpo vertebrale) seguita da stabilizzazione é considerate un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in pazienti accuratamente selezionati (buone condizioni cliniche, con compressione epidurale focale anteriore e paraparesi), se effettuata in centri altamente specializzati. La resezione del corpo vertebrale anteriore o antero-posteriore con stabilizzazione rimuove la massa di malattia ossea, consente una decompressione neurale diretta e mantiene la stabilità spinale. Sono state documentate diverse tecniche, che non è tuttavia possible porre a confronto. L’approccio e la necessità della stabilizzazione devono essere individualizzate. Nella maggior parte dei casi si ricorre a una resezione totale del corpo vertebrale con stabilizzazione (Loblaw 1998). Il corpo vertebrale patologico viene rimosso per via toracotomica, con un approccio retroperitoneale, o un approccio posteriore; il corpo vertebrale viene generalmente sostituito con protesi sintetica (metilmetacrilate), che viene collegata ai corpi vertebrali adiacenti. In diversi studi retrospettivi e prospettici non randomizzati, l’80% dei pazienti ha riportato un miglioramento, sia in termini di controllo del dolore sia in termini di di stato della deambulazione. E’ importante notare che, in seguito a un approccio chirurgico così invasivo, il 60% dei pazienti con paraparesi è migliorato rispetto alla funzione motoria pre-operatoria (un risultato leggermente migliore di quello ottenuto con RT esclusiva). Tuttavia, si tratta di una tecnica chirurgica complessa, che comporta un maggiore rischio di complicanze (10-53%) e di mortalità perioperatoria (3-10%) anche in pazienti selezionati (Gokaslan 1996; Harrington 1984 ; Loblaw 1998; Moore 1989;Sundaresan 1991; Sundaresan 1995; Tomita 1994). Tanto la radioterapia preoperatoria che la radioterapia post-operativa possono interferire con la guarigione. Il timing appropriato per la radioterapia adiuvante non è ancora stato definito ed è quindi da intendersi in fase sperimentale. Uno studio condotto con modello animale (coniglio) ha proposto che la radioterapia venga somministrata dopo un intervallo compreso tra 3 e 6 settimane dll’intervento chirurgico (Gokaslan 1996).

INDICE

 

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Dr. Augusto Caraceni (Author)
Istituto Nazionale per lo Studioe la Cura dei tumori – Milan, Italy
mail: augusto.caraceni@istitutotumori.mi.it

Dr. Lisa Licitra (Editor)
Start Clinical Editor – Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

Dr. Dirk Schrijvers (Reviewer)
University Hospital Antwerp – Antwerp, Belgium
mail: Dirk.Schrijvers@zna.be

Dr. Silvia Spinazzé (Associate Editor)
START Programme
mail: silvia.spinazze@poste.it

 

Tradotto da:

Dr. Silvia Spinazzé
Programma START
mail: silvia.spinazze@poste.it