State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Glioblastoma multiforme

1.INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza

Il glioblastoma multiforme (GBM), definito dalla classificazione internazionale delle malattie oncologiche (ICD-O) con il codice 9440/3 (ICD-O 1976) è un tumore raro. In Europa l’incidenza annuale è circa 1 su 100000. Nei registri basati sulla popolazione il GBM costituisce il 25% di tutti i tumori maligni del sistema nervoso centrale (ICD-O 191,192) (ENCR 2001). In Europa, circa il 60% dei pazienti con una diagnosi di GBM ha un’età compresa tra 55 e 74 anni. In questo gruppo di età il tasso di incidenza annuale è di circa 4 per 100000 (ENCR 2001). Il GBM è circa 1,5 volte più frequente negli uomini rispetto alle donne (ENCR 2001). Uno studio sui tassi di incidenza dei tumori primitivi endocranici dell’adulto condotto in Danimarca, Finlandia, Norvegia e Svezia ha individuato un incremento di incidenza globale tra il 1969 e 1998, con due picchi di maggior incremento alla fine degli anni ’70 e all’inizio degli anni ’80 (Lonn 2004). A partire dal 1984 l’incidenza è rimasta stabile o ha mostrato addirittura una minima deflessione. Un’analisi dei sottotipi istologici specifici durante il periodo 1993-98 ha dimostrato un incremento dell’incidenza del GBM con una riduzione nell’incidenza di tumori aspecifici. Questa distribuzione si riferiva al gruppo di età maggiore, e gli autori hanno suggerito che una probabile spiegazione potesse essere riconducibile a procedure diagnostiche più rigorose nei pazienti più anziani.

1.2 Sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per i GBM sono disponibili dai registri basati sulla popolazione di 18 Paesi nello studio EUROCARE (Berrino 2003). L’ analisi di sopravvivenza interessa 6513 adulti con una diagnosi di GBM durante il periodo 1990-94 e seguiti fino al 1999. La prognosi dei GBM è molto infausta . La sopravvivenza relativa per pazienti adulti con diagnosi di GBM durante il periodo 1990-94 è stata del 25% ad un anno, 5% a tre anni, 3% a cinque anni, senza nessuna differenza tra uomini e donne. La sopravvivenza relativa a cinque anni si riduceva marcatamente con l’età da 11% nel gruppo più giovane (15-45 anni) a 2% nel gruppo di pazienti più anziani (75 anni o oltre).

1.3 Eziologia e fattori di rischio

I fattori di rischio noti per i tumori cerebrali includono l’assunzione di cibi “processati” e l’esposizione a radiazioni ionizzanti a dosi terapeutiche, l’impiego presso industrie di manifattura di tessuti sintetici, nella produzione o raffinatura di petrolio e l’esposizione cloro vinile o pesticidi. Le radiazioni ionizzanti rappresentano un forte fattore di rischio per i tumori cerebrali (Wrensch 2002). Uno studio ha dimostrato un’elevata prevalenza (17%) di una pregressa terapia radiante tra i pazienti con glioblastoma e molti studi hanno riportato un rischio incrementato di tumori cerebrali in pazienti sottoposti a radiazione durante l’infanzia per leucemia. Secondi tumori primitivi cerebrali sono stati riscontrati più frequentemente dell’atteso, specialmente tra i pazienti trattati con radioterapia. Un rischio lievemente pi¨’ elevato stato associato all’esposizione al fumo passivo nel bambino o nelle madri. I risultati derivanti da dieci studi sull’esposizione al fumo passivo da parte del padre hanno suggerito un leggero aumento del rischio relativo di 1.2 volte (Wrensch 2002). L’esposizione alle sigarette con filtro, radiazioni ionizzanti a scopo diagnostico, campi elettromagnetici residenziali, formaldeide ed all’uso di telefoni cellulari non sono fattori di rischio provati (Wrensch 2002). Non è ancora stata individuata una correlazione statisticamente dimostrabile tra l’uso del telefono cellulare e i tumori cerebrali (Inskip 2001). È stata riportata una concentrazione familiare di tumori cerebrali, in particolare di gliomi, nel 5 % dei casi (Wrensch 1997). In molti casi, nelle famiglie con tumori cerebrali non è possibile identificare una sindrome ereditaria. Si sono osservati spesso gemelli identici affetti da glioma (Grossman 1999). Sono state eseguite due analisi di segregazione su pazienti consecutivi affetti da glioma ed i loro parenti pi¨’ stretti. Uno studio ha evidenziato che un gene autosomico recessivo svolge un ruolo nella trasmissione del cancro nelle famiglie con gliomi (Malmer 2001), mentre l’altro ha suggerito una causa multifattoriale (De Andrade 2001). Se il rischio nei gemelli è elevato, si può sospettare la presenza di un gene autosomico recessivo o un’esposizione a fattori ambientali. Allo scopo di studiare l’impatto relativo dell’esposizione ambientale e degli effetti genetici, Malmer et al. (Malmer 2003) hanno confrontato il rischio nei parenti di primo grado (gemelli, genitori e figli) che hanno sviluppato un tumore primitivo cerebrale nella stessa sede, con il rischio nei coniugi (mariti e mogli) di pazienti con tumori cerebrali primitivi. Nella coorte dei coniugi non è stato osservato alcun aumento del rischio in nessun tipo specifico di tumore cerebrale. Tuttavia, nel gruppo dei parenti di primo grado il rischio complessivo di tumori cerebrali primitivi è risultato statisticamente maggiore di 2 o 3 volte per i soggetti con lo stesso istotipo dei probandi; ciò indica che la predisposizione familiare nei tumori cerebrali è di origine genetica.

Ringraziamenti
Gli autori ringraziano i membri del Gruppo di lavoro EUROCARE per il consenso all’utilizzo dell’analisi di sopravvivenza dal sistema dati EUROCARE.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Definizione

ll GBM, il più maligno tra i tumori astrocitici, è costituito da astrociti neoplastici scarsamente differenziati. Le sue caratteristiche istopatologiche (WHO 2000) includono polimorfismo cellulare, atipica nucleare, attività mitotica, trombosi vascolare, proliferazione microvascolare e necrosi, tuttavia una proliferazione micorvascolare predominante e/o la necrosi sono caratteristiche diagnostiche fondamentali. L’eterogeneità regionale e la crescita altamente invasiva sono caratteristiche tipiche. Le discrepanze diagnostiche osservate tra neuro-patologi sono principalmente correlate al grado di esperienza di ciascuno specialista (“sottostadiazione” o “sovrastadiazione” di anaplasia > 1 grado), e si verificano nel 20 % dei casi. L’errore diagnostico può compromettere il successo e la scelta del trattamento (Adalpe 2000). Il GBM, che tipicamente colpisce gli adulti ed è preferibilmente localizzato a livello degli emisferi cerebrali, può svilupparsi da astrocitomi di grado II WHO o da astrocitomi anaplastici (GBM secondario). Tuttavia s presentano più spesso de novo dopo una breve storia clinica senza una precedente lesione precursore di basso grado (GBM primario) (Tabella 1). La perdita di PTEN e l’amplificazione del recettore per EGF caratterizzano i GBM de novo, mentre le alterazioni di p53, del recettore alfa per PDGF e di p16 si riscontrano più frequentemente nei GBM da pregresso astrocitoma a basso grado (WHO 2000). Tuttavia l’impatto prognostico di queste alterazioni non è ancora chiaro.

2.2 Genetica

3. DIAGNOSI

3.1 Presentazione clinica

I sintomi più comuni al momento dell’esordio clinico sono deficit neurologici progressivi, deficit motorio, cefalea e crisi comiziali. Per molti pazienti la diagnosi di tumore cerebrale viene posta parecchie settimane dopo la comparsa dei sintomi iniziali, soprattutto nei pazienti con cefalea intermittente o deficit motori o cognitivi sfumati. Sinora, non può essere raccomandata una prevenzione primaria per i tumori cerebrali, e non sono disponibili indagini di screening. Ovviamente un primo episodio di crisi epilettiche o nuovi sintomi neurologici rendono necessaria l’esecuzione di una TC o RMN.

3.2 Diagnosi

La risonanza magnetica con gadolinio (RMN), riconosciuta come procedura standard per la diagnosi ed il follow-up nei pazienti con tumori cerebrali, dovrebbe includere sezioni assiali T1-pesate senza gadolinio, seguite da sezioni multiple T1 pesate dopo somministrazione di gadolinio sui tre piani, e proiezioni (solitamente assiali e coronali) T 2 e FLAIR (Fluid Attenuation Inversion Recovery). I dispositivi moderni per questa indagine sono di piccole dimensioni, forniscono rapidamente immagini tri-planari e consentono una buona definizione dell’estensione tumorale a dell’edema circostante. Il GBM si presenta come un nodulo iso-ipointenso con presa di contrasto irregolare (spesso con aspetto ad anello) dopo iniezione di gadolinio nelle immagini T1-pesate, mentre appare iperintenso sia nelle sequenze T2 pesate che nelle FLAIR. Tuttavia, cellule maligne possono essere ritrovate anche a distanza di parecchi centimetri dalle aree con presa di contrasto (De Vita 2001). La risonanza magnetica spettroscopica (MRS) è una tecnica promettente che fornisce dati multiparametrici registrando i diversi aspetti spettrometrici del tessuto cerebrale legati alla diversa distribuzione di N-acetil aspartato e creatina (elevati nei tessuti normali e bassi nelle cellule tumorali), e colina e lattato (che si accumulano all’interno delle cellule tumorali). Con la MRS, l’estensione del tessuto neoplastico può essere visualizzata e simultaneamente se ne può quantificare l’indice metabolico. Questa metodica d’indagine può essere dunque d?ausilio nel monitoraggio della risposta terapeutica, e nella rilevazione precoce di una recidiva (Lee 1999). La tomografia ad emissione di positroni con [F18]-Fluorodesossiglucosio, utile nel determinare l’indice metabolico di lesioni non captanti il mezzo di contrasto, ha un classico ruolo nel monitoraggio della terapia dopo radioterapia e chemioterapia, specialmente quando la radionecrosi metabolicamente “fredda” deve essere differenziata da una ricrescita tumorale (Kumar 2000).

4. STADIAZIONE

4.1 Stadiazione

La procedura di stadiazione deve includere la raccolta accurata dell’anamnesi, un esame obiettivo scrupoloso e una risonanza magnetica dell’encefalo. La classificazione UICC/AJC (UICC 1997) viene applicata a tutti i tumori cerebrali e distingue le localizzazioni sopratentoriali, infratentoriali e spinali. Questa classificazione viene raramente utilizzata e le metastasi linfonodali e a distanza si verificano raramente nei GBM.

5. PROGNOSI

RTOG ha proposto un punteggio prognostico basato sulle caratteristiche del paziente e del tumore (età, Perfomance Status secondo Karnofsky (KPS), estensione della chirurgia) (Curran 1993).

Tabella 1:Le quattro classi prognostiche proposte da RTOG per i GBM (Curran 1993)
Tabella 1: Le quattro classi prognostiche proposte da RTOG per i GBM (Curran 1993)
CLASSE RTOG FATTORI PROGNOSTICI SOPRAVVIVENZA MEDIANA (mesi)
III Età < 50, GBM, KPS 90-100 17.9
IV Età < 50, GBM, KPS < 90 11.1
Età > 50, GBM, resezione, nessun deficit neurologico
V Age ³ 50, KPS 70-100, GBM, resezione con deficit neurologici o solo biopsia seguita da almeno 54.4 Gy 8.9
Age ³ 50, KPS < 70, nessun deficit neurologico
VI Age ³ 50, KPS 70-100, GBM, solo biopsia, meno di 54.4 Gy. 4.6
Age ³ 50, KPS < 70, deficit neurologici

6. TRATTAMENTO

6.1 Chirurgia

La chirurgia dovrebbe essere la prima modalità terapeutica per il GBM. L’obiettivo ottimale della chirurgia nei gliomi è la resezione completa e, quindi, la cura. Tuttavia, dato che il GBM è un tumore infiltrante, una resezione completa è virtualmente impossibile e la recidiva è quasi inevitabile. Dal momento che una chirurgia curativa non è possibile, l’unico obbiettivo perseguibile nella maggior parte dei pazienti, con lo scopo di migliorare la qualità di vita e, possibilmente, prolungare la sopravvivenza, è la riduzione della massa e la conseguente decompressione cerebrale con sollievo dai sintomi di ipertensione endocranica. La chirurgia citoriduttiva consente di acquisire un campione di tessuto adeguato per l’esame istopatologico: nessun tumore cerebrale deve essere trattato con radioterapia o chemioterapia senza una diagnosi patologica definitiva. Quando la craniotomia non è possibile, deve essere eseguita una biopsia stereotassica per una conferma istologica della diagnosi. Dato che non sarebbe etico negare la chirurgia a pazienti con tumori accessibili e potenzialmente operabili, non sono stati condotti per i glioblastomi studi prospettici randomizzati di confronto tra l’esecuzione o meno della chirurgia. L’impatto prognostico dell’estensione del residuo tumorale è stato valutato, ma solo in piccole casistiche retrospettive comprendenti sia GBM che astrocitomi anaplastici. Chang et al. (Chang 1983), che negli studi RTOG/ECOG hanno osservato una correlazione tra sopravvivenza ed estensione della resezione, hanno riportato una sopravvivenza a 18 mesi del 15% nei pazienti sottoposti a sola biopsia, 25% in quelli trattati con resezione parziale e 34% in coloro che avevano ricevuto una resezione completa. Lo stesso tema è stato indagato da Simpson (Simpson 1993) nella sua revisione retrospettiva di tre studi RTOG consecutivi, che ha dimostrato una maggiore sopravvivenza mediana nel caso di escissione chirurgica completa (11.3 mesi) rispetto alla sola biopsia (6.6 mesi).
Wood et al. nel loro studio retrospettivo su 510 pazienti con glioma maligno (Wood 1988), utilizzando la TC con mezzo di contrasto, hanno osservato che l’area tumorale residua (4 cm2), era un fattore altamente predittivo della sopravvivenza, come il KPS e l’istologia, e che era indipendente dall?età. Le revisioni sopramenzionate sono soggette ad un bias di selezione perché l’estensione della resezione è influenzato in modo consistente dalle condizioni del paziente (età e performance status), e dalle dimensioni e sede del tumore. Tuttavia, una resezione della massa tumorale decomprime immediatamente l’encefalo e, grazie alla conseguente riduzione di cellule neoplastiche nella cavità chirurgica, probabilmente aumenta la probabilità di risposta alla radioterapia e/o alla chemioterapia; e può, inoltre, ritardare la progressione. Quindi tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad una resezione tumorale che sia il più estesa possibile. Tuttavia, la meta-analisi di Stewart ha mostrato che la DFS a 2 anni nei pazienti sottoposti a resezione completa, resezione subtotale e biopsia soltanto è la stessa, essendo 19, 16 e 19% rispettivamente. Il residuo postchirurgico di malattia si correla in senso inversamente proporzionale alla prognosi (Wood 1988) nonostante sia stato evidenziato che nei pazienti con glioma sopratentoriale viene effettuata una resezione limitata. Il motivo principale per non operare questo tipo di tumori è il timore di un deterioramento neurologico. L’entità della chirurgia è determinata dall’estensione del tumore e dai deficit neurologici associati, cosicché questi pazienti possono essere sottoposti soltanto ad una resezione parziale, che rende la prognosi più verosimilmente sfavorevole (Hess 1999). Per ragioni etiche, non è possibile intraprendere uno studio che randomizzi pazienti con lesioni resecabili per una chirurgia radicale o meno, quindi non sarà possibile migliorare il livello di evidenza disponibile. Nella meta-analisi MRC (Stewart 2002) è stato osservato che il beneficio dato dalla chemioterapia adiuvante era indipendente dall?estensione della chirurgia. Long et al. (Long 2003) hanno riscontrato che il tasso di mortalità conseguente alla craniotomia per un tumore cerebrale era del 2.5% nei centri con elevati volumi di pazienti e 4.9% negli ospedali con pochi casi, con un rischio relativo di 1.4% (p <0.05), assumendo un grado equivalente di gravità di malattia. Centri medici regionali ad elevata affluenza possono fornire una chirurgia con minori tassi di mortalità e minor numero di giorni di ospedalizzazione, nonostante i loro costi siano leggermente più alti di quelli degli ospedali con minore volume di pazienti. Nella maggior parte dei tumori cerebrali, non è stato dimostrato che una diagnosi precoce possa tradursi in un vantaggio in termini di sopravvivenza, anche se è ragionevole assumere che piccoli tumori siano più spesso candidabili a resezioni radicali, o possano rispondere meglio alla radio/chemioterapia.

6.2 Radioterapia

La radioterapia (RT) frazionata postoperatoria a fasci esterni è il trattamento standard con un livello di evidenza 1. Essa consente approssimativamente di raddoppiare la sopravvivenza globale in studi randomizzati rispetto alla chirurgia da sola o seguita da chemioterapia. Sono stati condotti due studi randomizzati multi-istituzionali di fase III per confrontare la radioterapia adiuvante frazionata convenzionale alla miglior terapia di supporto dopo la chirurgia (BSC) nei gliomi maligni (Walker 1978; Kristiansen 1981). Entrambi gli studi hanno dimostrato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza per i pazienti che avevano ricevuto la radioterapia in confronto alla sola BSC (9 vs 3.5 e 10.5 vs 5.2 mesi, rispettivamente per la RT e BSC nei due studi). La radioterapia postoperatoria è ora il trattamento adiuvante standard per il GBM. La RT, che deve iniziare entro 6 settimane dall’intervento, è praticamente obbligatoria per tutti i pazienti con GBM. Con la dosimetria moderna altamente sofisticata e computer-guidata, vengono somministrati 60 Gy in 30 frazioni in 6 settimane, su un volume bersaglio definito usando un margine di 2-3 cm di tessuto attorno al perimetro della lesione captante contrasto alla scansioni TC/RMN preoperatorie (campo limitato). La radioterapia panencefalica dovrebbe essere somministrata solo nei casi di: 1) gliomi multifocali; 2) gliomi che oltrepassano la linea mediana con un livello di evidenza di tipo C. Per i pazienti con lesioni multiple localizzate in entrambi gli emisferi, l’irradiazione sull’intero encefalo è obbligatoria. L’aumento delle dosi oltre i 60 Gy non è giustificato, in quanto non è dimostrato un incremento delle risposta, mentre sussiste un elevato rischio di neurotossicità tardiva disabilitante con un livello di evidenza di tipo C. Una riduzione della durata totale del trattamento, ottenuta utilizzando dosi per frazione più elevate e dosi cumulative inferiori (fino a 30-45 Gy), è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R, in casi con breve spettanza di vita, come nei pazienti anziani affetti da GBM, poiché l’incerto vantaggio di sopravvivenza ottenuto con uno schema a dose piena è controbilanciato da un più lungo periodo di trattamento (Brandes 2001; Brada 1999).

6.2.1 Iperfrazionamento

Gli schemi di iperfrazionamento o di RT accelerata sono stati analizzati in alcuni studi, senza ottenere un beneficio statisticamente significativo. Devono pertanto essere considerati investigazionali. In uno studio randomizzato (Laperriere 1998) si è trovato che la brachiterapia non è in grado di aumentare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento esterno standard ed è seguita da una più elevata incidenza di radionecrosi sintomatica, che spesso rende necessario un secondo intervento.

6.2.2 Radioterapia stereotassica

La radioterapia stereotassica (o radiochirurgia) implica l’uso di porte d’ingresso multiplanari per raggi X prodotti da un acceleratore lineare o per raggi gamma prodotti da sorgenti di cobalto (gamma-knife) in modo da consentire la somministrazione di una dose di radiazioni elevata e focalizzata con estrema precisione sul tumore con minor distribuzione di dose al tessuto normale circostante. Alcuni studi di piccole dimensioni hanno riportato un beneficio sulla sopravvivenza quando l’irradiazione a fasci esterni era seguita da una sovraddose stereotassica (Shrieve 1999). Lo studio in aperto EORTC 22972/MRC BR10 sta attualmente reclutando pazienti con gliomi ad alto grado che sono stati randomizzati a ricevere o meno una sovraddose stereotassica (20 Gy/4 frazioni) dopo chirurgia e RT standard. Tuttavia, solo tumori di piccole dimensioni (meno di 3 cm di diametro) e che hanno, preferibilmente, una localizzazione corticale/sottocorticale, possono essere trattati con radiochirurgia, che è, quindi, da considerare ancora sperimentale.

6.2.3 Radiosensibilizzanti

L’uso di radiosensibilizzanti è tuttora sperimentale, e molti composti che in modelli sperimentali sembravano efficaci hanno poi fallito quando testati in vivo. RSR13, un modificatore allosterico sintetico dell’emoglobina, incrementa il rilascio di ossigeno nei tessuti periferici. In uno studio preliminare di fase I condotto dal “New Approaches to Brain Tumor Therapy Central Nervous System Consortium” (NABTT) (Kleinberg 1999)Shaw 2003).

6.2.4 BCNT

BCNT consiste nella somministrazione di un trasportatore di B10, come la boro-fenilalanina, che attraversa la barriera ematoencefalica e si accumula selettivamente nelle cellule tumorali. L’irradiazione esterna con neutroni a bassa energia reagisce con B10 e genera due particelle cariche (ioni di litio e particelle alfa) che danneggiano gli acidi nucleici e le proteine all’interno delle cellule tumorali. Studi di fase I/II sono in corso, ma l’elevato costo di queste procedure sofisticate limita il loro uso diffuso. Quindi, questa terapia è ancora sperimentale.

6.3 Chemioterapia

Sin dalla fine degli anni ’70, numerosi studi clinici randomizzati hanno analizzato il ruolo della chemioterapia adiuvante nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti con tumori cerebrali. Gli agenti chemioterapici sono stati somministrati prima (“neo-adiuvante”), durante (“concomitante”) e dopo (“adiuvante”) la radioterapia. La maggior parte dei protocolli di trattamento impiegava uno schema a base di nitrosourea. Tuttavia, dopo oltre due decadi di studi clinici, il ruolo della chemioterapia adiuvante nel GBM é ancora ampiamente dibattuto, dato che la maggior parte degli studi randomizzati svolti alla fine degli anni ’70 e ’80 era numericamente poco consistente e ha riportato risultati non conclusivi. Gli studi di maggior interesse sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Studi di fase III sulla chemioterapia adiuvante dei glomi maligni
Tabella 2: Studi di fase III sulla chemioterapia adiuvante dei glomi maligni
Autore Ref N. di pazienti Braccio di trattamento Risultati
Weir et al, 1976 24 41 RT
CCNU
RT + CCNU
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Walker et al, 1978 7 222 Carmustina (BCNU)
RT
BCNU + RT
terapia di supporto(BSC)
Miglioramento di sopravvivenza per i pazienti trattati con RT e RT + BCNU vs BCNU o BSC
Solero et al, 1979 25 105 RT
RT + BCNU
RT + CCNU
Miglioramento di sopravvivenza per i pazienti trattati con RT + CCNU vs RT o RT + BCNU
Walker et al, 1980 26 467 CCNU
RT
RT + CCNU
RT + BCNU
Miglioramento di sopravvivenza per i pazienti trattati con RT, RT + CCNU e RT + BCNU vs CCNU da solo
Kristiansen et al, 1981 8 118 RT
RT + bleomicina
BSC
Miglioramento di sopravvivenza per i pazienti trattati con RT e RT + bleomicina vs BSC
EORTC BTSG, 1981 27 116 RT
RT + CCNU
RT + CCNU + VM-26
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Chang et al, 1983 1 554 RT + RT sovraddose
RT + BCNU
RT + MeCCNU + dacarbazina (DTIC)
Nessuna differenza significativa tra i bracci. Miglioramento della sopravvivenza globale in pazienti di 40-60 anni con CT + RT
Eyre et al, 1983 28 115 RT + CCNU
RT + CCNU + procarbazina
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Green et al, 1983 29 309 RT
RT + BCNU
RT + procarbazina
differenza significativa nella sopravvivenza a 18 mesi per i pazienti trattati con BCNU o procarbazina
Afra et al, 1983 30 91 RT
RT + DBD
RT + DBD + CCNU
Miglioramento della sopravvivenza per i pazienti trattati con DBD o DBD + CCNU (p=0.025 e p=0.0015)
Hatlevoll et al, 1985 30 244 RT
RT + misonidazolo
RT + CCNU
RT + CCNU + misonidazolo
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Nelson et al, 1986 32 293 RT + BCNU
RT + misonidazolo + BCNU
Nessuna differenza significativa tra i bracci. Misonidazolo ha provocato neuropatia periferica.
Takakura et al, 1986 33 77 RT
RT + ACNU
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Trojanowski et al, 1988 34 198 RT
RT + CCNU
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Deutsch et al, 1989 35 557 RT + BCNU
RT + misonidazolo + BCNU
RT + streptozotocina
RT iperfrazionata + BCNU
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Shapiro et al, 1989 36 510 RT + BCNU
RT + BCNU/procarbazina
RT + BCNU + Hydroxyurea/procarbazina + VM-26
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Levin et al, 1990 37 133 RT + BCNU
RT + lomustina, procarbazina, vincristina (PCV)
Miglioramento della sopravvivenza pazienti con AA trattati RT + PCV vs RT + BCNU. Nessuna differenza significativa per pazienti con GBM
Shapiro et al 1992 38 278 RT + BCNU
RT + procarbazina
RT + DTIC
Bracci con BCNU e DTIC hanno avuto un tasso di risposta migliore rispetto al braccio con procarbazina. Nessuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza
Dinapoli et al, 1993 39 346 RT + PCNU
RT + BCNU
Nessuna differenza significativa tra i bracci. BCNU maggiore tossicità ematologica, PCNU maggiore tossicità GI
Hildebrand et al, 1994 40 269 RT
RT + DBD + BCNU
Miglioramento della sopravvivenza per pazienti riceventi DBD + BCNU (p=0.044)
Elliott et al, 1997 41 238 RT + BCNU
RT + dibromodulcitolo (DBD, exitolo alogenato attivo come alchilante)
Maggiore tasso di fallimento ma non statisticamente significativo nel braccio DBD
MRC BTWP, 2001 15 674 RT
RT + PCV
Nessuna differenza significativa tra i bracci
Noa, 2003 42 375 RT+ ACNU*VM26
RT*ACNU+Ara-C
Nessuna differenza significativa tra i bracci

I risultati marginalmente significativi riportati possono essere spiegati dall’eterogeneità, relativamente ai fattori prognostici noti, dei pazienti arruolati negli studi e da una sovrastima della differenza di sopravvivenza che avrebbe invece richiesto una popolazione di pazienti più numerosa ed un disegno con più elevato potere statistico per conferma. I lungo sopravviventi (>/= 36 mesi) rappresentano solo il 2.2 % della popolazione. Il “Medical Research Council” ha arruolato 674 pazienti in uno studio randomizzato condotto per testare un ipotetico incremento di sopravvivenza a 2 anni del 10% con l’aggiunta della chemioterapia con PCV alla RT standard (MRCBTWP 2001): non é stata osservata alcuna differenza staticamente significativa in termini di sopravvivenza globale tra i due bracci (10 vs 9.5 mesi, p=0.5). Tuttavia, questo studio é stato criticato: i data di sopravvivenza riportati sia per gli astrocitomi anaplastici (AA, 13 mesi) che per i GBM (9 mesi) sono chiaramente inferiori ai dati di sopravvivenza di altre grosse casistiche pubblicate (deAngelis 1998; Prados 1981). Allo scopo di identificare e fornire un’evidenza affidabile relativa ad un potenziale beneficio ottenibile con l’uso della chemioterapia adiuvante, i risultati di singoli studi randomizzati possono essere combinati in una meta-analisi che consente di ottenere un maggiore potere statistico. Utilizzando i risultati di 16 studi clinici randomizzati coinvolgenti pi§ di 3000 pazienti, numerosi agenti chemioterapici e schemi diversi, Fine et al. (Fine 1993) hanno osservato che l’uso combinato di radio e chemioterapia adiuvante fornirebbe un incremento di sopravvivenza del 10.1% ad 1 anno e dell’8.6% a 2 anni (equivalente ad un aumento relativo del 23.4% nella sopravvivenza a 1 anno e 52.4% nella sopravvivenza a 2 anni). Quando le variabili prognostiche età e istologia erano incluse nell’analisi, i dati suggerivano che il beneficio in termini di sopravvivenza dato dalla chemioterapia appariva più precocemente nei pazienti con astrocitoma anaplastico rispetto al GBM: il maggior beneficio sulla sopravvivenza é stato osservato tra i 12 ed i 18 mesi per i pazienti con AA e tra i 18 ed i 24 mesi per i pazienti con GBM. Tuttavia, alcuni fattori prognostici nei due gruppi non erano omogeneamente distribuiti, e il gruppo trattato con radio e chemioterapia aveva una pi¨’ elevata percentuale di pazienti pi§ giovani e con PS migliore. Inoltre, questa meta-analisi é stata condotta utilizzando dati ricavati dagli studi pubblicati, e pertanto le conclusioni possono non essere affidabili. Il Glioma Meta-analysis Trialist Group (GMT) ha recentemente condotto una revisione sistematica sui dati individuali di oltre 3000 pazienti arruolati in 12 studi randomizzati e trattati con chemioterapia adiuvante a base di nitrosourea (Stewart 2002). L’analisi ha dimostrato un incremento significativo della sopravvivenza associato alla chemioterapia, con una hazard ratio di 0.85 (95% CI 0.78-0.91, p<0.0001) e una riduzione del 15% del rischio relativo di morte. Questo effetto é equivalente ad un incremento assoluto del 6% della sopravvivenza ad 1 anno (95% CI 3-9%, dal 40% al 46%) ed un incremento nel tempo di sopravvivenza mediana di 2 mesi (CI 1-3 mesi). Non c’é stata nessuna evidenza che l’età, il sesso, l’istologia, il PS o l’estensione della resezione abbiano influenzato il beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti del braccio trattato con chemioterapia, che era modesto, ma altamente significativo. In uno studio preliminare di fase II di Stupp et al. (Stupp 2002) temozolomide (TMZ) é stata somministrata in concomitanza con (75 mg/m2 giornalieri), e dopo (200 mg/m, per 5 giorni ogni 4 settimane) la radioterapia ottenendo promettenti tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni (58% e 31% rispettivamente). Lo studio randomizzato EORTC 22981/26981 che confronta questo schema con la temozolomide adiuvante vs la sola radioterapia ha già completato l’arruolamento, ma i risultati finali non saranno disponibili fino al 2004. Nonostante ciò, la chemioterapia concomitante e adiuvante con TMZ é spesso prescritta in alcuni centri di neuro-oncologia, ma la scelta tra nitrosouree e temozolomide deve essere basata su studi clinici di fase III affidabili piuttosto che sulla preferenza del medico, e assieme ai parametri clinici, deve essere presa in considerazione anche la valutazione costo-efficacia (Dinnes 2002). Più recentemente, il gruppo tedesco NOA ha riportato in uno studio di fase III che utilizzava la radioterapia più ACNU e VM26 confrontato con ACNU e Ara-C: i tassi di sopravvivenza erano del 37% e 25% a 2 e 3 anni, rispettivamente e i risultati erano confrontabili con quelli riportati dallo studio svizzero. Uno schema di chemioterapia contenente nitrosourea potrebbe essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. Nessuno studio clinico ha ancora dimostrato un vantaggio consistente della chemioterapia neoadiuvante somministrata prima della RT (Grossman 2003), anche se questo é probabilmente l’ambito maggiormente adatto a valutare l’attività dei nuovi farmaci (Brandes 1996a).

6.3.1 Chemioterapia alla recidiva/progressione

Macdonald et al. (Macdonald 1990) hanno tentato di standardizzare i criteri di risposta sulla base delle immagini TC/RMN, lo stato neurologico ed il consumo di steroide, ma attualmente si ritiene che il TTP e la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (PFS-6) rappresentino obbiettivi più affidabili e oggettivi per la valutazione dell’efficacia dei trattamenti medici. In effetti, il tempo alla progressione di malattia è facilmente misurabile e diversamente dalla sopravvivenza, è indipendente dagli ulteriori trattamenti (Wong 1999). La chemioterapia, in associazione con i corticosteroidi, può spesso ottenere una palliazione dei sintomi e migliorare la qualità di vita (Osoba 1997). Questo è un altro innegabile, sebbene meno misurabile oggettivamente, indice dell?efficacia dei trattamenti medici, e dovrebbe essere determinato negli studi clinici moderni. La chemioterapia è estensivamente somministrata ai pazienti con GBM, nonostante i tassi di risposta obbiettiva (eccetto per i sottotipi oligodendrogliali) non siano mai >30%, ed il tempo alla progressione (TTP) sia breve (3-6 mesi) (Brandes 1996b). Gli errori metodologici negli studi clinici precedenti come per esempio criteri di inclusione nello studio divergenti, (istologie miste e performance status differenti), basso potere statistico, inadeguato bilanciamento dei fattori prognostici noti, e differenti indici di valutazione dell’efficacia (riduzione o stabilizzazione delle masse tumorali, TTP o sopravvivenza), sono stati, forse, il maggiore ostacolo al progresso nel trattamento dei tumori cerebrali. Un’analisi retrospettiva di otto studi di fase II sulla chemioterapia condotti su 225 pazienti con GBM (in parte pretrattati con una o più linee di chemioterapia), ha descritto una PFS-6 del 15% e una PFS mediana di 9 settimane (Wong 1999). Le nitrosouree, BCNU e CCNU, farmaci alchilanti liposolubili, hanno rappresentato il gold standard della chemioterapia di prima linea per i GBM recidivati dopo chirurgia e radioterapia, con un tasso di risposta del 30%. Tuttavia, questo risultato probabilmente è frutto di una sovrastima poiché è stato ottenuto sulla base di criteri essenzialmente clinici. Più recentemente, il trattamento con BCNU ha ottenuto un tasso di risposta del 9%, con una PFS-6 del 18% in pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia (Baker 1996). PCV è stato recentemente somministrato a 63 pazienti ottenendo un tasso di RC del 3%, RP 8% ed un PFS-6 del 29% (Kappelle 2001). TMZ in ambiente con pH acido è un agente alchilante stabile con una biodisponibilità del 100%, una buona distribuzione tissutale, e con la proprietà di penetrare la barriera emato-encefalica per raggiungere il SNC a concentrazioni sufficienti. Yung et al. (Yung 2000) hanno condotto uno studio di fase II randomizzato con TMZ vs procarbazina in 116 pazienti con recidiva di GBM, il 65% dei quali erano stati sottoposti a chemioterapia adiuvante a base di nitrosourea. Nel braccio con TMZ sono stati descritti un PFS-6 del 21% (95% CI=13-29%, SE=0.04), un TTP mediano di 12.4 mesi, e un tasso id risposte obbiettive del 5.4%. Con lo stesso schema posologico somministrato a 138 pazienti con recidiva di GBM, il 29% dei quali erano pretrattati con nitrosouree in fase adiuvante, Brada et al. (Brada 2001) hanno descritto una PFS-6 del 18% (CI: 11-24%) ed un TTP mediano di 9 settimane con tasso di risposte quasi identico (8%). Brandes et al. (Brandes 2002) hanno valutato la TMZ su 42 pazienti con GBM, tutti trattati per una seconda recidiva dopo chemioterapia con nitrosourea e procarbazina. Si sono ottenute una PFS-6 e PFS-12 del 24% (CI 14-42%) e 8% (CI:2-27%) rispettivamente, un TTP mediano di 11.7 settimane (CI=9-22 settimane) ed un tasso di risposte del 19% (CI=7-31%). TMZ è attualmente oggetto di numerosi studi clinici che hanno l’intento di migliorare i risultati degli schemi standard, di combinare il farmaco con altri agenti citotossici o citostatici, o di esplorare nuove modalità per superare la chemioresistenza. Gli schemi combinati studiati da Grooves et al. (Groves 2002) e Jaeckle et al. (Jaeckle 2003) hanno riportato risultati simili: TMZ associato a marimastat ha ottenuto una PFS-6 del 39%, (95% CI=24-54), con una PFS di 17 settimane (95% CI=13-26); TMZ con acido cis-retinoico ha ottenuto una PFS-6 del 32% (95%=21-51), con una PFS mediana di 16 settimane (95% CI=9-26). Non è ancora stato dimostrato che una polichemioterapia sia superiore alla somministrazione della singola nitrosourea (Brandes 1996b; Cokgor 1999). Né è stato dimostrato che TMZ offra alcun vantaggio rispetto a BCNU o PCV. Dovrebbero quindi essere pianificati grossi studi multicentrici e randomizzati di confronto tra TMZ e BCNU o PCV nei pazienti con GBM, che potrebbero verosimilmente consentire di definire in modo più soddisfacente il ruolo di questo farmaco nel trattamento del glioblastoma.

6.3.1.1 Re-irradiazione

I pazienti con glioblastoma alla recidiva quasi invariabilmente sono stati sottoposti a precedente radioterapia a fasci esterni a dosi piene, il che rende più complessa e potenzialmente molto più tossica la re-irradiazione. Data la difficoltà ed il rischio di ripetere la radioterapia sull’encefalo, questa opzione viene proposta ad una esigua minoranza di pazienti con recidiva di glioblastoma, di solito presso centri con filosofia di trattamento aggressiva ad un gruppo di pazienti altamente selezionati con malattia focale e buon performance status. Sono state utilizzate numerose differenti tecniche di radioterapia per trattare il glioblastoma alla recidiva, incluse la radioterapia convenzionale, la radioterapia ad intensità-modulata, brachiterapia temporanea o permanente, la radiochirurgia stereotassica singola-o multifrazionata, e la terapia fotodinamica. E’ stato dimostrato che la sopravvivenza mediana per i pazienti sottoposti a re-irradiazione, utilizzando tecniche diverse dalla radioterapia convenzionale, è tra i 10 e 12 mesi. La terapia di salvataggio dovrebbe essere altamente individualizzata. Tuttavia, come per i re-interventi chirurgici, la mancanza di studi prospettici randomizzati ed un bias nella selezione dei pazienti per gli studi a singolo braccio, impedisce ogni conclusione definitiva sul beneficio della re-irradiazione nel glioma maligno alla recidiva.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita di memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono rappresentare un problema rilevante anche in quei pazienti con perfomance status secondo Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può provocare deficit cognitivi. Risultano meno chiari invece gli effetti della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia possa causare una sindrome caratterizzata da sonnolenza nelle fasi precoci, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia caratterizzata da disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994; Kumar 2000). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Un recente studio sui deficit cognitivi in pazienti con glioma a basso grado liberi da progressione non ha confermato la presunta correlazione tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo in quei pazienti che sono stati trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato osservato un incremento del tasso di deficit cognitivi. L’unica relazione individuata è stata quella tra deficit cognitivi e farmaci antiepilettici. Precedenti studi hanno dimostrato che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia lesionale estesa, ma attualmente la radioterapia lesionale rappresenta lo standard terapeutico (Gregor 1996). La radioterapia può anche danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrine anche nel caso di neoplasie distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000b). Le crisi comiziali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita anche nei pazienti con buon controllo della malattia. I nuovi farmaci antiepilettici possono avere minor effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti in trattamento con schemi polichemioterapici. Oltre ai deficit cognitivi è stato riportato un rischio di mortalità del 2.5% a 2 anni per dosi superiori a 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi superiore al 5% può verificarsi con dosi di 60 Gy somministrate su un terzo o di 50 Gy su due terzi del volume encefalico o di 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio analogo di provocare cecità si può osservare con dosi di 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, insufficienza renale, infertilità e neurotossicità.

8. FOLLOW-UP

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up dei GBM, queste devono essere stabilite per ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle alternative terapeutiche disponibili.

INDICE

 

Afra D, Kocsis B, Dobay J, Eckhardt S. Combined radiotherapy and chemotherapy with dibromodulcitol and CCNU in the postoperative treatment of malignant gliomas. J Neurosurg 1983; 59: 106-110 [Medline]

Aldape K, Simmons ML, Davis RL, Miike R, Wiencke J, Barger G, et al. Discrepancies in diagnoses of neuroepithelial neoplasms: the San Francisco Bay Area Adult Glioma Study. Cancer 2000; 88: 2342-2349 [Medline]

Baker FG, Chang SM, Prados MD, Gutin PH. Response to Carmustine (BCNU), tumor control, and survival in recurrent glioblastoma multiforme (GM). Proc ASCO 1996;15:A161 [Medline]

Batchelor TT, Sorensen AG, di TE, Zhang WT, Duda DG, Cohen KS, et al. AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 2007; 11: 83-95 [Medline]

Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 Study. Ann Oncol 2003. In press [Medline]

Brada M, Hoang-Xuan K, Rampling R, Dietrich PY, Dirix LY, Macdonald D, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Ann Oncol 2001; 12: 259-266 [Medline]

Brada M. Current approaches to radiation therapy for malignant gliomas. Front Radiat Ther Oncol 1999; 33:139-49 [Medline]

Brandes AA, Basso U, Reni M, Vastola F, Tosoni A, Cavallo G, et al. First-line chemotherapy with cisplatin plus fractionated temozolomide in recurrent glioblastoma multiforme: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia. J Clin Oncol 2004b; 22: 1598-1604 [Medline]

Brandes AA, Ermani M, Basso U, Paris MK, Lumachi F, Berti F, et al. Temozolomide in patients with glioblastoma at second relapse after first line nitrosourea-procarbazine failure: a phase II study. Oncology 2002; 63: 38-41 [Medline]

Brandes AA, Fiorentino MV. The role of chemotherapy in recurrent malignant gliomas: an overview. Cancer Invest 1996b; 14: 551-559 [Medline]

Brandes AA, Pasetto LM, Lumachi F, Monfardini S. Endocrine dysfunctions in patients treated for brain tumors: incidence and guidelines for management. J Neurooncol 2000b; 47: 85-92 [Medline]

Brandes AA, Rigon A, Monfardini S. Radiotherapy of the brain in elderly patients. Contra. Eur J Cancer 2000a; 36: 447-451 [Medline]

Brandes AA, Rigon A, Zampieri P, Scelzi E, Amista P, Berti F, et al. Early chemotherapy and concurrent radio-chemotherapy in high grade glioma. J Neurooncol 1996a; 30: 247-255 [Medline]

Brandes AA, Tosoni A, Basso U, Reni M, Valduga F, Monfardini S, et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). J Clin Oncol 2004a; 22: 4779-4786 [Medline]

Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, Bertorelle R, Gioia V, Franceschi E, et al. Temozolomide 3 weeks on and 1 week off as first-line therapy for recurrent glioblastoma: phase II study from gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO). Br J Cancer 2006; 95: 1155-1160 [Medline]

Cao Y, Sundgren PC, Tsien CI, Chenevert TT, Junck L. Physiologic and metabolic magnetic resonance imaging in gliomas. J Clin Oncol 2006; 24: 1228-1235 [Medline]

Capocaccia R, Gatta G, Roazzi P, Carrani E, Santaquilani M, De AR, et al. The EUROCARE-3 database: methodology of data collection, standardisation, quality control and statistical analysis. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5:v14-27 [Medline]

Chang CH, Horton J, Schoenfeld D, Salazer O, Perez-Tamayo R, Kramer S, et al. Comparison of postoperative radiotherapy and combined postoperative radiotherapy and chemotherapy in the multidisciplinary management of malignant gliomas. A joint Radiation Therapy Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer 1983; 52: 997-1007 [Medline]

Chang SM, Wen P, Cloughesy T, Greenberg H, Schiff D, Conrad C, et al. Phase II study of CCI-779 in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Invest New Drugs 2005; 23: 357-361 [Medline]

Cokgor I, Friedman HS, Friedman AH. Chemotherapy for adults with malignant glioma. Cancer Invest 1999; 17: 264-272 [Medline]

Corn BW, Yousem DM, Scott CB, Rotman M, Asbell SO, Nelson DF, et al. White matter changes are correlated significantly with radiation dose. Observations from a randomized dose-escalation trial for malignant glioma (Radiation Therapy Oncology Group 83-02). Cancer 1994; 74: 2828-2835 [Medline]

Crossen JR, Garwood D, Glatstein E, Neuwelt EA. Neurobehavioral sequelae of cranial irradiation in adults: a review of radiation-induced encephalopathy. J Clin Oncol 1994; 12: 627-64 [Medline]

Curran WJ, Jr., Scott CB, Horton J, Nelson JS, Weinstein AS, Fischbach AJ, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 704-710 [Medline]

de Andrade M, Barnholtz JS, Amos CI, Adatto P, Spencer C, Bondy ML. Segregation analysis of cancer in families of glioma patients. Genet Epidemiol 2001; 20: 258-270 [Medline]

De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2001 [Medline]

DeAngelis LM, Burger PC, Green SB, Cairncross JG. Malignant glioma: who benefits from adjuvant chemotherapy? Ann Neurol 1998; 44: 691-695 [Medline]

Deutsch M, Green SB, Strike TA, Burger PC, Robertson JT, Selker RG, et al. Results of a randomized trial comparing BCNU plus radiotherapy, streptozotocin plus radiotherapy, BCNU plus hyperfractionated radiotherapy, and BCNU following misonidazole plus radiotherapy in the postoperative treatment of malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 1389-1396 [Medline]

Dinapoli RP, Brown LD, Arusell RM, Earle JD, O’Fallon JR, Buckner JC, et al. Phase III comparative evaluation of PCNU and carmustine combined with radiation therapy for high-grade glioma. J Clin Oncol 1993; 11: 1316-1321 [Medline]

Dinnes J, Cave C, Huang S, Milne R. A rapid and systematic review of the effectiveness of temozolomide for the treatment of recurrent malignant glioma. Br J Cancer 2002; 86: 501-505 [Medline]

Elliott TE, Dinapoli RP, O’Fallon JR, Krook JE, Earle JD, Morton RF, et al. Randomized trial of radiation therapy (RT) plus dibromodulcitol (DBD) versus RT plus BCNU in high grade astrocytoma. J Neurooncol 1997; 33: 239-250 [Medline]

ENCR. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.2 (1999). Lyon. 2001 [Medline]

EORTC. Evaluation of CCNU, VM-26 plus CCNU, and procarbazine in supratentorial brain gliomas. Final evaluation of a randomized study. European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) Brain Tumor Group. J Neurosurg 1981; 55: 27-31 [Medline]

Eyre HJ, Quagliana JM, Eltringham JR, Frank J, O’Bryan RM, McDonald B, et al. Randomized comparisons of radiotherapy and CCNU versus radiotherapy, CCNU plus procarbazine for the treatment of malignant gliomas following surgery. A Southwest Oncology Group Report. J Neurooncol 1983; 1: 171-177 [Medline]

Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, Black PM, Canellos GP. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 1993; 71: 2585-2597 [Medline]

Ford JM, Seiferheld W, Alger JR, Wu G, Endicott TJ, Mehta M, et al. Results of the phase I dose-escalating study of motexafin gadolinium with standard radiotherapy in patients with glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 831-838 [Medline]

Franceschi E, Cavallo G, Lonardi S, Magrini E, Tosoni A, Grosso D, et al. Gefitinib in patients with progressive high-grade gliomas: a multicentre phase II study by Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). Br J Cancer 2007; 96: 1047-1051 [Medline]

Franceschi E, Omuro AM, Lassman AB, Demopoulos A, Nolan C, Abrey LE. Salvage temozolomide for prior temozolomide responders. Cancer 2005; 104: 2473-2476 [Medline]

Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, Kreisberg JI, Ballman K, Boni J, et al. Phase II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma multiforme: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2005; 23: 5294-5304 [Medline]

Green SB, Byar DP, Walker MD, Pistenmaa DA, Alexander E Jr, Batzdorf U, et al. Comparisons of carmustine, procarbazine, and high-dose methylprednisolone as additions to surgery and radiotherapy for the treatment of malignant glioma. Cancer Treat Rep 1983; 67: 121-132 [Medline]

Gregor A, Cull A, Traynor E, Stewart M, Lander F, Love S. Neuropsychometric evaluation of long-term survivors of adult brain tumours: relationship with tumour and treatment parameters. Radiother Oncol 1996; 41: 55-59 [Medline]

Gregor A, Cull A. Radiotherapy for malignant glioma. BMJ 1996; 313: 1500-1501 [Medline]

Grossman SA, O’Neill A, Grunnet M, Mehta M, Pearlman JL, Wagner H, et al. Phase III study comparing three cycles of infusional carmustine and cisplatin followed by radiation therapy with radiation therapy and concurrent carmustine in patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma multiforme: Eastern Cooperative Oncology Group Trial 2394. J Clin Oncol 2003; 21: 1485-1491 [Medline]

Grossman SA, Osman M, Hruban R, Piantadosi S. Central nervous system cancers in first-degree relatives and spouses. Cancer Invest 1999; 17: 299-308 [Medline]

Groves MD, Puduvalli VK, Hess KR, Jaeckle KA, Peterson P, Yung WK, et al. Phase II trial of temozolomide plus the matrix metalloproteinase inhibitor, marimastat, in recurrent and progressive glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2002; 20: 1383-1388 [Medline]

Hardell L, Carlberg M, Soderqvist F, Mild KH, Morgan LL. Long-term use of cellular phones and brain tumours: increased risk associated with use for ‘gt; or =10 years. Occup Environ Med 2007; 64: 626-632. [Medline]

Hatlevoll R, Lindegaard KF, Hagen S, Kristiansen K, Nesbakken R, Torvik A, et al. Combined modality treatment of operated astrocytomas grade 3 and 4. A prospective and randomized study of misonidazole and radiotherapy with two different radiation schedules and subsequent CCNU chemotherapy. Stage II of a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer 1985; 56: 41-47 [Medline]

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de TN, Weller M, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997-1003 [Medline]

Hess KR, Wong ET, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Levin VA, Prados MD, et al. Response and progression in recurrent malignant glioma. Neuro Oncol 1999; 1: 282-288 [Medline]

Hess KR. Extent of resection as a prognostic variable in the treatment of gliomas. J Neurooncol 1999; 42: 227-231 [Medline]

Hildebrand J, Sahmoud T, Mignolet F, Brucher JM, Afra D. Adjuvant therapy with dibromodulcitol and BCNU increases survival of adults with malignant gliomas. EORTC Brain Tumor Group. Neurology 1994; 44: 1479-1483 [Medline]

ICD-O. International Classification of Diseases for Oncology. 1st ed. Geneva: WHO 1976 [Medline]

Inskip PD, Tarone RE, Hatch EE, Wilcosky TC, Shapiro WR, Selker RG, et al. Cellular-telephone use and brain tumors. N Engl J Med 2001; 344: 79-86 [Medline]

Jaeckle KA, Hess KR, Yung WK, Greenberg H, Fine H, Schiff D, et al. Phase II evaluation of temozolomide and 13-cis-retinoic acid for the treatment of recurrent and progressive malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol 2003; 21: 2305-2311 [Medline]

Kappelle AC, Postma TJ, Taphoorn MJ, Groeneveld GJ, van den Bent MJ, van Groeningen CJ, et al. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma multiforme. Neurology 2001; 56: 118-120 [Medline]

Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, Kantor G, et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 1527-1535 [Medline]

Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, Rorke LB, Reifenberger G, Burger PC, et al. The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 2002; 61: 215-225 [Medline]

Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK, van der Ploeg HM, Grit J, Muller M, et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002; 360: 1361-1368 [Medline]

Kleinberg L, Grossman SA, Piantadosi S, Pearlman J, Engelhard H, Lesser G, et al. Phase I trial to determine the safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of RSR13, a novel radioenhancer, in newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 1999; 17: 2593-2603 [Medline]

Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, Torvik A, Holme I, Nesbakken R, et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer 1981; 47: 649-652 [Medline]

Kumar AJ, Leeds NE, Fuller GN, Van Tassel P, Maor MH, Sawaya RE, et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy- and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment. Radiology 2000; 217: 377-384 [Medline]

Laperriere NJ, Leung PM, McKenzie S, Milosevic M, Wong S, Glen J, et al. Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 1005-1011 [Medline]

Lee PL, Gonzalez RG. Magnetic resonance spectroscopy of brain tumors. Curr Opin Oncol 2000; 12: 199-204 [Medline]

Levin VA, Silver P, Hannigan J, Wara WM, Gutin PH, Davis RL, et al. Superiority of post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU, procarbazine, and vincristine (PCV) over BCNU for anaplastic gliomas: NCOG 6G61 final report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 321-324 [Medline]

Long DM, Gordon T, Bowman H, Etzel A, Burleyson G, Betchen S, et al. Outcome and cost of craniotomy performed to treat tumors in regional academic referral centers. Neurosurgery 2003; 52: 1056-1063 [Medline]

Lonn S, Klaeboe L, Hall P, Mathiesen T, Auvinen A, Christensen HC, et al. Incidence trends of adult primary intracerebral tumors in four Nordic countries. Int J Cancer 2004; 108: 450-455 [Medline]

Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr., Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 1277-1280 [Medline]

Malmer B, Henriksson R, Gronberg H. Familial brain tumours-genetics or environment? A nationwide cohort study of cancer risk in spouses and first-degree relatives of brain tumour patients. Int J Cancer 2003; 106: 260-263 [Medline]

Malmer B, Iselius L, Holmberg E, Collins A, Henriksson R, Gronberg H. Genetic epidemiology of glioma. Br J Cancer 2001; 84: 429-434 [Medline]

Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, van den Bent MJ, Kortmann RD, Fisher B, et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2563-2569 [Medline]

MRCBTWP. Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509-518 [Medline]

Nelson DF, Diener-West M, Weinstein AS, Schoenfeld D, Nelson JS, Sause WT, et al. A randomized comparison of misonidazole sensitized radiotherapy plus BCNU and radiotherapy plus BCNU for treatment of malignant glioma after surgery: final report of an RTOG study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1793-1800 [Medline]

Ohgaki H, Dessen P, Jourde B, Horstmann S, Nishikawa T, Di Patre PL, et al. Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study. Cancer Res 2004; 64: 6892-6899 [Medline]

Osoba D, Aaronson NK, Muller M, Sneeuw K, Hsu MA, Yung WK, et al. Effect of neurological dysfunction on health-related quality of life in patients with high-grade glioma. J Neurooncol 1997; 34: 263-278 [Medline]

Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB, editors. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII IARC Scientific Publications No. 155 Lyon, IARC. 2002 [Medline]

Payne DG, Simpson WJ, Keen C, Platts ME. Malignant astrocytoma: hyperfractionated and standard radiotherapy with chemotherapy in a randomized prospective clinical trial. Cancer 1982; 50: 2301-2306 [Medline]

Prados MD, Scott C, Curran WJ, Jr., Nelson DF, Leibel S, Kramer S. Procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy for anaplastic astrocytoma: A retrospective review of radiation therapy oncology group protocols comparing survival with carmustine or PCV adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 3389-3395 [Medline]

Prados MD, Wara WM, Sneed PK, McDermott M, Chang SM, Rabbitt J, et al. Phase III trial of accelerated hyperfractionation with or without difluromethylornithine (DFMO) versus standard fractionated radiotherapy with or without DFMO for newly diagnosed patients with glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 71-77 [Medline]

Reifenberger G, Kros JM, Burger PC, et al. Reifenberger G, Kros JM, Burger PC, et al.: ‘quot;Pathology and Genetics of tumors of the Central Nervous System.’quot; Lyon. 2000 [Medline]

Rich JN, Reardon DA, Peery T, Dowell JM, Quinn JA, Penne KL, et al. Phase II trial of gefitinib in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2004; 22: 133-142 [Medline]

Roa W, Brasher PM, Bauman G, Anthes M, Bruera E, Chan A, et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1583-1588 [Medline]

SEER. SEER*Stat Release 6.3.5. http://seer.cancer.gov/seerstat/(accessed 3 Oct, 2007). 2007. [Medline]

Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Mahaley MS, Jr., Selker RG, VanGilder JC, et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma. Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg 1989; 71: 1-9 [Medline]

Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Selker RG, VanGilder JC, Robertson JT, et al. A randomized comparison of intra-arterial versus intravenous BCNU, with or without intravenous 5-fluorouracil, for newly diagnosed patients with malignant glioma. J Neurosurg 1992; 76: 772-781 [Medline]

Shaw E, Scott C, Suh J, Kadish S, Stea B, Hackman J, et al. RSR13 plus cranial radiation therapy in patients with brain metastases: comparison with the Radiation Therapy Oncology Group Recursive Partitioning Analysis Brain Metastases Database. J Clin Oncol 2003; 21: 2364-2371 [Medline]

Shrieve DC, Alexander E, III, Black PM, Wen PY, Fine HA, Kooy HM, et al. Treatment of patients with primary glioblastoma multiforme with standard postoperative radiotherapy and radiosurgical boost: prognostic factors and long-term outcome. J Neurosurg 1999; 90: 72-77 [Medline]

Simpson JR, Horton J, Scott C, Curran WJ, Rubin P, Fischbach J, et al. Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme: results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 239-244 [Medline]

Solero CL, Monfardini S, Brambilla C, Vaghi A, Valagussa P, Morello G, et al. Controlled study with BCNU vs. CCNU as adjuvant chemotherapy following surgery plus radiotherapy for glioblastoma multiforme. Cancer Clin Trials 1979; 2: 43-48 [Medline]

Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011-1018 [Medline]

Stupp R, Dietrich PY, Ostermann KS, Pica A, Maillard I, Maeder P, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol 2002; 20: 1375-1382 [Medline]

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987-996 [Medline]

Takakura K, Abe H, Tanaka R, Kitamura K, Miwa T, Takeuchi K, et al. Effects of ACNU and radiotherapy on malignant glioma. J Neurosurg 1986; 64: 53-57 [Medline]

Tosoni A, Cavallo G, Ermani M, Scopece L, Franceschi E, Ghimenton C, et al. Is protracted low-dose temozolomide feasible in glioma patients? Neurology 2006; 66: 427-429 [Medline]

Trojanowski T, Peszynski J, Turowski K, Kaminski S, Goscinski I, Reinfus M, et al. Postoperative radiotherapy and radiotherapy combined with CCNU chemotherapy for treatment of brain gliomas. J Neurooncol 1988; 6: 285-291 [Medline]

Tsao MN, Lloyd NS, Wong RK, Rakovitch E, Chow E, Laperriere N. Radiotherapeutic management of brain metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2005; 31: 256-273 [Medline]

UICC (International Union Against Cancer). TNM classification of malignant tumours. Sobin LH, Wittekind Ch, editors. 5th ed. New York, Chichester, weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto: Wiley-Liss. 1997. p. 219-226 [Medline]

van den Bent MJ, Brandes AA, Rampling R, Kouwenhoven M, Kros JM, Carpentier AF, et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) versus temozolomide (TMZ) or BCNU in recurrent glioblastoma multiforme (GBM): EORTC 26034. Proc ASCO 2007; 25, 18S: 2005 [Medline]

Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, Marcello J, Reardon DA, Quinn JA, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007; %20;25: 4722-4729 [Medline]

Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS, Jr., Mealey J, Jr., et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial. J Neurosurg 1978; 49: 333-343 [Medline]

Walker MD, Green SB, Byar DP, Alexander E Jr, Batzdorf U, Brooks WH, et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 1980; 303: 1323-1329 [Medline]

Weir B, Band P, Urtasun R, Blain G, Mclean D, Wilson F, et al. Radiotherapy and CCNU in the treatment of high-grade supratentorial astrocytomas. J Neurosurg 1976; 45: 129-134 [Medline]

Weller M, Muller B, Koch R, Bamberg M, Krauseneck P. Neuro-Oncology Working Group 01 trial of nimustine plus teniposide versus nimustine plus cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma. J Clin Oncol 2003; 21: 3276-3284 [Medline]

WHO. Pathology and Genetics: Tumors of the Nervous system. In: Kleihues P, Cavanee WK, editors. World Health Organization classification of tumors. Lyon: IARC press. 2000 [Medline]

WHO. World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th revision, Vol. I, Geneva. 1992. [Medline]

Wick W, Steinbach JP, Kuker WM, Dichgans J, Bamberg M, Weller M. One week on/one week off: a novel active regimen of temozolomide for recurrent glioblastoma. Neurology 2004; 62: 2113-2115 [Medline]

Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Prados MD, et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572 [Medline]

Wood JR, Green SB, Shapiro WR. The prognostic importance of tumor size in malignant gliomas: a computed tomographic scan study by the Brain Tumor Cooperative Group. J Clin Oncol 1988; 6: 338-343 [Medline]

Wrensch M, Lee M, Miike R, Newman B, Barger G, Davis R, et al. Familial and personal medical history of cancer and nervous system conditions among adults with glioma and controls. Am J Epidemiol 1997; 145: 581-593 [Medline]

Wrensch M, Minn Y, Chew T, Bondy M, Berger MS. Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature. Neuro -oncol 2002; 4: 278-299 [Medline]

Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588-593 [Medline]

 

Dr. Alba A. Brandes (Author)
Azienda Ospedale Università – Padua, Italy
mail: alba.brandes@yahoo.it

Dr. Enrico Franceschi (Author)
Azienda ASL-Bellaria-Maggiore Hospital – Bologna, Italy

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Dr. Alicia Tosoni (Author)
Azienda ASL-Bellaria-Maggiore Hospital – Bologna, Italy

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlands
mail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr.ssa Elena Mazza
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: mazza.elena@hsr.it