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Ipercalcemia

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza, fattori di rischio e fisiopatologia

1.1.1

L’ipercalcemia é un’emergenza metabolica comune, che si sviluppa in circa il 10-20% dei pazienti con tumori solidi, ma la percentuale varia a seconda della diagnosi del tumore che ne è all’origine. Più comunemente si riscontra nei pazienti con mieloma multiplo, carcinoma mammario, polmonare, renale e con tumori della testa e del collo. L’ipercalcemia é dovuta ad un incremento della mobilizzazione di calcio dallo scheletro e dalla diminuzione dell’escrezione di calcio a livello dei tubuli renali.

I meccanismi sono:
a) Produzione, da parte del tumore, di una proteina dotata di attività simile al paratormone (parathyroid hormone related protein-PTHrP) che determina l’ipercalcemia nei pazienti con tumore non metastastico. La PTHrP stimola sia l’attività osteoclastica sia il riassorbimento del calcio a livello dei tubuli renali. Elevati livelli ematici di PTHrP sono riscontrabili in pazienti con tumori epidermoidi. I pazienti con elevati livelli di PTHrP hanno un’inferiore risposta ipocalcemica ai difosfonati.
b) Induzione di osteolisi locale da parte di una serie di mediatori (inclusa la PTHrP) rilasciati da cellule neoplastiche e non neoplastiche, presenti nelle sedi delle metastasi. La maggior parte di questi pazienti (80%) presentano metastasi ossee osteolitiche, raramente osteoblastiche.
c) Incremento della produzione di calcitriolo (un metabolita della vitamina D3), come osservato nella maggior parte dei casi di malattia di Hodgkin e in alcuni casi di linfomi non-Hodgkin (Seymour 1993). L’ipercalcemia indotta da tali meccanismi solitamente risponde al trattamento con corticosteroidi (Nelson 2000; Flombaum 2000; Body 2000).

2. DIAGNOSI

2.1 Segni, sintomi e strategia diagnostica

La maggior parte dei pazienti affetti da ipercalcemia non presenta sintomi specifici: astenia (70%), anoressia (60%), nausea, costipazione (60%), calo ponderale (60%), dolore osseo diffuso (60%), poliuria e polidipsia o disidratazione. I sintomi neurologici variano dalla miastenia, letargia, sino allo stato confusionale, al delirio e al coma, in funzione sia della severità sia del livello di sviluppo dell’ipercalcemia. I segni renali più importanti sono il diabete insipido renale (poliuria e polidipsia, disidratazione, alterazioni elettrolitiche) e le insufficienze renali acute o croniche. Il monitoraggio frequente dell’equilibrio idro-elettrolitico (idratazione, diuresi, calcio sierico, potassio, sodio e magnesio) è raccomandato.

3. TRATTAMENTO

3.1 Trattamento dell’ipercalcemia

Il trattamento del tumore primitivo responsabile dell’ipercalcemia é l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C, laddove un trattamento efficace sia possibile.
L’incidenza degli episodi di ipercalcemia é diminuita negli anni recenti, poiché la terapia profilattica a base di difosfonati è attualmente un’opzione standard con un livello di evidenza 3 per i pazienti con mieloma multiplo e carcinoma mammario. E’ stato dimostrato che pamidronato, clodronato e zolendronato diminuiscono in modo significativo la severità del dolore osseo o, anche, l’incidenza della morbilità scheletrica (dolore osseo, fratture e ipercalcemia) in pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario o con mieloma multiplo in stato avanzato (Hortobagyi 1998; Berenson 1998;Kanis 1997; Rosen 2001). La terapia profilattica con difosfonati nei pazienti con carcinoma mammario non metastatico potrebbe diminuire l’incidenza di metastasi ossee, ma si tratta di una terapia attualmente in fase sperimentale.
Diversi sono gli agenti che inibiscono l’attività osteoclastica, il rilascio del calcio e il suo riassorbimento a livello dei tubuli renali. I difosfonati sono potenti inibitori dell’attività osteoclastica, ma i meccanismi di azione sono complessi e non interamente noti. La risposta ai difosfonati é inferiore nei pazienti con livelli elevati di PTH-rP (come, ad esempio, nei carcinomi epidermoidi). Le ragioni di tale riduzione dell’attività sono ancora ignote; é stata proposta l’ipotesi che il riassorbimento a livello dei tubuli renali indotto dalla PTH-rP non possa essere inibito dai difosfonati. Tuttavia, alte dosi di difosfonati sono in grado, allo stesso tempo, di superare il ruolo del rene. La somministrazione endovenosa di difosfonati ogni 21-28 giorni è un trattamento standard per l’ipercalcemia maligna con un livello di evidenza di tipo C (Flombaum 2000; Body 2000; Body 1998). Numerosi difosfonati sono attualmente disponibli, inclusi pamidronato, etidronato, clodronato, alendronato, ibandronato e zolendronato. L’utilizzo del pamidronato per via endovenosa è stato studiato a dosi di 30, 60 e 90 mg ed è stato comparato con clodronato, etidronato e zolendronato. Ne è risultato che la somministrazione di 90 mg di pamidronato in singola infusione endovenosa in 2-24 ore, è un trattamento appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Nussbaum 1993; Purohit 1995; Gucalp 1992;Vinholes 1997). Con questo schema si ottiene una normocalcemia entro 48 ore nel 70-90% dei pazienti, permettendone il mantenimentoper 2-4 settimane. Con queste alte dosi, gli effetti sulla calcemia o sull’escrezione renale di calcio non sono influenzati dal tipo di tumore o dalla presenza di metastasi ossee. In studi comparativi, il pamidronato a 90 mg é risultato più potente e ha mostrato un maggiore effetto a lungo termine, rispetto alla somministrazione orale di clodronato. Il pamidronato 60 mg in singola infusione endovenosa in 2-24 ore è considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R in pazienti con ipercalcemia lieve e metastasi ossee. Il clodronato 1500 mg in un’unica infusione endovenosa garantisce una normocalcemia in circa l’80% dei casi; il suo utilizzo, pertanto, è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (O’Rourke 1993). Lo zolendronato 4 mg in un’unica infusione di 10-15 minuti ogni 4 settimane è un’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza 1. In confronto al pamidronato 90 mg, l’impiego di zolendronato ha ottenuto migliori risultati in termini di tasso di risposta completa (88% vs. 70%) e di durata della risposta (32 giorni vs 18 giorni). Inoltre, lo zolendronato presenta il vantaggio di un tempo di infusione minore (10-15 minuti vs. almeno 2 ore di infusione). Lo zolendronato 8 mg è considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 nel trattamento dell’ipercalcemia recidiva o refrattaria (Major 2001; UKMF 2001). L’ibandronato 4-6 mg é appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Pecherstorfer 1996;Ralston 1997). Gli effetti collaterali dei difosfonati sono blandi e contemplano lieve iperpiressia (10-15% dei casi), flebite, ipocalcemia asintomatica, nausea/emesi (2%) e aumento dei valori di creatinina sierica (2-5%). Il pamidronato é generalmente sicuro nei pazienti con ipercalcemia e una lieve insufficienza renale (Zojer 1999); tuttavia, poiché raramente sono state descritte crisi ipocalcemiche in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, una riduzione delle dosi di difosfonati (per esempio, pamidronato 30-45 mg) è da ritenersi appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, al fine di scongiurare un’ipocalcemia (UKMF 2001). Altri farmaci, usati in passato, non sono più raccomandati, a causa del loro scarso profilo clinico (maggiore tossicità e/o ridotta efficacia), e lasciano il posto ad una tendenza a favore dell’impiego dei difosfonati. Il gallio nitrato è un potente inibitore del riassorbimento osseo, indipendentemente dal meccanismo o dal tipo di tumore. L’infusione endovenosa continua di gallio nitrato 200 mg/m²/die, fino a 5 giorni, é un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato (Warrell 1988; Warrell 1991;Warrell 1997). Con l’utilizzo di questo schema la normocalcemia si osserva entro 48 ore nel 70-80% dei pazienti, e perdura per 1-2 settimane. L’alto tasso di risposta si ottiene anche in pazienti con osteolisi mediata da PTH-rP (carcinomi epidermidi), in cui la risposta ai difosfonati può essere minore. Questo farmaco é associato ad una più alta frequenza di tossicità renale (10%), rispetto ai difosfonati (Zojer 1999); l’infusione prolungata rappresenta un ulteriore svantaggio. La calcitonina riduce il calcio serico inibendo il riassorbimento osseo e incrementando l’escrezione renale del calcio. La somministrazione di 8 IU/kg i.m. di calcitonina ogni 6 ore per 5 giorni consente il raggiungimento di una normocalcemia nel 30% dei pazienti per 1-2 giorni. Grazie alla rapidità dell’instaurarsi della sua azione (entro 2-4 ore dalla somministrazione), il suo utilizzo combinato con pamidronato o zoledronato è da considerarsi appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti con ipercalcemia acuta severa (Sekine 1998).

L’utilizzo di plicamicina 10-50 microg/kg per via endovenosa in infusione breve (essendo un agente sclerotizzante) è ritenuta appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 per pazienti che non rispondano ad altre modalità terapeutica. La tossicità (tossicità epatica, insufficienza renale, diatesi emorragica, trombocitopenia) insorge a seguito di somministrazioni multiple (Zojer 1999).

In caso di ipercalcemia acuta severa, l’idratazione con soluzione fisiologica costituisce l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. La soluzione salina attenua segni e sintomi dovuti alla disidratazione e all’ipovolemia (secondaria all’emesi, alla diminuita introduzione di liquidi e alla poliuria), migliora la funzione renale e inibisce l’incremento di riassorbimento del calcio a livello dei tubuli renali, secondario alla riduzione del volume plasmatico. Le modalità di idratazione dipendono dalla severità della disidratazione, dalle condizioni cardiovascolari e dalla funzionalità renale. Un’infusione di 1-3 litri di soluzione fisiologica in 1-4 ore è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. La somministrazione di diuretici (furosemide 20-40 mg e.v. due volte al giorno), dopo una reidratazione adeguata, è una modalità appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R in caso di sovraccarico di liquidi. La sola idratazione o la diuresi forzata non sono generalmente efficaci per mantenere la normocalcemia (riscontrata solo nel 20-30% dei pazienti trattati). Inoltre, questo trattamento è tossico poiché frequentemente determina sovraccarico di liquidi, edema polmonare e ipernatremia o ipovolemia (Nelson 2000;Flombaum 2000). Pertanto, la terapia con difosfonati deve essere instaurata non appena si sia ottenuta un’adeguata reidratazione del paziente. La dialisi é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei pazienti con ipercalcemia severa, con profonde alterazioni dello stato mentale e/o severa insufficienza renale o scompenso cardiaco congestizio. La terapia con glucocorticoidi (per esempio 40-100 mg/die di prednisone) è molto efficace nel trattamento di neoplasie che producono 1-25 (OH)2 vitamina D, quali il mieloma multiplo, i linfomi e le leucemie. Per questi pazienti l’utilizzo dei glucocorticoidi é appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza R. Nuovi inibitori del rilascio osseo del calcio (osteoprotegerin) sono attualmente in fase di sperimentazione (Greipp 2001).

INDICE

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Dr. Dirk Schrijvers (Reviewer)
University Hospital Antwerp – Antwerp, Belgium
mail: Dirk.Schrijvers@zna.be

Dr. Silvia Spinazzé (Associate Editor)
START Programme
mail: silvia.spinazze@poste.it

 

Tradotto da:

Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it