State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Melanoma

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza

1.1.1 Incidenza e mortalità

Ogni anno in Europa vengono diagnosticati circa 63.000 nuovi casi di melanoma, circa il 2% di tutti i tumori. Il tasso di incidenza è maggiore nel nord Europa e nell’Est Europa. Nel nord Europa, in Asutralia ed in Nuova Zelanda l’incidenza di melanoma cutaneo è ancora piu’ alta, rispevamente al 14 e 34 (figura 1). Piu’ del 50% di pazienti con diagnosi di melanoma cutaneo hanno tra i 20 e i 59 anni, ed è estremamente raro che si presenti in pubertà. In Europa l’incidenza è maggiore nelle donne piuttosto che negli uomini: rispettivamente circa 8 e 6 su 100.000 ogni anno Al contrario in America, Asustralia e Nuova Zelanda la popolazione maschile ha un rischio dirca 1.5 volte maggiore di sviluppare un melanoma rispetto alle donne (Ferlay 2004).

Figura 1 Tasso di incidenza di melanoma nel mondo (Ferlay 2004)

melanoma_figura 1
Il tasso di melanoma aggiustato per età è in crescita. I tassi sono raddoppiati dalla metà degli anni ’50 in tutti i paesi sviluppati, in particolare modo in quelli dove erano già elevati i tassi. Questo trend è in particolare modo accentuato in quei paesi dove è alta la percentuale di popolazione con fenotipo chiaro. Il melanoma della cute è rapidamente incrementato di incidenza in Inghilterra dal 1960, come in molti altri paesi (Coleman 1999). L’indenza è aumentata del 30-50% ogni 5 anni, piu’ rapidamente nelle donne piuttosto che negli uomini; il numero di pazienti si è piu’ che raddoppiato dal 1971 al 1990. L’aumento di incidenza si è visto a tutte le età e non è legato a variazioni diagnostiche (Van der Esh 1991). Negli Stati Uniti l’incidenza di tumore malino è incrementata del 270% dal 1973 al 2002 (Markovic 2007). In Italia tra 1988 e il 2002, l’incidenza di melanoma è raddoppiata ma è rimasta stabile la mortalità (Figura 2) (AWG 2007). La differenza tra incidenza e mortalità si spiega sostanzialmente con un incrmento della sopravvivenza a lungo termine (Coleman 1999). L’incidenza di melanoma è 3 volte maggiore nella popolazione piu agiata rispetto ai ceti piu’ poveri (MacKie 1996).

Figura 2 Trend di incidenza del melanoma cutaneo in Italia, popolazione maschile (AWG 2007)

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1.1.2 Sopravvivenza

In europa per i pazienti con diagnosi di melanoma tra il 2000 e il 2002 la sopravvivenza è stata del 86%. E’ segnalato un lieve miglioramento di sopravvivenza a 5 e 10 anni per i pazienti con diagnosi di melanoma tra il 1991 e il 2002. Il profilo di sopravvivenza a 5 e 10 anni è simile, anche se a 10 anni è un poco inferiore.. La sopravvivenza a 10 anni è molto simile a quella a 5 anni, indicando quindi che il decesso avviene solitamente entro 5 anni dalla diagnosi (Verdecchia 2007). La sopravvivenza relative a 5 anni diminuisce con l’età dall’88% al 74% peri piu giovani (15-45 anni) ripsetto ai piu’ anziani (con piu’ di 75 anni). C’è una maggior differenza di sopravvivenza tra paese e paese europeo: la sopravvivenza è maggiore per il Nord-Ovest Europa, dove anche l’incidenza è maggiore. Questo può essere dovuto ad un maggior numero di diagnosi di melanomi superficiali. LA sopravvivenza è maggiore in Scozia, si per gli uomini che per donne, in quanto è attivo un programma di screening precoce (MacKie 2003), ed è minore in quei paesi Europei, come quelli del Mediterraneo, dove si dà poca attenzione alla diagnosi precoce. I melanomi che insorgono sulla cute degli arti tendono ad avere una migliore prognosi,(a 5 anni sopravvivenza relativa 85%) rispetto a quelli che insorgono sul tronco, alla testa o al collo (a 5 anni sopravvivenza dell’86%) . A 5 anni la sopravvivenza per le alter sedi è ancora piu’ bassa (61%) (Dickman 1999). Un’associazione tra stato di indigenza e sopravvivenza è segnalato (Coleman 1999). In Inghilterra e nel Gelles, vi è una differenza di sopravvivenza a 5 anni tra popolazione piu’ e meno abbiente del 13%. Una diagnosi precoce avviene quindi piu’ precocemente nei ceti sociali piu’ ricchi e questo influisce sulla sopravvivenza. In uno studio sulla popolazione della Scozia occidentale, i melanomi cutanei erano piu’ frequenti nella popolazione piu’ ricca, e la sopravvivenza era peggiore nei gruppi piu’ poveri anche aggiustando i tassi in base allo spessore della lesione (MacKie 1992).

1.1.3 Prevalenza

La prevalenza di melanoma. È il numero di persone viventi con diagnosi di melanoma. In Europa per entrambi i sessi la prevalenza di melanoma rappresenta il 4% della prevalenza di tutti i tumori (Micheli 2002)., con una proporzione di 81 per 100,000. C’è una grande differenza di prevalenza all’interno dei paesi europei; con un tasso di prevalenza da 31 casi in Polonia a 230 in Svezia per 100.000.

1.2 Eziologia e fattori di rischio

Esposizione solare
Si stima che l’80% dei melanomi sia causata dai danni provocati dai raggi ultravioletti a pelli particolarmente sensibili (IARC 1992). Diversi studi hanno dimostrato che esposizioni episodiche, come ad esempio bagni di sole intensi, specialmente per coloro che hanno una cute chiara rappresentano il fattore di rischio maggiore nello sviluppare un melanoma. Il rischio di sviluppare un melanoma in quella popolazione abituata ai “ bagni di sole” è doppio rispetto alla popolazione che non ne ha mai fatti. Inoltre, sembra anche che l’età in cui una persona è stata esposta a questo tipo di eccesso di raggi solari , sia importante: in particolare se questi avvengono in età infantile sono associati ad un rischio maggiore. Vi è anche l’evidenza del ruolo degli UVR da studi eseguiti su popolazioni immigrate provenienti dall’Australia, il rischio è infatti proporzionale alla durata della permanenza ed inversamente proporzionale all’età di arrivo (Markovic 2007; Veierød 2003). L’uso dei raggi PUVA come fotochemioterapia nella psoriasi è anche associato ad un aumento del rischio di melanoma (Stern 2001). Una recente metanalisi di 13 studi ha suggerito che docce o lettini solari potrebbero incrementare leggermente il rischio di melanoma e questo è maggiore tanto più precoce è l’età di inizio e la durata (Gallagher 2005). L’uso di schermi solari ad ampio spettro di protezione solare ha dimostrato di ridurre il numero di nevi secondari nei bambini dal 30% al 40%. Poiché i nevi secondari sono un segno di esposizione solare un sistema di prevenzione del melanoma è l’utilizzo appunto di schermi solari ad ampio spettro (Gallagher 2000).

Occupazione
Ci sono diverse pubblicazioni che hanno riportato un’associazione tra esposizione occupazionale e melanoma cutaneo. Un grande studio di coorte eseguito sui piloti Nordici ha dimostrato un notevole incremento del rischio di sviluppare un melanoma (Pukkala 2003). Una metanalisi effettuata sul personale di volo (servizio di assistenza, piloti civili o militari) hanno confermato esservi un incrementato rischio di sviluppare un melanoma (Buja 2005). È stato anche analizzato su una grande coorte l’utilizzo di pesticidi sia in agricoltura che in ambito commerciale (Agricultural Health Study). Relativamente a coloro che non ne hanno mai fatto uso, si segnala un incremento del rischio di sviluppare melanoma di 4-5.5 volte, in base al periodo di esposizione. Il rischio è calcolato ed aggiustato in base anche all’esposizione solare (Mahajan 2007). Recenti studi hanno dimostrato un rischio aumentato nelle infermiere (Lie 2007) in scrittori e giornalisti (Band 2001), impiegati nelle manifatture dei semicondutture (Nichols 2005), e in lavoratori del petrolio (Gun 2006; Sorahan 2007).

Fattori riproduttivi
Una recente analisi di 10 studi caso-controllo suggeriscono che le donne con una età giovane alla prima gravidanza (5) hanno un minore rischio di melanoma rispetto a donne con la prima gravidanza in età più avanzata e minor numero di figli (odds ratio, 0.33) (Karagas 2002).

E’ stato supposto che estrogeni e progesterone incrementino il rischio di melanoma stimolando la proliferazione dei melanociti (Markovic 2007). La gravidanza e l’utilizzo di contraccettivi orali non influenzano il rischio di sviluppare un melanoma (Wiggins 2005; Karagas 2002).

Dieta e obesità
Si ipotizza che l’obesità possa aumentare il rischio id sviluppare un melanoma, probabilmente legato ad un incremento della superficie esposta al sole e a profili ormonali differenti (Markovic 2007). Una recente ampia meta-analisi ha dimostrato una debole associazione (RR<1.2) tra BMI e melanoma maligno nell’uomo (Renehan 2008). Il World Cancer Research Fund e l’ American Institute for Cancer Research (AICR) (WCRF 2007) in una loro estesa relazione sulla letteratura scientifica in ambito di diete, attività fisica e prevenzione del cancro, hanno pubblicato importanti conclusioni dopo aver rivisto 167 pubblicazioni specifiche. Il pannello di esperti ha concluso che:
– la presenza di arsenico nell’acqua utilizzata per uso domestico è una causa probabile di tumore della cute
– che vi è una debole evidenza che il selenio invece ne possa essere una causa.
Altri fattori legati alla dieta, quali le patate, le verdure senza amido, la frutta, il pesce, le uova, il latte,il caffè,il the, l’alcool, I grassi, il colesterolo, le proteine, la vitamina A,il retinolo nei cibi, il beta-carotene, l’ alpha-carotene, il carotene, il licofene, la vit C,i folati, la vit D, la vit E, i multivitaminici, l’attività fisica, le calorie sono stati valutati ma sono tutti risultati essere cosi inconsistenti, e con un numero di studi cosi misero che non è possibile trarre delle conclusioni
Fattori legati all’ospite
Nevi melanotici. Il rischio di melanoma è direttamente correlato al numero totale di nevi benigni (sia displatici che non) su tutto il corpo. Il rischio è approssimativamente di 1.5 maggiore per quei soggetti con 11-25 nevi (rispetto a<10 nevi) e sembra raddoppiarsi se il numero di nevi è maggiore di 25 (Markovic 2007). Ugualmente , nevi di grandi dimensioni (>5mm) sono associati a un rischio maggiore di melanoma. I melanomi che si sviluppano all’interno di un precedente nevo più frequentemente si presentano al tronco, insorgono in persone giovani e appartengono ad una varietà con diffusione a crescita superficiale.
Storia famigliare. Pazienti con una storia famigliare di melanoma all’interno dei parenti di primo grado hanno un rischio raddoppiato di sviluppare un melanoma rispetto a coloro che hanno una storia famigliare silente, il rischio aumenta se sono presenti altri fattori di rischio(Cho, 2005). Il melanoma famigliare rappresenta il 10% dei melanomi. Infatti il melanoma è noto insorgere in quelle famiglie con sindromi famigliari quali il retinoblastoma, la sindrome di Li-Fraumeni e la sindrome di Lynch tipo II.
L’ Immunosoppressione. Pazienti che sono stati trattati con agenti immunosoppressivi dopo un trapianto di organo, o per sindrome da immunodeficienza acquisita o per tumori ematologici hanno un rischio aumentato di sviluppare un melanoma (Hollenbeak 2005; Euvrard 2003; Markovic 2007).

1.3 Screening e case finding

1.3.1 Programma di screening

I dati correnti non supportano nessun programma di screening sulla popolazione. Sia gli USA che Canada ritengono che l’esame della cute non sia sufficiente per la diagnosi di melanoma precoce (Berg 2001; Feightner 1994). L’Australian National Health and Medical Research Councilnon non raccomandano screening di massa nè per la popolazione generale nè per la popolazione ad alto rischio (NHMRC 1996).

1.3.2 Prevenzione primaria (riduzione del rischio)

Un’educazione pubblica corrente é uno strumento fondamentale per la prevenzione primaria del melanoma. Essa é raccomandata con un livello di evidenza di tipo R, soprattutto mirata agli individui con un rischio più elevato. Questi ultimi dovrebbero essere istruiti su come tenere sotto controllo e riconoscere i segni clinici sospetti (vedi schema ABCDE, Tabella 1), e dovrebbero anche essere fortemente scoraggiati ad esporsi a (intermittenti) radiazioni UVB, inclusi lampade e lettini abbronzanti.

Tavola 1 SEGNI ABCDE

A ———–> Lesione asimmetrica
B ———–> Bordi irregolari
C ———–> Colore policromo
D ———–> Diametro > 6 mm
E ———–> Espansione (Ingrossamento)

1.3.3 Prevenzione secondaria (diagnosi precoce)

Nonostante la prevenzione secondaria (diagnosi precoce) sotto forma di screening (Vasen 1989) risulti molto allettante per questa neoplasia facilmente riconoscibile e – almeno nei primi stadi – facilmente curabile, mancano studi randomizzati riguardo all’esecuzione di “screening” rispetto al “non screeening”. Un recente studio caso-controllo sulla popolazione (Berwick 1996) condotto su 1199 individui di razza caucasica residenti negli Stati Uniti ha rivelato che l’autoesame della cute è associato ad una ridotta incidenza di melanoma e ad una riduzione di diagnosi di malattia in fase avanzata. Un rapporto di screening di massa della American Academy of Dermatologist (AAD) ha indicato che la maggior parte dei melanomi diagnosticati erano localizzati, con uno spessore mediano di 0.3 mm, e che quasi la metà dei pazienti nei quali si era riscontrata la neoplasia non sarebbe ricorsa spontaneamente ad un medico (Koh 1996). Tuttavia, l’evidenza del vantaggio dei programmi di controllo e screening è più forte per le popolazioni ad alto rischio, in cui diversi studi hanno confermato che la diagnosi di melanomi primitivi è stata possibile in stadi iniziali, quando il tumore aveva dimensioni e spessore più ridotti (Wolfe 1999). Per le ragioni fin qui elencate, lo screening deve ritenersi appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, ed é raccomandato con un livello di evidenza di tipo C (Wolfe 1999) per tutti gli individui ad alto rischio. Questi ultimi andrebbero individuati e incoraggiati ad effettuare l’autoesame della propria superficie cutanea, come programma di screening e misura preventiva.

1.4 Riferimento

1.4.1 Il riferimento ad Istituti specializzati

Il riferimento del paziente con melanoma cutaneo ad un centro specializzato generalmente non é raccomandato. Tuttavia, per quei pazienti che rientrano nei criteri di eleggibilità per studi prospettici, secondo le condizioni dettagliate di seguito, questa opportunità potrebbe essere presa in considerazione:

a) Pazienti con melanoma primitivo operabile: studi sui margini di escissione o sulla biopsia del linfonodo sentinella
b) Individui ad alto rischio di sviluppare un melanoma primario e pazienti con metastasi linfonodali, nei casi in cui un trattamento adiuvante sia da prendersi in considerazione
c) Pazienti con metastasi a distanza: possono essere arruolati in studi mirati a chiarire il ruolo di nuove opzioni di terapia sistemica

Il riferimento a centri specializzati deve essere raccomandato per i pazienti che, dopo la resezione della lesione primitiva, o necessitino della biopsia del linfonodo sentinella, o che debbano essere sottoposti a svuotamento linfonodale del collo o dell’inguine, oppure che necessitino di un intervento chirurgico specialistico. Ciò vale anche per la procedura di perfusione regionale isolata degli arti o di localizzazioni rare, quali i melanomi della vulva o del retto o, ancora, per nei casi in cui il paziente esprima la volontà di essere arruolato in uno studio clinico sperimentale (per esempio un protocollo per la sperimentazione di un vaccino, etc). Per quanto attiene al trattamento palliativo, il riferimento deve essere preso in considerazione nei casi in cui si renda necessario un trattamento radioterapico, oppure quando deve essere effettuata una metastasectomia polmonare o cerebrale.

1.5 Review recenti e volumi

Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong S-J, editors. Cutaneous melanoma. 4th ed, St. Louis: Quality Medical Publishing; 2003.

Balch CM. Surgical management of melanoma: results of prospective randomized trials. Ann Surg Oncol 1999; 5: 301-9.

Eggermont AMM, Kirkwood JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 years? Eur J Cancer 2004; 40: 1825-1836.

Kroon BBR, Bergman W, Coebergh JWW, Ruiter DJ, on behalf of the Dutch Melanoma Working Party. Consensus on the management of melanoma of the skin in the Netherlands. Melanoma Research 1999; 9: 207-12.

Thompson JF, Scalyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365: 687-701.

Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Management of cutaneous melanoma. N Engl J Med 2004; 351: 998-1012

Rosso S, Budroni M. Skin cancers: melanoma, non-melanoma cancers and Kaposi’s sarcoma. In Crocetti E et al Cancer trends in Italy: figures from the Cancer registries (1986-97). Epidemiologia e Prevenzione, Marzo-aprile, 2004.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati di biologia

Il melanoma é un tumore maligno che origina dalla trasformazione e proliferazione dei melanociti, che normalmente risiedono nello strato cellulare basale dell’epidermide. Il melanoma cutaneo primario può insorgere su una lesione preesistente precursore del melanoma (per es., il lentigo maligna, un nevo displastico o congenito), oppure direttamente su una zona di pelle normale (Reed 1985). Le cellule del melanoma sono caratterizzate da una relativa autonomia di crescita in coltura. É stato, pertanto, suggerito un meccanismo autocrino di stimolazione della crescita, che agisce attraverso la secrezione di fattori di crescita peptidici endogeni, quali il fattore di crescita dei fibroblasti (bFGF), il fattore di crescita delle piastrine (PDGF), il fattore di crescita trasformante alpha (TGF-alpha), il TGF-b o interleukina -1 (IL-1) (Herlyn 1992).

2.1.1 La crescita tumorale

La crescita del melanoma può essere bifasica o monofasica (Reed 1985). Il modello bifasico consiste in una fase di crescita iniziale (intraepidermica) orizzontale o radiale, seguita da una successiva fase di crescita verticale, che corrisponde all’infiltrazione del derma e dell’ipoderma. I melanomi che seguono il modello di crescita bifasico sono i melanomi a diffusione superficiale e i melanomi tipo lentigo maligna. Molto spesso, anche i melanomi acrali lentigginosi seguono il modello di crescita bifasico. Il modello di crescita monofasico del melanoma consiste in una crescita esclusivamente verticale ed include sostanzialmente la forma di melanoma detta melanoma nodulare. La fase di crescita verticale può includere la variante desmoplastica e il melanoma tipo a variazione minima.

2.1.2 Anomalie genetiche

E’ stato provato che il melanoma familiare é geneticamente eterogeneo (Greene 1999), e loci di suscettibilità al melanoma familiare sono stati individuati sul braccio corto del cromosoma 1p e del cromosoma 9p, attraverso studi di delezioni omozigoti. Molteplici eventi genetici sono stati correlati alla patogenesi del melanoma (Halachmi 2001). In effetti, esistono famiglie di proteine che inibiscono il gene CDK:p16INK4a e i suoi omologhi e le famiglie di proteine CIP e KIP. Se il legame con un gene sul cromosoma 9 é chiaro, il ruolo del cromosoma 1 rimane ancora da definire. Alcuni marcatori della regione 9p21 sono deleti in più della metà delle linee cellulari di melanoma studiate. Il gene denominato “multiple tumour suppressor 1” (CDKN2A/MTS1) che codifica la proteina p16INK4a – proteina a basso peso molecolare di 148 residui e un inibitore, precedentemente identificato, delle chinasi ciclino-dipendenti (CDKs) – é stato localizzato nella regione p21 del cromosoma umano 9 e all’interno della regione critica deleta. Esso consiste in 3 esoni codificanti: l’esone 1 contenente 125bp, esone 2 contenente 307 bp, ed esone 3 che contiene solo 12 bp. Nel 56% delle linee testate (sono state esaminate 84 linee cellulari) sono state riscontrate delezioni omozigoti della regione del cromosoma 9p21. Il locus p16 INK4a si sovrappone ad una fase di lettura alternata (ARF) del p14 ed è stata riportata una mutazione familiare dell’intero cistrone p16 INK4a /p14ARF. E’ stato dimostrato che esistono tre geni omologhi di p16INK4a: p15 INK4b(CDKN2B/MTS2) in 9p21; p18INK4c in 1p32; p19INK4d in 19p13. Sulla base della sequenza del DNA e di studi di dilezione, è risultato che almeno il 75% delle linee cellulari del melanoma contenevano MTS1 mutato, o avevano perso il gene da entrambi gli omologhi. Mutazioni della sequenza codificante di p16INK4a e delle giunzioni esone/introne fiancheggianti sono state identificate in 33/36 casi di melanoma in 9 famiglie, mentre 2 sono state riscontrate in controlli normali e non sono correlati alla malattia. L’analisi di queste mutazioni ha dimostrato che il 92% dei casi di melanoma (30% dei nevi displastici e 15% degli individui sani), presentavano una delle mutazioni. Dei 48 individui nei quali era stata riscontrata una mutazione di p16, soltanto 15 (31%) non erano affetti da melanoma. La mutazione non senso (Arg50Ter), la mutazione del sito di splicing (sito donatore) (IVS2+1 [G-T]), e 3 delle mutazioni missense specifiche di melanoma (Val118Asp, Gly93Trp, and Arg79Pro) sono strettamente correlate con il melanoma in queste famiglie, e non sono state riscontrate nell’analisi dei controlli. Salvo alcune eccezioni, la distribuzione di mutazioni patogenetiche in molte famiglie sembra confermare la tesi che p16 in 9p21 sia un gene responsabile del melanoma familiare (Goldstein 1998; Pollock 1996).

2.2 Lesioni pre-cancerose

Nonostante le controversie riguardo la natura delle lesioni potenzialmente associate al melanoma, l’identificazione di tali lesioni è fondamentale per comprendere la biologia di questa neoplasia e per identificare i rischi individuali (Barnhill 1992).

2.2.1 Melanoma tipo lentigo maligna

Il lentigo maligna è il precursore del melanoma tipo lentigo. Consiste nella diffusione di melanociti pleomorfi lungo la giunzione dermo-epidermica. L’epidermide è spesso atrofica, visto che tali lesioni insorgono generalmente in individui anziani o su aree cutanee danneggiate dall’esposizione solare.

2.2.2 Nevo displastico

Una delle caratteristiche principali del nevo displastico é una iperplasia melanocitica di tipo lentigginoso, con atipia citologica dei nevomelanociti. Queste cellule, site lungo la giunzione dermo-epidermica, sono molto spesso circondate da mutazioni del collagene, infiltrati linfocitari e ricca vascolarizzazione del derma papillare. Gli individui con molti nevi displastici (e non displastici) possono presentare un più elevato rischio di sviluppare un melanoma, che non necessariamente origina nella lesione displastica, ma che può anche formarsi in zone cutanee libere da nevi. L’incidenza annuale di insorgenza di un melanoma in un nevo displastico è pari a 1:3000. I nevi displastici, pertanto, non devono essere annoverati tra i precursori del melanoma, bensì costituiscono dei marcatori che permettono di identificare gli individui con un rischio più elevato rispetto alla popolazione generale.

2.2.3 Nevo congenito

Il nevo congenito può essere diagnosticato clinicamente anche solo in base alle dimensioni, dato che virtualmente tutti i nevi di dimensione maggiore a 2-3 cm sono congeniti. I nevi più piccoli possono essere diagnosticati con buona attendibilità come congeniti in base alla loro storia. Tuttavia, alcuni esiti istologici sono in grado di stabilire un’origine congenita, come nel caso della presenza di cellule di nevi in un dato insieme di cellule nello strato intradermico e nello strato adiposo sottocutaneo, oppure in nidi all’interno di ghiandole sebacee, follicoli piliferi, dotti eccrini e papille pilifere. La stima del rischio di sviluppare un melanoma in associazione a lesioni inferiori a 10 cm rimane un tema controverso.

2.3 Tipi istologici

I melanomi vengono convenzionalmente classificati in base alla modalità di crescita. Possono essere così distinti quattro tipi: il melanoma a diffusione superficiale (65%), il melanoma nodulare (25%), il melanoma tipo lentigo maligna (5%) e il melanoma tipo acrale lentigginoso (5%). Il melanoma a diffusione superficiale, il melanoma tipo lentigo maligna e il melanoma tipo acrale lentigginoso sono poi classificati come tumori con modalità di crescita radiale, mentre il melanoma nodulare presenta una modalità di crescita meramente verticale. Altre varianti della fase di crescita verticale sono rappresentate dal melanoma desmoplastico e dal melanoma tipo a deviazioni minime (Barnhill 1992).

2.3.1 La classificazione ICD-O

Gli istotipi nella lista qui sotto riportata sono considerati “tipici”. Il codice morfologico della classificazione ICD-O (International Classification of diseases for Oncology) sono dettagliati tra parentesi (ICD-O 2000).

[M-8720/3] NAS
[M-8744/3] Melanoma maligno acrale lentigginoso
[M-8730/3] Melanoma amelanotico
[M-8722/3] Melanoma a cellule globose
[M-8745/3] Melanoma maligno desmoplastico
[M-8771/3] Melanoma a cellule epitelioidi
[M-8770/3] Melanoma misto a cellule epitelioidi e fusate
[M-8720/2] Melanoma in situ
[M-8770/0] Melanoma giovanile
[M-8742/3] Melanoma tipo lentigo maligna
[M-8720/3] Melanoma maligno, NAS
[M-8761/3] Melanoma maligno in nevi pigmentato gigante
[M-8742/3] Melanoma in lentigo maligna di Hutchinson
[M-8740/3] Melanoma maligno in nevo giunzionale
[M-8741/3] Melanoma maligno in melanosi premaligna
[M-8745/3] Melanoma maligno neurotropico
[M-9044/3] Melanoma maligno delle parti molli
[M-8723/3] Melanoma maligno in regressione
[M-8721/3] Melanoma nodulare
[M-8772/3] Melanoma a cellule fusate NAS
[M-8773/3] Melanoma a cellule fusate, tipo A
[M-8774/3] Melanoma a cellule fusate, tipo B
[M-8743/3] Melanoma a diffusione superficiale

2.3.2 Il melanoma a diffusione superficiale

Il melanoma a diffusione superficiale é l’istotipo più frequente di melanoma. È principalmente caratterizzato da una prominente proliferazione intraepidermica, solitamente in un singolo raggruppamento ordinato. Questa fase iniziale di crescita può durare per mesi o anni, in cui le cellule maligne invadono o soltanto l’epidermide (melanoma in situ o livello di Clark I), oppure, più frequentemente, la parte superficiale del derma (livello di Clark II). Tuttavia, nella fase radiale di crescita del tumore, le cellule maligne nel derma vengono riscontrate soltanto in piccoli cluster o anche come singole cellule tumorali isolate. La prognosi in questo stadio é ancora molto favorevole. Nell’ultima fase di crescita del tumore, i melanociti maligni cominciano ad invadere la parte più profonda del derma (livelli di Clark III, IV e IV).

2.3.3 Il melanoma tipo lentigo maligna

Il melanoma tipo lentigo maligna rappresenta un istotipo meno comune di melanoma. Corrisponde ad una degenerazione del lentigo maligna. La fase di crescita verticale consiste solitamente in cellule fusate che invadono spesso il derma reticolare, contornato da stroma fibrotico (desmoplastico), oppure possono infiltrare i nervi e le strutture perineuronali della cute.

2.3.4 Il melanoma tipo acrale-lentigginoso

Il melanoma tipo acrale-lentigginoso si manifesta sul palmo delle mani e sulle piante dei piedi. In queste sedi possono essere riscontrati sia melanomi a diffusione superficiale, sia melanomi nodulari.

2.3.5 Il melanoma nodulare

Il melanoma nodulare rappresenta un terzo di tutti i melanomi diagnosticati ogni anno tra la popolazione caucasica. Sin dalla sua fase iniziale di crescita, il melanoma nodulare presenta una progressione verticale, invadendo gli strati cutanei più profondi. Solitamente non si riscontrano alterazioni melanocitiche nell’epidermide intorno al nodulo. Il melanoma polipoide é una variante del melanoma nodulare, caratterizzata istologicamente da un accumulo di cellule tumorali che coprono un vasto volume della superficie cutanea. L’aumento del volume del tumore favorisce il distaccamento delle cellule del melanoma, che vengono trasportate dai vasi linfatici superficiali, determinando una prognosi sfavorevole.

2.4 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica

2.4.1 Il referto patologico

Si raccomanda con un livello di evidenza di tipo C che il referto patologico includa età e sesso del paziente, la sede anatomica del melanoma e la dimensione dell’area resecata. E’ inoltre auspicabile che il referto riporti eventuali segni di regressione se presenti, e la percentuale di mitosi. Al fine di definire l’entità del rischio del paziente e l’appropriatezza del follow-up proposto o del trattamento, il referto patologico deve riportare sempre: il tipo istologico, la presenza di ulcerazione, la presenza di linfociti infiltranti, la regressione, le lesioni micro-satelliti, i margini di radicalizzazione, la microstadiazione (lo spessore massimo verticale del tumore, secondo la classificazione di Breslow e il livello di invasione secondo la classificazione di Clark).

2.4.2 L’esame istopatologico

L’esame istopatologico di un sospetto melanoma deve essere sempre effettuato da anatomopatologi che abbiano un’esperienza specifica di questa neoplasia e che siano ben addestrati a riconoscere diagnosi differenziali, quali un nevo di Spitz, un nevo pigmentato a cellule fusate, un nevo displastico, un nevo alonato, un nevo composto, un nevo ricorrente, un nevo blu cellulare. Le tecniche immunoistochimiche possono essere d’aiuto. Altre diagnosi, quale quella di carcinoma, può essere esclusa dall’assenza di reazione a specifici antigeni (citocheratina, vimentina, antigene comune leucocitario). La diagnosi di melanoma, può invece essere supportata dalla positività di due reazioni: le proteine HMB45 e S-100, di cui la prima è la più specifica per il melanoma.

2.5 Microstadiazione (Microstadiazione di Clark e microstadiazione di Breslow)
2.5.1 La microstadiazione di Clark

La microstadiazione di Clark si basa sulla profondità dell’infiltrazione cutanea del melanoma (Clark 1969a). I diversi livelli di infiltrazione tumorale includono:

  • Livello I: Melanoma in situ: il tumore è nell’epidermide al di sopra di una lamina basale intatta;
  • Livello II: il tumore invade il derma papillare;
  • Livello III: il tumore arriva fino all’interfaccia tra derma papillare e derma reticolare, senza infiltrare quest’ultimo;
  • Livello IV: il tumore invade il derma reticolare;
  • Livello V: il tumore invade il tessuto sottocutaneo.
2.5.2 La microstadiazione di Breslow

Il metodo di microstadiazione di Breslow misura l’effettivo spessore del tumore, utilizzando un micrometro oculare (Breslow 1970). Questa misurazione richiede da parte del chirurgo e dell’anatomopatologo una serie di precauzioni riguardanti l’escissione, il trattamento iniziale del campione, e l’escissione e il taglio delle sezioni più rappresentative. La misurazione dello spessore secondo Breslow è molto affidabile: le differenze intra- e inter-osservatore sono basse. Diversi studi hanno dimostrato che lo spessore del tumore è un parametro prognostico più affidabile rispetto ai livelli di microstadiazione di Clark. Recentemente (Balch 2001a) é stato dimostrato che l’ulcerazione é il fattore prognostico più rilevante per lesioni spesse più di 1mm, mentre I livelli IV e V della microstadiazione di Clark rimangono parametri significativi soltanto per lesioni di spessore inferiore a 1 mm.

2.6 Tipi istologici particolari

2.6.1 Il melanoma desmoplastico

Il melanoma desmoplastico è una forma rara di melanoma; può essere associato al lentigo maligna ed è localizzato in zone esposte ai raggi solari, specialmente sul volto (41% dei casi). Varianti del melanoma desmoplastico sono: il melanoma neurotrasformante e il melanoma neurotropico. Questo tipo di melanoma é noto per la tendenza ad infiltrare l’avventizia dei vasi sanguigni, a diffondersi per invasione perineurale e per l’alta frequenza con la quale recidiva localmente (intorno al 50%, con un range compreso tra 25% e 82%). Un attento esame dei margini del campione prelevato è, pertanto, da considerarsi obbligatorio.

2.6.2 Il nevo blu maligno

Il nevo blu maligno insorge soprattutto sul cuoio capelluto e può essere associato ad un pre-esistente nevo blu cellulare. Si tratta di una lesione molto rara (si conoscono solo 11 casi ben documentati) e quindi ogni ipotesi di melanoma metastatico deve essere esclusa.

2.6.3 Il melanoma delle membrane mucose, dell’iride, e il sarcoma a cellule chiare

Il melanoma può manifestarsi in qualsiasi sede anatomica, in cui siano presenti i melanociti. Ciò spiega la possibilità, ancorché rara, di sviluppare un melanoma in sedi, quali le membrane mucose (cavo orale, rinofaringe, canale anale, vagina e uretra), la coroide e l’iride nell’occhio, oppure il sarcoma a cellule chiare. Si tratta di tumori che presentano specifiche problematiche diagnostiche e terapeutiche e verranno, pertanto, trattati in capitoli a parte.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

Il segno iniziale più classico con cui si manifesta un melanoma è la modificazione di una lesione pigmentata pre-esistente lungo un periodo di alcuni mesi. Quando la modificazione avviene in un periodo più breve (giorni o settimane) il fenomeno è solitamente imputabile ad una condizione flogistica. In circa il 70% dei pazienti le modificazioni iniziali riguardano dimensione e colore della lesione (Wick 1980). Aumento dello spessore, prurito, ulcerazione e sanguinamento si osservano, invece, in stadi più avanzati della malattia (Milton 1968). L’aumento dello spessore del melanoma può essere seguito da un’ulcerazione; in questi casi il sanguinamento é solitamente segnale di malignità della lesione. Il prurito può costituire un sintomo soggettivo. La regione cutanea intorno alla lesione può apparire di un rosso molto chiaro, mentre in caso di melanoma a diffusione superficiale, intorno alla lesione è talvolta visibile un alone non pigmentato. La sigla ABCDE, introdotta negli anni ’60 per riassumere i segni clinici sospetti, è ancora attuale e raccomandata.

A ———–> Asimmetria della lesione

B ———–> Bordi irregolari

C ———–> Colore policromo

D ———–> Diametro >6 mm

E ———–> Espansione (ingrossamento)

L’applicazione delle linee-guida riassunte nello schema ABCDE costituisce un valido ausilio nel riconoscimento dei melanomi meno spessi e a rischio meno elevato. Comunque bisogna dire che queste caratteristiche non devono essere prese come uno standard : molte persone hanno un notevole numero di nevi sul corpo con le caratteristiche dell’ ABCD positive. Per questa ragione è da considerare come sospetto quelnevo con caratteristiche differenti rispetto agli altri.

3.1.1 Il melanoma a diffusione superficiale

Il melanoma a diffusione superficiale si presenta solitamente come un’area molto pigmentata, che origina in un nevo giunzionale. In genere, la lesione appare inizialmente piatta e successivamente si allarga con margini irregolari. Le zone prive di melanociti, frequentemente riscontrabili, rappresentano aree di regressione. In una fase successiva, la superficie diventa irregolare, con un colore variegato che va dal blu pallido e rosa al marrone-nero chiazzato e a volte fino al nero. Questo processo può svolgersi lentamente, in un arco di tempo di anni.

3.1.2 Il melanoma nodulare

Il melanoma nodulare si presenta come un nodulo dai bordi nettamente delineati, spesso lucido con una sottile base infiltrante. Il colore, generalmente scuro e più uniforme rispetto al melanoma a diffusione superficiale, può variare dal nero fino all’assenza di pigmentazione. Queste lesioni sono caratterizzate da una fase di crescita verticale piuttosto rapida. Rispetto al melanoma a diffusione superficiale, il melanoma nodulare é più comune negli uomini, insorge più spesso sul tronco e nelle aree della testa e del collo, cresce più spesso ex novo, è biologicamente più aggressivo, soprattutto quando è peduncolato o polipoide.

3.1.3 Melanoma tipo lentigo maligna

Il melanoma tipo lentigo maligna si sviluppa nel 5% delle lesioni di lentigo maligna (melanosi premaligna di Dubreuilh o lentigo maligna di Hutchinson). Si tratta di una lesione tipicamente sita in aree esposte ai raggi solari, come il volto e gli avambracci negli individui più anziani. Si stima che questo tipo di melanoma comprenda il 15% di tutti i melanomi di testa e collo. Inizialmente appare come una efelide solare dai bordi irregolari (Clark 1969b). Successivamente, il colore diventa più scuro, variegato nei toni del marrone-nero e la lesione si ingrandisce. Dopo una fase di crescita orizzontale non-invasiva, che dura fino a 20 anni, può aver luogo una fase di crescita verticale, in cui la lesione si presenta come un nodulo pigmentato: il melanoma tipo lentigo maligna. Uno studio recente ha stimato in 2.2% il rischio di sviluppare, nell’intero arco della vita, un melanoma invasivo in pazienti affetti da lentigo maligna, la cui che il rischio di sviluppare, durante l’intero arco della vita, un melanoma invasivo in pazienti affetti da lentigo maligna, la cui aspettativa di vita é di 11 anni. La percentuale sale a 4.7% in pazienti con un’attesa di vita di 33 anni (Weinstock 1987). Ad oggi mancano studi di follow-up a lungo termine per pazienti con lentigo maligna.

3.1.4 Il melanoma acrale lentigginoso

Il melanoma acrale lentigginoso può essere riscontrato su zone glabre della cute delle zone acrali (palmo delle mani, piante dei piedi, letto ungueale). Il quadro clinico può variare a causa del fatto che in queste zone anatomiche la cute è molto spessa; ne deriva perciò un ritardo nella diagnosi (sia da parte del paziente, sia da parte del medico), fenomeno, questo, comune in questo tipo di lesioni. Il melanoma acrale lentigginoso insorge raramente in soggetti di razza bianca, mentre rappresenta il 35% di tutti i tipi di melanoma che interessano la razza nera, quella ispanica e asiatica.

3.2 La strategia diagnostica

Un paziente che presenti lesioni sospette deve sottoporsi ad una visita medica, durante la quale devono essere esaminati la cute e il tessuto sottocutaneo intorno alla lesione primaria e tra quest’ultima e la stazione linfonodale regionale, al fine di individuare eventuali metastasi satelliti o in transit. La stazione linfonodale regionale deve essere valutata. L’intera superficie cutanea deve essere esaminata per evidenziare eventuali melanomi primitivi simultanei, che si sviluppano nell’1% dei casi. La visita medica deve essere eseguita da un medico professionista esperto o da un dermatologo (Whited 1997). La dermoscopia (o microscopia a epiluminiscenza) é una tecnica diagnostica per esaminare in vivo lesioni cutanee, ingrandite di 10-20 volte. Si tratta di un’apparecchiatura che utilizza: olio che, applicato sulla lesione rende il derma più trasparente; un obiettivo, che posto a diretto contatto con la lesione tramite l’olio potenzia l’esame in vivo delle strutture della giunzione dermo-epidermica; una sorgente di luce e una lente d’ingrandimento. Grazie a questo strumento, lo specialista è in grado di indagare strutture non visibili ad occhio nudo. Questa tecnica diagnostica é molto efficace per la discriminazione di lesioni benigne verso lesioni maligne. E’ stato inoltre stimato che l’impiego del dermoscopio aumenta di circa il 20% l’accuratezza della diagnosi delle lesioni più piccole, clinicamente borderline. Più recentemente, sono stati studiati sistemi digitali di diagnostica per immagini, con e senza epiluminiscenza, al fine di stabilire se, e in che misura, tali dispositivi siano in grado di potenziare e/o automatizzare le procedure diagnostiche (Kenet 1993; Rajadhyaksha 1995). Tuttavia, la dermoscopia é raccomandata soltanto se effettuata da uno specialista. La biopsia escissionale é l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. E’ da considerarsi una procedura diagnostica appropriata per indagare lesioni sospette, a patto che ci siano tutti i presupposti di natura anatomica, funzionale ed anche estetica (NIH 1992). La punch biopsy, la biopsia incisionale o la shave biopsy, l’enucleazione, seguite o meno da elettrocoagulazione o crioterapia, vanno invece scoraggiate. Solo l’esame dell’intera lesione può garantire un accertamento istologico corretto e affidabile. E’ inoltre importante sottolineare che le procedure diagnostiche devono in ogni caso salvaguardare gli aspetti funzionali e quelli estetici. L’ago aspirato per la diagnosi citologica di una lesione primaria non è ritenuta affidabilee non è, pertanto, raccomandata con un livello di evidenza di tipo C (NIH 1992).

3.3 La diagnosi patologica

3.3.1 La biopsia

La biopsia escissionale é l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C; è da considerarsi una procedura diagnostica appropriata per indagare lesioni sospette, a patto che ci siano tutti i presupposti di natura anatomica, funzionale ed anche estetica (NIH 1992). La punch biopsy, la biopsia incisionale o la shave biopsy, l’enucleazione, seguite o meno da elettrocoagulazione o crioterapia, vanno invece scoraggiate. Solo l’esame dell’intera lesione può garantire un accertamento istologico corretto e affidabile. E’ inoltre importante sottolineare che le procedure diagnostiche devono in ogni caso salvaguardare gli aspetti funzionali e quelli estetici. L’ago aspirato per la diagnosi citologica di una lesione primaria non è ritenuta affidabilee non è, pertanto, raccomandata con un livello di evidenza di tipo C (NIH 1992). Un’accurata misurazione dello spessore del melanoma, attualmente il più importante parametro prognostico, è garantita soltanto se l’intera lesione viene escissa. Campioni parziali rischiano di risultare poco rappresentativi. Inoltre, la microstadiazione può essere compromessa dal rischio di intrappolamento tangenziale del campione. Anche prescindendo dalla microstadiazione di Breslow in base allo spessore del tumore, una biopsia parziale potrebbe inficiare l’indagine di altri parametri istologici, quali il tipo istogenetico del melanoma, la presenza o assenza di ulcerazione e il livello di invasione secondo la classificazione di Clark. L’esame di campioni allestiti all’oncotomo congelatore non é attendibile (Nield 1988) ed è da ritenersi, pertanto, non raccomandato con un livello di evidenza di tipo C.

3.3.2 Il margine per l’escissione diagnostica

Il margine raccomandato in una escissione diagnostica é una distanza di 2 mm dal bordo della lesione e nel tessuto sottocutaneo. Proseguire oltre I margini dell’escissione non é auspicabile, poiché laddove l’escissione non fosse radicale, potrebbe rendersi necessaria una successiva escissione più ampia. L’orientamento della ferita bioptica dovrebbe essere pianificata sulla base dell’incisione definitiva. L’anestesia locale direttamente nella zona perilesionale è sconsigliata, a favore di un’anestesia in una zona più distante (“anestesia regionale”). L’anestesia locale direttamente sull’area perilesionale non è indicata.

3.3.3 La biopsia diagnostica incisionale

Nei casi in cui non é possibile effettuare una biopsia escissionale, ad esempio quando si tratta di lesioni molto estese e/o site in sedi anatomiche i cui un’escissione potrebbe sfiguare il paziente o risultare mutilante (specie nella regione del capo e del collo), deve essere effettuata una biopsia diagnostica incisionale. In questi casi é consigliabile prelevare un campione rappresentativo nella zona sospetta della lesione. Se, successivamente, l’esame conferma che si tratta effettivamente di un melanoma, l’intera lesione deve essere asportata con un intervento di radicalizzazione, per poter procedere ad un’appropiata microstadiazione utile per la prognosi (Nield 1988). I vantaggi della biopsia escissionale sono evidenti. In primo luogo, soltanto una biopsia escissionale permette, in date circostanze, di addivenire ad una corretta diagnosi che risponda al quesito: si tratta effettivamente di un melanoma? L’esame istopatologico di campioni bioptici di molte lesioni nevocitiche, allestiti con una biopsia parziale, pone innumerevoli problemi diagnostici. Inoltre, molti tipi di melanoma conservano tracce istologiche di un nevo pre-esistente. Se la biopsia incisionale produce erroneamente solo un campione prelevato dalla porzione di nevo pre-esistente, verrà formulata una diagnosi errata. In secondo luogo, solo la biopsia escissionale è in grado di garantire una corretta microstadiazione e una corretta prognosi.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione della stadiazione

4.1.1 Il sistema di stadiazione

In passato il sistema di stadiazione utilizzato per il melanoma consisteva in un semplice schema, che classificava i pazienti dividendoli in tre categorie: Lo stadio I corrispondeva alla malattia localizzata, lo stadio II alle metastasi regionali; lo stadio III alle metastasi a distanza. Tuttavia, dal momento che l’80% dei pazienti a cui attualmente viene diagnosticato un melanoma presentano uno stadio I, l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e l’ Union Internationale Centre le Cancer (UICC) hanno messo a punto una nuova classificazione in 4 stadi, che divide in pazienti più equamente (UICC 1997). Recentemente tale classificazione é stata ulteriormente modificata ulteriormente ed é stata pubblicata nella nuova edizione del manuale dell’AJCC per la classificazione dei tumori (Balch 2001a ; UICC 2002). La nuova classificazione contempla anche lo spessore e l’ulcerazione della malattia, classifica il tumore primitivo (T), il numero di linfonodi interessati da metastasi; distingue tra metastasi linfonodali occulte versus palpabili; classifica le metastasi linfonodali regionali (N), il sito delle metastasi a distanza e include la presenza di un elevato siero LDH nella classificazione delle metastasi (M).

4.1.2 Il nuovo sistema di stadiazione (Balch 2001a)*
Nuovo sistema di stadiazione
Tumore primitivo (T)
T1 Tumore minore o uguale a 1.0 mm in spessore A: Senza ulcerazione elivello di Clark II /III
B: Con ulcerazione o livello di Cark IV / V
T2 Tumore 1.01-2.0 mm in spessore A: Senza ulcerazione
B: Con ulcerazione
T3 Tumore 2.01-4.00 mm in spessore A: Con ulcerazione
B: Senza ulcerazione
T4 Tumore >4.00 mm in spessore A: Senza ulcerazione
B: Con ulcerazione
Linfonodi regionali (N)
N1 1 linfonodo A: Micrometastasi
B: Macrometastasi
N2 2-3 linfonodi A: Micrometastasi
B: Macrometastasi
C: metastasi in-transit/satellite(s) senza
linfonodi metastatici
N3 4 o più linfonodi oppure linfonodi regionali metastatici conglobati
o metastasi satellite(i) o in-transit con metastasi nei linfonodi regionali
Metastasi a distanza
M1a Metastasi a distanza cutanee, sottocutanee o linfonodali LDH = Normale
M1b Metastasi polmonari LDH = Normale
M1c Metastasi viscerali
Qualsiasi metastasi a distanza
LDH = Elevata
Stadi
Stadiazione Clinica Stadiazione Patologica
0 Tis N0 M0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0 T1a N0 M0
IB T1b N0 M0 T1b N0 M0
T2a N0 M0 T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0
T3a N0 M0 T3a N0 M0
IIB T3b N0 M0 T3b N0 M0
T4a N0 M0 T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0
III Qualsiasi T N1 M0
N2
N3
IIIA T1-4a N1-2a M0
IIIB T1-4b N1-2a M0
T1-4a N1-2b M0
T1-4a/b N2c M0
IIIC T1-4b N1-2b M0
T1-4b N2b M0
Qualsiasi T N3 M0
IV Qualsiasi T, qualsiasi N, M1

 

4.1.3 Comparazione tra vecchio sistema di stadiazione (1997) e nuovo (2002)
Comparazione tra vecchio e nuovo sistema di stadiazione
FATTORE SISTEMA VECCHIO SISTEMA NUOVO COMMENTI
Livello di invasione Fattore primario per la stadiazione di T Utilizzato unicamente per definire i melanomi T1 Correlazione significativa solo per lesioni più sottili
Spessore Secondo fattore prognostico della stadiazione di T, limiti di 0.75, 1.50, 4.0 mm Fattore primario per la stadiazione di T; limiti di 1.0, 2.0, 4.0 mm La correlazione del rischio di metastasi è una variabile costante
Ulcerazione Non inclusa Inclusa come fattore secondario determinante per la stadiazione di T e di N Significa una lesione localmente avanzata; fattore prognostico dominante per gli staging group I, II e III
Metastasi satellite Nella categoria T Nella categoria N Raggruppate insieme alle metastasi in transit
Melanomi spessi, > 4.0 mm Nello Stadio IIIA Nello Stadio IIC Stadio III definito come metastasi regionale
Dimensioni delle metastasi linfonodali Fattore primario per determinare la stadiazione di N Non utilizzato Nessuna evidenza di correlazione prognostica significativa
Num. di metastasi linfonodali Non incluso Fattore primario per determinare la stadiazione di N Limiti di 1 vs 2-3 vs ³ 4 linfonodi metastatici
Carico tumorale metastatico Non incluso Incluso come secondo fattore per determinare la stadiazione di N Carico delle metastasi linfonodali clinicamente occulto (microscopico) vs. clinicamente apprezzabile (macroscopico)
Metastasi polmonari Raggruppate insieme a tutte le altre metastasi viscerali Categoria separata come M1b Ha una prognosi un po’ migliore rispetto alle altre metastasi viscerali
Stadiazione Clinica vs Stadiazione Patologica Non considerato per mancanza della tecnologia del linfonodo sentinella Il linfonodo sentinella é integrato nella definizione della stadiazione patologica Ampia variabilità di risultato tra stadiazione clinica e stadiazione patologica

 

4.1.4 Il sistema M.D Anderson

Per confrontare I risultati ottenuti con la per fusione regionale isolata, viene utilizzato il sistema M.D. Anderson, con particolare attenzione sulla malattia loco-regionale recidivante.

Sistema M.D. Anderson
IA Tumore primitivo intatto
IB Tumore primitivo escisso
IIA* Recidiva locale a contatto con ferita/innesto cutaneo
IIB* Metastasi satelliti Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:”Tabella normale”; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:””; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:”Times New Roman”; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400; mso-bidi-language:#0400;} = 3 cm dall’innesto primitivo/cute
IIIA Metastasi Satelliti/in-transit > 3 cm dal tumore primitivo/innesto cutaneo
IIIB Metastasi linfonodali regionali
IIIAB Metastasi satelliti/in-transit con metastasi linfonodali regionali
IV Metastasi a distanza
* Il sistema di stadiazione M.D. Anderson originale é adottato secondo Klaase (Klaase 1994), con la suddivisione dello Stadio II in Stadio IIA e Stadio IIB.

 

4.2 Procedure di stadiazione

4.2.1 Esame fisico

Un paziente che presenti lesioni sospette deve sottoporsi ad una visita medica, durante la quale devono essere esaminati la cute e il tessuto sottocutaneo intorno alla lesione primaria e tra quest’ultima e la stazione linfonodale regionale, al fine di individuare eventuali metastasi satelliti o in transit. La stazione linfonodale regionale deve essere valutata. L’intera superficie cutanea deve essere esaminata per evidenziare eventuali melanomi primitivi simultanei, che si sviluppano nell’1% dei casi.

4.2.2 Esami radiografici e/o di laboratorio

In caso di lesioni superficiali, non sono necessarie indagini radiografiche e/o esami di laboratorio, nonostante spesso si prescrivano radiografie del torace, ultrasuoni e misurazione dell’LDH (latticodeidrogenasi). TC, RM o PET in fase pre-operatoria non sono affidabili per controllare eventuali metastasi linfonodali o metastasi a distanza e sono, pertanto, non raccomandate. L’ecografia dei linfonodi regionali, invece, costituisce l’esame più semplice e con un miglior rapporto costo-effetto. L’ago aspirato per una diagnosi citologica dei linfonodi sotto guida ecografica è da ritenersi la procedura standard. La radioimmunoscintigrafia, come strategia diagnostica, é una procedura non raccomandata.

4.2.3 La stadiazione patologica (microstadiazione)
La stadiazione patologica é importante per determinare la prognosi e il trattamento. Esistono due metodi di microstadiazione comunemente utilizzati in tutto il mondo. La microstadiazione di Clark (Clark 1969a) si basa sulla profondità dell’invasione cutanea del melanoma. I diversi livelli di penetrazione del tumore sono suddivisi in:
Livello I: melanoma in-situ, il tumore rimane al di sopra della lamina basale intatta;
Livello II: il tumore invade il derma papillare;
Livello III: il tumore giunge fino all’interfaccia tra derma papillare e reticolare, senza invaderlo
Livello IV: il tumore invade il derma reticolare;
Livello V: il tumore invade il grasso sottocutaneo.
Il sistema di microstadiazione di Breslow (Breslow 1970) misura lo spessore massimo verticale del tumore, utilizzando un micrometro oculare. Il metodo di microstadiazione di Breslow misura l’effettivo spessore del tumore, utilizzando un micrometro oculare (Breslow 1970). Questa misurazione richiede da parte del chirurgo e dell’anatomopatologo una serie di precauzioni riguardanti l’escissione, essenzialmente il trattamento del campione, e l’escissione e il taglio delle sezioni rappresentative.

4.2.4 La biopsia del linfonodo sentinella

Un importante traguardo raggiunto nell’ultimo decennio nel campo della diagnosi precoce e del trattamento delle metastasi linfonodali occulte è rappresentato dalla biopsia intra-operatoria del linfonodo sentinella, la prima stazione di drenaggio linfonodale del melanoma primitivo. Questi linfonodi possono essere identificati tramite una linfoscintigrafia preoperatoria e, nella fase intra-operatoria, tramite un colorante vivo o un radiocolloide marcato con isotopi e rilevato successivamente da un’apposita sonda manuale. Il radiocolloide e il colorante tracciante vengono somministrati con iniezione intradermica intorno alla sede del melanoma primitivo, se ancora presente, o in sede pericicatriziale, in caso di escissione pregressa. Per le lesioni di spessore maggiore di 1 mm, la presenza di metastasi nel linfonodo sentinella viene riscontrata nel 20% dei casi. Questi pazienti devono essere sottoposti a successiva dissezione linfonodale. Se effettuate da mani esperte, la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella garantiscono un’alta affidabilità; tuttavia, si tratta ancora di un approccio in fase sperimentale, poiché la valenza biologica dei linfonodi sentinella coinvolti non è nota. Ciononostante, non c’é omogeneità nel gruppo di pazienti con linfonodi sentinella positivi (Cascinelli 2002). La biopsia del linfonodo sentinella è diventata una procedura molto diffusa e ormai raccomandata con un livello di evidenza di tipo C, data la sua rilevanza nell’assegnare i pazienti ad un meglio definito gruppo di rischio (Balch 2001b). E’in atto uno studio per determinare se la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella migliorino il controllo regionale della malattia e la sopravvivenza. Lo stato del linfonodo sentinella risulta essere il fattore prognostico principale per i pazienti con stadio clinico di malattia I e II ed è un importante criterio per la selezione nell’arruolamento di pazienti in studi randomizzati relativi a trattamenti adiuvanti (Edwards 1998; Jansen 2000; Morton 1992; Morton 1999; Nieweg 1997; Testori 1999).
Un’analisi multivariata eseguita in un ampio studio su 472 pazienti, con un follow up mediano di 42 mesi, ha dimostrato che la positività del linfonodo sentinella è un fattore indipendente dal grado di profondità e dall’ulcerazione della lesione, ed ha un valore prognostico altamente predittivo nel decorso di un melanoma (Kettlewell 2006). Uno studio condotto su 1108 pazienti con melanoma in stadio IB e II sottoposti alla procedura di valutazione del linfonodo sentinella, con un periodo id follow up di circa 60 mesi ha dimostrato che la prognosi di questi pazienti non è solamente secondaria e determinata dallo stato del linfonodo sentinella: infatti lo stato dei linfonodi “non” sentinella risulta essere di primaria importanza.

Si sono identificati quattro gruppi di pazienti: a) pazienti con linfonodo sentinella negativo e che non svilupperanno mai metastasi linfonodali regionali (a 5 anni un tasso di sopravvivenza del 92.6%), b) pazienti con linfonodo sentinella positivo con linfonodi non sentinella negativi (sopravvivenza a 5 anni nell’82%), c) linfonodi sentinella positivi e presenza di malattia anche nei linfonodi non sentinella sottoposti a dissezione linfonodale (a 5 anni sopravvivenza del 41.7%), d) pazienti con linfonodo sentinella negativo che sviluppano metastasi cliniche nella stessa sede (a 5 anni sopravvivenza del 61.7%). Queste differenze di sopravvivenza risultano essere statisticamente significative. Gli autori concludono che la biopsia del linfonodo sentinella sia una procedura in 2 tempi che permette di identificare quei pazienti da sottoporre a dissezione linfonodale completa, e questa procedura è essenziale per definire la prognosi di questi pazienti (Cascinelli 2006). Uno studio condotto su 1269 pazienti con un melanoma con profondità intermedia (1.2-3.5 mm) sono stati randomizzati a ricevere un’ampia escissione del tumore primitivo e quindi sono stati posti sotto osservazione postoperatoria per quei linfonodi regionali che verrebbero asportati con linfadenectomia nel caso di recidiva linfonodale, o ad ampia escissione locale e biopsia del linfonodo sentinella con linfadenectomia immediate nei casi di micrometastasi linfonodali; tra i due gruppi non si è avuta una differenza in sopravvivenza globale, ma all’interno del gruppo di pazienti con metastasi linfonodali la sopravvivenza a 5 anni è superiore in quei pazienti trattati subito con linfadenectomia locoregionale rispetto al gruppo di pazienti in cui la dissezione linfonodale è stata ritardata. (72.3±4.6% vs. 52.4±5.9%; hazard ratio per il rischio di morte di 0.51; 95% CI, 0.32 a 0.81; P = 0.004) (Morton 2006).Uno studio randomizzato per valutare se una linfadenectomia eseguita in seguito al riscontro di linfonodo sentinella positivo sia necessaria per aumentare il controllo locale o la sopravvivenza è in corso. Si è eseguita una metanalisi su 22 studi in cui erano stati arruolati 4.019 pazienti che erano stati sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella in stadio clinico I o II, correlando la presenza della PCR di cellule da melanoma nei linfonodi sentinella con la stadiazione TNM, il tasso di recidiva e la sopravvivenza; dai dati analizzati sembra che lo stato della PCR si correli sia al TNM (stadio I o II vs III; PCR positiva; 95.1% vs 46.6%;p<.0001) che alla recidiva di malattia (PCR positiva vs PCR negativa; rischio di recidiva, 16.8 % vs 8.7 %;p<.0001). La positività della PCR è anche associata ad una prognosi peggiore (hazard ratio [HR], 5.08; 95% CI, 1.83 to 14.08; P < .002) e ad un inferiore tempo libero da malattia (HR, 3.41; 95% CI, 1.86 to 6.24; P < .0001)(Mocellin 2007). Poiché vi è una eterogeneità statistica rilevante, occorrono nuovi e più forti riscontri in grado di supportare queste supposizioni.

5. PROGNOSI

5.1 Considerazioni generali

5.1.0 Sesso

Il sesso maschile è associato ad una maggior incidenza di tumore primario sfavorevole senza però un aumentato rischio di metastasi linfonodali. Tuttavia , il sesso è un fattore indipendente.5.1.1 La storia naturale

Il corso clinico del melanoma è determinata dalla sua disseminazione e dipende dal tipo, dallo spessore, dalla localizzazione, dalla modalità di crescita e dall’istologia del tumore primitivo. Localmente il melanoma cresce maggiormente in diametro e soprattutto in spessore, dando origine a lesioni ulceranti. La modalità di disseminazione non è prevedibile: può avere periodi di rapida crescita, così come sono anche possibili regressioni spontanee. La diffusione regionale locale consiste in metastasi satelliti e in-transit con metastasi linfonodali.

5.1.2 Le metastasi satelliti e in-transit

Le metastasi satelliti e in-transit sono tipiche del melanoma e si sviluppano tra la sede del melanoma primitivo e i linfonodi regionali nei vasi linfatici della cute e del tessuto sottocutaneo. Possono essere molto numerose e a volte restare a lungo confinate nella stessa regione. Le metastasi entro 3 cm dal tumore primitivo sono denominate “satelliti”. Le metastasi satelliti e in-transit vengono riscontrate, rispettivamente, nel 2% e nel 3% dei pazienti e raramente hanno spessore minore di 2 mm. Ad esse può essere imputata la tendenza dei melanomi più spessi a recidivare localmente. Nella sesta edizione del “Cancer Staging Manual” della AJCC, le metastasi satelliti intorno ad un melanoma primitivo e le metastasi in-transit sono state ricondotte ad un’unica entità e raggruppate nello stadio III (Balch 2001a; UICC 2002).

5.1.3 Le metastasi linfonodali

Le metastasi linfonodali sono riscontrate nel 20% dei pazienti affetti da melanoma, e spesso precedono le metastasi per via ematica. Nel 5% dei casi linfonodi metastatici sono riscontrabili al momento della diagnosi iniziale. Le metastasi linfonodali sono, per lo più, intracapsulari. La crescita extra-capsulare e, soprattutto, la diffusione per via linfatica, sono fattori associati a una prognosi sfavorevole.

5.1.4 Le metastasi a distanza

Contrariamente al modello usuale osservato nei tumori epiteliali (fegato e polmone), la disseminazione delle metastasi per via ematica ha luogo con relativa frequenza in sede cerebrale, nel tratto intestinale e nelle aree cutanee e sottocutanee extraregionali. La diffusione sistemica del tumore avviene nel 20% dei pazienti ad un certo punto durante il corso della malattia. Le metastasi cerebrali ed epatiche costituiscono una frequente causa di morte. Le metastasi con sede primitiva ignota (generalmente nei linfonodi) sono riscontrate nel 2.6-5% dei pazienti con melanoma (Jonk 1990; Katz 2005).

5.2 Fattori prognostici

5.2.1 Fattori prognostici clinici

Al fine di convalidare il nuovo sistema di stadiazione secondo l’ AJCC, sono stati raccolti e analizzati i dati di sopravvivenza relativi a 17.600 pazienti con melanoma (Balch 2001b). Lo stadio di malattia al momento della diagnosi rimane il fattore prognostico principale; la percentuale di sopravvivenza complessiva a 10 anni ammonta al 71% per i pazienti con stadio di malattia AJCC I e II e si attesta tra 20% e 30% per i pazienti con stadio di malattia AJCC III (Balch 1992b). Altri fattori prognostici nella lesione primitiva sono: la presenza di ulcerazione, lo spessore del tumore, il livello di invasione, la sede primitiva (i melanomi delle estremità rispondono meglio delle lesioni assiali) e il sesso del paziente (le donne sono favorite rispetto agli uomini). Per le lesioni con spessore minore di 1 mm, il livello di invasione sembra avere un valore prognostico maggiore rispetto all’ulcerazione, che invece rimane chiaramente il parametro predittivo per lesioni con spessore maggiore di 1.0 mm (Balch 2001b). In un’ampia casistica (Balch 1992c) di pazienti con stadio di malattia I e II i fattori prognostici più rilevanti sono risultati essere: la presenza di ulcerazione, lo spessore della lesione, l’età del paziente, la sede primitiva, il livello di invasione e il sesso del paziente. Tra questi fattori, l’ulcerazione, lo spessore e l’età, hanno significato prognostico anche per lo stadio III, in cui, tuttavia, il numero di noduli metastatici e la massa tumorale sono i più importanti fattori predittivi della sopravvivenza (Balch 1992c; Balch 2004).

5.2.2 Fattori prognostici istologici

Attualmente, lo spessore massimo del tumore, secondo la classificazione di Breslow, è ritenuto il più importante fattore predittivo. Diversi studi hanno dimostrato che lo spessore del tumore è un parametro prognostico più affidabile rispetto ai livelli di microstadiazione di Clark. Esiste una correlazione piuttosto diretta tra spessore massimo del tumore e sopravvivenza. Il secondo parametro istologico prognostico è la profondità di infiltrazione del tumore (microstadiazione di Clark). I livelli I e II della microstadiazione di Clark sono associati ad una prognosi molto favorevole, mentre il livello V, in cui il tumore ha invaso il tessuto adiposo sottocutaneo, comporta una prognosi sfavorevole. Per le lesioni che rientrano nei gruppi intermedi (livello III e IV), la prognosi può variare sensibilmente e in questi casi lo spessore della lesione secondo la microstadiazione di Breslow ha una valenza prognostica superiore rispetto al livello di infiltrazione. Recentemente (Balch 2001a) è stato provato che per le lesioni di spessore maggiore a 1 mm l’ulcerazione è il parametro prognostico principale, mentre i livelli IV e V della microstadiazione di Clark restano rilevanti soltanto per lesioni di spessore inferiore a 1 mm. Anche il tipo istologico ha un’influenza sulla prognosi: in generale, il melanoma tipo lentigo maligna (LMM) è associato ad una prognosi più favorevole, mentre la prognosi peggiore è correlata al Melanoma Nodulare. Altre tipologie istologiche, quali il Melanoma desmoplastico e il Melanoma Polipoide , saranno trattate più avanti. Altri fattori prognostici istologici sono: il numero di mitosi, i linfociti infiltranti il tumore (TIL), l’invasione vascolare, la presenza di micrometastasi e l’amelanosi.

5.3 I fattori prognostici nella malattia operabile

5.3.1 L’aspettativa di vita

Nei Paesi dell’Europa Occidentale, l’aspettativa di vita a cinque anni dopo un appropriato trattamento chirurgico del melanoma di stadio I e II, riguarda attualmente l’80% dei pazienti e ciò è dovuto alle crescenti diagnosi precoci rese possibili da un aumento di consapevolezza nella popolazione di possibili implicazioni delle modificazioni in lesioni esistenti. Le percentuali di sopravvivenza a 10 anni sono così riassumibili: 82-90% per i melanomi con spessore non superiore a 1 mm, 85-65% per i melanomi con spessore compreso tra 1 e 2 mm, 73-60% per i melanomi di spessore tra 2 e 4 mm, e 60-40%% per i melanomi con spessore superiore a 4 mm, per i quali è determinante anche la presenza o assenza di ulcerazione (Balch 2001b; Balch 2004). Una recidiva locale di malattia, le metastasi satelliti o in-transit sono tutti fattori che riducono la percentuale di sopravvivenza a 5 anni a circa il 54-52%, mentre le metastasi linfonodali la riducono a circa il 67-24%, a seconda del grado di interessamento linfonodale (microscopico o macroscopico), a seconda della presenza o assenza di ulcerazione nella lesione primaria e della concomitante presenza di metastasi satelliti o in-transit, e del numero di linfonodi metastatici (Cascinelli 1984; Coit 1991; Day 1981; Jonk 1990; Balch 2004).

5.4 I fattori prognostici di istotipi particolari

Il melanoma desmoplastico é una forma rara di melanoma, che può essere associato al lentigo maligna e insorge in zone del corpo esposte ai raggi solari, in particolare al volto (41% dei casi). Varianti del melanoma desmoplastico sono: il melanoma neurotrasformante, e il melanoma neurotropico. Questo tipo di melanoma é noto per la tendenza ad infiltrare la tonaca avventizia dei vasi sanguigni, a diffondersi per invasione perineurale e per l’alta frequenza con la quale recidiva localmente (intorno al 50%, con un range compreso tra 25% e 82%). E’ pertanto raccomandata con un livello di evidenza di tipo C, un’escissione ampia con margine di 2 -3 cm, laddove possibile, seguita da un meticoloso esame microscopico dei margini del campione, al fine di evidenziare un’eventuale invasione perineurale o perivascolare. Deve essere attuato uno stretto follow-up. Quando un melanoma desmoplastico insorge sul volto può infiltrare, attraverso i nervi, il sistema nevoso centrale. In questi casi può rendersi necessaria una parziale rimozione dell’osso interessato (Bruijn 1992).

5.4.2 Il melanoma polipoide

Il melanoma polipoide é una variante del melanoma nodulare, caratterizzata istologicamente da un accumulo di cellule tumorali che coprono un vasto volume della superficie cutanea. L’aumento del volume del tumore favorisce lo sfaldamento delle cellule del melanoma, che vengono trasportate attraverso i canali linfatici superficiali, determinando una prognosi sfavorevole (Plotnick 1990).

5.5 Gravidanza, contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva e prognosi

Secondo I risultati di diversi studi comparativi lo stato di gravidanza non influisce sulla prognosi nelle donne con melanoma (O’Meara 2005), né nel caso in cui la donna sia già gravida al momento della diagnosi, né nel caso in cui la gravidanza cominci dopo un trattamento apparentemente risolutivo (MacKie 1999). D’altra parte, in alcuni casi é stato riscontrato che lo spessore mediano di melanomi diagnosticati durante la gravidanza è maggiore rispetto allo spessore di melanomi riscontrati, nelle stesse sedi anatomiche, in donne non gravide. Tale risultato trova spiegazione nella convinzione che la gravidanza comporti modificazioni nella dimensione di nevi melanocitici o anche la formazione di nuovi nevi, a cui sarebbero imputabili errori nella fase delle diagnosi precoce di melanoma. Nonostante manchino ulteriori studi a supporto di questa tesi, in un suo lavoro (Pennoyer 1997) Pennoyer riporta solo un 6.2% di modificazioni relativamente alla distribuzione e alle dimensioni dei nevi, all’interno di una ristretta casistica di donne in stato di gravidanza. E’ pertanto raccomandato con un livello di evidenza di tipo C, che l’indicazione ad intraprendere una gravidanza dopo un trattamento per melanoma maligno, sia basata sui criteri prognostici già noti, di cui lo spessore e lo stadio di malattia sono i più importanti (MacKie 1991; O’Meara 2005). Minima o nulla sembra essere, allo stato attuale, l’influenza di contraccettivi orali, anche assunti per lunghi periodi, sull’incidenza e gli esiti del melanoma (Slingluff 1993a). Lo stesso vale per la terapia ormonale sostitutiva (Armstrong 1992)

5.6 Malattia localmente avanzata o metastatica

5.6.1 Malattia localmente avanzata

La percentuale relativa alla sopravvivenza a 5 anni in seguito a metastasi linfonodali regionali (malattia localmente avanzata) si attesta tra il 20% e il 50% (Balch 1992b) La maggior parte dei pazienti con malattia metastatica limitata alla cute, sottocute e ai linfonodi hanno una sopravvivenza di 12 mesi (Balch 2001b).

5.6.2 malattia metastatica

La sopravvivenza dall’insorgenza delle metastasi a distanza nei pazienti con melanoma risulta generalmente limitata: i pazienti con metastasi viscerali o con alti valori di LDH hanno una sopravvivenza mediana di 4-6 mesi (Balch 2001b). La sopravvivenza a 2 anni in seguito a metastasi viscerali a distanza è solo dell’1-2%. Tra i diversi tipi di metastasi ematogene, i casi con le percentuali più alte di sopravvivenza riguardano generalmente le metastasi linfonodali, (sottocutanee o intradermiche) o i casi di metastasi polmonari. La differenza più evidente rimane quella tra metastasi viscerali e non viscerali (Balch 2001b). I pazienti con metastasi cerebrali e/o metastasi epatiche raramente sopravvivono oltre i 6-8 mesi. Un prolungamento di tale sopravvivenza può essere ottenuto, anche se in modo limitato, dai trattamenti chemio-immunoterapici o polichemioterapici. Il ricorso a opzioni terapeutiche particolarmente aggressive, quali la pneumonectomia, l’exeresi delle metastasi in sede polmonare, cutanea e sub-cutanea, linfonodale o cerebrale, l’irradiazione panencefalica, la radioterapia “gamma knife”, la polichemioterapia e la chemio-immunoterapia, può portare ad un aumento significativo, anche se esiguo, del numero di pazienti lungosopravviventi. I fattori che influenzano la risposta, legittimando il ricorso a tali opzioni terapeutiche, sono sostanzialmente basati sul performance status del paziente e sul carico tumorale, determinato dal numero di sedi metastatiche, dal numero e le dimensioni delle metastasi e la velocità della crescita tumorale (Presant 1982).

6. TRATTAMENTO

6.1 La strategia terapeutica alla diagnosi clinica

6.1.1 Dati generali

La chirurgia costituisce l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C per il melanoma primitivo localizzato. L’ampiezza dei margini di resezione varia, a seconda della profondità della lesione, fino ad un massimo di 2 cm per lesioni, la cui profondità non supera i 2 mm. Le lesioni con spessore inferiore a 2 mm possono essere escisse con un margine di 1 cm. La tendenza a mantenere margini di resezione più ristretti non viene applicata al melanoma desmoplastico, un tumore generalmente localizzato sul volto e caratterizzato da un’alta frequenza di recidiva locale. Anche il melanoma tipo lentigo maligna richiede approcci terapeutici differenziati, a causa delle dimensioni spesso importanti della circostante componente pre-invasiva del lentigo maligna. La procedura standard con un livello di evidenza di tipo R consiste nell’escissione della parte invasiva della lesione con margini variabili a seconda dello spessore, assicurando così, laddove possibile, che la componente non-invasiva del lentigo maligna, venga completamente asportata. Queste lesioni possono essere ben controllate con un’irradiazione con raggi x a bassa energia o con un ortovoltaggio a 30-250 Key, utilizzando alte dosi per ogni frazionamento (Farshad 2002). L’impiego della radioterapia rimane, tuttavia, sperimentale. Nei pazienti con linfonodi clinicamente negativi, l’indicazione ad una linfadenectomia elettiva è tuttora controversa e tale procedura è, pertanto, da ritenersi non raccomandata con un livello di evidenza 1 (Balch 2000; Balch 1988). Tale controversia può essere risolta con la biopsia del linfonodo sentinella, un approccio sperimentale molto promettente (Balch 1999a; Cascinelli 1998). Non c’é, invece, nessuna evidenza sul possibile beneficio di una chemioterapia adiuvante. L’impiego post-chirurgico dell’Interferone a (IFN-a) ha dato risultati controversi, a seconda dello stadio della malattia, della dose somministrata e del gruppo di pazienti selezionati. L’uso dell’Interferone alfa é, pertanto, inappropriato con un livello di evidenza 1 per pazienti con stadio II di malattia (Creagan 1995; Grob 1998 ; Kirkwood 1996; Pehamberger 1998) e può, invece, essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 esclusivamente per pazienti con stadio III di malattia.

L’unico esito positivo è stato riscontrato con l’impiego di alte dosi di IFN-a (20 MU/m2 e.v. al giorno x 5 giorni a settimana x 4 settimane, seguito da 10 MU/m2 3 volte a settimana per 48 settimane, in un gruppo selezionato di pazienti, e con esiti tossici significativi (Kirkwood 2000; Kirkwood 2001; Kirkwood 1996; Ravaud 1999), anche se dati recenti riportano un beneficio sulla sopravvivenza con l’utilizzo di alte dosi di IFN-a. D’altro canto, la revisione sistematica degli studi clinici con IFN adiuvante (Lens e Dawes) e una metanalisi di tutti gli studi clinici con IFN adiuvante, hanno dimostrato un importante impatto sulla sopravvivenza libera da malattia ma non un impatto altrettanto significativo sulla sopravvivenza, oltre a non aver fornito indicazioni sul rapporto dose-effetti (Wheatlet 2003). L’analisi dei dati estrapolati dagli studi clinici con alte dosi di IFN ha, inoltre, dimostrato un consistente impatto sull’intervallo libero da malattia ma, ancora una volta, non è stato evidenziato alcun impatto significativo sulla sopravvivenza globale (Kirkwood 2004). La biopsia del linfonodo sentinella é un importante criterio di selezione per l’inclusione di pazienti in studi sul trattamento adiuvante. A tal fine dovrebbero essere eleggibili soltanto i pazienti con stadio III di malattia, compresi quelli con stadio I e II “sovra-stadiati” dalla biopsia del linfonodo sentinella. La chemioterapia sistemica costituisce l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo R, in caso di malattia metastatica inoperabile, ma in tale ambito nessun regime chemioterapico può definirsi standard. La radioterapia (RT) rappresenta un efficace trattamento palliativo per lesioni cerebrali e ossee, come pure per linfonodi metastatici e compressione midollare (Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Perchel 1994; Sause 1991). Il ruolo della radioterapia come trattamento adiuvante, dopo una linfadenectomia terapeutica e dopo una metastasectomia cerebrale, è considerato appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti selezionati, con un livello di evidenza 3 (Ang 1994; Cooper 1998; Creagan 1978; Elsmann 1991; Ewend 1996; Geara 1996; Hansson 1993; Storper 1993; Ballo 2003).

6.2 Melanoma in situ o non invasivo

6.2.1 Strategia teraputica generale
Per il melanoma in situ o non invasivo, l’escissione terapeutica con un margine addizionale di 0.5 cm costituisce il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C, poiché queste forme tumorali, a dispetto del fatto che non danno esiti metastatici, possono recidivare localmente, grazie alla loro modalità di crescita orizzontale.

6.2.2 L’escissione terapeutica

L’escissione lungo la fascia muscolare viene solitamente eseguita perpendicolarmente alla superficie (Kenady 1982). Lasciare intatta la fascia costituisce una procedura standard con un livello di evidenza di tipo C. Laddove possibile, la cicatrizzazione per prima intenzione costituisce l’opzione standard con un llivello di evidenza di tipo C. Le escissioni terapeutiche, così come le escissioni diagnostiche, possono essere effettuate anche in regime ambulatoriale, senza ricovero.

6.3 Il trattamento nello stadio I (AJCC) di malattia (IA: pT1a, N0, M0; IB: pT1b, T2a, N0, M0)

6.3.1 Strategia terapeutica generale

La chirurgia costituisce l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C per il trattamento del melanoma localizzato. Nei pazienti con linfonodi clinicamente negativi, l’indicazione ad una linfadenectomia elettiva è tuttora controversa e tale procedura è, pertanto, da ritenersi non raccomandata con un livello di evidenza 1 (Balch 2000; Balch 1988). La biopsia del linfonodo sentinella costituisce un’opzione sperimentale promettente che con ogni probabilità costituirà in futuro la soluzione a tale controversia (Balch 1999a; Cascinelli 1998).

6.3.2 L’escissione terapeutica del melanoma primitivo

Attualmente si registra una tendenza sempre maggiore a restringere i margini di resezione nell’escissione del melanoma primitivo. I risultati, recentemente pubblicati, relativi a studi prospettici randomizzati, confermano che un margine di 1 cm è da considerare come l’opzione standard con un livello di evidenza 1 per melanomi, il cui spessore non superi i 2 mm (Veronesi 1988). Tale tendenza non é applicabile al melanoma desmoplastico, un tumore generalmente localizzato sul volto e noto per la frequenza con la quale recidiva localmente. Anche il melanoma tipo lentigo maligna richiede approcci terapeutici differenziati, a causa delle dimensioni spesso importanti della circostante componente pre-invasiva del lentigo maligna. La procedura standard con un livello di evidenza di tipo R consiste nell’escissione della parte invasiva della lesione con margini variabili a seconda dello spessore, assicurando così, laddove possibile, che la componente non-invasiva del lentigo maligna, venga completamente asportata. Queste lesioni possono essere ben controllate dalla radioterapia, con raggi x morbidi o un ortovoltaggio a 30-250 Key, utilizzando frazionamenti ad alte dosi, nonostante la radioterapia debbae essere considerata sperimentale e applicabile soltanto nei casi in cui la lesione risulti in operabile o il paziente rifiuti l’intervento chirurgico (Cooper 1998). L’escissione terapeutica prevede margini adeguati di cute normale, in base allo spessore secondo la microstadiazione di Breslow, di 1 o 2 cm dal margine visibile del melanoma primitivo o dalla zona cicatriziale, in caso di biopsia pregressa. L’escissione lungo la fascia muscolare viene solitamente eseguita perpendicolarmente alla superficie (Kenady 1982) Lasciare intatta la fascia costituisce una procedura standard con un livello di evidenza di tipo C, salvo nel caso in cui ci sia solo un sottile strato adiposo sottocutaneo, soprattutto di fronte ad un melanoma spesso o qualora sia inopportuno eseguire una seconda escissione (ad esempio, quando la biopsia non sia stata radicale). Laddove possibile, la cicatrizzazione per prima intenzione é l’opzione standard. Sottominare i bordi cutanei é una possibilità allettante per facilitare ciò, ed é una procedura permessa, poiché non c’è alcuna evidenza che possa violare i principi oncologici. Nei rari casi in cui la cicatrizzazione per prima intenzione non sia possibile, si può ricorrere ad un lembo cutaneo locale, oppure a un innesto cutaneo. Per quest’ultimo, si tende a prediligere un sito donatore lontano dalla regione interessata dalla lesione. Le escissioni terapeutiche, così come le escissioni diagnostiche, possono essere effettuate anche in regime ambulatoriale, senza ricovero. L’ospedalizzazione é giustificata nei casi in cui si preveda la necessità di ricorrere ad un innesto cutaneo o ad un lembo cutaneo locale per richiudere la ferita. I melanomi primitivi localizzati in sedi particolari, quali il distretto cervico-facciale, le dita delle mani e dei piedi o, ancora, i melanomi delle mucose, richiedono trattamenti differenti.

6.3.3 La linfadenectomia elettiva (ELND)

La linfadenectomia elettiva consiste nell’asportazione di localizzazioni linfonodali nella stazione di drenaggio linfonodale del tumore in assenza di linfonodi clinicamente sospetti. Sulla sede in cui effettuare la linfadenectomia elettiva in pazienti con melanomi di spessore compreso tra 1 e 4 mm si è dibattuto per anni, ma studi recenti hanno indicato che per questo sottogruppo di pazienti le complicanze sono superiori al possibile beneficio in termini di sopravvivenza. Secondo uno studio retrospettivo, effettuato su 4682 pazienti, in melanomi con spessore minore di 0.76 mm o compreso tra 0.76 mm e 1.5 mm (microstadiazione di Breslow), i linfonodi regionali e la stazione linfonodale sono risultati positivi, rispettivamente, nello 0% e nel 5% dei casi (Slingluff 1994). Nessun dato significativo sul vantaggio in termini di sopravvivenza è stato riportato negli studi randomizzati effettuati (Balch 2000; Lens 2002; Sim 1986; Veronesi 1982) e i risultati degli studi retrospettivi rimangono contraddittori. Uno di questi studi retrospettivi, tuttavia, ha rilevato un effettivo beneficio della ELND nei pazienti con melanomi non-ulcerati degli arti inferiori, di spessore compreso tra 1 e 2 mm (Balch 2000). Dal momento che l’analisi di un sottogruppo di pazienti non è, in via di principio, considerata statisticamente valida, l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza 2 è quella di non eseguire la linfadenectomia elettiva. In caso si decida per l’opzione “wait and see” un attento programma di follow-up é raccomandato con un livello di evidenza di tipo R (Berwick 1996) al fine di individuare precocemente eventuali linfonodi metastatici. Questo aspetto va ribadito, poiché che le metastasi del melanoma hanno a volte una crescita esplosiva. Oltre a sottoporsi alla regolari visite previste dal follow-up, il paziente va pertanto istruito ad eseguire un autoesame della stazione linfonodale regionale con scadenza, per esempio, mensile.

6.3.4 La biopsia del linfonodo sentinella

Un importante traguardo raggiunto nell’ultimo decennio nel campo della diagnosi precoce e del trattamento delle metastasi linfonodali occulte è rappresentato dalla sperimentale biopsia intra-operatoria del linfonodo sentinella, prima stazione di drenaggio linfonodale (Morton 1992). Questi linfonodi possono essere identificati tramite una linfoscintigrafia preoperatoria e, nella fase intra-operatoria, tramite un colorante vivo o un radiocolloide marcato con isotopi e rilevato successivamente da un’apposita sonda manuale (Jansen 2000). Il radiocolloide e il colorante tracciante vengono somministrati con iniezione intradermica intorno alla sede del melanoma primitivo, se ancora presente, o in sede pericicatriziale, in caso di escissione pregressa. Per le lesioni di spessore maggiore di 1 mm, la presenza di metastasi nel linfonodo sentinella viene riscontrata nel 20% dei casi. Questi pazienti devono essere sottoposti a successiva dissezione linfonodale. Se effettuate da mani esperte, la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella garantiscono un’alta affidabilità; tuttavia, si tratta ancora di un approccio in fase sperimentale, poiché la valenza biologica dei linfonodi sentinella coinvolti non è nota. Uno studio randomizzato per determinare se la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella possano incrementare il controllo locale e la sopravvivenza globale ha dimostrato come questa procedura sia in grado di incrementare il tempo libero da recidiva, ma non la sopravvivenza globale (Morton 2006). E’ in atto uno studio randomizzato per determinare se la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella migliorino il controllo regionale della malattia e la sopravvivenza. Lo stato del linfonodo sentinella risulta essere il fattore prognostico principale per i pazienti con stadio clinico di malattia I e II ed è un importante criterio per la selezione per l’arruolamento di pazienti in studi randomizzati relativi a trattamenti adiuvanti (Balch 1999a; Edwards 1998; Jansen 2000; Morton 1992; Morton 1999; Nieweg 1997; Testori 1999; Kettlewell 2006).

6.3.5 Il trattamento adiuvante post-chirurgico

Nessuna evidenza indica, attualmente, che la chemioterapia sistemica, l’immunoterapia o la radioterapia, abbiano un ruolo nel trattamento adiuvante nello stadio I del melanoma (Nathan 1995). Questo tipo di approccio terapeutico non è, pertanto raccomandato. I pazienti con stadio clinico I, successivamente “sovrastadiati” dalla biopsia del linfonodo sentinella allo stadio III sono candidati ad entrare in studi relativi a trattamenti adiuvanti con IFN, vaccini, etc. Il ruolo della radioterapia dopo linfadenectomia è attualmente in stato di rivalutazione. Essa può essere impiegata come trattamento appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, con l’intento di massimizzare il controllo locale quando, pur in presenza di un residuo di malattia in situ, microscopico o macroscopico, un secondo intervento sia reso impossibile dal rischio di morbidità, per ragioni cliniche o a causa degli effetti sfiguranti (Bastiaannet 2005).

6.4 Stage II (AJCC) disease (IIA: pT2b, T3a, N0, M0; IIB: pT3b, T4a, N0, M0; IIC: T4b, N0, M0)

6.4.1 Strategia terapeutica generale

La chirurgia costituisce l’opzione terapeutica standard nel trattamento del melanoma primitivo localizzato. Per le lesioni di spessore compreso tra 2 e 4 mm, un margine di 2 cm è ritenuto standard con un livello di evidenza 1 (Balch 1993). Riguardo ai margini di resezione per il melanoma desmoplastico e il melanoma tipo lentigo maligna si vedano anche le sezioni 5.4.1 e 6.3.2. Nei pazienti con linfonodi clinicamente negativi, l’indicazione ad una linfadenectomia elettiva è tuttora controversa e tale procedura è, pertanto, da ritenersi non raccomandata con un livello di evidenza 1 (Balch 2000; Balch 1988). La biopsia del linfonodo sentinella, promettente approccio sperimentale, potrebbe dirimere tale controversia. Non esiste, invece, alcuna evidenza dei possibili benefici di una chemioterapia adiuvante o di una radioterapia post-operatoria della stazione di drenaggio linfatico. Quest’ultima è risultata molto efficace nel trattamento dei melanomi del distretto cervico-facciale o ai fini di un miglior controllo loco-regionale (Bastiaannet 2005) e deve essere considerata un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. Soltanto due studi randomizzati hanno confermato l’efficacia dell’interferone- a nell’aumentare l’intervallo libero da malattia e del tasso di sopravvivenza nei pazienti con malattia di stadio IIIC (Kirkwood 1996; Kirkwood 2001), nonostante altri 4 studi randomizzati abbiano riportato un vantaggio in termini solo di intervallo libero di malattia (Creagan 1995; Grob 1998; Kirkwood 1996; Pehamberger 1998). L’efficacia dell’interferone-a, riportata dallo Studio dell’ECOG 1964 (Eastern Cooperative Oncology Group) sul trattamento ad alte dosi, non è stata, tuttavia, riprodotta nel successivo studio di Intergruppo (Kirkwood 2000). Pertanto, il trattamento adiuvante con IFN-a nello stadio II del melanoma, deve essere considerato non raccomandato con un livello di evidenza 1. I pazienti in stadio II, che sono stati sovrastadiati a stadio III con biopsia del linfonodo sentinella, sono eleggibili per l’arruolamento in studi randomizzati relativi a trattamenti adiuvanti con INF, vaccini ecc.

6.4.2 L’escissione terapeutica del melanoma primitivo

Per melanomi di spessore compreso tra 2 e 4 mm, un margine di resezione di 2 cm è considerato il trattamento standard con un livello di evidenza 1 (Balch 1993). Non esistono dati di studi randomizzati relativi a pazienti con melanomi di spessore superiore a 4 mm. Tuttavia, essendo altamente probabile, in questi casi, la presenza di micrometastasi, l’ampiezza dei margini di resezione locale è meno rilevante. Anche per questi pazienti, pertanto, un’escissione con margine di 2 cm può essere considerata una procedura adeguata. Tale ipotesi é stata recentemente confermata da uno studio retrospettivo (Heaton 1998). Per i margini di resezione nel melanoma desmoplastico e nel melanoma tipo lentigo maligna si vedano le sezioni 5.4.1 e 6.3.2. I melanomi primitivi localizzati in sedi particolari, quali il distretto cervico-facciale, le dita delle mani e dei piedi o, ancora, i melanomi delle mucose, richiedono trattamenti differenti. L’escissione terapeutica prevede margini adeguati di cute normale, in base allo spessore secondo la microstadiazione di Breslow, di 1 o 2 cm dal margine visibile del melanoma primitivo o dalla zona cicatriziale, in caso di biopsia pregressa (vedi anche sezione 6.3.2 per ulteriori dettagli).

6.4.3 La linfadenectomia elettiva (ELND)

La linfadenectomia elettiva consiste nell’asportazione di localizzazioni linfonodali nella stazione di drenaggio linfonodale del tumore in assenza di linfonodi clinicamente sospetti. Sulla sede in cui effettuare la linfadenectomia elettiva in pazienti con melanomi di spessore compreso tra 1 e 4 mm si è dibattuto per anni, ma studi recenti hanno indicato che per questo sottogruppo di pazienti le complicanze sono superiori al possibile beneficio in termini di sopravvivenza. Secondo uno studio retrospettivo, in melanomi con spessore compreso tra 1.5 mm e 2.5 mm, tra 2.5 mm e 4 mm, e con spessore maggiore di 4 mm (microstadiazione di Breslow), i linfonodi regionali sono risultati positivi, rispettivamente, nel 16%, nel 24% e 36% dei casi (Slingluff 1994). Nessun dato significativo sul vantaggio in termini di sopravvivenza è stato riportato negli studi randomizzati effettuati (Lens 2002; Sim 1986; Veronesi 1982) e i risultati degli studi retrospettivi rimangono contraddittori. Uno di questi studi retrospettivi, tuttavia, ha rilevato un effettivo beneficio della ELND nei pazienti con melanomi non-ulcerati degli arti inferiori, di spessore compreso tra 1 e 2 mm (Balch 2000). Un altro studio, condotto dal Gruppo Melanoma dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) su pazienti con melanoma localizzato sul tronco, ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti con interessamento linfonodale sottoposti a ELND, rispetto a quelli che avevano subito una linfadenectomia terapeutica ritardata (Cascinelli 1998). Dal momento che l’analisi di un sottogruppo di pazienti non è, in via di principio, considerata statisticamente valida, l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza 2 è quella di non eseguire la linfaedenectomia elettiva. In caso si decida per l’opzione “wait and see” un attento programma di follow-up é raccomandato con un livello di evidenza di tipo R (Berwick 1996) al fine di individuare precocemente eventuali linfonodi metastatici. Questo aspetto va ribadito, in quanto che le metastasi del melanoma hanno a volte una crescita esplosiva. Oltre a sottoporsi alla regolari visite previste dal follow-up, il paziente va pertanto istruito ad eseguire un autoesame della stazione linfonodale regionale con scadenza, per esempio, mensile.

6.4.4 La biopsia del linfonodo sentinella

Un importante traguardo raggiunto nell’ultimo decennio nel campo della diagnosi precoce e del trattamento delle metastasi linfonodali occulte è rappresentato dalla biopsia intra-operatoria sperimentale del linfonodo sentinella, la prima stazione di drenaggio linfonodale (Morton 1992). Uno studio randomizzato per determinare se la mappatura linfatica è la biopsia linfonodale siano in grado di migliorare il controllo locale del tumore e la sopravvivenza globale hanno dimostrato che questa procedura incrementi la sopravvivenza libera da malattia ma non la sopravvivenza globale (Morton 2006). E’ attualmente in corso uno studio randomizzato volto a stabilire se la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella migliorino il controllo regionale della malattia e la sopravvivenza. Lo stato del linfonodo sentinella è risultato il fattore prognostico principale nei pazienti con stadio clinico II (Balch 1999a; Edwards 1998; Jansen 2000; Morton 1992; Morton 1999; Nieweg 1997; Testori 1999; Kettlewell 2006), e costituisce un importante criterio dper liinclusione in studi clinici nell’ambito della terapia adiuvante. Per le lesioni di spessore maggiore di 1 mm, la presenza di micrometastasi nel linfonodo sentinella viene riscontrata nel 20% dei casi. Questi pazienti devono essere sottoposti a successiva dissezione linfonodale. Se effettuate da mani esperte, la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella garantiscono un’alta affidabilità; tuttavia, si tratta ancora di un approccio in fase sperimentale, poiché la valenza biologica dei linfonodi sentinella coinvolti non è nota. Una stadiazione accurata, attraverso CT del torace e addome é raccomandata con un livello di evidenza di tipo R in modo particolare nei pazienti con stadio di malattia IIC, al fine di escludere la presenza di metastasi a distanza prima di procedere alla biopsia del linfonodo sentinella.

6.4.5 Perfusione profilattica di un arto

Il trattamento adiuvante di perfusione regionale nel melanoma primario non è di alcun beneficio.I risultati del grande trial EORTC/WHO su questo quesito sono risultati negativi, sia nell’impatto di sopravvivenza globale, che sulla riduzione di recidive locali nell’arto trattato (Koops 1998).

6.4.6 Il trattamento adiuvante post-chirurgico

Nessuna evidenza indica, attualmente, che la chemioterapia sistemica costituisca un’opzione terapeutica efficace nel trattamento adiuvante nello stadio II del melanoma. Il ruolo dell’Interferone-a è stato indagato nell’ambito di alcuni studi clinici randomizzati. Tra questi, l’unico ad aver riportato un vantaggio sulla sopravvivenza è stato uno studio condotto nel 1946 dall’ECOG sull’impiego di alte dosi di a-2b Interferone (Kirkwood 1996). I risultati di questo studio, tuttavia, non sono stati riprodotti nel successivo studio dell’Intergruppo, che comparava alte dosi di IFN vs. basse dosi di IFN vs. gruppo di controllo (Kirkwood 2000). Inoltre, circa il 50% dei pazienti trattati con alte dosi di IFN ha riportato importanti effetti tossici. A ciò va aggiunto che si tratta di schemi chemioterapici più costosi (Kirkwood 1996; Ravaud 1999). Soltanto due studi randomizzati hanno dimostrato che un trattamento adiuvante con Interferone alpha aumenta l’intervallo libero da malattia e migliora la sopravvivenza nei pazienti con stadio IIC di malattia (Kirkwood 1996; Kirkwood 2001), nonostante altri quattro studi abbiano confermato un vantaggio rispetto all’intervallo libero da malattia (Creagan 1995; Grob 1998; Kirkwood 2000; Pehamberger 1998). Tuttavia, l’efficacia di IFN-alpha, riportata nello Studio ECOG 1964 relativamente al trattamento ad alte dosi, non è stata riprodotta nel successivo Studio di Intergruppo (Kirkwood 2000).

In conclusione, nello stadio II del melanoma, il trattamento adiuvante con IFN-a, deve essere considerato inappropriato con un livello di evidenza 1. Per i pazienti con stadio IIC di malattia non esiste alcuna evidenza a supporto dell’efficacia di un trattamento adiuvante con IFN a basse dosi, con un livello di evidenza 1, mentre un trattamento adiuvante con IFN ad alte dosi deve essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. I pazienti con stadio clinico II, “sovrastadiati” dalla biopsia del linfonodo sentinella allo stadio III sono candidati ad entrare in studi relativi a trattamenti adiuvanti con IFN, vaccini, etc.

Una recente revisione di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone a (a basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi dagli ultimi dati sull’intervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza complessiva, non è evidente alcun beneficio dell’impiego di IFN-a a basse dosi, mentre alte dosi di IFN-alpha potrebbero avere vantaggi sull’intervallo libero da malattia, ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti (Punt 2001).. Una metanalisi di studi condotti con un follow-up mediano di 2.1-12.6 anni ha dimostrato un miglioramento significativo, di circa il 10% a 5 anni, in termini dell’intervallo libero da ripresa di malattia nei pazienti trattati con IFN-a ad alte dosi, senza, tuttavia, evidenziare chiari benefici in termini di sopravvivenza globale, rispetto ai pazienti randomizzati per osservazione o terapia con vaccino (Kirkwood 2004). La tossicità associata a IFN-alpha è alta (Kirkwood 2002) e, alla luce della mancanza di evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza globale, tale terapia non può essere indicata come terapia adiuvante standard. La perfusione regionale post-operatoria nel melanoma primitivo non presenta benefici. I risultati ottenuti da un vasto studio EORTC/WHO sull’argomento, hanno dato esito negativo rispetto alla sopravvivenza complessiva, nonostante una riduzione della recidiva locale negli arti trattati (Koops 1998).
L’autoimmunità clinica e sierologica sviluppata durante il trattamento con interferon ad alte dosi sembra sia correlata con un miglior tasso di sopravvivenza, ma poiché si riscontra solo dopo un anno di trattamento, è uno strumento inutile per selezionare quei pazienti che possano beneficiare di questo trattamento (Gogas 2006). Il valore prognostico della presenza o della nascita di un sistema di anticorpi autoimmuni potrebbe non essere confermata come fattore prognostico indipendente nel trial EORTC 18952 che valuta l’utilizzo di IFN a dosi intermedie vs la sola osservazione in pazienti con stadio IIB e III di melanoma (Eggermont 2005), non è stato valutato neppure nello studio dell’EORTC 18991 l’utilizzo di una terapia adiuvante a lungo termine con IFNa2b peghilato (Eggermont 2008) come dimostrato da studi riportati da Bouwhuis and collaboratori al meeting della ASCO e del ECCO 2007 (Bouwhuis 2007a; Bouwhuis 2007b).

6.4.7 La radioterapia

L’irradiazione post-operatoria di lesioni primarie profonde é considerata in fase sperimentale o appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Cooper 1998; Geara 1996; Storper 1993). Il ruolo dei trattamenti radioterapici post-operatori è attualmente al vaglio. Una radioterapia post-operatoria può essere somministrata per massimizzare il controllo locale nelle seguenti situazioni:
a) in presenza di un residuo si malattia in situ, microscopico o macroscopico, quando un secondo intervento sia reso impossibile da un rischio troppo alto di morbilità, oppure qualora la chirurgia potesse risultare mutilante per il paziente (Garbe 2008);
b) in lesioni localizzate nel distretto cervico-facciale, in cui c’ un alto rischio di recidiva a causa della profondità dell’invasione, è indicato irradiare il campo chirurgico e/o l’area linfonodale regionale (Ang 1994);
c) Fattori associati ad un elevato rischio di recidiva del tumore primitivo, quali il sottotipo desmoplastico, margini microscopici positivi, malattia recidivante e lesioni primitive di spessore importante, con ulceraziioni o presenza di lesioni satelliti (Ballo 2004a).
Nei casi di lesioni del capo e del collo, in cui il melanoma può essere considerato un’entità a sé, con una propria evoluzione biologica, si può ricorrere ad un’irradiazione elettiva post-operatoria (Cooper 1998; Geara 1996; Storper 1993). L’irradiazione elettiva è una possibile alternativa alla linfadenectomia elettiva e, in alcuni casi, anche alla biopsia del linfonodo sentinella (Bonnen 2004). In generale, la radioterapia può essere considerata una procedura appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. A seconda dell’estensione della malattia, della sede e del rischio di effetti collaterali, possono essere impiegati diversi programmi di ipofrazionamento, quali, per esempio, 3 Gy x 18, 4.5 Gy x 10, 6 Gy x 5, 7-8 Gy x 3 (schemi di 0-7-21 giorni).

6.5 Il trattamento dello Stadio III (AJCC) di malattia (qualsiasi T, N 1-3, M0)

6.5.1 Strategia terapeutica generale

La chirurgia costituisce l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C nel trattamento del melanoma primitivo avanzato. Per lesioni di spessore superiore a 2 mm, i margini di resezione devono essere più ampi, a seconda della profondità del melanoma, fino ad un massimo di 2 cm (vedi sezioni 6.3.1 e 6.4.1). La linfadenectomia terapeutica costituisce il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C; l’asportazione di un unico linfonodo è ritenuta inappropriata. Non esiste, alcuna evidenza dei possibili benefici di una chemioterapia adiuvante per lo stadio III (Nathan 1995). Il ruolo dell’Interferone alpha (IFN-alpha) è stato indagato all’interno di pochi studi randomizzati (Cascinelli 2001; Nathanson 1996) e l’unico beneficio provato da tali studi è stato ottenuto con alte dosi di IFN-alpha (20 MU/m2/giorno iv x 5 giorni a settimana x 4 settimane, seguito da 10 MU/m2 3 volte alla settimana x 48 settimane) somministrate ad un sottogruppo di pazienti selezionati, che hanno riportato, però, importanti effetti tossici (Kirkwood 2000; Kirkwood 2001; Kirkwood 1996). Una recente revisione di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone alpha (a basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi non è evidente alcun beneficio dell’impiego di IFN-alpha a basse dosi con dati maturi sull’intervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza complessiva, mentre alte dosi di IFN- alpha potrebbero avere vantaggi sull’intervallo libero da malattia, ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti (Punt 2001). Persino i dati dello studio ECOG 16964 (Eastern cooperative Oncology Group), che riportavano un beneficio in termini di sopravvivenza, sembrano ridimensionati dal follow-up a lungo termine (dati non ancora pubblicati). Alla luce di quanto detto, possiamo concludere che, con un livello di evidenza 2, non esiste alcuna prova del possibile ruolo dell’IFN-alpha a basse dosi nel trattamento adiuvante dello stadio III del melanoma, mentre l’impiego di alte dosi di IFN-alpha deve essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2.

Un totale di 444 pazienti con melanoma in stadio III provenienti da 42 centri German Dermatologic Cooperative Oncology Group che hanno beneficiato di una dissezione linfonodale completa sono stati randomizzati a ricevere o 3MU di IFNa2a 3 volte a settimana per 2 anni (braccio A) sia a ricevere, oltre all’interferon, anche DTIC 850mg/mq ogni 4-8 settimane per 2 anni (braccio B) o solo osservazione (braccio C). Il trattamento è stato interrotto non appena si è riscontrata una recidiva. 3MU di interferon ?2a date s.c. 3 volte la settimana per 2 anni hanno significativamente migliorato la sopravvivenza globale e libera di malattia in quei pazienti sottoposti a dssezione dei linfonodi ascellari. Interessante come l’aggiunta di DTIC alla terapia con interferon sia risultata dannosa. (Garbe 2008). Sicuramente questi risultati dimostrano un beneficio dato dalla terapia a basse dosi con Interferon per due anni in pazienti con melanoma in stadio III rispetto alla sola osservazione, ma non ci dicono nulla rispetto ad una terapia con iFN ad alte dosi. Gli studi che confrontino la fase di induzione con IFN iv ad alte dosi rispetto a IFN ad alte dosi per un anno sono in corso in Grecia, Germania e Italia; ma ognuno di essi è deficitario di un braccio di controllo, pertanto i risultati risultano non definitivi, LA tossicità del regime di induzione rispetto al classico regime di Kirkwood è stata pubblicata dal gruppo italiano (Chiarion-Sileni 2006).
Gogas e colleghi hanno riportato all’ Hellenic Melanoma group trial all’ ASCO 2007, come un mese di induzione di IFN ad alte dosi è simile come efficacia ad un anno di terapia ad alte dosi per un anno, ed è chiaramente meno tossica (Gogas 2007).
Il più recente trial riportato di melanoma in stadio III è stato quello dell’EORTC 18991 in 1256 pazienti, che hanno confrontato una terapia a lungo termine (5 anni) con IFNa2b peghilato rispetto alla sola osservazione. C’è stata un significativo e sostanziale impatto di riduzione della recidiva sulla popolazione trattata. L’impatto sul DMFS e sull’ OS non è però stato significativo. Comunque i pazienti in stadio III-N1, definiti come pazienti con linfonodo sentinella positivo, hanno avuto un significativo aumento di RFS e DMFS se trattati nel braccio di terapia con IFN (Eggermont 2008).
Gli ultimi risultati di una metanalisi che ha incluso I dati di 13 trial clinici è stata riportata all’ASCO 2007 da Wheately et al all’interno del International Malignant Melanoma Collaborative Group.

Dati riguardanti più di 6000 pazienti sono stati analizzati con eventi riguardanti la DFS (3700 eventi) e l’OS (3000 eventi).Dati di pazienti individuali sono stati raccolti in 11 dei 13 trials dove l’IFN era stato comparato a sola osservazione (87% delle serie complete di casi) e i dati pubblicati sono stati usati per i restanti 2 trials. Si è visto un beneficio statisticamente significativo per i pazienti trattati con IFN (p =0.00004) per la DFS: e questo beneficio è indipendente dal dosaggio di IFN usato (p=0.2) o dalla durata (p=0.5). Le meta-analisi hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo in OS (p=0.008); non c’è evidenza di variazioni di beneficio per differenti dosi di IFN (p=0.8 o durata di IFN(p=0.9). Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato di circa il 3% per pazienti trattati con IFN, con un intervallo di confidenza tra l’1% e il 5%.L’effetto di IFN non era legato all’età, alla sede del tumore, al Breslow, allo stadio di malattia o al numero di linfonodi interessati. I pazienti con melanoma ulcerato hanno avuto un maggior beneficio dalla tp con IFN. Gli autori concludono che “questa metanalisi fornisce l’evidenza che IFN in fase adiuvante riduca significativamente il rischio di recidiva e aumenti la sopravvivenza globale, nonostante il beneficio in termini di sopravvivenza sia comunque relativamente piccolo” (Wheatley 2007). La questione è che nonostante il beneficio sia statisticamente significativo, questo consiste solo in un 1-5% di beneficio, e questi valori sembra non siano sufficienti per dare un trattamento adiuvante con consistenti tossicità come quelle associate a IFN ad alte dosi. Se quindi si deve prendere in considerazione un trattamento adiuvante questo deve essere quello con IFN a basse dosi, la cui tossicità è veramente minima.

6.5.2 L’escissione terapeutica del melanoma primitivo

Vedi sezioni 6.3.1 e 6.4.1.

6.5.3 La linfadenectomia terapeutica

In caso di coinvolgimento linfonodale regionale, la linfadenectomia terapeutica costituisce l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C; l’asportazione di un unico linfonodo è ritenuta inappropriata. In alcuni casi clinicamente sospetti può rendersi necessario un agoaspirato del linfonodo sospetto. Un esito negativo giustificherebbe una politica “wait and see”, sotto un rigoroso programma di follow-up (Morton 1991; Plukker 1993). Anche in caso di metastasi a distanza, viene spesso praticata una resezione palliativa dell’area linfonodale coinvolta, al fine di evitare complicanze, quali ulcerazione, emorragia o invasione neurale. Tale procedura è considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. Quando il melanoma é localizzato nelle vicinanza della stazione linfonodale sospetta, la ri-escissione lungo la ferita della precedente dissezione del melanoma primitivo, senza interruzione (en-bloc) sino alla dissezione della stazione linfonodale costituisce il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R. Tecnicamente, gli interventi di linfadenectomia si suddividono, a seconda della sede interessata, in:
Dissezione inguinale: lopzione standard con un livello di evidenza di tipo C consiste nella dissezione femoro-inguinale (inguine superficiale) e iliaco-inguinale (inguine profondo), che comprende, oltre ai linfonodi inguinali, anche gli iliaci esterni e gli otturatori, sino alla biforcazione dell’arteria iliaca (Karakousis 1994; Karakousis 1981; Strobbe 1999).
Dissezione ascellare: la procedura standard con un livello di evidenza di tipo C comprende i linfonodi dei tre livelli ascellari in blocco. Se necessario, anche il muscolo piccolo pettorale viene rimosso, insieme al campione linfonodale.
Dissezione cervicale: la procedura standard con un livello di evidenza di tipo C consiste in uno svuotamento laterocervicale completo. Ciò può significare una dissezione radicale, con il sacrificio del muscolo sternocleidomaistoideo, la vena giugulare interna e il nervo accessorio, oppure una dissezione radicale modificata, che risparmi una o più delle suddette strutture. Il razionale per la preservazione di tali strutture é spesso arbitrario e viene indicato dalla prossimità delle metastasi linfonodali alla struttura stessa. La decisione tra le due procedure deve essere basata tenendo presenti fattori, quali la sopravvivenza, il controllo regionale del tumore, e gli eventuali esiti funzionali ed estetici. In caso di melanoma nell’area fronto-temporale, dell’orecchio o della regione anteriore del cuoio capelluto, la ghiandola parotide si trova nella stazione di drenaggio linfonodale. Pertanto, in questi casi, deve essere eseguita una parotidectomia superficiale in continuità con la dissezione cervicale. Il coinvolgimento dei linfonodi retroauricolari e occipitali richiede la rimozione dei tessuti dell’area retroauricolare e sub-occipitale, in cui i linfonodi sono contenuti, in continuità con il triangolo posteriore del collo e della catena giugulare interna (Plukker 1993; Shah 1991).

6.5.4 Il trattamento adiuvante postchirurgico

Nessuna evidenza indica, attualmente, che la chemioterapia sistemica costituisca un’opzione terapeutica efficace nel trattamento adiuvante nello stadio III del melanoma (Nathan 1995). Una recente revisione (Punt 2001) di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone-a (a basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi con dati maturi sull’intervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza complessiva, non è evidente alcun beneficio dell’impiego di IFN-a a basse dosi (Cascinelli 2001; Nathanson 1996), mentre alte dosi di IFN-a potrebbero avere vantaggi sull’intervallo libero da malattia, ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti. L’unico esito positivo è stato riscontrato con l’impiego di alte dosi di IFN-a (20 MU/m2 e.v. al giorno x 5 giorni a settimana x 4 settimane, seguito da 10 MU/m2 3 volte a settimana per 48 settimane), in un gruppo selezionato di pazienti, e con esiti tossici significativi (Kirkwood 2000; Kirkwood 2001; Kirkwood 1996). I risultati positivi, ottenuti dallo Studio dell’ECOG 1946 (Eastern cooperative Oncology Group) con alte dosi di a-2b IFN (Kirkwood 1996) non sono stati riprodotti dal successivo Studio dell’Intergruppo (E1690), che comparava alte dosi di IFN vs basse dosi vs gruppo di controllo in 642 pazienti (Kirkwood 2000). Recentemente, un terzo Studio (Intergruppo E 1694) condotto su 880 pazienti ha dimostrato che l’impiego di alte dosi di IFN migliora in modo significativo sia la sopravvivenza complessiva, sia l’intervallo libero da recidiva, rispetto ai vaccini formulati dall’antigene ganglioside GM2 (Kirkwood 2001). Tuttavia, il il breve follow-up relativo a questo studio (meno di due anni) non consente ancora di trarre conclusioni definitive. Dati definitivi non sono stati prodotti neppure dallo Studio condotto dall’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) 18952, realizzato su 1418 pazienti. Una recente revisione di tutti gli studi randomizzati sul trattamento adiuvante con Interferone a (a basse, alte o medie dosi), ha concluso che, secondo gli studi con dati maturi sull’intervallo libero da malattia e sulla sopravvivenza complessiva, non è evidente alcun beneficio dell’impiego di IFN-a a basse dosi, mentre alte dosi di IFN-alpha potrebbero avere vantaggi sull’intervallo libero da malattia, ma a costo di rilevanti effetti tossici sui pazienti (Punt 2001).

Una metanalisi di studi condotti con un follow-up mediano di 2.1-12.6 anni ha dimostrato un miglioramento significativo, di circa il 10% a 5 anni, in termini di intervallo libero da ripresa di malattia nei pazienti trattati con IFN-alpha ad alte dosi, senza, tuttavia, evidenziare chiari benefici in termini di sopravvivenza globale, rispetto ai pazienti randomizzati per osservazione o terapia con vaccino (Kirkwood 2004). La tossicità asscociata a IFN-alpha è alta (Kirkwood 2002) e, alla luce della mancanza di evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza globale, tale terapia non può essere indicata come terapia adiuvante standard. Invece da un recente studio eseguito in pazienti con stadio III di malattia (Garbe 2008) si è evidenziato con un livello 2 di evidenza il possibile ruolo dell’utilizzo di IFN a basse dosi per 2 anni di trattamento in fase adiuvante, mentre l’IFN ad alte dosi potrebbe essere considerato appropriato per utilizzo clinico individualizzato con un livello di evidenza 2. Un grande studio randomizzato, l’EORTC 18952, con un braccio di controllo ancora presente, ha confrontato l’utilizzo di IFN a dosi intermedie s.c. (5 UM 3 volte a settimana per 2 anni) dimostrando un ritardo nella comparsa di metastasi , ma senza un vantaggio in sopravvivenza (Eggermont 2005). Un particolare riguardo è suggerito nei riguardi dell’ utilizzo di radioterapia concomitante, in quanto è noto il rischio di un incremento della tossicità indotta dalla radioterapia (Conill 2007).
Un recente metanalisi su 12 trials con IFN adiuvante in pazienti con melanoma ad alto rischio hanno dimostrato come l’IFN sia in grado di incrementare il tempo libero da recidiva in un particolare gruppo di pazienti. Una riduzione del 17% del rischio di recidiva è stata infatti calcolata. Comunque gli effetti su un eventuale aumento della sopravvivenza sono di un impatto inferiore con un 7% di riduzione del rischio di morte (Wheatley 2002; Wheatley 2003). La maggior parte dei trials clinici eseguiti per valutare l’efficacia della terapia adiuvante sono stati in realtà in grado di dimostrare solo differenze statistiche minime. Anche se in un grande studio EORTC su 1388 pazienti con solo un grosso tumore primario o solo metastasi linfonodali regionali, è stato riscontrato un piccolo incremento (7.2%) nell’intervallo libero da metastasi e un 5.4% di vantaggio di sopravvivenza dopo un follow up mediano di 4.65 anni con una dose intermedia di IFN sc (5 MU 3 volte a settimana per 2 anni) rispetto alla sola osservazione.

Le differenze non sono state statisticamente significative (Eggermont 2005). E’ necessaria una più attenta selezione di pazienti che possano beneficiare della terapia con IFNa, ma non è eseguibile in assenza di fattori predittivi. Un totale di 444 pazienti con melanoma in stadio III provenienti da 42 centri German Dermatologic Cooperative Oncology Group che hanno beneficiato di una dissezione linfonodale completa sono stati randomizzati a ricevere o 3MU di IFNa2a 3 volte a settimana per 2 anni (braccio A) o a ricevere oltre all’interferon anche DTIC 850mg/mq ogni 4-8 settimane per 2 anni (braccio B) o solo osservazione (braccio C). Il trattamento è stato interrotto non appena si riscontrava una recidiva. 3MU di interferon ?2a date s.c. 3 volte la settimana per 2 anni hanno significativamente migliorato la sopravvivenza globale e libera di malattia in quei pazienti sottoposti a dssezione dei linfonodi ascellari. Interessante come l’aggiunta di DTIC alla terapia con interferon si a risultata dannosa. (Garbe 2008). Sicuramente questi risultati dimostrano un beneficio dato dalla terapia a basse dosi con Interferon per due anni in pazienti con melanoma in stadio III rispetto alla sola osservazione, ma non ci dicono nulla rispetto ad una terapia con iFN ad alte dosi. Gogas e colleghi hanno riportato all’ Hellenic Melanoma group trial all’ ASCO 2007, che un mese di induzione di IFN ad alte dosi è simile come efficacia ad un anno di terapia ad alte dosi per un anno, ed è chiaramente meno tossica. (Gogas 2007). Il più recente trial riportato di melanoma in stadio III è stato quello dell’EORTC 18991 in 1256 pazienti, che hanno confrontato una terapia a lungo termine (5 anni) con IFNa2b peghilato rispetto alla sola osservazione. C’è stata una significativa e sostanziale impatto di riduzione della recidiva sulla popolazione trattata. L’impatto sul DMFS e sull’OS non è però stato significativo. Comunque i pazienti in stadio III-N1, definiti come pazitni con linfonodo sentinella positivo, hanno avuto un significativo aumento di RFS e DMFS se trattati nel braccio di terapia con IFN. (Eggermont 2008).
La perfusione regionale può essere considerata investigazionale o appropriato di uso clinico individualizzato con un livello 2 di evidenza come un’aggiunta all’escissione locale a scopo di aumentare il controllo locale in presenza di metastasi in transit (Hafstrom 1991; Vrouenraets 1996) anche se non è risultata evidente nessun incremento di sopravvivenza.

6.5.5 La radioterapia

L’irradiazione post-operatoria di lesioni primarie profonde é considerata in fase sperimentale o appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Ballo 2003; Cooper 1998; Elsmann 1991; Geara 1996). Il ruolo dei trattamenti radioterapici post-operatori è attualmente al vaglio. Una chemioterapia post-operatoria può essere somministrata per massimizzare il controllo locale nelle seguenti situazioni:
a) in presenza di un residuo si malattia in situ, microscopico o macroscopico, quando un secondo intervento sia reso impossibile da un rischio troppo alto di morbilità, oppure qualora la chirurgia potesse risultare mutilante per il paziente oppure per ragioni cliniche (Cooper 1998; Elsmann 1991; Geara 1996);
b) in lesioni localizzate nel distretto cervico-facciale, in cui c’é un alto rischio di recidiva a causa della profondità dell’invasione, è indicato irradiare il campo chirurgico e/o l’area linfonodale regionale (Ang 1994; Ballo 2003; Storper 1993);
c) dopo una linfadenectomia terapeutica a fronte di metastasi linfonodali, in presenza di margini ristretti e di diffusione linfonodale multipla e/o extra-nodale della malattia (Ballo 2002; Ballo 2003; Creagan 1978; Hansson 1993; O’Brien 1995; Ballo 2006; Mendenhall 2008; Burmeister 2006).
Il trattamento dei noduli inguinali può talvolta comportare recidive cutanee all’interno del campo di irradiazione o un linfedema correlato al trattamento (Ballo 2004 b). Il ruolo della radioterapia post-.operatoria per il trattamento delle metastasi linfonodali é stato indagato nell’ambito di due studi randomizzati, utilizzando o uno schema di ipofrazionamento – 7 frazionamenti a settimana di 6 Gy, oppure uno schema di frazionamento convenzionale – 50 Gy in 25 frazioni. Rispetto alla sopravvivenza globale o al tasso di mortalità non si sono notate differenze tra i due schemi, mentre una ridotta percentuale di recidiva è stata ottenuta nei pazienti trattati con gli schemi di ipofrazionamento. Questo tipo di trattamento può, pertanto, essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Ballo 2002; Ballo 2003; Creagan 1978; Hansson 1993; Ross 1994; Burmeister 2006). Nei casi di lesioni del capo e del collo, quando il melanoma può considerarsi un’entità a sé, con una propria evoluzione biologica, si può ricorrere ad un’irradiazione elettiva post-operatoria (Ballo 2005). In generale, la radioterapia può essere considerata una procedura appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. A seconda dell’estensione della malattia, della sede, del rischio di effetti collaterali, e della presenza o meno di linfonodi regionali, possono essere impiegati diversi programmi di ipofrazionamento, quali, per esempio 2.4 Gy x30, 3 Gy x 18, 4.5 Gy x 10, 6 Gy x 5, 7-8 Gy x 3 (schemi di 0-7-21 giorni) (Ang 1994; Cooper 1998; Geara 1996; Storper 1993; Burmeister 2006).

6.6 Il trattamento dello Stadio IV (AJCC) di malattia (ogni T, ogni N M1a, b, c)

6.6.1 Strategia terapeutica generale

L’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C consiste nell’escissione delle recidive locali, delle metastasi satelliti e delle metastasi in-transit, laddove possibile (Urist 1990). La perfusione regionale isolata può essere utilizzata come trattamento sperimentale o appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2, dopo un intervento di escissione, con l’intento di potenziare il controllo loco-regionale (Hafstrom 1991; Lienard 1999; Vrouenraets 1996). In caso di isolate metastasi polmonari, epatiche e cerebrali l’escissione chirurgica costituisce un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Balch 1999b). La malattia metastatica viene trattata con la chemioterapia sistemica, laddove non sia possibile un intervento chirurgico palliativo, con un livello di evidenza di tipo R, anche se non vi é alcuno schema chemioterapico che si possa definire standard. La radioterpia é un trattamento efficace nella palliazione di lesioni cerebrali, ossee o nodali, così come nel trattamento delle compressione midollare (Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Perchel 1994; Sause 1991).

6.6.2 Recidive locali, metastasi satelliti e metastasi in-transit

L’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C consiste nell’escissione delle recidive locali, delle metastasi satelliti e delle metastasi in-transit, laddove possibile (Urist 1990). La perfusione regionale isolata può essere utilizzata come trattamento sperimentale o appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2, dopo un intervento di escissione, con l’intento di potenziare il controllo loco-regionale (Hafstrom 1991; Lienard 1999; Vrouenraets 1996). La perfusione regionale in pazienti con metastasi in-transit o con malattia molto estesa in un arto, che non possa essere resecata completamente, è generalmente considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. Circa l’80% di questi pazienti ottiene una remissione completa, che in una percentuale sostanziale di pazienti (circa 35%) è di lunga durata (> 3 anni). La perfusione, inoltre, permette di evitare il ricorso all’amputazione dell’arto (Kroon 1988; Lienard 1999; Vrouenraets 1996). Questa procedura consiste nell’isolare il flusso sanguigno dell’estremità interessata, collegandolo ad un circuito extra-corporale, con regolazione della temperatura e della ossigenazione. Successivamente, l’arto viene perfuso con alte dosi di un farmaco citostatico, solitamente si tratta di melfalan. Recenti pubblicazioni relative ad ampie casistiche di pazienti con metastasi in-transit multiple, malattia bulky e una mancata risposta ad un a precedente perfusione isolata degli arti con solo melpfalancon, suggeriscono che l’aggiunta del fattore di necrosi tumorale (TFN) migliori in modo significativo i risultati in questo gruppo di pazienti (Grunhagen 2004; Grunhagen 2005). La criochirurgia, l’elettrocoagulazione, il trattamento laser (Strobbe 1997a), la radioterapia combinata con l’ipertermia (Geara 1996; Overgaard 1995) e la somministrazione intra-lesionale di BCG o denitroclorobenzene (DNCB) (Strobbe 1997b) sono tutte opzioni terapeutiche che trovano applicazione nel trattamento palliativo della malattia loco-regionale estesa.

6.6.3 La malattia metastatica

I pazienti con metastasi a distanza hanno una prognosi piuttosto sfavorevole, con una sopravvivenza mediana che può variare da 2 a 8 mesi, a seconda della sede anatomica e del numero di metastasi. La chirurgia, laddove possibile, é raccomandata come trattamento appropriato per uso clinico individualizzato, ogniqualvolta la rimozione di tutte le metastasi visibili sia praticabile.

6.6.3.1 La metastasectomia

In alcuni pazienti con metastasi ematogene la metastasectomia è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Balch 1999b). Tale approccio chirurgico risulta spesso un trattamento palliativo veloce ed efficace. L’indicazione per una metastasectomia é piuttosto forte in caso di metastasi solitarie, tanto più dal momento che altri trattamenti citostatici sistemici o di immunoterapia si sono rivelati quasi del tutto inefficaci. La metastasectomia è particolarmente indicata in caso di metastasi cutanee o sottocutanee. Il ricorso alla metastasectomia é anche suggerito per quei pazienti con malattia e/o complicanze da melanoma metastatico gastrointestinale, quali sanguinamento acuto o cronico, ileo (invaginazione) o perforazione (Klaase 1990). L’escissione di un’unica metastasi cerebrale risulta, a volte, una buona terapia palliativa. In un vasto studio retrospettivo, i fattori associati in modo significativo ad un incremento della sopravvivenza, nell’ambito di un’analisi multivariata, sono stati i seguenti: il trattamento chirurgico, l’assenza di metastasi extra-cerebrali concomitanti, la giovane età del paziente, e un lungo intervallo libero da malattia (Fife 2004). In caso di metastasi polmonari, la palliazione non costituisce lo scopo terapeutico principale, anche se a fronte di un’unica metastasi polmonare, si può ottenere un prolungamento della sopravvivenza.

6.6.3.2 La radioterapia

La radioterapia può essere considerato un trattamento palliativo appropriato per uso clinico individualizzato per i casi di compressione midollare, di metastasi cerebrali, linfonodali, polmonari e osse, per le metastasi cerebrali dopo l’intervento chirurgico e, da ultimo, per il controllo del dolore (Buchsbaum 2002; Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Gerosa 2002; Jenrette 1996; Olivier 2007). Il suo ruolo dopo una linfadenectomia terapeutica é considerato appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti selezionati, con un livello di evidenza 3 (Ang 1994; Cooper 1998; Creagan 1978; Elsmann 1991; Geara 1996; Hansson 1993; Storper 1993). I dati radio-biologici e clinici disponibili non indicano più una radioresistenza del melanoma (Overgaard 1995; Perchel 1994; Rounsaville 1988; Sause 1991). La radiosensibilità intrinseca appare eterogenea, ma entro la gamma di valori osservati nella grande maggioranza delle linee cellulari tumorali il melanoma si dimostra altamente responsivo a diversi regimi radioterapici frazionati. Le cellule del melanoma hanno la capacità di riparare efficacemente sia il danno subletale, sia il danno potenzialmente letale (Konefal 1988; Overgaard 1985; Rofstad 1994). I dati clinici concludono che con frazionamenti ad alte dosi si possa ottenere una percentuale più elevata di remissioni complete (Overgaard 1985), anche se uno studio randomizzato, in cui sono state comparate alte dosi (8 Gy x 4) e basse dosi (2.5 x 20) per frazionamento, ha ottenuto risultati sostanzialmente uguali per entrambi gli schemi (range 23-72%; controllo locale a 2 anni: 48-82%). Entrambi gli schemi possono, pertanto, essere considerati opzioni standard con un livello di evidenza 2 (Cooper 1998; Geara 1996; Sause 1991). Maggiori dosi totali sono suggerite come metodo per offire una prolungata palliazione (Olivier 2007). La scelta del regime radioterapico più appropriato è dettata dall’aspettativa di vita del paziente, dalla sua qualità di vita o dalla comparsa di sequele tardive: tale procedura è da considerare appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R.

6.6.3.3 La chemioterapia

La chemioterapia sistemica non ha dimostrato un’attività significativa nel trattamento del melanoma. Gli agenti chemioterapici più efficaci sono: dacarbazina (DTIC), nitrosuree cisplatino (CDDP), e gli alcaloidi della Vinca. La dacarbazina è considerata il più attivo degli agenti singoli, con una risposta che si attesta tra il 12 e il 20%. Tuttavia, studi recenti rilevano un tasso di risposta inferiore al 10% nei pazienti trattati con sola DTIC. Risposte in siti viscerali sono rare mentre aneddotica è la risposta su metastasi cerebrali (Balch 1989). Inoltre, tassi di risposta più elevati, riportati in studi su protocolli di polichemioterapia, non si sono tradotti in beneficio in termini sopravvivenza, bensì soltanto in un incremento significativo della tossicità (Jungnelius 1998; Jelic 2002; Bafaloukos 2005). Sinora, né la polichemioterapia, né l’aggiunta di tamoxifen, interferone, interleukina-2, hanno prodotto, all’interno di 27 studi randomizzati, un miglioramento della sopravvivenza. Il temozolomide é un profarmaco della dacarbazina, che può essere somministrato per via orale e viene meglio distribuito nel liquido cerebrospinale. Si tratta di un nuovo farmaco molto promettente, sia per la possibilità di essere somministrato per via orale, sia perché il tasso di risposta è simile a quello ottenuto con la dacarbazina (21% CR + PR in uno studio di fase III) (Middleton 2000b). La risposta ottenuta con la fotemustina, farmaco non ancora disponibile in tutto il mondo, nel melanoma metastatico si attesta intorno al 24%, con un 20-25% di risposte per quanto riguarda le metastasi cerebrali. La tossicità è solitamente accettabile e include soprattutto neutropenia e trombocitopenia (Jacquillat 1990). In un recente studio clinico randomizzato, la fotemustina ha ottenuto un tasso di risposta complessiva del 15%, che non si è, tuttavia, tradotto in un effettivo vantaggio in termini di sopravvivenza, rispetto ai pazienti trattati con DTIC (Avril 2004). Per tutti questi farmaci, la risposta completa corrisponde a meno del 10% dei casi, e la durata mediana della risposta è tra 4 e 6 mesi. Diversi regimi chemioterapici con 2, 3 o 4 agenti sono stati testati.

I più comuni sono CVD (Cisplatino, Vinblastina, dacarbazina) o la combinazione di Cisplatino (CDDP) e Dacarbazina (DTIC). La risposta completa riscontrata con questi schemi chemioterapici si aggira intorno al 30-45%. La durata mediana della risposta e le percentuali di risposta completa non si discostano in modo significativo dai risultati ottenuti con la fotemustina o la dacarbazina utilizzate come agenti unici (Luikart 1984). Nonostante sia preferibile arruolare pazienti con melanoma metastatico in studi di fase III, la scelta tra monochemioterapia e polichemioterapia viene considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, poiché non esistono dati a supporto di un vantaggio sulla sopravvivenza con trattamenti indipendenti da altri fattori prognostici. La combinazione di DTIC con altri singoli agenti attivi e/o composti immuno-terapeutici non dimostra un incremento clinico significativo della sopravvivenza, oltre a determinare un potenziale incremento della tossicità, rispetto alla somministrazione della DTIC come singolo agente (850-1000 mg/m2) una volta ogni 3 settimane (Eggermont 2004).
L’aggiunta di oblimersen alla dacarbazina, con l’intento di bypassare l’eventuale resistenza alla chemioterapia, ha significativamente incrementato il tempo di progressione libera da malattia (mediana di 2.6 mesi vs 1.6 mesi;p<001), la sopravvivenza globale (13.5% vs 7.5%;p<.007),le risposte complete (2.8% vs 0.8%) e la durata della risposta (7.3%vs 3.6%;p<.03) in circa 771 pazienti con melanoma avanzato sottoposti a ricevere o solo dacarbazina o dacarbazina in combinazione con il farmaco precedentemente menzionato. Si è osservata una significativa variazione tra il valore di LDH basale ed il trattamento.Oblimersen ha incrementato significativamente la sopravvivenza in quei pazienti in cui il valore base di LDH non era elevato (sopravvivenza mediana 11.4 vs 9.7 mesi;p<.02) (Bedikian 2006). Nonostante i valori riportati siano statisticamente significativi, il loro significato clinico rimane ancora irrilevante.

6.6.3.4 Chemioterapia più Tamoxifen

L’uso del Tamoxifen non é raccomandato con un livello di evidenza 2, poiché la maggior parte dei dati relativi a studi prospettici randomizzati indicano che non c’è alcun vantaggio nell’aggiungere il Tamoxifen ai regimi CDV, DTIC o alla combinazione CDDP + DTIC in pazienti con malattia resistente al CDDP (Agarwala 1999; Chapman 1999; Cocconi 1992; Creagan 1999; Falkson 1998; Margolin 1998; Mc Clay 1996; Rusthoven 1996).

6.6.3.5 Immunoterapia a base di citochina con IFN-alpha e IL-2 e chemio-immunoterapia

L’immunoterapia costituisce un’altra opzione terapeutica per questo tipo di pazienti. L’IFN ricombinante, somministrato con dosi tra 3 e 18 MU e.v. x 3 volte a settimana, dà una percentuale di risposte tra il 12 e il 18%. Le risposte risultano rare nelle sedi viscerali. La tossicità può dar luogo ad astenia, mialgia, febbre, leucopenia e trombocitopenia. Nell’ambito di studi clinici randomizzati, l’aggiunta di IFN alla chemioterapia non ha determinato alcun incremento della sopravvivenza (Bajetta 1994; Falkson 1998; Thompson 1993; Vuoristo 2005; Young 2001). Con dosi comprese tra 9 e 18 MU (dose totale o per m2) di interleuchina 2 (IL-2) ricombinante come singolo agente, si possono ottenere risposte tra il 15 e il 25%. L’IL-2 viene somministrata per bolo, oppure sottocute o, più comunemente, in infusione continua (Keilholz 1998; Kirkwood 1995). La tossicità associata a IL-2 può comportare sindromi simil-influenzali, febbre, ipotensione, sindrome da aumentata permeabilità vascolare con oliguria, edema e neutropenia. Alte dosi di IL-2 producono una risposta completa nel 7% dei casi, 4% dei quali risultano di lunga durata (Atkins 2000). Nonostante la combinazione di IL-2 e IFN-a si sia rivelata sinergica in vitro, i risultati nell’uomo sono stati piuttosto deludenti, con risposte inferiori al 30% (Atzpodien 1988). L’associazione DTIC + IFN-a é stata ritenuta più efficace dell’impiego della sola DTIC, ma il solo vantaggio ottenuto riguarda il tasso di risposta, senza alcun impatto sulla sopravvivenza (Huncharek 2001). La combinazione di IL-2 ricombinante e DTIC + IFN, o polichemioterapia, non ha dimostrato alcun beneficio significativo (Atkins 2003; Atzpodien 1998; Del Vecchio 2003; Hauschild 2001; Keilholz 1997; Keilholz 2005; Middleton 2000a; Ridolfi 2002; Rosenberg 1999; Young 2001; Vuoristo 2005). La combinazione di IFN e/o IL-2 non deve essere raccomandato con un livello di evidenza 2 nel trattamento palliativo al di fuori di studi clinici. Lo stesso discorso vale per la combinazione di cisplatino e IFN-a, che é stata inizialmente associata ad un alto tasso di risposta (oltre il 50%), con un 10-20% di risposte complete e alcune remissioni di lunga durata, non, tuttavia, mantenute. Questi risultati non sono stati riprodotti da studi randomizzati più recenti (Dorval 1999; Rosenberg 1999).

6.6.3.6 Terapia genica e vaccini

I vaccini e la terapia genica devono essere raccomandati come terapia strettamente sperimentale (Rosenberg 2001). Studi randomizzati con cellule dendritiche e peptidi, in combinazione con IL-2, non hanno, sino ad ora, prodotto risultati positivi (Schadendorf 2004; Ernstoff 2005).

6.6.4 Metastasi ossee

Per il trattamento delle metastasi osseesintomatiche, la radioterapia costituisce l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. La radioterapia palliativa, somministrata sia in dosi convenzionali che in dosi ipofrazionate (dosaggi totali comprese tra 20-36 Gy, dose per frazionamento 3-6 Gy in 2-3 settimane) é efficace nel 50-85% dei pazienti (Cooper 1998 ; Ewend 1996; Rate 1988).

6.6.5 Compressione midollare

Il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R per la compressione midollare consiste in una radioterapia più corticosteroidi. La radioterapia può essere impiegata da sola, come modalità de-compressiva, oppure come trattamento adiuvante dopo una laminectomia (Cooper 1998; Geara 1996; Mc Clay 1996; Rate 1988). La palliazione viene raggiunta nel 44-85% dei casi. I trattamenti radioterapici devono essere selezionati sulla base delle prognosi a breve o a lungo termine, e sul tasso di tolleranza del midollo spinale, che segna i limiti dei frazionamenti delle alte dosi (30 Gy totali a 2-3 Gy al giorno in 2-3 settimane).

6.6.6 Metastasi cerebrali

I pazienti con metastasi cerebrali hanno una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di 2-5 mesi dalla diagnosi. La radioterapia, in questi casi, può fornire un’efficace palliazione temporanea. In caso di metastasi cerebrali solitarie, il trattamento standard con un livello di evidenza 3 consiste in una resezione chirurgica, seguita da radioterapia (Ewend 1996; Hagen 1990). La combinazione di più trattamenti sembra essere più efficace rispetto ad ogni singolo trattamento (Buchsbaum 2002). La radiochirurgia, evitando i rischi chirurgici e anestesiologici, può costituire un’opzione appropriata in caso di lesioni solitarie piccole. Questa procedura può essere considerata sperimentale o appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Choi 1985; Buchsbaum 2002; Gerosa 2002; Gonzalez-Martinez 2002; Mingione 2002; Gaudy-Marqueste 2006; Mathieu 2007). L’irradiazione panencefalica può essere eseguita in combinazione con la radiochirurgia, con risultati superiori, rispetto alla sola irradiazione panencefalica e con esiti paragonabili a quelli ottenuti con chirurgia più irradiazione panencefalica, semprecchè il diametro delle metastasi non sia superiore a 3 cm (Stone 2004). Nei casi di metastasi multiple, o di residuo di malattia dopo l’intervento chirurgico, la radioterapia palliativa rappresenta il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R (Coffey 1991; Cooper 1998; Ewend 1996; Geara 1996; Fife 2004). Per i pazienti con lesioni multiple è stata suggerita anche l’irradiazione totale del cranio a dosi di 30 Gy in 2 settimane o 20 Gy in 2 settimane. La dose va determinata in base alla prognosi, alla presenza di metastasi in altre sedi e al performance status.
In un piccolo gruppo di pazienti con melanoma in fase avanzata e piccole metastasi cerebrali,si è usato la temozolomide come unico trattamento: si è avuta una stabilizzazione delle metastasi sistemiche in 7 su 52 pazienti (13%), e c’è stata una risposta in 6 pazienti (5 risposte parziali e 1 completa;11%), il tempo mediano di progressione neurologica è stato di 7 mesi (range 2-15 mesi. La sopravvivenza mediana in pazienti con metastasi cerebrali è stata di 5.6 mesi(intervallo di confidenza del 95%,4.4-6.8 mesi). Non si sono avute complicanze emorragiche intracraniche (Boogerd 2007).

6.7 Il trattamento dei melanomi in sedi particolari

6.7.1 Melanomi delle mani e dei piedi

La tendenza a restringere i margini di escissione é un argomento di cruciale importanza per il trattamento dei melanomi localizzati alle mani e ai piedi. Tuttavia, anche con margini di 1 o 2 cm, spesso non é possibile evitare esiti mutilanti. In tali occasioni, il chirurgo deve fare appello al proprio giudizio, soppesando da una parte, gli aspetti funzionali ed estetici, e dall’altra, l’aumento del rischio di recidiva locale, legato alla scelta di restringere i margini di resezione rispetto agli standard. Il ricorso a lembi cutanei in queste sedi anatomiche è spesso controindicato.

6.7.2 Melanomi delle unghie delle mani e delle unghie dei piedi

Per questi melanomi, l’amputazione é spesso considerata la migliore opzione terapeutica. L’amputazione nei melanomi subunguali delle dita dei piedi può essere operata a livello della giuntura metatarsofalangea, mentre per i melanomi subungueali delle dita delle mani, il livello dell’amputazione può essere la giuntura falagea prossimale. In caso di melanomi subungueali sottili, l’amputazione deve avvenire a livello più distale. Per i melanomi subunguale del pollice, il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo R è l’amputazione distale all’articolazione metacarpofalangea, laddove possibile, onde preservare qualche funzione al moncone del pollice.

6.7.3 Melanomi delle mucose

Il melanoma delle mucose é una neoplasia rara, che rappresenta il 4% circa di tutti i melanomi. E’ accompagnato da una prognosi sfavorevole. Le sedi anatomiche maggiormente interessate da questo tipo di melanoma sono la regione anorettale e la regione urogenitale e della testa e del collo (Kristiansen 1992; Shibuya 1993). Per i melanomi anorettali e urogenitali la radioterapia post-chiturgica e palliativa può essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. I melanomi mucosali del capo e del collo interessano, più comunemente, il cavo orale, le cavità nasali, e i seni paranasali. Quando l’intervento chirurgico non è praticabile, una irradiazione radicale può essere considerata opzione standard con un livello di evidenza di tipo C, con risposta completa e controllo locale duraturo nel 29-75% dei casi (Cooper 1998; Elsmann 1991; Gilligan 1991; Wada 2004; Krengli 2006). Sull’irradiazione post-operatoria disponiamo di pochi dati. Tuttavia, essa può essere considerata una terapia opzionale con un livello di evidenza di tipo R, allo scopo di potenziare il controllo locale a lungo termine (De Meerleer 1998; Temam 2005; Owens 2003). Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nel campo di trattamento rappresenta, ovviamente, un fattore limitante rispetto all’utilizzo di frazionamenti ad alte dosi.

6.7.4 I melanomi del capo e del collo

Meno del 20% dei pazienti sviluppa un melanoma nell’area cervico-facciale. Si considera che tali pazienti abbiano una prognosi piuttosto sfavorevole, nonostante manchino dati conclusivi in tal senso. Molto probabilmente, un melanoma localizzato sul cuoio capelluto ha una prognosi sfavorevole, perché al momento della diagnosi ha uno spessore maggiore rispetto ad altri tipi di melanoma. In tali occasioni, il chirurgo deve fare appello al proprio giudizio, soppesando da una parte, gli aspetti funzionali ed estetici, e dall’altra, l’aumento del rischio di recidiva locale, legato alla scelta di restringere i margini di resezione rispetto agli standard. Non ci sono dati a supporto dell’ipotesi che margini meno ampi in quest’area comportino un incremento del rischio di recidive locali. Il ricorso a lembi cutanei nel distretto cervico-facciale, soprattutto sul volto, è raramente indicato. Per il trattamento di alcuni tipi e in alcuni stadi del melanoma, una radioterapia post-operatoria e adiuvante può essere appropriata (Ang 1994; Cooper 1998; Geara 1996; Morton 1991; Burmeister 2006). La radioterapia é considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. Diversi sono gli schemi di ipofrazionamento impiegabili, quali 3Gy x 18, 4.5 Gy x 10, 6 Gy x 5, 7-8 Gy x 3 (schemi in 0-7-21 giorni), a seconda dell’estensione della malattia, della sede delle lesioni, del rischio di effetti collaterali, della presenza o meno di linfonodi regionali coinvolti (Ang 1994; Storper 1993).

6.7.5 Melanoma ano-rettale

Il melanoma rettale é raro ed è incline ad una rapida metastatizzazione. L’indicazione al trattamento chirurgico rimane un tema controverso; la resezione addominoperineale non ha dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza, rispetto all’escissione locale ampia e deve, pertanto, essere riservata ai casi non candidabili a escissione locale o per il trattamento palliativo di vaste lesioni ostruttive, con un livello di evidenza di tipo C (Yap 2004).

6.7.6 Melanoma vaginale

In caso di malattia non resecabile chirurgicamente, la radioterapia primaria é indicata, con un livello di evidenza di tipo R (Miner 2004).

7. LE SEQUELE TARDIVE

7.1 Il trattamento delle sequele tardive correlate al trattamento

Ferite sfiguranti e cicatrici sono le sequele più frequenti dovute al trattamento chirurgico di un melanoma. In tali casi può essere necessario un intervento di chirurgia plastica.

7.2 Tumori secondari

Esistono dati controversi rispetto ad eventuali tumori secondari in pazienti con melanoma. Numerosi rapporti indicano una maggiore incidenza di tumori in pazienti trattati per un melanoma e un rischio più elevato di sviluppare un secondo melanoma primitivo, linfomi , tumori cutanei non melanomi, tumori cerebrali e tumori del sistema nervoso centrale. L’età, il sesso e il periodo intercorso dalla diagnosi di melanoma sono tutti fattori che influenzerebbero l’incidenza di tali tumori secondari.

8. FOLLOW-UP

8.1 Scopi generali del follow-upIl follow-up post-operatorio é lo stesso per tutti Ii pazienti operati per un melanoma, a prescindere dalla sede del tumore. Lo scopo principale del follow-up é l’individuazione di un’eventuale ripresa di malattia locoregionale e linfonodale, poiché le metastasi a distanza sono incurabili e tutti gli esami di laboratorio e imaging non hanno rivelato alcuna utilità. La valenza del (potenziale) marcatore tumorale nel sangue, la proteina S-100, è attualmente oggetto di indagine. Alcuni rapporti hanno indicato che questo marcatore può essere utilizzato nell’individuazione di recidive locali, prima che queste diventino manifeste (Bonfrer 1998). Tutti i pazienti vengono invitati ad eseguire un autoesame cutaneo periodico. Non ci sono studi sulla frequenza delle visite di follow-up. In un ampio studio effettuato su 602 pazienti con melanomi con spessore minimo (< 0.75 mm), sono stati riscontrati, a 5 anni, soltanto 24 casi (4%) di recidive, e tra questi soltanto 5 (1%) erano recidive operabili (Moloney 1996).

L’unico studio prospettico sul follow up è stato condotto in Germania su 2008 pazienti consecutivi con melanoma in stadio I-IV.Il protocollo di follow up è stato portato avanti sulle linee guida stabilite nel 1994 da German Society of Dermatology, che raccomandava visite di follow up ogni 3 mesi per I primi 5 anni, poi ogni sei mesi sino al raggiungimento del 10° anno dopo l’asportazione del melanoma. I risultati di questo studio suggeriscono che una schedula di follow up elaborata sia in grado di riscontrare precocemente melanomi secondari o di riscontrare piu precocemente le recidive (Garbe 2003).

8.2 Protocolli suggeriti

Una procedura comune di follow-up consiste nella revisione della storia clinica del paziente e in una visita ripetuta 3-4 volte l’anno nei primi 2-3 anni. Nei successivi 10 anni, tale procedura può essere ripetuta ogni 6 mesi. In pazienti asintomatici, gli esami di laboratorio e gli esami radiologici per riscontrare la presenza di malattia metastatica sono giustificati soltanto all’interno di studi clinici.

INDICE

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Dr. Maurizio Amichetti (Author)
Ospedale Oncologico A. Businco – Cagliari, Italy
mail: amichettim@yahoo.it

Dr. Natale Cascinelli (Reviewer)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: direzionescientifica@istitutotumori.mi.it

Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Prof. Alexander M.M. Eggermont (Author)
Erasmus MC – Daniel den Hoed Cancer Center – Rotterdam, The Netherlands
mail: a.m.m.eggermont@erasmusmc.nl

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Antonella Romanini (Author)
Ospedale Santa Chiara – Pisa, Italy
mail: a.romanini@ao-pisa.toscana.it

Tradotto da:

Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori’ – Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it

Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it