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Terapia antiemetica

1. EMESI INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA A DOSI CONVENZIONALI

1.1 Strategia generale

Il potenziale emetogeno dei farmaci chemioterapici varia. Poiché non sono note le caratteristiche emetogene di molti farmaci chemioterapici, come frequenza di nausea e vomito, intensità, durata e tempo d’inizio dopo la somministrazione del chemioterapico, ogni classificazione è arbitraria. Inoltre, il potenziale emetogeno è differente a seconda della loro associazione con altri farmaci chemioterapici, della loro dose o durata di somministrazione, e a seconda di alcune caratteristiche dei pazienti, quali il sesso, l’età, l’assunzione cronica di alcool, la precedente esperienza di emesi durante la gravidanza, la cinetosi, ecc. Generalmente, il potenziale emetogeno relativo ai farmaci somministrati per via endovenosa è considerato alto (> 90% di incidenza) per cisplatino, dacarbazina, carmustina, mecloretamina, dactinomicina, ciclofosfamide >/= 1500 mg/m2 e ciclofosfamide più epirubucina e doxorubicina nelle pazienti con carcinoma mammario; moderato (30-90%) per oxaliplatino, ciclofosfamide < 1500 mg/m2, ifosfamide, citosin-arabinoside, antracicline, carboplatino, irinotecan, idarubicina, bendamustina, clofarabina, alentuzumab e azacitidine ; basso (10-30%) per paclitaxel, docetaxel, topotecan, gemcitabina, etoposide, teniposide, pemetrexed, methotrexate, mitomicina C, fluorouracile, bortezomib, cetuximab e trastuzumab e minimo (< 10%) per bleomicina, busulfan, fludarabina, alcaloidi della vinca, rituxumab e bevacizumab. Recentemente, anche i farmaci antitumorali somministrabili per via orale sono stati classificati secondo i medesimi parametri (Grunberg 2005): Exametilmelamina e procarbazina come agenti ad alto potenziale emetogeno; ciclofosfamide, etoposide, temozolomide, vinorelbina e imatinib come agenti moderatamente emetogeni; capecitabina, fludarabina, everolimus, lapatinib, sunitinib, lenalidomide e talidomide come agenti a basso potenziale emetogeno e clorambucil, idrossiurea, L-fenilalanina mostarda, 6-tioguanina, methotrexate, gefitinib, erlotinib e sorafenib come chemioterapici a potenziale emetogeno minimo. Dal momento che la somministrazione orale dei farmaci chemioterapici avviene, tendenzialmente, secondo posologie giornaliere protratte da diversi giorni a diverse settimane, il loro potenziale emetogeno può essere giudicato esclusivamente per l’intero periodo di somministrazione, senza distinzione tra emesi acuta e ritardata, e i regimi antiemetici tenderanno, pertanto, a differenziarsi rispetto a quelli raccomandati in caso di chemioterapia somministrata in dose singola per via endovenosa. Tra gli agenti ad alto potere emetogeno il cisplatino è stato quello più studiato. Un trattamento antiemetico ottimale è in grado di prevenire l’emesi acuta indotta da cisplatino nel 70-80% dei casi, può prevenire l’ emesi ritardata indotta da cisplatino nel 60% dei casi e l’emesi acuta indotta da farmaci moderatamente emetogeni in circa il 90% dei casi. E’ importante sottolineare che l’incidenza dell’emesi ritardata è bassa in pazienti che non hanno manifestato vomito acuto, mentre è consistente in pazienti che hanno vomitato. Per questo motivo, la prevenzione del vomito acuto è molto importante.  Non sono stati condotti molti studi nel campo della profilassi antiemetica richiesta in situazioni speciali, come nella chemioterapia ad alte dosi e nella radioterapia. La terapia antiemetica nei bambini è simile a quella impiegata negli adulti. Sono state dimostrate alcune differenze farmacocinetiche e dei profili di tossicità. Sembra comunque ragionevole, almeno finché non saranno effettuati altri studi sui bambini, usare i risultati degli studi sugli adulti per decidere una terapia antiemetica adeguata nei bambini.

1.1 Prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino

1.1.1 Prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino

La combinazione di metoclopramide ad alte dosi, più steroidi, più difenidramina o lorazepam determina una protezione completa dall’emesi acuta in circa il 60% dei pazienti. Questa combinazione era considerata il trattamento standard fino a circa quindici anni fa (Del Favero 1993), ma é stata poi soppiantata dai 5-HT3 antagonisti e, più recentemente, dagli NK1 antagonisti. Dopo l’introduzione dei 5-HT3 antagonisti (ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron), sono stati condotti molti studi sulla loro efficacia. I 5-HT3 antagonisti ottengono una protezione completa dall’emesi acuta nel 40-60% dei pazienti (Del Favero 1993) Molti studi di confronto i 5-HT3 antagonisti hanno dimostrato un’efficacia ed una tollerabilità equivalente per ondansetron, granisetron e dolasetron con un ivello di evidenza 1 (IGAR 1995b; Navari 1995a). La combinazione di un 5-HT3 antagonista più desametasone è superiore al 5-HT3 antagonista da solo ed è in grado di determinare una protezione completa dall’emesi acuta in circa il 70-90% dei pazienti, con un livello di evidenza 1 (Roila 1996). L’efficacia di una combinazione di un 5-HT3 antagonista più desametasone versus una di metoclopramide ad alte dosi, più desametasone, più difenidramina o lorazepam è stata valutata in due studi doppio-cieco randomizzati, in pazienti che ricevevano una dose singola (> 50 mg/m2) di cisplatino (Cunningham 1996; IGAR 1992). La protezione completa da vomito e nausea era significativamente superiore con ondansetron più desametasone e questo trattamento era meglio tollerato. Inoltre, la protezione completa dal vomito era mantenuta dal primo al terzo ciclo di chemioterapia nel gruppo dell’ondansetron, nonostante la protezione completa dalla nausea diminuisse significativamente con ambedue i trattamenti (Cunningham 1996; IGAR 1993). Perciò fino a poco tempo fa, la combinazione di un 5-HT3 antagonista più una singola dose di desametasone era considerato il trattamento standard con un livello di evidenza 1. Non sono state dimostrate differenze tra i 5-HT3 antagonisti in termini di efficacia e/o tollerabilità, quindi la scelta dei farmaci di questa classe dovrebbe essere basata essenzialmente sul costo nei vari paesi tenendo conto delle loro dosi e modalità di somministrazione ottimali (Warr 1997; Roila 1997). Recentemente, due studi hanno posto a confronto palonosetron, un nuovo 5-HT3 antagonista con una lunga emivita (circa 40 ore) con ondansetron e granisetron nella prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino. Nel primo di questi studi, due diverse dosi (0.25 and 0.75mg iv) di palonosetron sono state confrontate con 32 mg e.v. di ondansetron. Solo il al 67% dei pazienti è stato sommonistrato desametasone nelle prime 24 ore, come inizialmente previsto. Il tasso di risposte complete (assenza di vomito e trattamento di salvataggio) é risultato essenzialmente sovrapponibile in tutte e tre i bracci (Aapro 2006). Il secondo studio, in doppio cieco, condotto su 1114 pazienti ha posto a confronto palonosetron 0.75 mg e.v. con granisetron 40 μg/kg e.v., entrambi in combinazione con desametasone 16 mg e.v. seguito da 8 mg e.v. (in pazienti trattati con cisplatino) o 4 mg per via orale (in pazienti trattati con antracicline + ciclofosfamide) nei giorni 2-3. La risposta completa è risultata simile nelle prime 24 ore, ma significativamente superiore con palonosetron nei giorni 2-5 (56.8% versus 44.5%) e nei giorni 1-5 (51.5% versus 40.4%) (Saito 2009).  Nonostante alcune lacune di questo secondo studio (come, per esempio, la combinazione di pazienti trattati e non con cisplatino, le dosi di doxamethasone differenti rispetto a quelle generalmente utilizzate per la profilassi dell’emesi acuta e ritardata) is risultati simili riportati nelle prime 24 ore permettono di concludere che, in ragione della sua lunga emivita, il palosetron offre una maggiore protezione per l’emesi ritardata, rieptto ad una singola somministrazione di granisetron prima della chemioterapia. Lo studio non ha afrontato il quesito se palonosetron sia superiore ad altri 5-HT3 antagonisti nei casi in cui un farmaco antagonista dei recettori NK1 sia utilizzato secondo le raccomandazioni contenute nelle linee guida (vedi oltre). Pertanto, considerando i risultati negativi riportati in uno studio, sono necessari ulteriori studi per confermare se palonosetron sia effettivamente il farmaco antagonista dei recettori 5HT3 standard nella prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino. Recentemente sono stati ottenuti risultati interessanti con l’aprepitant, un nuovo farmaco antiemetico antagonista dei recettori NK1, in alcuni studi di fase II quando questo farmaco era combinato con un 5-HT3 antagonista e desametasone (Hesketh 2001). Ultimamente sono stati pubblicati due studi doppio-cieco di fase III nei quali il trattamento standard (ondansetron 32 mg ev più desametasone 20 mg per os nelle prime 24 ore e desametasone 8 mg per os due volte al giorno nei giorni 2-4) veniva confrontato con un trattamento con aprepitant (125 mg per os più ondansetron 32 mg ev e desametasone 12 mg per os nelle prime 24 ore; aprepitant 80 mg per os più desametasone 8 mg per os nei giorni 2 e 3 e desametasone 8 mg per os nel giorno 4). Nel braccio dell’aprepitant la dose di desametasone è stata ridotta perché un’interazione farmacocinetica con l’aprepitant ne aumenta il livello plasmatico più di due volte. Nel primo studio sono stati arruolati 569 pazienti (Poli-Bigelli 2003). La risposta completa (no vomito e no trattamenti di salvataggio) era significativamente superiore con aprepitant (62.7% versus 43.3% nei giorni 1-5, 82.8% versus 68.4% nel giorno 1 e 67.7% versus 46.8% nei giorni 2-5). Anche la protezione completa dalla nausea era significativamente superiore con aprepitant. Nel secondo studio sono stati arruolati 530 pazienti. Aprepitant ha determinato una risposta completa significativamente superiore rispetto al trattamento standard (72.7% versus 52.3% nei giorni 1-5, 89.2% versus 78.1% nel giorno 1 e 75.4% versus 55.8% nei giorni 2-5) (Hesketh 2003). La protezione completa dalla nausea non era significativamente diversa. In entrambi gli studi gli effetti collaterali erano lievi e non significativamente diversi tra i due gruppi di pazienti. Recentemente è stato approvato il fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant idrosolubile che, se somministrato per via endovenosa, viene convertito in aprepitant entro 30 minuti. Una dose di 115 mg di fosaprepitant è risultata bioequivalente, in termini di AUC, a 125 mg di aprepitant e può essere utilizzata come alternativa parenterale ad aprepitant orale nella prima giornata di un ciclo di 3 giorni di aprepitant orale (Navari 2007; Lasseter 2007). Mancano ancora degli studi necessari per la valutazione dell’efficacia della somministrazione di fosaprepitant per via endovenosa, rispetto a quella orale.
Il casopitant, un nuovo farmaco antiemetico antagonista dei recettori NK1, é stato prima valutato in uno studio dose-ranging in doppio cieco, condotto su 493 pazienti sottoposti a chemioterapia a base di cisplatino. L’aggiunta di casopitant a ondansetron più desametasone a dosi di 50 mg, 100 mg e 150 mg somministrate oralmente nei giorni 1-3, ha ridotto in modo significativo l’emesi nei giorni 1-5 (con risposte complete nel 76%, 86%, 77% dei pazienti, rispettivamente, versus 60% ottenuto con ondansetron e desametasone da soli (Roila 2009). In questo studio, in un braccio esplorativo si usava casopitant 150 mg per via orale solo nel primo giorno, le risposte complete sono state del 75%. Un successivo studio di fase III, pubblicato ancora solo sotto forma di abstract, ha valutato 810 pazienti trattati con chemioterapia a base di cisplatino. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere, in aggiunta a ondansetron e desametasone, casopitant in una singola dose orale di 150 mg o una dose di 90 mg per via endovenosa in prima giornata, seguita da 50 mg di casopitant per os nel giorni 2 e 3 oltre a ondansetron più desametsasone, oppure i due farmaci antiemetici senza l’aggiunta di casopitant. La risposta completa è stata significativamente superiore nei casi in cui è stato aggiunto il casopitant, sia nelle prime 24 ore (95%, 94% versus 88%) sia nei giorni 2-5 (86%, 80% versus 66%) (Grunberg 2009). Il casopitant non è ancora stato approvato dalle competenti Agenzie Regolatorie. In conclusione, la combinazione di un farmaco antagonista dei recettori NK1 con un antagonista dei recettori 5-HT3 + desametasone aumenta significativamente l’efficacia antiemetica, rispetto alla sola combinazione di un antagonista dei recettori 5-HT3 + desametasone; pertanto, la combinazione dei tre agenti deve essere considerata opzione standard per la prevenzione dellìemesi acuta indotta da chemioterapia a base di cisplatino, con un livello di evidenza 1.
La protezione completa dal vomito dopo dosi basse e ripetute di cisplatino (20-40 mg/m2/giorno for 3-5 giorni) è significativamente superiore con una somministrazione giornaliera di ondansetron (o dolasetron) più desametasone (protezione completa intorno al 50-60%) rispetto ad una somministrazione di metoclopramide ad alte dosi più desametasone (Rath 1993), di ondansetron (o dolasetron) da solo (Fox 1993) e di alizapride e desametasone (Nicolai 1993). La modalità di somministrazione ottimale dei 5-HT3 antagonisti e del desametasone non è ancora stata chiarita. Il trattamento di combinazione è più efficace del farmaco antiemetico usato da solo, anche se la sua efficacia deve essere migliorata e la protezione completa nell’intero periodo del trattamento è relativamente scarsa. Un’interazione tra l’emesi acuta e quella ritardata può essere responsabile di questi risultati subottimali. Pertanto, una combinazione endovena di una dose singola di un 5-HT3 antagonista più desametasone (ripetuta ogni giorno di chemioterapia) può essere considerata come il trattamento standard per la prevenzione dell’emesi indotta da dosi basse e ripetute di cisplatino (20-40 mg/m2/giorno for 3-5 giorni), con un livello di evidenza 1. Quello che deve essere ancora valutato in studi clinici randomizzati è se un NK1 antagonista può migliorare il controllo dell’emesi in questo sottogruppo di pazienti.

1.1.2 Modalità di somministrazione

La somministrazione di una dose singola endovena di un 5-HT3 antagonista più desametasone 12 mg per os più aprepitant per os è il trattamento standard, con un livello di evidenza 2. La dose ottimale di aprepitant è 125 mg per os un’ora prima della somministrazione del cisplatino (Chawla 2003). La somministrazione di una dose singola endovena di ondansetron è efficace come dosi multiple o trattamenti in infusione continua, con un livello di evidenza 1 (Beck 1992; Seynaeve 1992). Clinicamente, è stata osservata una modesta curva dose-risposta e un plateau nell’efficacia terapeutica. Sono state stabilite le dosi singole endovena efficaci di tutti i 5-HT3 antagonisti. In uno studio randomizzato l’ondansetron 8 mg è stato dimostrato inferiore a ondansetron 32 mg (Beck 1992), anche se in altri due studi non è stata osservata questa differenza (Ruff 1994; Seynaeve 1992). Quindi la dose standard è 8 mg. La dose singola ottimale di granisetron è 10 mcg/kg (1 mg) (Navari 1995a) con un livello di evidenza 1, anche se in molti studi il granisetron è stato usato a 40 mcg/kg (3 mg). La dose di tropisetron è 5 mg (Van Belle 1994) e quella di dolasetron è 1.8 mg/kg (Hesketh 1996). La dose di palonosetron é 0.25 mg endovena (Eisenberg 2003; Gralla 2003). La somministrazione orale dei 5-HT3 antagonisti ha efficacia simile a quella endovenosa (Gralla 1998; Krzakowski 1998). La dose ottimale endovena di desametasone nella prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino è stata identificata in uno studio dose-finding, eseguito in 531 pazienti, nel quale il desametasone e stato combinato con ondansetron (IGAR 1998). Una singola dose endovena di 20 mg si è dimostrata significativamente superiore ad una di 4 o 8 mg e superiore, anche se non significativamente ad una di 12 mg. Visto che gli effetti collaterali sono lievi e non significativamente differenti tra le quattro dosi, 20 mg endovena dovrebbe essere considerata la dose ottimale di desametasone, se utilizzato in associazione ad un 5HT3 antagonista senza aprepitant.

1.2 Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da cisplatino

1.2.1 Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da cisplatino

L’emesi ritardata è stata definita arbitrariamente come nausea e vomito che iniziano circa 16-24 ore dopo la somministrazione del cisplatino. I meccanismi che mediano l’emesi ritardata possono differire da quelli dell’emesi acuta, poiché gli antagonisti della serotonina sono molto meno efficaci per prevenire l’emesi ritardata. E’ da notare il fatto che l’incidenza dell’emesi ritardata è bassa nei pazienti che non hanno avuto vomito acuto mentre è sostanziale nei pazienti che l’hanno avuto. Per questa ragione la prevenzione del vomito acuto è molto importante. La combinazione di metoclopramide somministrata per via orale (0.5 mg/kg quattro volte al giorno nei giorni 2-5) più desametasone (8 mg due volte al giorno nei giorni 2-3 e 4 mg due volte al giorno nei giorni 4-5) dà una protezione completa dal vomito ritardato in circa il 50% dei pazienti ed è superiore sia al desametasone da solo sia al placebo con un livello di evidenza 2 (Kris 1989). Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 usati da soli hanno determinato, al massimo, un’attività moderata contro l’emesi ritardata, con un livello di evidenza 2 (Navari 1995b). La combinazione di granisetron o ondansetron più desametasone è equivalente al desametasone da solo, con un livello di evidenza 2 (Latreille 1998). C’è qualche evidenza che la combinazione di un antagonista dei recettori 5-HT3 più lo steroide è superiore al 5-HT3 antagonista da solo, con un livello di evidenza 2 (Gebbia 1995; Gridelli 1996). Un recente studio randomizzato ha dimostrato un’equivalente prevenzione dell’emesi ritardata con metoclopramide per via orale combinata con desametasone intramuscolare e ondasetron per via orale combinato con desametasone intramuscolare. La protezione completa dal vomito ritardato era circa il 60% e la protezione completa dalla nausea ritardata intorno al 45-50% (IGAR 1997a). A causa del loro costo inferiore, la combinazione di metoclopramide più desametasone è considerata il trattamento standard per la prevenzione dell’emesi ritardata scon un livello di evidenza di tipo C. Nei pazienti che non tollerano la metoclopramide il trattamento standard è allora ondansetron in combinazione con desametasone con un livello di evidenza di tipo R. Negli studi doppio-cieco di fase II, l’aprepitant ha determinato qualche interessante attività contro l’emesi ritardata indotta da cisplatino (Navari 1999). Nei due studi di fase III, la risposta completa nei giorni 2-5 era significativamente superiore con aprepitant (80 mg per os nei giorni 2 e 3) più desametasone che con desametasone da solo (Hesketh 2003; Poli-Bigelli 2003). Pertanto, in due linee guida di recentemente pubblicazione, per la prevenzione dell’emesi ritardata indotta da cisplatino, viene raccomandata l’associazione di aprepitant e desametasone nei pazienti trattati con una combin
azione di aprepitant, un 5HT3 antagonista edesametasone, per la prevenzione di nausea e vomito acuti, in forza della superiorità di tale associazione, rispetto al solo desametasone (Kris 2006; Roila 2006). Sfortunatamente, in entrambi gli studi non era usato il trattamento di scelta per l’emesi ritardata indotta da cisplatino. Pertanto, per definire il ruolo dell’aprepitant nella profilassi dell’emesi ritardata indotta da cisplatino, sono necessari ulteriori studi nei quali tutti i pazienti siano sottoposti alla stessa combinazione standard di aprepitant più un 5-HT3 antagonista più desametasone per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino e, iniziando da 24 ore dopo la somministrazione del cisplatino, i pazienti siano randomizzati tra desametasone più metoclopramide (o ondansetron) e desametasone più metoclopramide (o ondansetron) più aprepitant.

1.2.2 Modalità di somministrazione

Le modalità di somministrazione raccomandate sono: aprepitant per os 80 mg nei giorni 2 e 3 + desametasone per os 8 mg nei giorni 2 e 4; metoclopramide per via orale 20 mg o 0.5 mg/kg ogni 6 ore nei giorni 2-4 più desametasone per os o im 8 mg due volte nei giorni 2 e 3, e 4 mg due volte il giorno 4 o; ondansetron 8 mg per os due volte nei giorni 2-4 più desametasone per os o im 8 mg due volte nei giorni 2 e 3, e 4 mg due volte il giorno 4.

1.3 Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia moderatamente emetogena

1.3.1 Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia moderatamente emetogena

Dosi alte e ripetute di desametasone (8 mg ev prima della chemioterapia più 4 mg os ogni 6 ore per quattro dosi, iniziando con la chemioterapia) o metilprednisolone (40-125 mg ev o im ogni 6 ore per tre dosi, iniziando mezz’ora prima della chemioterapia) determinano circa il 60-80% di protezione completa dal vomito acuto indotto da chemioterapia moderatamente emetogena (ciclofosfamide, adriamicina, epirubicina o carboplatino usati da soli o in combinazione) (Del Favero 1993). Comunque, anche una dose singola di desametasone (20 mg ev) è stata associata con una protezione completa dal vomito nel 74% dei pazienti (Parry 1991). I corticosteroidi sono equivalenti o superiori a dosi basse ripetute di metoclopramide, ma sono meglio tollerati (Del Favero 1993). Diversi antagonisti dei recettori 5-HT3 hanno dimostrato di essere superiori a metoclopramide, alizapride o fenotiazine con un livello di evidenza 1. Quando usati da soli, la percentuale di protezione completa dal vomito varia dal 50% al 70%. In due studi randomizzati doppio-cieco, ondansetron o granisetron sono stati confrontati con desametasone a dosi alte e ripetute. I 5-HT3 antagonisti e il desametasone si dimostravano ugualmente efficaci nel controllo della nausea e del vomito acuti (protezione completa in circa il 70%), ma il desametasone determinava un controllo migliore della nausea e del vomito ritardati (IGAR 1995a; Jones 1991). In un altro studio la protezione completa dal vomito acuto era superiore nei pazienti trattati con la combinazione di desametasone più granisetron (93%) rispetto a quelli trattati con desametasone o granisetron da soli (circa il 70%) (IGAR 1995a). Inoltre, l’effetto protettivo della combinazione persiste per tre cicli consecutivi (IGAR 1995c). In un altro studio, ondansetron 8 mg ev più desametasone 16 mg ev in dose singola determinavano oltre il 90% di protezione completa dall’emesi acuta (Soukop 1992).
Prima dell’introduzione degli NK1 antagonisti il trattamento standard per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia moderatamente emetogena era una combinazione di desametasone più un 5-HT3 antagonista, con un livello di evidenza di tipo C (IGAR 1995a; Soukop 1992). Due diverse dosi di palonosetron (0.25 e 0.75 mg e.v.) sono state confrontate, in due studi doppio-cieco, con ondansetron e dolasetron. In questi studi 0.25 mg di palosetron hanno consentito una maggiore protezione completa dall’emesi acuta e ritardata (Eisenberg 2003; Gralla 2003).
Sfortunatamente, in questi studi i 5-HT3 antagonisti spesso non erano associati, come avrebbero dovuto, con il desametasone per la profilassi dell’emesi acuta e non veniva somministrata una profilassi per l’emesi ritardata. Infine, molti pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento e alcuni di loro potevano aver riportato blandi episodi di nausea e vomito già nei cicli precedenti. Inoltre, nonostante la distribuzione dei pazienti pretrattati fosse simile nei tre bracci, non è noto se ci fosse un’uniformità di distribuzione anche per quanto riguarda gli episodi di nausea e vomito blandi. Più recentemente, questi dati sono stati confermati da un ulteriore studio, in cui sono stati confrontati palonosetron e granisetron, entrambi in combinazione con desametasone, per la prevenzione dell’emesi acuta e ritardata (Saito 2009). Pertanto, al fine di prevenire l’emesi acuta indotta da chemioterapia moderatamente emetogena, diversa dalla combinazione di antraciclina e ciclofosfamide nei casi di carcinoma mammario, la combinazione di palonosetron e desametasone costituisce la profilassi standard, con un livello di evidenza 1.
Recentemente é stato pubblicato uno studio doppio cieco, che ha posto a confronto la combinazione per via orale di aprepitant (125 mg) più desametasone (12 mg) più ondansetron (8 mg prima e 8 mg 8 ore dopo la chemioterapia) al giorno 1 e aprepitant 80 mg nei giorni 2 3, con la combinazione per via orale di ondansetron (8 mg prima e 8 mg 8 ore dopo) più desametasone (20 mg) al giorno 1 e ondansetron 8 mg due volte al giorno nei giorni 2 and 3, in 866 pazienti con carcinoma mammario, sottoposte a chemioterapia con ciclofosfamide ± adriamicina o epirubicina (Warr 2005). La risposta completa nei giorni 1-5 è stata significativamente superiore con la combinazione a base di aprepitant rispetto a quella ottenuta con il regime di controllo (50.8% versus 42.5%). Anche la risposta completa al giorno 1 e nei giorni 2-5 é risultata statisticamente superiore nelle pazienti sottoposte a terapia con aprepitant (76% versus 69% e 55% versus 49%, rispettivamente). Rispetto agli eventi avversi non si sono registrate differenze significative tra i due trattamenti antiemetici. Recentemente, il casopitant è stato valutato in uno studio dose-ranging in doppio cieco, condotto su 719 pazienti trattati con chemioterapia moderatamente emetogenica. L’aggiunta di casopitant a ondansetron più desametasone, a dosi orali di 50 mg, 100 mg e 150 mg nei giorni 1-3, hanno ridotto in modo significativo l’emesi nei giorni 1-5 (con rirposte complete nell’ 81%, 79%, 85% dei pazienti, rispettivamente, versus il 70% con ondansetron e desametasone soli) (Arpornwirat 2006) . In questo studio, in un braccio esplorativo si usava casopitant 150 mg per via orale solo nel primo giorno, le risposte complete sono state dell’80%. Un successivo studio di fase III, pubblicato ancora solo sotto forma di abstract, ha valutato 1933 pazienti affetti da carcinoma mammario trattati con chemioterapia a base di antraciclina e ciclofosfamide, confrontando l’aggiunta, a ondansetron più desametasone, di casopitant in una singola dose orale di 150 mg o di 150 mg orale in prima giornata e 50 mg nei giorni 2-3 oppure una dose per via endovenosa di 90 mg in prima giornata, seguito da casopitant orale 50 mg nei giorni 2 e 3, rispetto ai due farmaci antiemetici senza l’aggiunta di casopitant. La risposta completa, nelle prime 24 ore, é stata simile con aggiunta o senza di casopitant (88%, 89%, e 86%, rispettivamente, versus 85% con soli ondansetron e desametasone), mentre nei giorni 2-5 la risposta è risultata superiore nei pazienti ai quali era stato aggiunto il casopitant (73%, 73% e 74% versus 59%) (Grunberg 2008; Aziz 2008). Pertanto, la combinazione di un farmaco antagonista dei recettori NK1 più un antagonista dei recettori 5HT3 e desametasone rappresenta la profilassi standard per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia a base di antraciclina e ciclofosfamide nelle pazienti affette da carcinoma mammario, con un livello di evidenza 1.

1.3.2 Modalità di somministrazione

Per i pazienti con carcinoma mammario, sottoposti a trattamento combinato di antraciclina e ciclofosfamide, la schedula ottimale è aprepitant 125 mg per os + desametasone + un 5HT3 antagonista. Per i pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena, diversa dalla combinazione di antraciclina e ciclofosfamide nei casi di carcinoma mammario, la schedula ottimale è palonosetron 0.25 mg e.v.  + desametasone.
La dose e modalità di somministrazione ottimali del desametasone sono state recentemente identificate con uno studio doppio-cieco randomizzato che ha confrontato: – 8 mg ev seguiti da 4 mg per os ogni 6 ore per 4 dosi iniziando contemporaneamente alla chemioterapia; – 24 mg ev in dose singola; – 8 mg ev in dose singola iniziando immediatamente prima della chemioterapia (IGAR 2004). In questo studio tutti i pazienti ricevevano anche 8 mg di ondansetron ev nel giorno 1 e desametasone per os 4 mg due volte al giorno nei giorni 2-5 dopo la chemioterapia. La protezione completa da vomito/nausea acuti non era significativamente differente tra i tre regimi antiemetici: 84.6% / 66.7% con 8 mg ev più 16 mg per os, 83.6% / 56.9% con 24 mg ev e 89.2% / 61.0% con 8 mg ev, rispettivamente. Anche la protezione completa dal vomito e nausea ritardati non era significativamente differente così come gli effetti collaterali. Pertanto, una dose singola di 8 mg ev di desametasone è la dose standard con un livello di evidenza 1.

1.3.3 Prevenzione dell’emesi acuta indotta da CMF orale

Nella prevenzione dell’emesi indotta da CMF orale, una combinazione di una dose singola di desametasone nei giorni 1 e 8 (10 mg ev), più 14 giorni di metoclopramide per os (10 mg, 3 volte al giorno) o ondansetron da solo (8 mg, 3 volte al giorno) per 15 giorni è in grado di raggiungere una protezione completa dal vomito in oltre il 70% delle pazienti, e il loro uso è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 1 (Buser 1993; Levitt 1993). Le pazienti che ricevevano la combinazione con metoclopramide presentavano significativamente meno nausea durante le prime 24 ore dopo la chemioterapia. (Levitt 1993).

1.4 Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia moderatamente emetogena

1.4.1 Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia moderatamente emetogena

L’incidenza del vomito/nausea moderata-severa ritardati è bassa (vomito ritardato 12% / nausea ritardata 14%) nei pazienti che non hanno avuto vomito acuto o nausea moderata-severa acuta, mentre aumenta (vomito ritardato 55%, nausea ritardata 75%) nei pazienti che l’hanno avuto (IGAR 1997b). Sono stati pubblicati tre studi comparativi, nei quali l’ondansetron per os (8 mg due volte al giorno nei giorni 2-5), o il dolasetron (200 mg per os),o desametasone per os (4 mg due volte al giorno nei giorni 2-5) erano superiori rispetto al placebo o al non trattamento (Kaizer 1994; Koo 1996; Pater 1997). Sfortunatamente, per tutti questi studi possono essere fatte alcune critiche metodologiche. Sono stati recentemente pubblicati I risultati di uno studio doppio-cieco randomizzato in pazienti che ricevevano per la prima volta una chemioterapia moderatamente emetogena (IGAR 2000). In questo studio tutti i pazienti ricevevano ondansetron combinato con desametasone (trattamento di scelta) per la profilassi dell’emesi acuta. I pazienti erano poi divisi in due gruppi: quelli che non avevano né vomito ne nausea moderata-severa acuti (gruppo a basso rischio) e quelli che avevano avuto uno o entrambi (gruppo ad alto rischio). I pazienti nel gruppo a basso rischio erano poi randomizzati a ricevere uno dei seguenti trattamenti, nei giorni 2-5 dopo l’inizio della chemioterapia; placebo per os, 4 mg di desametasone, per os due volte al giorno o 8 mg di ondansetron per os più 4 mg di desametasone per os 2 volte al giorno. I pazienti nel gruppo ad alto rischio ricevevano a random desametasone per os da solo o in combinazione con ondansetron alle stesse dosi di quelle usate nel gruppo a basso rischio. Nei 618 pazienti del gruppo a basso rischio si evidenziava una significativa maggior protezione completa dal vomito e nausea ritardati nei pazienti che ricevevano ondansetron più desametasone (91.8%) e desametasone da solo (87.4%) rispetto a quelli che ricevevano placebo (76.8%). In questi pazienti l’ondansetron aumentava significativamente l’incidenza della stipsi. Negli 87 pazienti del gruppo ad alto rischio la protezione completa era raggiunta nel 40.9% dei quelli trattati con ondansetron più desametasone e nel 23.3% di quelli trattati con desametasone da solo, una differenza non statisticamente significativa. In conclusione tutti i pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena dovrebbero ricevere una profilassi antiemetica per l’emesi ritardata. Il trattamento standard è desametasone 4 mg per via orale due volte al giorno nei giorni 2 e 4, con un livello di evidenza di tipo C.
Nell’unico studio di fare III disponibile (Warr 2005) l’aprepitant si é dimostrato superiore ai 5-HT3 antagonisti nella prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia moderatamente emetogena, in pazienti con carcinoma mammario sottoposte a chemioterapia con antracicline più ciclofosfamide, trattate con una combinazione di aprepitant, un 5-HT3 antagonista e dexametasone per prevenire la nausea ed il vomito acuti. Sulla base di tutto ciò, in questi pazienti è raccomandato l’utilizzo di aprepitant in seconda e terza giornata, anche se allo stato attuale non è stata ancora dimostrata una reale superiorità, rispetto al desametasone. Pertanto, sono necessari ulteriori studi randomizzati, doppio-cieco, che confrontino l’aprepitant con il desametasone nella prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia moderatamente emetogena. Restano ancora da definire la dose ottimale e la durata del desametasone.

1.5 Prevenzione dell’emesi anticipatoria

1.5.1 Prevenzione dell’emesi anticipatoria

Nausea e vomito anticipatori si sviluppano in circa il 30% dei pazienti entro il quarto ciclo di trattamento. Questi risultati si riferiscono all’era pre-5HT3 antagonisti. La nausea e il vomito anticipatorio si sviluppano solo nei pazienti che hanno avuto almeno una volta esperienza di nausea e vomito post-trattamento. L’ansia può facilitare questo fenomeno. Una volta che insorgono, la nausea ed il vomito anticipatori non possono essere controllati con gli antiemetici, inclusi i 5-HT3 antagonisti. Il trattamento migliore della nausea e del vomito anticipatori è prima di tutto la prevenzione ottimale di nausea e vomito acuti/ritardati, con un livello di evidenza 3 (Morrow 1998). Un trattamento preventivo con alprazolam a dosi basse (0.5-2 mg al giorno) è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Razavi 1993). Interventi comportamentali come la desensibilizzazione, il decondizionamento e l’ipnosi sono appropriati per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 .

 1.6 Salvataggio del fallimento del trattamento antiemetico

1.6.1 Definizione di fallimento del trattamento

Manca una definizione di fallimento del trattamento. Questo infatti è definito da diversi autori come presenza di vomito, o vomito più di 3 volte, o più di 5 volte, con o senza nausea.

1.6.2 Salvataggio dopo una prevenzione ottimale di emesi acuta e ritardata

E’ probabile che la maggioranza dei fallimenti del trattamento siano mediati da recettori diversi dai 5-HT3 (Herrstedt 1996). I dati della ricerca sono insufficienti a raccomandare qualsiasi trattamento standard.
– In pazienti che hanno emesi dopo un appropriato trattamento preventivo, sia una dose ripetuta dello stesso 5-HT3 antagonista, o un altro composto della stessa classe, o l’aggiunta di un antagonista della dopamina con o senza steroidi, o l’aggiunta di sedativi sono appropriati per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R.
– In pazienti che falliscono al ciclo precedente con ondansetron più metilprednisolone, l’aggiunta di metopimazina al seguente ciclo ha indotto un controllo dell’emesi significativamente superiore nell’intero ciclo di chemioterapia (53% vs 33%) e questa tripla combinazione di farmaci è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 1 (Lebeau 1997).
2 episodi di vomito,- I pazienti che falliscono (nausea severa o nausea > 4 ore) al precedente ciclo entro 24 ore dopo il cisplatino o la ciclofosfamide nonostante ricevessero una profilassi antiemetica con ondansetron 8 mg ev e desametasone 10 mg ev sono stati randomizzati al ciclo successivo tra continuare il trattamento con ondansetron più desametasone o ricevere granisetron 3 mg ev più desametasone 10 mg ev (de Wit 2001). In uno studio doppio-cieco in 40 pazienti si è ottenuto un significativo beneficio passando al granisetron dopo il fallimento dell’ondansetron (9/19 versus 1/21 pazienti raggiungevano una protezione completa). Considerando il numero molto basso di pazienti valutati e il possibile diverso rischio di emesi al ciclo successivo di chemioterapia questi risultati dovrebbero essere confermati da un ampio studio doppio-cieco.

1.6.3 Salvataggio dopo un trattamento subottimale

Trattamento subottimale significa sia una dose insufficiente di 5-HT3 antagonista, o il suo uso senza corticosteroidi e aprepitant. I dosaggi definiti come ottimali sono raccomandati per l’uso come terapia di salvataggio, con un livello di evidenza di tipo R

1.7 Review selezionate

1. The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006; 17: 20-28.
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2. PREVENZIONE DELL’EMESI INDOTTA DA RADIOTERAPIA

2.0 Dati generali

L’emesi dovuta a radioterapia ha una causa poco chiara. Il rischio emetogeno è correlato al campo di trattamento e può essere classificato come alto (>90%) in caso di irradiazione corporea totale e nodale totale; moderato (60%-90%) per l’irradiazione della porzione superiore del corpo, per l’irradiazione emibody  e dell’emicorpo superiore, basso (30-60%) per l’irradiazione della regione toracica inferiore e della pelvi, per l’irradiazione cranica e craniospinale e del distretto cervico-facciale; e minimo (<30%) in caso di irradiazione, delle estremità, della mammella (Feyer 2005). L’emesi indotta da radiazioni è un evento acuto che appare da 30 minuti a 4 ore dopo la radioterapia. L’attitudine psicologica al trattamento può essere importante per la suscettibilità al vomito. Non sono disponibili dati sull’incidenza e la prevenzione dell’emesi ritardata indotta da terapia radiante.

2.1 Prevenzione dell’emesi durante radio-chemioterapia concomitante

La profilassi antiemetica per i pazienti sottoposti a radio-chemioterapia concomitante viene stabilita in base alle linee guida su nausea e vomito indotte dalla chemioterapia, a seconda della categoria di rischio relativa alla schedula chemioterapica utilizzata. Tattavia, nei casi in cui la categoria di rischio della radioterapia sia superiore rispetto a quella del regime chemioterapico concomitante, la profilassi antiemetica deve essere personalizzta sulla scorta del rischio associato alla radioterapia.

2.2 Prevenzione dell’emesi in pazienti a rischio alto

Gli studi su questo tema sono scarsi. L’evidenza è in favore del trattamento con i 5-HT3 antagonisti rispetto al placebo,  metoclopramide, clorpromazina (Tyley 1992; Spitzer 1994; Prentice 1995 ; Sykes 1997). Nessuno studio randomizzato comparativo è stato condotto per porre a confronto l’aggiunta di desametasone a un antagonista dei recettori 5HT3, rispetto a quat’ultimo al solo antagonista dei recettori 5HT3. L’irradiazione total body è associata ad un rischio più elevato di emesi indotta da radioterapia. In questi pazienti, una profilassi con un antagonista dei recettori 5HT3 in combinazione con desametasone è l’opzione standard, con un livello di evidenza di tipo R .

2.3 Prevenzione dell’emesi in pazienti a rischio moderato

L’evidenza è in favore del trattamento con i 5-HT3 antagonisti rispetto al placebo, metoclopramide, o proclorperazina (Priestman 1990 ; Priestman 1993 ; Franzen 1996 ; Lanciano 2001), con un livello di evidenza 1. Il ruolo dei corticosteroidi in questa indicazione è stato recentemente definito, in due studi in doppio cieco condotti su pazienti sottoposti a radioterapia frazionata della porzione superiore dell’addome. Nel primo, 154 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una profilassi con desametasone per via orale (2 mg 3 volte al giorno, iniziando nel mattino del primo trattamento e continuando fino a dopo la fine del trattamento) o placebo (Kirkbride 2000). ll desametasone si è dimostrato statisticamente superiore al placebo (protezione completa 70% versus 37%). Nel secondo studio, 211 pazienti hanno ricevuto ondansetron 8 mg in associazione con dexamethasone 4 mg/die, oppure placebo somministrato durante le frazioni da 1 a 5 di almeno 15 frazioni di radioterapia (Wong 2006). L’impiego di dexamethasone ha migliorato il controllo completo della nausea durante il periodo profilattico (50% vs 38%) e il controllo completo del vomito durante il periodo di studio medio (23% vs 12%).

Nei pazienti sottoposti a radioterapia moderatamente emetogena, la profilassi antiemetica con un antagonista dei recettori 5-HT3, eventualmente associato ad una breve somministrazione di desametasone (nei giorni 1-5), costituisce l’opzione standard , con un livello di evidenza 2.

2.4 Prevenzione dell’emesi in pazienti a rischio basso

Per i pazienti sottoposti a radioterapia a basso rischio emetogeno Una profilassi o un trattamento di salvataggio con un antagonicta dei recettori 5-HT3 è l’opzione standard, con un livello di evidenza 2/3 (LeBurgeois 1999),

2.5 Prevenzione dell’emesi in pazienti a rischio minimo

il trattamento di salvataggio con farmaci antagonisti del recettore della dopamina o antagonisti del recettore 5-HT3 è opzione standard, con un livello di evidenza 3 nei pazienti sottoposti radioterapia a rischio emetogeno minimo.

3. PREVENZIONE DELL’EMESI INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI

3.1 Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia ad alte dosi

La chemioterapia ad alte dosi è associata a nausea e vomito acuti più intensi rispetto alla chemioterapia a dosi convenzionali. Molti studi di fase II hanno dimostrato che i 5-HT3 antagonisti hanno un’attività significativa nella prevenzione della nausea e del vomito acuti secondari a chemioterapia ad alte dosi (Barbounis 1995; Or 1994). Pochi studi randomizzati che hanno arruolato un piccolo numero di pazienti sono disponibili (Agura 1995; Bosi 1993). L’ondansetron è superiore alla metoclopramide e al droperidolo. Dosi più alte di ondansetron non hanno una maggiore efficacia antiemetica, e l’infusione continua di clorpromazina ha efficacia simile a un’infusione continua di ondansetron. Comunque l’infusione continua di ondansetron è meno frequentemente associata a sedazione e reazioni extrapiramidali. I 5-HT3 antagonisti sono il trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo C, per la prevenzione dell’emesi acuta da chemioterapia ad alte dosi, anche se la modalità di somministrazione ottimale resta ancora da essere definita. Come nel corso della chemioterapia convenzionale, la combinazione dei 5-HT3 antagonisti con steroidi può essere più efficace rispetto a 5-HT3 antagonisti da soli; tale combinazione deve essere condiderata standard , con un livello di evidenza 3, tenuto conto che la completa protezione da nausea e vomito è ottenuta solo in un’esigua percentuale di pazienti trattati con il solo 5HT3 antagonista. Recentemente, uno studio doppio-cieco in 102 pazienti ha dimostrato la stessa efficacia dell’ondansetron 8 mg per os ogni 8 ore, del granisetron 1 mg ogni 12 ore e dell’ondansetron 32 mg ev ogni 24 ore quando combinati con desametasone 10 mg ev die durante e un giorno dopo diversi regimi di condizionamento (la risposta completa era 48%, 47% e 49%, rispettivamente (Fox-Geiman 2001). In 104 pazienti con tumore alla mammella sottoposte a chemioterapia ad alte dosi e riceventi la stessa profilassi antiemetica con proclorperazina, lorazepam e difenidramina, è stata confrontata l’efficacia dell’elettroagopuntura, una volta al giorno per 5 giorni, nelle sedi indicate per il controllo della nausea e del vomito rispetto all’agopuntura in sedi vicine ma non utili per il controllo della nausea e del vomito e rispetto al trattamento antiemetico da solo (Shen 2000). L’elettroagopuntura nelle sedi appropriate era più efficace nel controllo dell’emesi rispetto all’agopuntura in sedi non utili per il controllo della nausea e del vomito o agli antiemetici usati da soli (il numero medio di episodi emetici in 5 giorni era 5, 10 e 15, rispettivamente). Sfortunatamente, in questo studio i pazienti non ricevevano un trattamento antiemetico ottimale, e ciò ha influenzato i risultati dello studio.

 3.2 Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia ad alte dosi

Si conosce molto poco circa la prevenzione dell’emesi ritardata, che è un effetto collaterale frequente della chemioterapia ad alte dosi. Problemi specifici possono influenzare la scelta ottimale della terapia antiemetica in questo gruppo di pazienti, come l’uso di metoclopramide in presenza di diarrea e una possibile interazione farmacocinetica tra desametasone e ciclofosfamide. Inoltre, è stato riportato che la gastroparesi potrebbe essere la responsabile della nausea e del vomito in questi pazienti (Brand 1998; Nordesjo-Haglund 1999).

4. PREVENZIONE DELL’EMESI NEI BAMBINI

4.1 Prevenzione dell’emesi acuta nei bambini

I 5-HT3 antagonisti sono stati impiegati da soli in molti studi pilota nella prevenzione dell’emesi acuta nei bambini (Benoit 1995; Hewitt 1993). Le percentuali di protezione completa nel caso di chemioterapie moderatamente emetogene possono raggiungere l’80%, scendendo al 50-60% nel caso di trattamenti altamente emetogeni. In tutti gli studi c’è una consistente mancanza di effetti collaterali significativi e una migliore efficacia in confronto alle combinazioni antiemetiche più vecchie, inclusi metoclopramide, desametasone, benztropina e lorazepam (Dick 1995; Hahlen 1995). In uno studio l’aggiunta di metilprednisolone (10 mg/kg) al granisetron ha determinato una riduzione significativa dell’emesi acuta (95% vs 85%) così come l’aggiunta di desametasone (8mg/m2 ev seguito da 8 mg/m2 ev ogni 4-6 ore) all’ondansetron (Alvarez 1995; Hirota 1993). Per queste ragioni il trattamento standard per la chemioterapia di alto moderato potere emetogeno è considerato la combinazione di un 5-HT3 antagonista più steroidi, con un livello di evidenza di tipo C, premesso che non ci sono controindicazioni all’uso dei corticosteroidi. La dose e la schedula ottimali relativamente ai farmaci 5HT3 antagonisti sono state oggetto di nove studi che, purtroppo, si sono rivelati insufficienti per la definizione della dose ottimale orale e per via endovenosa (Roila 2005). Le dosi utilizzate nella prassi clinica, seguono tipicamente gli schemi basati sul rapporto mg/kg per i pazienti adulti (per es, ondansetron 0.15 mg/kg e granisetron 0.01 mg/kg).

4.2 Prevenzione dell’emesi ritardata nei bambini

L’emesi ritardata non è stata studiata nei bambini.

4.3 PREVENZIONE DELL’EMESI NEI BAMBINI

I farmaci utilizzati e le loro modalità di somministrazione nei bambini sono derivati dall’esperienza avuta negli adulti, nonostante siano state riportate differenze nell’incidenza degli effetti collaterali e nel profilo farmacocinetico dei farmaci. D’altronde, reazioni extrapiramidali con la metoclopramide o le fenotiazine sono più frequenti nei bambini che negli adulti. Per questa ragione la somministrazione di questi farmaci nei bambini come trattamento di prima linea non è raccomandata.

INDICE

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Dr. Lisa Licitra (Editor)
Start Clinical Editor – Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

Dr. Fausto Roila (Reviewer)
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: faroila@unipg.it

Tradotto da:

Sig. Emanuel Roila
Perugia , Italy