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Linfoistiocitosi emofagocitica

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Dati epidemiologici

Ci sono due forme principali di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), una forma primitiva (linfoistiocitosi emofagocitica familiare FHL o FHLH) ed una secondaria (sHLH). In un ampio studio svedese sulla linfoistiocitosi emofagocitica primitiva (familiare) nei bambini, è stata calcolata un’incidenza dello 0,12 per 100.000 bambini all’anno, che corrisponde a 1:50.000bambini nati vivi (Henter 1991b). Nella maggioranza dei casi l’esordio si ha nei primi due anni di vita, ma la forma primitiva è stata riscontrata anche negli adolescenti. Il rapporto tra maschi e femmine della FHL è di circa 1:1. La HLH secondaria (sHLH) può interessare qualsiasi età, comunemente in associazione con, infezioni e/o neoplasie.

1.2 Fattori eziologoci e di rischio

La linfoistiocitosi emofagocitica primitiva (familiare) è una malattia autosomica recessiva. Attraverso la mappatura per omozigosità sono stati identificati due loci per FHL, uno su 9q21.3-22 (FHL1) (Ohadi 1999) l’altro su 10q21-22 (FHL2) (Dufourcq-Lagelouse 1999). In seguito si è dimostrato che il loco 10q21-22 ospita il gene che codifica per la perforina (PRF1) (Stepp 1999), un importate mediatore della citotossicità cellulare, si sono inoltre evidenziate numerose mutazioni dello stesso gene. In un’analisi di 34 famiglie, si è osservato che il 20-40% dei casi infantili potevano essere ricondotti a mutazioni della perforina (Goransdotter 2001). Si conosce poco sul gene in posizione 9q21.3. E’ stato evidenziato un ulteriore gene che causa la FHL, UNC13D codificante la proteina Munc 13-4. IL linfocita citotossico richiede il rapido trasferimento di perforina contenente granuli litici alle cellule target dell’interfaccia, seguite dal loro aggancio e fusione con la membrana plasmatica, e Munc-13-4 è essenziale per questa fusione. Perciò la mutazione di UNC13D (il gene è mappato sul cromosoma 17q25) può causare FHL (Feldmann 2003). Più recentemente è stato dimostrato che la mutazione nel gene Syntaxin 11 (STX11) (sul cromosoma 6q24), codificante la proteina Syntaxin 11, è in grado di causare FHL (zur Stadt 2005). Le cellule NK di pazienti portatori della mutazione STX11 non riescono a rilasciare la perforina contenete i granuli quando incontrano cellule target suscettibili (Bryceson 2007). E’ importante sapere che l’esordio della FHL può essere associato, e spesso proprio precipitato da un’infezione. Anche la HLH secondaria può associarsi ad un’infezione (di solito virale), a volte in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva (Risdall 1979). Un’altra possibile associazione si ha con le neoplasie, sindrome amofagocitica associata con neoplasia (MAHS), più comunemente con leucemia e linfoma non-Hodgkins (NHL), spesso a cellule T in giovani adulti (20-40 aai), e spesso a cellule B in quelli maggiori di 40 anni, o una associazione con la nutrizione parenterale, soprattutto ad alto contenuto lipidico (sindrome da sovraccarico di grasso). HLH può anche essere secondaria all’istiocitosi a cellule di Langherans, con le due condizioni presenti simultaneamente.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

Nella FHL (FHLH) è presente un accumulo di macrofagi e linfociti T. Una spiegazione possibile di questo reperto patologico è il deficit dei meccanismi di innesco della apoptosi, evidenziata in un sottogruppo di bambini affetti. Una mutazione della perforina determina un deficit della proteina perforina e, di conseguenza, un deficit di apoptosi dei linfociti e di attività delle cellule Natural Killer (NK), entrambi i difetti sono tipici della FHL. L’ipercitochinemia, che interessa molecole quali l’interleuchina 2, l’interferone gamma e il tumor necrosis factor alfa è probabilmente un fenomeno secondario, e ntribuisce al determinarsi di una serie di segni clinici come l’emofagocitosi (Henter 1991c). Il gene della perforina è un gene semplice, contiene solo 3 esoni, di cui solo l’esone 2 e 3 sono trascritti. La perforina viene secreta dai linfociti T citotossici e dalle cellule NK in seguito al contatto tra cellula effettrice e bersaglio (de Saint Basile 2003). In presenza del calcio, la perforina è in grado di attraversare la membrana della cellula bersaglio, dove polimerizza in modo da formare in poro che porta a morte la cellula (Darmon 1998). La formazione dei pori porta alla distruzione della cellula bersaglio mediante una lisi osmotica e l’ingresso di enzimi in grado di innescare l’apoptosi (Fadeel 1999). Mutazioni nel gene codificante Munc 13-4 e Syntaxin 11 risulta in un deficirt nella secrezione di perforina (Marcenaro 2006; Bryceson 2007; Ménager 2007; Rudd 2008). Oggi si sa che molti disordini umani del sistema immunitario trasmessi geneticamente sono causati da difetti molecolari dei processi citotossici perforina-dipendenti, sercitati dai linfociti T e NK; ciò mette in luce il ruolo importante di questi meccanismi di lisi nel controllo dell’espansione ed omeostasi dei linfociti. Questi disordini includono: (a) sindrome linfoproliferativa X-linked (XLP), in cui il 60-70% dei pazienti sono portatori di mutazioni del gene associato alla proteina SLAM (SAP), chiamato anche SH2-dominio contenente il gene 1A (SH2-DIA) o DSHP (Nichols 1998), (b) sindrome di Chediak-Higashi, legata al gene LYST (gene regolatore del traffico lisosomiale, 1q42) e (c) sindrome di Griscelli di tipo 2, legata a un gene su 15q21, RAB27a (un effettore chiave dell’esocitosi dei granuli citotossici che funziona in associazione con Munc 13-4) (Ménasché 2000).

2.2 Istopatologia

Gli organi coinvolti, più comunemente milza, midollo osseo, fegato e linfonodi, presentano un denso infiltrato di istiociti con nuclei rotondi e citoplasma abbondante ed una variegata popolazione di linfociti (Favara 1992; Ladisch 1997). Si evidenzia spesso, anche se non sempre, emofagocitosi. Modifiche istologiche nel parenchima epatico possono essere caratteristiche e presentare un infiltrato di linfociti intorno agli spazi portali e dela fibrosi portale. L’emofagocitosi ad opera delle grosse cellule del Kupffer deve essere attentamente ricercata. Comunque l’emofagocitosi, di per sé, non è diagnostica di HLH. Devono essere soddisfatti altri criteri per poter fare diagnosi di HLH.

2.3 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica

Nella linfoistiocitosi emofagocitica una diagnosi patologica falsamente negativa è comune, in parte a causa della aspecifictà delle caratteristiche patologiche stesse. L’organo più comunemente biopsiato è il midollo osseo, ma la sua valutazione iniziale può non essere diagnostica in due terzi dei casi. Possono essere utili aspirazioni midollari o biopsie seriate durante vari giorni o varie settimane. In alternativa la valutazione di un linfonodo ingrandito o del fegato può migliorare l’affidabilità della diagnosi patologica ma la biopsia epatica può essere associata a severi e potenzialmente mortali sanguinamenti. Con il passare del tempo diventa sempre più chiaro che l’emofagocitosi non è un pre-requisito per stabilire la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica.

2.4 Grading

Non esiste un sistema di classificazione del grado di differenziazione nella linfoistiocitosi emofagocitica.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

La linfoistiocitosi emofagocitica può coinvolgere vari organi, perciò segni e sintomi possono essere estremamente variabili (Janka 1983; Henter 1991a; Arico 1996). I sintomi compaiono nel primo anno di vita in circa il 70% dei bambini con la linfoistiocitosi emofagocitica primitiva. La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria può colpire tutte le età, compresa quella adulta. Il sintomo più comune è una febbre fluttuante ed una epato-splenomegalia progressiva. La tumefazione dei linfonodi, l’ittero e l’esantema cutaneo maculo-papulare sono meno comuni. Sintomi da riferire al sistema nervoso centrale (irritabilità, convulsioni, deficit dei nervi cranici, atassia, rigidità nucale e segni aspecifici di ipertensione endocranica) sono diagnosticate nel 35-40% dei pazienti; CSF anormali sono riportati in metà dei pazienti e l’uno o l’altro in circa il 60% (Henter 1997b; Horne 2008). Comuni reperti di laboratorio includono citopenia (in particolare piastrinopenia), ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ridotta attività funzionale delle cellule NK (nonostante il loro numero normale) (Henter 1991a;Schneider 2002; Bryceson 2007). E’ frequente anche il rialzo delle transaminasi e della ferritina (Allen 2008; Henter 2008), così come l’ipercitochinemia, incluso elevati livelli di tumor necrosis factor alfa (TNF-alpha;), CD25 solubile, e il ligando CD95.

3.2 Strategia diagnostica

3.2.1

Per definire clinicamente la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica sono state sviluppate guide-linea con criteri diagnostici. I criteri iniziali furono sviluppati nel 1991 e furono poi rivisti nel protocollo di trattamento per le HLH-2004 (Henter 1991a; Henter 2007). Nel 1991 le linee-guida includevano cinque criteri, e nel 2004 la modifica dei criteri di diagnosi suggerisce che la diagnosi possa essere fatta quando cinque degli otto criteri diagnostici siano soddisfatti. Questi otto criteri sono (1) febbre, (2) splenomegalia, (3) duplice citopenia (vedi sopra), (4) ipertrigliceridemia (> 3.0 mmol/l valore a digiuno) e/o ipofibrinogenemia (500 ug/l), e (8) aumentati livelli di CD25 solubile (> 2400 U/ml) (Henter 2007). Con una storia familiare positiva, la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica è definitiva (la consanguineità parentale è suggestiva). La diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica primitiva (familiare) può anche essere basata su reperti molecolari, es. mutazioni dei geni PRF1, UNC13D e STX11 già menzionata. Si raccomanda inoltre la valutazione dei livelli delle transaminasi seriche (spesso elevate) (Schneider 2002) e del liquido spinale (conta cellulare e proteica oltre alla morfologia/immunologia della preparazione citologica – cautelativamente accertarsi che non vi sia aumento della pressione intracranica prima di eseguire la puntura spinale). In alcuni pazienti, in cui non vengono soddisfatti tutti i criteri diagnostici, si enfatizza l’importanza di iniziare un trattamento in “mani esperte”, prima che l’attività ingravescente della malattia causi danni irreversibili e/o renda il trattamento meno efficace. La citometria a flusso per studiare l’espressione della perforina impiegata, sia come tecnica di screening sia come approccio diagnostico generale nella HLH identificherà la maggior parte dei pazienti con mutazioni PRF1. Poi, in pazienti con una normale espressione di perforina, la capacità di de granulazione può essere studiata allo scpo di identificare pazienti con mutazioni di UNC13D, STX11 e RAB27A (tutte associate con deficit della de granulazione) (Marcenaro 2006; Bryceson 2007; Ménager 2007; Rudd 2008). Data la difficoltà di una diagnosi differenziale tra forme primitive e secondarie, è importante effettuare un’accurata indagine per evidenziare possibili infezioni o neoplasie occulte, soprattutto nella ricerca di leucemia e linfoma non Hodgkin. Bisogna anche ricordare che a volte può essere difficile distinguere, sia nei bambini che negli adulti, la sindrome linfoproliferativa legata all’X e dovuta a EBV (XLP) dalla linfoistiocitosi emofagocitica (Seemayer 1993). Il gene XLP è stato recentemente scoperto (Nichols 1998). Tra le altre possibili diagnosi in caso di sindrome emofagocitica, vi sono le sindromi di Chediak-Higashi e di Griscelli tipo 2; la diagnosi molecolare è ora possibile per entrambi queste sindromi.

3.3 Diagnosi patologica

Nella linfoistiocitosi emofagocitica, si raccomanda una valutazione istopatologica del tessuto/i coinvolto per poter porre diagnosi, i risultati potrebbero comunque essere difficili da interpretare. La valutazione iniziale del midollo osseo potrebbe non essere diagnostica e mostrare solo una iperplasia eritroide, agoaspirati seriati per alcune settimane possono essere utili. Tipicamente il campione può mostrare un infiltrato linfoistiocitico misto. In stadi più tardivi può può svilupparsi una deplezione di linfociti. Le cellule coinvolte hanno un aspeetto morfologico normale senza atipia citologica. Se l’analisi inizale del midollo osseo non è diagnostica, la valutazione di adenopatie o del fegato è una opzione. I linfonodi possono essere esaminati mediante aspirazione-biopsia con ago sottile. Per quanto riguarda il fegato, può essere presa in considerazione una biopsia più ampia, per poter esaminare anche le aree portali, dove la presenza di un infiltrato misto linfoistiocitosico simile a quello presente nelle epatiti croniche è fortemente indicativo di linfoistiocitosi emofagocitica nei bambini. In caso di biopsia epatica (e soprattutto splenica), esiste un considerevole rischio di emorragia severa. La procedura dovrebbe essere eseguita da esperti, è essenziale un controllo meticoloso della coagulopatia, del numero e funzione delle piastrine dopo la procedura. Nel liquido spinale, si può vedere una pleocitosi da media a moderata (di solito < 10 X 106/l) e, nella metà dei bambini, una iperprotenimia (Horne 2008). La maggioranza delle cellule sono linfociti e macrofagi. A volte è visibile l’emofagocitosi.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

Non esiste un sistema di stadiazione della linfoistiocitosi emofagocitica. E’ possibile, ma spesso difficile, distinguere la mlattia primitiva (FHL, FHLH) dalle forme secondarie (sHLH) (Henter 1991a;Henter 1997a; Henter 2007). Attualmente la forma primitiva può essere diagnosticata nei bambini mediante metodiche molecolari o in presenza di almeno due membri affetti della famiglia. Se manca l’anormalità molecolare, è spesso impossibile definire se la malattia, che ha colpito il primo membro, è familiare o meno, potendo apparire sporadica nonostante si tratti di una malattia primitiva (FHL; FHLH).

4.2 Procedure di stadiazione

In principio i criteria diagnostici HLH-2004 sono stati valutati (Henter 2007). Dovrebbero essere eseguiti esame emocromocitometrico con formula leucocitaria, test di funzionalità epatica, ferritina, trigliceridi plasmatici, coagulazione e livelli di fibrinogeno. Valori marcatamente elevati di ferritina sono particolarmente specifici per linfoistiocitosi emofagocitica (Allen 2008; Henter 2008). In ogni paziente devono essere eseguiti l’esame del midollo osseo (alla ricerca di emofagocitosi come diagnosi differenziale) e l’analisi del liquido cerebrospinale (per valutare il rischio di un aumento della pressione intracranica). In più, è raccomandata l’analisi dell’attività delle cellule NK e i livelli di CD25 solubile che sono di interesse se variabili. Il deficit nella attività delle cellule Nk può essere classificata in 4 sottogruppi (Schneider 2002). Per pazienti nel sottogruppo tre è estremamente probabile l’utilizzo di BMT per la guarigione mentre non c’è nessuna linea-guida che ne indica la necessità per gli altri sottogruppi (Horne 2005a). Inoltre,l’ espressione di perforina dalla citometria di flusso (Kogawa 2002) e valutazione della degranulazione sono anche più utili (Marcenaro 2006; Bryceson 2007; Rudd 2008). Ovviamente, analisi genetiche per PRF1, UNC13D e STX11 cosi come per altri geni che causano la sindrome emofagocitica possono considerarsi appropriate. Importante è considerare che alcuni pazienti con mutazioni missenso possono avere livelli di attività delle cellule NK che non sono definite come anormali. Si raccomandano l’esecuzione della radiografia del torace e del’ecografia addominale (o TAC). Altre procedure diagnostiche devono essere decise inbase alla presentazione clinica e ai sintomi specifici. Una TAC, meglio ancora una RMN dell’encefalo in fase precoce dovrebbe essere presa in considerzione, dato che il coinvolgimento del SNC e le sue complicanze possono causare una distruzione irreversibile del parenchima SNC,o un’emorragia intracranica (Henter 1997b; Horne 2008).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

In assenza di trattamento la linfoistiocitosi emofagocitica primitiva (familiare) è rapidamente fatale, con una sopravvivenza mediana di circa 2 mesi dall’esordio (Janka 1983). Il consueto decorso è caratterizzato da febbre intermittente con progressiva epato-splenomegalia e pancitopenia, in molti pazienti si accompagnano sintomi correlati all’interessamento del sistema nervoso centrale (Janka 1983; Henter 1991b; Arico 1996; Henter 1998). La linfoistiocitosi emofagocitica secondaria può risolversi anche senza trattamento specifico, in modo particolare se un aventuale precedente trattamento immunosoppressivo viene sospeso, un’infezione o sottostante neoplasia sono poste sotto controllo ( Janka 2007). Nonstante ciò, anche nella sHLH, viene riportata una mortalità alta (Janka 1998).

5.2 Fattori prognostici

Nella linfoistiocitosi emofagocitica primitiva un fattore prognostico importante è rappresentato dalla diagnosi. Una comune causa di morte è ancora la mancanza di una diagnosi adeguata, con conseguente assenza di un trattamento opportuno. Comunque, la diagnosi tardiva e l’inizio ritardato della terapia può aumentare il rischio e la severità delle più importanti sequele tardive, le sequele neurologiche secondarie amalattie attive del SNC (Henter 1992; Haddad 1997; Henter 1997b; Horne 2008). Se si considera la chemioterapia pre-BMT, si ritiene, anche se non ancora provato, che la risposta ai primi 2 mesi di trattamento correli con una migliore sopravvivenza. Dato che un BMT riuscito è il prerequisito alla cura, la presenza di un donatore di midollo osseo compatibile rappresenta un fattore prognostico “positivo”. Nella HLH EBV-asoociata , l’inizio precoce della terapia con VP16 (etoposide) è associato ad una migliorata sopravvivenza sia nei bambini che negli adulti (Imashuku 2001; Imashuku 2003).

6. TRATTAMENTO

6.1 Linfoistiocitosi emofagocitica, forma primitiva (sporadica o familiare)

6.1.1 Tutti i pazienti

Un iniziale trattamento di induzione con VP-16 (etoposide), steroidi e ciclosporina A, con o senza terapia intratecale, è considerato terapia standard con un livello di evidenza di tipo C (raccomandazione della Società Internazionale Istiociti). Lo studio prospettico internazionale (HLH-94) è iniziato nel 1994 (Henter 2002) e il secondo studio (HLH-2004) fu iniziato nel 2004 (Henter 2007). Nello studio HLH-2004 La terapia di induzione include il VP-16, desametasone e ciclosporina A con l’aggiunta di una terapia intratecale con methotrexate e corticosteroidi in quei pazienti nei quali vi è un progressiovo deterioramento neurologico dopo 2 settimane di terapia sistemica. E’ importante iniziare la terapia di induzione prima che si sviluppi una distruzione irreversibile di tessuto, in particolar modo quando vi è coinvolgimento del SNC (Horne 2008). Con questa terapia la maggior parte dei pazienti ottiene una remissione clinica, ma è necessario il BMT per ottenere la guarigione. Un’alternativa per ottenere la remissione è l’uso di globuline antitimociti (ATG), steroidi, ciclosporina A e metrotexate intratecale (Stephan 1993; Mahlaoui 2007).

6.1.2 Terapia di mantenimento

Per mantenere la remissione è ovviamente essenziale una “terapia continuata”; viene considerato standard con un livello di evidenza di tipo C una chemioimmunoterapia contenente VP-16, boli di desametasone e ciclosporina A (protocollo HLH-94 e HLH-2004 raccomandato dalla Società internazionale Istiociti) (Henter 1997a; Henter 2007). Con questo approccio la maggior parte dei pazienti sopravvive e sta relativamente bene fino all’identificazione di un donatore, per poter effettuare il BMT.

6.1.3 Trapianto di midollo osseo

Il BMT allogenico è essenziale, rappresenta l’unica possibilità di cura, è considerato terapia standard con un livello di evidenza di tipo C (Fischer 1986; Bolme 1995; Jabado 1997; Henter 2002; Ouachée-Chardin 2006). Di per sé non è necessario che il paziente sia in remissione completa al momento del BMT, ma i risultati migliori si ottengano nei pazienti con malattia “indolente” (es. attività e salute pressochè normale) al momento del BMT (Horne 2005b). Dato che la HLH primitiva non può essere curata senza BMT, pazienti di età infantile che non abbiano un parente o donatore da registro compatibile, devono essere trapiantati da donatori non parenti parzialmente compatibili o aploidentici. Tale opzione é raccomandata con un livello di evidenza di tipo C (Horne 2005b;Ouachée-Chardin 2006). Importante, una sostanziale remissione può essere ottenuta in pazienti con un donatore chimerico con almeno il 20% di leucociti (Ouachée-Chardin 2006). Nella norma, un trattamento ad intensità ridotta può essere considerato, e per questo sono stati promessi studi pilota (Cooper 2006).

6.1.4 Risultati dei trattamenti

Il primo studio internazionale sul HLH (HLH-94) si è concentrato sui pazienti con età inferiore a 15 anni, che avessero almeno un fratello ammalato e/o rispondessero ai criteri diagnostici della Società Histiocyte. Lo studio ha messo in luce, ad un follow up mediano di 3,1 anni, una sopravvivenza globale stimata a 3 anni del 55% (95% di intervallo di confidenza +/-9%) e nei casi familiari del 51% ((+/-20%). Venti bambini arruolati sono vivi e fuori dalla terapia da > 12 mesi senza BMT, si presume quindi che siano stati affetti da linfoistiocitosi emofagocitica secondaria. Per quanto riguarda i pazienti che sono deceduti prima del BMT (n = 25), che sono stati trapiantati (n = 65), sono stati posti in terapia (n = 3), la sopravvivenza a 3 anni è stata del 45% ((+/-10%). La probabilità di sopravvivenza a 3 anni dopo BMT è del 62% (+/-12%) (Henter 2002). In una analisi successiva dei risultati ottenuti con l’utilizzo di BMT, la OS stimata a 3 anni dopo BMT fu del 64% (n=86); 71% con donatore conosciuto (n=24) e 70% con donatore sconosciuto (n=33), 50% con donatori familiare aploidentico (n=16), e 54% con donatori non parenti parzialmente compatibili (n=13). Nei bambini con malattia attiva dopo due mesi di terapia (n=43), la ODDS RADIO per la mortalità fu stimata a 2.75 (1.26-5.99) comparata con quei bambini con malattia non attiva (n=43) (Horne 2005b). Basato su uno studio di monocentrico, la OS con la terapia costituita da ATG seguito da BMT fu pari al 55% (21/38) (Mahlaoui 2007). Nello studio LHL-94, in bambini con malattia attiva durante BMT (n=37), la OR stimata è stata di 1.80 (0.80-4.06) comparato con la malattia non attiva (n=49), indicando che anche se i pazienti con una malattia non attiva al momento della BMT sono andati meglio, una certa persistenza nell’attività di HLH non dovrebbe precludere automaticamente di effettuare un BMT (Horne 2005b).

6.2 Linfoistiocitosi emofagocitica, forma secondaria

Nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, il trattamento radicale del processo patologico sottostante (infezione, neoplasia) rappresenta l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C. Nei pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica associata ad infezione, la terapia dell’infezione associata è raccomandato con un livello di evidenza di tipo C. Bisogna comunque considerare la possibilità che una linfoistiocitosi emofagocitaria primaria venga slatentizzata da un’infezione, perciò se la malattia è severa, prolungata o ricorrente, la terapia specifica della HLHviene raccomandata con un livello di evidenza di tipo R. Nelle linfoistiocitosi emofagocitiche correlate a neoplasia di recente diagnosi, la sindrome può risolversi se la neoplasia è controllata. In pazienti sottoposti a chemioterapia per una neoplasia in atto la situazione è più complessa, bisogna distinguere se la “sindrome emofagocitica” è dovuta a riattivazione del tumore o se secondaria all’immunosoppressione dovuta alla stessa chemioterapia. Nei pazienti con malattia in proggresione nonostante le cure sopradette, può essere preso in considerazione VP-16 e steroide con o senza terapia intra-tecale, quale trattatamento appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Fischer 1985; Henter 2002).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Trattamento degli effetti tardivi e delle sequele

Nella linfoistiocitosi emofagocitica le sequele correlate al coinvolgimento del SNC possono essere severe e il danno irreversibile (Henter 2002; Haddad 1997; Henter 1997; Horne 2008). In una relazione dallo studio HLH-94, 16/107 (15%) dei sopravvissuti ha sequele neurologiche nel follow-up dopo una mediana di 5.3 anni (Horne 2008). Sintomi neurologici centrali progressivi precedenti il BMT, devono essere considerati quali segnale di malattia attiva e trattati prontamente con una terapia sistemica.

7.2 Tumori correlati

In realtà la linfoistiocitosi emofagocitica si è rivelata essere un disordine genetico e non una neoplasia. Comunque la linfoistiocitosi emofagocitica primaria è stata associata allo sviluppo di neoplasie. Più in detteglio, le mutazioni della perforina sono state associate con lo sviluppo di linfoma, sia Hodgkin che non-Hodgkin (Clementi 2005). La linfoistiocitosi emofagocitica primaria attualmente viene considerata in relazione a o associata a qualsiasi tipo di neoplasia vera e propria, eccetto in pochi pazienti con sindrome mielodisplasica/leucemia mieloblastica acuta, nei quali viene considerata secondaria al trattamento prolungato con VP-16 (Henter 1993). Comunque, dopo BMT può verificarsi una malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD).

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali e obiettivi

Il punto cruciale è definire il grado di attività della malattia, dato che il rischio di riattivazione della HLH ereditaria è molto alto, soprattutto nei pazienti non trattati con BMT (Henter 2002). Dopo BMT, oltre ai normali controlli periodici post-trapianto, comprendenti la valutazione dell’attecchimento, deve essere posta particolare attenzione alla valutazione delle funzioni neurologiche centrali, dato che l’interessamento del CNS da parte della HLH prima del BMT, può determinare sequele tardive a lungo termine.

8.2 Protocolli suggeriti

Inizialmente si raccomanda il controllo di emoglobina, Gb e piastrine almeno ogni 2 settimane, in quanto la citopenia può essere segno di riattivazione, e la caduta della conta piastrinica può considerarsi segnale precoce. L’aumento dei livelli serici delle transaminasi, e trigliceridi sono un altro indicatore di attività in crescita della malattia, così come la febbre e la splenomegalia. L’aumento dei livelli sierici di ferritina è anch’esso importante come marcatore di attività della malattia (Esumi 1989;Allen 2008). E’ importante inoltre verificare la presenza di segni di coinvolgimento del SNC, in quanto richiedono un immediato trattamento (Horne 2008). Se la diagnosi sospettata è di HLH secondaria e il trattamento è stato interrotto con paziente in remissione, l’intervallo tra i controlli emocromocitometrici può essere allungato via via che il tempo passa e sospeso dopo 2 anni, quando il rischio di ripresa diventa minimo.

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Prof. Jan-Inge Henter (Author)
Karolinska Hospital – Stockholm, Sweden
mail: jan-inge.henter@ki.se

Prof. Jon Pritchard (Reviewer)
Passed away on January 20th, 2007
mail:

Dr. Carlo Tondini (Editor)
START Clinical Editor – Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: carlo.tondini@ospedaliriuniti.bergamo.it

Tradotto da:

Dr.ssa Paola Poletti
Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: geripaola@libero.it