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Linfoma Follicolare

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Definizione, incidenza e fattori di rischio

I linfomi follicolari  sono un gruppo di neoplasie costituite da cellule del centro follicolare, un insieme di centrociti (cellule clivate) e centroblasti (grandi cellule non clivate). Possono essere presenti, e talvolta predominanti, le aree diffuse, ma comunque sono presenti i follicoli. Questo gruppo di linfomi comprende i casi definiti follicolari centroblasti/centrocitici o follicolari-centroblasti della classificazione di Kiel (1,2) follicolari, a piccole cellule clivate, misti o a grandi cellule secondo la Working formulation. Il termine “linfoma follicolare” comprende le neoplasie note come linfomi del centro follicolare nella classificazione Lukes-Collins, tutti i casi nella classificazione di Kiel nella categoria centroblasti/centrociti di qualsiasi pattern follicolare, e il linfoma follicolare centroblastico (3). La classificazione REAL(3) e la WHO (4) hanno proposto il termine linfoma del centro follicolare di grado 1, 2, 3 e 3b per distinguere la predominanza di piccole cellule, la coesistenza di piccole e grandi cellule e la predominanza di grandi cellule rispettivamente. I linfomi di grado 1, 2 e 3 vengono trattati in maniera simile, mentre i linfomi di grado 3b sono trattati come un linfoma diffuso a grandi cellule.

E’ stato postulato che questi linfomi derivino dalle cellule B del centro germinativo, sia centrociti (piccole cellule clivate del centro del follicolo) che centroblasti (grandi cellule non clivate centro-follicolari) (5-7).

I linfomi follicolari costituiscono il 30-35% di tutti i NHL. Il linfoma follicolare G1 rqppresenta il 20-25%, G2 il 5-10% e G3 il 5% di tutti i NHL nei Paesi Occidentali, con importanti variazioni geografiche. Le cause e i fattori di rischio per lo sviluppo del linfoma follicolare sono poco chiari, sebbene l’esposizione ambientale e professionale, ad esempio a solventi e sostanze chimiche, siano state implicate nell’eziologia di questa malattia.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Morfologia

I linfomi follicolari sono caratterizzati almeno parzialmente da un pattern di crescita follicolare, ma possono essere presenti aree diffuse (2). La sclerosi è comune nelle aree diffuse. Tipicamente predominano i centrociti; i centroblasti sono in genere una minoranza, ma per definizione sono comunque presenti. Alcuni linfomi con un pattern follicolare consistono quasi interamente di centroblasti; poiché il pattern follicolare implica l’origine dal centro germinativo, questi casi sono stati inclusi nella categoria dei linfomi a cellule del centro follicolare.

Sia la proporzione di centroblasti che la dimensione dei centrociti cambiano nei diversi casi. Questo gruppo di linfomi non deve essere diviso in sottotipi distinti, ma piuttosto presenta una gradazione continua nel numero di grandi cellule. Sulla base del numero di grandi cellule, sono stati definiti gruppi di grado 1-3 (3). Diversi studi hanno evidenziato che i criteri di Berard per la diagnosi di linfoma follicolare grado 3 (>15 centroblasti/campo alta definizione) identificano meglio il gruppo di casi a potenziale recidiva precoce, che pertanto vanno trattati con uno schema contenente antracicline (8).

I casi di grado 3b devono essere distinti dai linfomi diffusi a basso grado, mentre i gradi 1 e 2 presentano minime differenze nella storia naturale e nella risposta ai trattamenti, pertanto per questi ultimi valgono gli stressi approcci terapeutici (4).

Le proporzioni di aree follicolari o diffuse  variano molto da caso a caso, e questo sembra essere associato con la prognosi. Le aree diffuse devono essere riportate e quantificate secondo le raccomandazioni della classificazione REAL: predominanza follicolare (>75% follicolari), follicolare e diffuso (25-75% follicolare) e predominanza diffuso (<25% follicolare). Nel linfoma follicolare grado 3, le aree diffuse rappresentano aree di linfoma diffuso a grandi cellule e possono essere riportate come un linfoma follicolare grado 3 (75%) con linfoma diffuso a grandi cellule (25%). Per i rari casi di linfoma diffuso a grandi cellule puro che sembrano avere origine dal centro follicolare, i termini del centro follicolare e diffuso devono essere ritenuti categorie separate in base alla predominanza di centrociti, rari centroblasti e al riarrangiamento del bcl-2. Questa diagnosi dovrebbe esser fatta solo se sia le grandi che le piccole cellule sono linfociti B, e preferibilmente con la presenza di indicatori dell’origine dal centro follicolare, come il riarrangiamento di bcl-2 o l’espressione di CD10 (4).

2.2 Immunofenotipo

Le cellule di linfoma follicolare esprimono immunoglobuline di superficie, più frequentemente IgM+/-, IgD>IgG>IgA, antigeni associati alle cellule B(CD19, CD20, CD22, CD79a e CD79b), CD10 +/-. Le cellule sono CD5-, CD23-/+, CD43-, e CD11c-. La  negatività per CD5 e CD43 è utile nella diagnosi differenziale con la leucemia  linfatica cronica e il linfoma mantellare, mentre la reattività per CD10 aiuta nella distinzione con il linfoma della zona marginale.

l linfoma follicolare esprime la proteina bcl-2, utile nella distinzione con i follicoli non neoplastici (9, 10).

2.3   Caratteristiche genetiche

La traslocazione t (14;18) è presente nel 70-95% dei linfomi follicolari, e coinvolge il riarrangiamento del gene bcl-2 (11-13). Essa risulta nell’espressione di un gene anti-apoptotico, e l’espressione della proteina bcl-2 consente l’accumularsi di centrociti lungo-sopravviventi (14-16). Questa traslocazione avviene ad uno stadio precoce dello sviluppo dei linfociti B, durante il riarrangiamento dei geni delle Ig (16, 17), ed è occasionalmente presente anche negli individui sani (18, 19). Così, quando una cellula B quiescente che presenta la traslocazione bcl-2 va incontro a trasformazione blastica in risposta ad una stimolazione antigenica, il fallimento dello switch off del gene bcl-2 può contribuire allo sviluppo del linfoma.

3 DIAGNOSI

3.1 Presentazione clinica e storia naturale

Sebbene sia frequente nella terza e quarta decade, il linfoma follicolare colpisce maggiormente l’età media e l’età avanzata (20, 21). Ogni sede anatomica può essere coinvolta, ma la presentazione più comune è caratterizzata da adenopatie multiple, con o senza masse addominali o mediastiniche, splenomegalia, epatomegalia e coinvolgimento midollare. La fase leucemica è meno comune rispetto agli altri linfomi indolenti, e le sedi extranodali sono coinvolte meno frequentemente rispetto ai linfomi diffusi  a grandi cellule. La presentazione clinica e l’andamento del linfoma follicolare differiscono a seconda del grado istologico. I l linfoma follicolare si presenta in stadio avanzato nell’80-85% dei casi di grado1, nel 70-75% dei casi di grado 2 e nel 65-70% dei casi di grado3. I sintomi sistemici si osservano nel 20% dei casi di grado 1-2 e nel 30% dei casi di grado 3. Il coinvolgimento midollare si ha nel 50% dei casi di grado 1 e nel 30-35% dei casi di grado 2-3.

Il comportamento clinico dei linfomi follicolari è molto eterogeneo e differisce a seconda del grado istologico e dell’estensione di malattia all’esordio. Comunque, la valutazione di queste neoplasie è condizionata dalla decisione terapeutica, che è inoltre determinata da molti fattori prognostici. Similmente ad altri linfomi indolenti, i linfomi follicolari sono considerati neoplasie fatali con i trattamenti convenzionali. Con il tempo, questi linfomi spesso subiscono una trasformazione istologica ad un  maggior grado di malignità. In una percentuale compresa tra il 28 e il 44% dei pazienti che ripetono una biopsia nel corso della malattia, si osserva una trasformazione ad alto grado (20, 22-24). Attualmente, questo tasso è aumentato al 70% considerando i casi autoptici (25, 26). Questi linfomi trasformati sono generalmente più aggressivi e scarsamente responsivi alla chemioterapia (20, 27). Nelle casistiche più numerose riportate, è stata descritta una sopravvivenza mediana di 22 mesi, mentre i pazienti con linfoma follicolare trasformato ad alto grado ma malattia limitata presentavano una sopravvivenza mediana di 81 mesi (28). Il rischio di trasformazione è più alto nei pazienti con malattia avanzata, FLIPI elevato (Indice Prognostico internazionale nei linfomi follicolari), ed IPI elevato alla diagnosi. A differenza del trattamento precoce, un atteggiamento attendista aumenta il rischio di trasformazione (29). L’età avanzata, bassi livelli di emoglobina, livelli elevati di LDH (latticodeidrogenasi), alto punteggio IPI e FLIPI al momento della recidiva sono associati alla diagnosi di trasformazione. La sopravvivenza mediana dalla trasformazione è circa un anno (29).

4. STADIAZIONE

4.1   Procedure di stadiazione

La stadiazione completa del linfoma follicolare è la stessa impiegata di routine nei NHL. Essa include un accurato esame obiettivo, esami ematochimici completi, una tomografia computerizzata “total-body” torace-addome-pelvi  (TAC WB), la biopsia e l’aspirato osteomidollare.

Lo studio del midollo osseo nel linfoma follicolare segue le stesse regole degli altri NHL. La stadiazione addominale, con la valutazione del potenziale coinvolgimento epatico o splenico, segue le stesse regole dei NHL. Alcune sedi tipicamente coinvolte da linfoma follicolare  richiedono procedure diagnostiche particolari. Se clinicamente indicate, studi radiologici o endoscopici del tratto gastrointestinale, l’ecografia del collo e la risonanza magnetica delle orbite e dei tessuti molli sono strumenti utili per studiare tali sedi.

4.2   Sistema di stadiazione

Il sistema di stadiazione standard impiegato nei linfomi follicolari è lo stesso proposto alla conferenza di Ann Arbor nel 1971 per il linfoma di Hodgkin (30). Questo sistema è correntemente utilizzato per tutti i linfomi non Hodgkin, anche se altri sistemi di stadiazione sono usati in alcuni linfomi extranodali con particolari caratteristiche biologiche.

Il sistema di stadiazione di Ann Arbor contempla il numero di sedi coinvolte e la presenza di malattia sopra- o sottodiaframmatica. Esso considera quattro stadi di malattia:

Stadio I: : coinvolgimento di una singola regione linfonodale (I) o di una sede singola extranodale (IE)

Stadio II: coinvolgimento di due o più regioni linfonodali dalla stessa parte del diaframma (II) o coinvolgimento localizzato di una sede extralinfatica (IIE)

Stadio III: coinvolgimento di regioni linfonodali da entrambe le parti del diaframma (III) o coinvolgimento localizzato di una sede extralinfatica (IIIE) o della milza (IIIE) o entrambe (IIIES)

Stadio IV: coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi extralinfatici con o senza coinvolgimento nodale. Anche il coinvolgimento di fegato o midollo osseo è considerato IV stadio.

I pazienti vengono suddivisi in due sottogruppi  a seconda della assenza (A) o della presenza (B) di sintomi sistemici; questi ultimi sono una febbre di origine sconosciuta >38°C, un calo ponderale di almeno il 10% del peso corporeo negli ultimi 6 mesi, sudorazioni notturne. Il prurito, sebbene spesso presente, non è considerato un sintomo sistemico. La presenza di masse bulky, cioè di masse superiori ai 10 cm di diametro massimo, vengono indicate con la lettera “X”, mentre il coinvolgimento di sedi extranodali specifiche si indica come segue: O= osso, D= cute, L= polmoni, ecc.

4.3   Analisi molecolare della malattia residua minima

Il monitoraggio molecolare della malattia residua minima (= MRD) nel linfoma follicolare fornisce un obiettivo precoce per verificare la potenzialità curativa di nuovi approcci chemioterapici e predire le recidive in considerazione della sensibilità nel rilevare cellule tumorali contenute nei programmi di autotrapianto. La MRD nei linfomi follicolari è spesso evidenziata tramite la reazione a catena della polimerasi (PCR), analizzando il riarrangiamento del bcl-2. Questo riarrangiamento è  ritrovato nel 60-80% dei pazienti con linfoma follicolare. L’amplificazione tramite PCR e il sequenziamento dei geni delle IgH è una strategia alternativa  nei casi bcl-2 negativi. Il riarrangiamento dei segmenti variabili e delle regioni J dei geni delle IgH producono sequenze di DNA uniche, clone-specifiche. Queste sequenze sono chiamate CDR (= regioni determinanti la complementarietà) e codificano per il sito di legame con l’antigene (31). Primers e sonde clone-specifici possono essere ottenuti da sequenze CDR e usate per la detezione tramite PCR delle cellule di linfoma residue. La traslocazione bcl-2/IgH ed i geni IgH riarrangiati clonalmente forniscono marcatori molecolari per rilevare ed eseguire il follow-up della malattia minima residua attraverso l’amplificazione in PCR in diversi casi. Diversi studi prospettici documentano che l’ottenimento di una risposta molecolare dopo chemioterapia convenzionale con o senza rituximab è un fattore prognostico favorevole e correla con una prolungata sopravvivenza libera da recidiva (FFS) (32,33). L’analisi con PCR per determinare la risposta molecolare correla con l’andamento clinico (34, 35).

5. PROGNOSI

5.1 Fattori prognosticiDiversi gruppi hanno descritto fattori prognostici nel linfoma follicolare (36-38). Secondo il Groupe d’Etude del linfoma follicolare, i pazienti con almeno una delle  seguenti caratteristiche si considerano con un elevato carico tumorale: sintomi sistemici, livelli elevati di LDH, lesioni bulky >7 cm, versamento sieroso, tre o più sedi secondo la stadiazione di Ann Arbor più grandi di 3 cm, cellule linfomatose circolanti, citopenia, splenomegalia (39, 40). L’IPI score dei linfomi aggressivi applicato ai linfomi follicolari permette di identificare sottogruppi a differente prognosi (41-43).

Comunque, solo una piccola percentuale di pazienti cade nel gruppo ad alto rischio, pertanto questo sistema non risulta essere ottimale per la stratificazione dei pazienti con linfoma follicolare in gruppi di rischio. L’IPI, al contrario, presenta un’efficacia  nell’identificare i gruppi di rischio nei pazienti con linfoma follicolare a grandi cellule (grado 3) (44). In questi pazienti, età, stadio, livelli di LDH, livelli di β-2 microglobuline, e coinvolgimento midollare sembrano avere un ruolo prognostico indipendente.

In una casistica di 398 pazienti del British National Lymphoma Investigation group, la classificazione di Ann Arbor è risultata separare minimamente  le probabilità di sopravvivenza libera da recidiva e causa-specifica in pazienti con stadio di malattia III e IV.  L’aumento del numero delle regioni linfonodali coinvolte, i sintomi sistemici, la splenomegalia e l’età avanzata sono fattori avversi indipendenti sulla probabilità di risposta completa ai trattamenti e di sopravvivenza causa-specifica (45).

La risposta molecolare, testata con analisi di PCR del riarrangiamento di bcl-2 nel sangue e nel midollo, è significativamente correlata alla sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con LF trattato con chemioterapia contenente antracicline, con o senza fludarabina e rituximab (32, 34). Analisi di PCR seriali per determinare la risposta molecolare correlano con l’andamento clinico, soprattutto se combinata con i livelli di β-2 microglobulina pre-trattamento. Il numero di cellule bcl-2+ circolanti diminuiscono dopo il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) (46), ed i pazienti con risposta molecolare dopo ASCT hanno un basso rischio di recidiva (35, 47); la probabilità  di recidiva è proporzionale alla quantità di cellule positive alla PCR nel sangue periferico. Uno stato PCR-negativo post-trapianto riduce inoltre la possibilità di morte ed è più rilevante sulla sopravvivenza globale (OS) rispetto allo stato di PCR del trapianto reinfuso (48). Sono state riportate alcune anomalie cromosomiche con valore prognostico in termini di rischio, sopravvivenza e trasformazione ad alto grado (49). La presenza di sclerosi all’interno del linfoma sembra essere un marcatore di scarsa sopravvivenza globale indipendentemente dal FLIPI (50).

Alti livelli sierici di  β-2 microglobulina (51), anomalie cromosomiche che coinvolgono 6q23-26 e 17p (49), le alterazioni o le mutazioni di c-myc o p-53 (52-54), le delezioni di p15 e p16 (55-57) sono associate ad un aumentato rischio di trasformazione ad alto grado. Per la mancanza di sistemi prognostici specifici per il linfoma follicolare, negli ultimi anni, due “scores” prognostici specifici sono stati sviluppati sulla base di ampie casistiche di pazienti trattati negli ultimi 15 anni, principalmente con trattamenti pre-rituximab: l’ILI (Indice dell’intergruppo italiano Linfomi) (58) e, più recentemente, il FLIPI (l’indice prognostico internazionale del linfoma follicolare) (59). Sei variabili sono state usate per costruire l’indice ILI, tre dei quali anche inclusi nell’IPI (età, coinvolgimento extranodale e livelli di LDH). Le altre tre variabili considerate sono la presenza di sintomi sistemici, il sesso maschile ed una VES >30 mm/h (velocità di eritrosedimentazione). I pazienti vengono classificati in basso, intermedio e alto rischio, ciascuno dei quali con significative differenze di sopravvivenza globale a 5 e 10 anni: 90% e 65% per i pazienti a basso rischio, 75 e 54% per i pazienti a rischio intermedio; 38 e 11% per quelli a basso rischio. Per costruire il FLIPI sono state raccolte le caratteristiche di 4167 pazienti con linfoma follicolare. Le variabili impiegate per classificare i pazienti secondo il FLIPI sono età ≥60, stadi avanzati (III-IV), aumentati livelli di LDH, livelli di emoglobina <12 g/dl, coinvolgimento linfonodale (cinque o più sedi). Sono stati identificati tre gruppi di rischio con diversa sopravvivenza globale a 5 e 10 anni: con punteggio 0-1, basso rischio (90.6 e 70.7%); con punteggio 2, rischio intermedio (77.6 e 50.9%); con punteggio >3, alto rischio (52.2 e 35.5%). E’ raccomandato l’impiego di uno di questi indici specifici per classificare i pazienti con linfoma follicolare (60).

6. TRATTAMENTO

6.1   Politica del “wait and watch”

Il trattamento può essere rinviato senza svantaggi per il paziente nei pazienti con stadio di malattia III-IV (24), in assenza delle seguenti caratteristiche: sintomi sistemici, alto carico tumorale, sedi extranodali, citopenia correlate a coinvolgimento midollare, coinvolgimento splenico, fase leucemica, effusioni sierose, alti livelli di LDH. La politica del “wait and watch” (WW) è stata valutata da tre studi clinici randomizzati (chemioterapia versus WW) in pazienti con linfoma indolente di nuova diagnosi, asintomatici, con malattia in stadio avanzato e basso “tumor-burden”. Due vecchi studi hanno confrontato WW con  la polichemioterapia ProMace-MOPP (61), prednimustina ed interferon (39), in pazienti in stadio II-IV, e non hanno evidenziato nessuna differenza significativa nella sopravvivenza a 4 e 5 anni rispettivamente, ad eccezione di un prolungamento della sopravvivenza libera da recidiva  nel braccio della polichemioterapia.  Uno studio randomizzato più recente (62), con un follow-up mediano di 16 anni, ha riportato che la sopravvivenza mediana era 5.9 anni con il Chlorambucil orale, versus 6.7 anni (p=0.84) per il WW. La sopravvivenza causa-specifica era la stessa nei 2 bracci: 9 anni versus 9.1 anni, rispettivamente. Il tempo mediano al primo trattamento sistemico era 2.7 anni nel gruppo WW. Il ritardare il trattamento fino a progressione clinica significativa non sembra influenzare né la prognosi né la risposta a successivi trattamenti.

I pazienti con malattia a basso grado e limitata non devono essere sottoposti al WW, perché in questa categoria di pazienti si può ottenere una lunga OS se trattati con radioterapia “involved-field” (IFRT). (63, 64).

6.2   Trattamento degli stadi I-II a basso grado

La terapia  standard per i pazienti in stadio I-II grado 1-2 è materia di dibattito. Comunque, vi sono sufficienti evidenze che supportano l’IFRT come terapia di scelta su un livello di evidenza tipo 3 (64-66). L’IFRT è più comunemente usata   nei linfomi localizzati e consiste nel trattamento delle regioni nodali o delle sedi extranodali  e dell’immediata area di drenaggio.

Il piano di trattamento che include i linfonodi adiacenti a quelli coinvolti si definisce “extended field” radioterapia , anche se un reale “extended field” è riferito al linfoma di Hodgkin.  I pazienti con linfoma follicolare in stadio I-II trattati con radioterapia alla dose di 30-36 Gy  in 15-20 frazioni in 2-4 settimane ottengono un tasso di controllo locale in oltre il 95%, mentre non vi sono abbastanza informazioni sul controllo locale di malattia per dosi inferiori ai 30 Gy. La radioterapia radiante da sola consente di ottenere un’eccellente sopravvivenza ed un ottimo controllo di malattia a lungo termine.  Sulla base dell’esperienza del Princess Margareth Hospital (Toronto, Canada), la sopravvivenza a 5 e 10 anni era del 79 e 62%, mentre il DFS (disease free survival = sopravvivenza libera da malattia) è risultato rispettivamente 56 e 41% (67). In uno studio retrospettivo, 43 pazienti non trattati con linfoma follicolare stadio I e II hanno rinviato l’avvio del trattamento per diversi motivi. Solo 16 pazienti (37%) hanno ricevuto un trattamento  entro 7 anni dalla diagnosi, con una sopravvivenza globale a 10 anni dell’85%. I pazienti con malattia in stadio I senza residuo di malattia dopo l’escissione chirurgica, non necessitano di radioterapia adiuvante né di ulteriori trattamenti (68, 69).  Alcuni autori hanno segnalato un miglioramento dei risultati con l’aggiunta di chemioterapia primaria alla radioterapia (70).  Una sopravvivenza globale a 5 anni e una sopravvivenza libera da recidiva del 89 e 74% sono state riportate in 44 pazienti trattati con ciclofosfamide, vincristina, bleomicina e prednisone, con o senza doxorubicina (70). In ogni caso,  sei studi randomizzati hanno evidenziato che l’aggiunta di chemioterapia alla radioterapia di prima linea non aumenta la sopravvivenza in pazienti con stadio di malattia I-II (71, 72). Un nuovo approccio è l’associazione tra immunoterapia (rituximab) e radioterapia. Non sono ancora stati riportati studi di confronto tra la sola radioterapia e la radioterapia associata a rituximab in prima linea.

6.3   Trattamento degli stadi I-II con alto carico tumorale o linfoma follicolare ad alto rischio

Tra i pazienti con malattia limitata in stadio I-II, l’alto “tumor burden” e l’alto rischio (IPI>1, ILI>2) sono considerati predittori negativi di PFS in studi di fase II (73-75).  La chemioterapia di prima linea seguita  da radioterapia IF è indicata nei pazienti in stadio I-II con alto carico tumorale. Con questa strategia, la FFS (sopravvivenza libera da fallimento= failure free survival)  e la OS (overall survival = sopravvivenza globale) a 5 anni sono rispettivamente 55-65% e 70-75%.

6.4   Trattamento del linfoma follicolare stadio III-IV

Un’opzione terapeutica standard per i pazienti con LF stadio III-IV a basso rischio non esiste. Il ruolo della radioterapia “extended field” da sola è stato valutato in 3 studi retrospettivi nei FL in stadio III (65, 76, 77). Il sottogruppo di pazienti con malattia in stadio limitato (definito come meno di 5 sedi di malattia, masse tumorali inferiori ai 10 cm, assenza di sintomi B) presenta un miglior andamento, con un FFS dell’88% dopo 23 anni di follow-up. Comunque, il rischio di neoplasie secondarie legate all’impiego di radioterapia a campi estesi, se confrontata con la sola chemioterapia, è alto; pertanto la radioterapia estesa non dovrebbe essere considerata una valida terapia di prima linea nei pazienti con malattia avanzata.

La scelta della chemioterapia ottimale è ancora materia di dibattito. Molti studi randomizzati  hanno confrontato diversi schemi chemioterapici nei linfomi indolenti in stadio avanzato: agenti alchilanti, chemioterapie basate sulle antracicline, analoghi purinici, schemi simil-CVP. Negli stadi avanzati dei linfomi indolenti sono stati largamente impiegate monochemioterapie a base di chlorambucil o ciclofosfamide, con un tasso di risposte globali del 54-72%, un tasso di remissioni complete del 30-70% ed una sopravvivenza globale mediana compresa tra i 4.5 e i 9 anni (78). La monochemioterapia è stata confrontata con schemi chemioterapici come CVP o polichemioterapie contenenti antracicline. Nonostante la polichemioterapia consenta di ottenere un più alto tasso di risposte, nessuno schema consente di arrivare ad un miglior andamento clinico rispetto alla monochemioterapia (79-81).

Sebbene ben tollerato, il chlorambucil è da evitare nei pazienti giovani, poiché la prolungata esposizione ad agenti alchilanti porta ad una riduzione della mobilizzazione delle cellule staminali periferiche e ad un aumentato rischio di mielodisplasia secondaria. Lo schema di combinazione CVP (ciclofosfamide, vincristina, prednisone) presenta efficacia sovrapponibile alla monochemioterapia. Diversi studi prospettici e retrospettivi hanno riportato i risultati dell’impiego della CHOP su 1343 pazienti (82); non è ancora stata confermata una superiorità di CHOP rispetto agli schemi come CVP  (80, 83). La terapia con Fludarabina come agente singolo ha dimostrato di essere efficace nei linfomi indolenti, con un tasso di risposte complessive del 60-70% e remissioni complete nel 30-37% (84). In uno studio randomizzato dell’EORTC, fludarabina si è dimostrata superiore a CVP in termini di risposte complete e risposte globali, ma TTP (tempo alla progressione = time to progression) e OS non hanno mostrato differenze significative (85). Gli schemi contenenti fludarabina, mitoxantrone e desametasone portano ad un ORR di 81-94% e ad una PFS (sopravvivenza libera da progressione = progression free survival) a 4 anni del 20-38% (86, 87). Questo schema inoltre porta un maggior tasso di remissioni complete e di remissioni molecolari rispetto alla CHOP, come osservato da uno studio randomizzato, ma non è stato riportato nessun vantaggio di sopravvivenza (88).

L’aggiunta di interferon-alfa 2b alla chemioterapia primaria è stato testato in studi randomizzati. In una meta-analisi di 8 studi randomizzati, è stato riportato un miglioramento sia di OS che di PFS a 5 anni (89). In una successiva meta-analisi su pazienti di 10 studi randomizzati, l’aggiunta di interferon alla chemioterapia non porta a miglioramento del ORR, e migliora significativamente la sopravvivenza solo se associato ad una dose superiore ai 5 milioni/U e ad una dose cumulativa superiore ai 36 milioni/U. Almeno un terzo dei pazienti trattati con interferon hanno dovuto interrompere il trattamento per tossicità severa e astenia. In considerazione della tossicità e del mancato vantaggio di sopravvivenza, la sua associazione con chemioterapia non è indicata.

Il rituximab (anticorpo chimerico anti-CD20) è efficace nel linfomi follicolari recidivati o refrattari (91, 92). Il rituximab come agente singolo è stato usato nei linfomi indolenti stadio III-IV e bassa carica tumorale come prima linea di terapia. L’ORR (tasso di risposte globali= overall response rate) va dal 72 al 100% e la risposta molecolare nel sangue periferico è del 53%. La PFS ad un anno è tra il 69 e  l’80%, tra il 32 e il 49% a 3 anni. Studi in corso stanno confrontando l’efficacia di WW, radioterapia e rituximab in monoterapia in questo sottogruppo di pazienti.

La combinazione di rituximab e chemioterapia, sia concomitante che sequenziale, è efficace nei linfomi follicolari in stadio avanzato che richiedono un trattamento (33, 93-95). Quattro studi randomizzati, che hanno arruolato oltre 1000 pazienti, hanno dimostrato l’efficacia di rituximab associato agli schemi CHOP, CVP, MCP o CHVP+IFN negli stadi avanzati (96-99). L’aggiunta di rituximab alla chemioterapia di prima linea (CVP o CHOP) incrementa significativamente l’ORR e il tempo alla recidiva. Un vantaggio di sopravvivenza è stato dimostrato dalla R-CHOP rispetto alla CHOP da sola (97). Vi è una forte evidenza (tipo 1) sul beneficio dell’aggiunta di rituximab alla chemioterapia e che la combinazione rituximab + qualsiasi chemioterapia convenzionale, è da considerarsi il trattamento standard di prima linea nei linfomi follicolari in stadio avanzato (83). La scelta della chemioterapia dipende da diversi fattori tra cui: età del paziente, performance status, comorbidità, obiettivo del trattamento (palliazione o cura).

6.5   Trattamento del linfoma follicolare stadio III-IV ad alto rischio

L’opzione standard negli stadi III-IV ad alto rischio (IPI>2, ILI>2, FLIPI>2) non è ancora stata stabilita.  La chemioterapia convenzionale con l’aggiunta di rituximab è il trattamento standard al di fuori di studi clinici. L’impiego di chemioterapia ad alte dosi (HDC) supportato da ASCT come terapia di consolidamento in pazienti  che ottengono una remissione dopo chemioterapia primaria è un’opzione investigazionale testata in studi di fase II (47, 100). Con questo approccio è stato riportato un elevato tasso di risposte globali e complete, con un PFS a 3 anni compreso tra il 40 e il 65% e molte remissioni molecolari di malattia; comunque, i criteri di inclusione sono differenti nei diversi studi. L’efficacia di HDC di prima linea supportato da ASCT è stata testata in studi di fase 3 dei gruppi GOLEAMS e GLSG (101, 102). Lo studio GLSG (German Low-grade Study Group) ha dimostrato che il consolidamento con chemioradioterapia ablativa, seguita da ASCT dopo una prima linea con schemi simil-CHOP, rispetto all’interferon di mantenimento, ha prolungato la sopravvivenza in 307 pazienti con linfoma follicolare in prima remissione (102). Il trial GOLEAMS 064, comunque, non presenta un vantaggio significativo in OS dell’ASCT a 56 mesi di follow-up mediano, mentre l’EFS aumenta dal 48 al 60% (101). In uno studio randomizzato comparativo su 401 pazienti trattati alla diagnosi, non vi era differenza di EFS e OS tra chemioterapia standard con CHVP (ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide, prednisone) e interferon e 4 cicli di CHOP seguiti da HDC con ASCT (103). Questa osservazione porta ad indicare l’HDC ai pazienti recidivati.

Nessuno di questi studi ha presentato un plateau nelle curve di sopravvivenza dopo HDC e ASCT, e non sono disponibili dati definitivi di confronto tra questo approccio in prima linea e la chemioimmunoterapia. Tali studi sono in corso e i pazienti con linfoma follicolare ad alto rischio di età inferiore ai 60 anni devono essere arruolati in studi prospettici.

6.6   Terapia di mantenimento del linfoma follicolare stadio III-IV

Il ruolo del mantenimento con interferon è stato valutato in diversi studi con risultati contrastanti. Una recente meta-analisi (90) ha analizzato 10 studi randomizzati concludendo che l’impiego di interferon come terapia di mantenimento non porti ad un incremento di OS. Inoltre, l’interferon a lungo termine peggiora severamente la qualità di vita dei pazienti  e questo oscura i potenziali benefici clinici. I  risultati preliminari hanno documentato un ruolo positivo sulla durata della risposta del mantenimento con rituximab nei pazienti con linfoma follicolare (104). Uno studio svizzero ha dimostrato  che una monoterapia prolungata di rituximab di 4-8 somministrazioni porti ad un aumento della EFS in 185 pazienti con linfoma follicolare, da 12 a 23 mesi (105). La sicurezza della somministrazione  a lungo termine  e i vantaggi di sopravvivenza a lungo termine devono ancora essere studiati, a causa di un troppo breve follow-up.

6.7   Trattamento del linfoma follicolare recidivato o refrattario

La trasformazione in linfoma aggressivo a grandi cellule avviene di frequente, soprattutto nei primi 6 anni dalla diagnosi (51), e si associa ad una cattiva prognosi. Pertanto nei linfomi recidivati è obbligatorio un nuovo esame istologico prima di definire il successivo trattamento. Il trattamento standard nel linfoma follicolare recidivato o refrattario  è materia di dibattito. Dipende dal trattamento precedente, dal tempo alla recidiva, età del paziente e caratteristiche istologiche alla recidiva. Per pazienti anziani con un lungo intervallo libero da recidiva e senza trasformazione ad alto grado, può essere impiegata la stessa strategia terapeutica usata in prima linea (evidenza tipo R). I pazienti non responsivi o recidivati dopo una prima linea con monoterapia con alchilanti, potrebbero beneficiare di una chemioterapia contenente antracicline o fludarabina, da associare a rituximab. Gli analoghi purinici, soprattutto in associazione, sono indicati in pazienti recidivati dopo una prima linea contenente antracicline. Sono stati riportati risultati eccellenti con fludarabina, che porta ad un RR del 50% nei casi recidivati (86, 106), e dati prospettici suggeriscono l’utilizzo concomitante di rituximab. Nei pazienti recidivati/refrattari, la monoterapia con rituximab porta ad un ORR del 48%, ma il tasso di CR è solo del 6%. La durata mediana della risposta è inferiore ad un anno (92). L’associazione del rituximab con la chemioterapia è più efficace della monoterapia. In studi di fase II su pazienti con malattia recidivata/refrattaria, l’associazione di polichemioterapie CHOP-like o contenenti fludarabina con rituximab consentono un ORR tra l’82 e il 97%. La chemioimmunoterapia con rituximab porta ad una risposta molecolare nei pazienti bcl-2 positivi nel 70-90% dei casi; i pazienti più anziani ottengono gli stessi risultati (94). Uno studio randomizzato in pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario ha riportato un prolungato PFS con l’aggiunta di rituximab a fludarabina, ciclofosfamide e mitoxantrone (schema FCM), rispetto al solo FCM (107).

La HDC supportata da ASCT si è dimostrata superiore alla chemioterapia standard in studi retrospettivi controllati (35, 48, 108-110) e in studi randomizzati (111). Lo studio CUP, che confronta la chemioterapia CHOP versus HDC+ASCT nel linfoma follicolare recidivato, dimostra una riduzione del tasso di recidiva di quasi il 50% e un miglioramento statisticamente significativo di PFS e OS dato dall’utilizzo di ASCT. Lo stato della malattia al momento del trapianto è il miglior predittore della risposta: su 419 linfomi follicolari sottoposti ad ASCT, la OS a 12 anni e la DFS erano il 61 e il 37%,; il trapianto in seconda remissione aumenta la probabilità di DFS di 2.3 (112). In uno studio retrospettivo piuttosto recente (113), il grado 3, un FLIPI ad alto rischio al momento del trapianto e tre o più precedenti regimi chemioterapici sono fattori predittivi di cattiva prognosi. In aggiunta, il regime di trapianto che prevede l’utilizzo di un anticorpo monoclonale riduce il rischio relativo di progressione di linfoma. Questi dati suggeriscono che un trapianto contenente l’anticorpo monoclonale eseguito precocemente nel corso della malattia porta a miglioramento dei risultati. La maggior complicanza a lungo termine dell’ASCT è la comparsa di sindromi mielodisplastiche secondarie (sMDS), che si hanno nel 3-15% dei pazienti entro i 5 anni dal trapianto (114-116). In un report dell’EBMT su 5000 pazienti con linfoma, l’incidenza di sMDS risulta essere del 3% (115). Nei casi di condizionamento con radioterapia total-body (TBI) l’incidenza di sMDS aumenta fino a 5 volte; la TBI va pertanto evitata (117). Di recente, strategie di condizionamento pre-ASCT hanno previsto l’impiego di radioimmunoconiugati (tositumomab o ibritumomab), con migliori risultati rispetto alle casistiche retrospettive (118). Comunque, mancano ancora studi prospettici controllati. Le cellule di linfoma spesso contaminano la raccolta di cellule staminali midollari o da sangue periferico e possono contribuire alle recidive post-ASCT. Più di recente, è stato ottenuto il “purging” in vivo attraverso la somministrazione di rituximab pre-ASCT. L’RFS a 3 anni e la PFS a  2 anni sono stati rispettivamente del 84 e 97% (119). Una negatività alla PCR dopo il trapianto riduce il rischio di morte ed influisce sulla OS maggiormente rispetto alla PCR delle cellule reinfuse (48).

Il trapianto allogenico è una opzione in fase di studio, associata ad una OS a 3 anni del 49% in pazienti ad alto rischio di recidiva (120, 121). Questa procedura ha un elevato rapporto beneficio/rischio, soprattutto in pazienti giovani e con buon performance status (121). Un buon numero di studi indica che sono frequenti le remissioni molecolari a lungo termine, e riporta un plateau di sopravvivenza tra i pazienti vivi a  2 anni dal trapianto. In pazienti che non rispondono alla chemioterapia standard, è alto il rischio di non risposta anche a HDC seguita da ASCT; pertanto è indicato procedere ad un trapianto allogenico nei casi di disponibilità di donatore compatibile. L’incidenza di sMDS/AML è molto bassa (122); comunque, il trapianto allogenico ha una mortalità trapianto-correlata (TRM) del 20% (122, 123), ed è più alta nei pazienti chemiorefrattari. Un tentativo per ridurre la TRM è l’impiego di regimi di condizionamento ad intensità ridotta. Non vi sono studi randomizzati che confermano la superiorità dei regimi ad intensità ridotta, sebbene questo dato sia suggerito dai dati retrospettivi di TRM (124-126).

Il ruolo del trapianto allogenico nel linfoma follicolare deve ancora essere ben definito, ma il basso tasso di recidiva suggerisce l’esistenza di un effetto “graft versus linfoma”.

La radioimmunoterapia (RIT) è  un’altra opzione terapeutica  nei pazienti non responsivi o recidivati dopo la prima linea chemioterapica. La RIT è efficace anche nei pazienti recidivati al di fuori di una procedura trapiantologica (127). Ibritumomab, anticorpo anti-CD20 beta-emittente, porta ad un ORR del 60-70% e ad una CR del 20-35% (128, 129). Sono dimostrate risposte durature in pazienti recidivati/refrattari ad un lungo follow-up. I pazienti con remissione completa mantengono lo stato di risposta per oltre 24 mesi e la durata mediana della risposta è superiore a quella della pregressa linea chemioterapia. In uno studio randomizzato Ibritumomab si è dimostrato superiore al rituximab impiegato come agente singolo (130). La mielotossicità è il più comune effetto collaterale del trattamento; la neutropenia di grado 4 si ha nel 5-35% dei pazienti, la piastrinopenia di grado 4 nel 3-16%. Le infezioni gravi sono rare, e si hanno nel 5-7% dei pazienti (131). Il rischio di complicanze severe aumenta in caso di coinvolgimento midollare di malattia. Le complicanze a lungo termine della RIT includono le sMDS (rischio attuariale inferiore allo 1.5%, non diverso da quello osservato dopo chemioterapia) (128, 132).

6.8   Trattamento del linfoma follicolare trasformato ad alto grado

La prognosi del linfoma follicolare trasformato ad alto grado è generalmente cattiva, con una mediana di sopravvivenza dalla trasformazione di circa 10 mesi (51). L’approccio terapeutico standard è lo stesso che per i linfomi diffusi a grandi cellule, ma la prognosi è peggiore rispetto ai linfomi aggressivide novo. L’età, la risposta alla terapia di salvataggio, i sintomi B, il valore di LDH, il coinvolgimento midollare, lo stadio, l’assenza di pregresse chemioterapie, la trasformazione precoce sono tutti fattori predittivi di sopravvivenza dopo la trasformazione (51, 133).  La HDC e l’ASCT sono da prediligere nei pazienti giovani che rispondono alla chemioterapia. La OS mediana dopo ASCT è il 40-60% a 4-5 anni (133, 134) e la DFS a 5 anni circa il 30% in oltre 200 pazienti da casistiche pubblicate (135). La sopravvivenza dopo ASCT è simile a quella riportata per i NHL indolenti non trasformati e i linfomi aggressivi de novo sottoposti a ASCT. Nei casi refrattari, HDC supportata da trapianto allogenico è un strategia in fase di valutazione, ed è consigliabile nei pazienti giovani con un donatore compatibile (136). L’ORR va dal 50 all’80%; è riportata una tossicità accettabile nei pazienti con linfoma trasformato con un coinvolgimento midollare <25% trattati con RIT, ibritumomab e tositumomab (128, 137). Per il sottogruppo di pazienti con entrambe le traslocazioni di bcl-2 e c-myc non sono riportati trattamenti efficaci (138).

6.9   Nuovi farmaci nel linfoma follicolare

Sono in corso studi di fase II sull’impiego di nuovi farmaci. Sono state testate immunoterapie come vaccinazioni idiotipiche contro il linfoma a cellule B (139-141). L’immunizzazione con vaccini paziente- e tumore-specifici che usano come antigeni proteine idiotipiche è stata applicata a pazienti in prima o seconda remissione completa, ottenendo nella metà dei casi una specifica risposta immune anti-idiotipica (142). Il tempo mediano alla progressione nei pazienti che sviluppano una risposta immune è 7.3 anni, mentre in chi non sviluppa una risposta immune è di 1.3 anni. Questa differenza sembra essere associata ad un vantaggio di sopravvivenza.

Un oligonucleotide antisenso di 18 basi complementare ai primi  6 codoni di mRNA di bcl-2 è stato somministrato a 5 pazienti con linfoma follicolare (143). L’obiettivo dello studio era ripristinare l’apoptosi bloccando l’espressione del gene bcl-2. Si sono osservate una risposta completa e una risposta minore. Sono ad oggi in corso studi di fase II su casistiche più numerose. Sono altresì in corso studi prospettici i cui risultati contribuiranno considerevolmente ad ampliare le opzioni terapeutiche nel linfoma follicolare.

Attualmente sono in corso studi di fase II che impiegano un inibitore del proteasoma, bortezomib, nei linfomi indolenti e nel linfoma follicolare. Esso è in grado di indurre apoptosi attraverso l’induzione di p21, p27 e p53. L’ORR osservata va dal 18 al 60% (144-146).

Bendamustina, un agente citotossico con attività alchilante  e antimetabolita, è efficace in molte neoplasie ematologiche ed è approvata dall’FDA per il trattamento dei NHL in progressione entro 6 mesi o non responsivi ad un precedente trattamento contenente rituximab. Bendamustina è efficace sia come agente singolo che in combinazione con altri chemioterapici e immunoterapici (149).

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Dr. Andrés Ferreri (Associate Editor)
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: ferreri.andres@hsr.it

Prof. Peter Johnson (Reviewer)
Cancer Research UK Clinical Centre, Southampton General Hospital – Southampton, UK
mail: johnsonp@soton.ac.uk

Dr. Maurizio Martelli (Author)
University La Sapienza – Rome, Italy
mail: martelli@bce.uniroma1.it

Dr. Carlo Tondini (Editor)
START Clinical Editor – Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: carlo.tondini@ospedaliriuniti.bergamo.it

 

Tradotto da:

Dr.ssa Silvia Govi
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: silvia.govi@hsr.it