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Linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Definizione, incidenza e fattori di rischio

Il linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino (PMLBCL) è riconosciuto nella classificazione WHO delle Neoplasie Linfoidi come entità clinico-patologica distinta (ICD-O 2000). Rappresenta il 2-3% di tutti i linfomi non Hodgkin e il 6-10% dei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL), con una distribuzione pressoché ubiquitaria in tutto il mondo (Cazals-Hate 1996; Falini 1995; Bunin 1986; Jacobson 1988; Perrone 1986; Waldron 1985). La definizione “linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino” identifica un unico tipo di linfoma diffuso a grandi cellule B che un tempo veniva classificato come linfoma delle cellule del centro germinativo clivate e non clivate o linfoma immunoblastico, secondo la Kiel e la Working Formulation Classification (Banks 1992;Lennert 1978). E’ stato ipotizzato che il PMLBCL origini da una cellula B della midollare timica (Addis 1986; Hofmann 1988). Il PMLBCL colpisce più frequentemente le giovani donne; la sede di origine è il mediastino, dove si presenta con caratteristiche di invasione locoregionale. Non sono stati identificati particolari fattori di rischio nello sviluppo di questa patologia.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Morfologia

Il PMLBCL è caratterizzato da una proliferazione diffusa di cellule B di taglia intermedia-grande associate a sclerosi, dalla quale vengono in parte compartimentalizzate (Harris 1994). Gli elementi linfomatosi presentano nuclei polimorfi e un’ampia rima citoplasmatica, che è chiara o leggermente basofila. Meno spesso, le cellule neoplastiche assomigliano a immunoblasti. La reazione fibrotica è facilmente apprezzabile sotto forma di sottili fibre reticoliniche che circondano gruppi di cellule neoplastiche. In oltre la metà dei casi, sono presenti bande di collagene vere e proprie, che accentuano la compartimentalizzazione, e che possono costituire una caratteristica dominante dell’immagine al microscopio (Lamarre 1989; Lavabre-Bertrand 1992; Perez-Soler 1984; Paulli 1997). In alcune serie, la sclerosi è stata definita come un criterio diagnostico, ma la sua variabilità in aree differenti dello stesso tumore rendono questo uno strumento diagnostico poco pratico in considerazione della scarsità del materiale bioptico usualmente a disponizione. Le caratteristiche soprariportate possono indurre a una diagnosi incorretta di tumore a cellule germinali o di timoma a cellule chiare. Sono talvolta identificabili focale nodularità, necrosi estensiva, invasione vascolare, residui timici e cellule giganti multinucleate interdisperse, cheoccasionalmente ricordano le cellule di Reed-Sternberg (Harris 1994; Jaffe 2001; Pileri 2003a). In un terzo/metà dei campioni bioptici viene riscontrato tessuto fibroso appartenente a residuo timico (Perrone 1986; Al-Sharabati 1991); l’uso di anticorpo anticitocheratine può evidenziare le cellule epiteliali appartenenti a residuo timico.

2.2 Immunofenotipo

Per quanto riguarda il profilo immunoistochimico delle cellule tumorali (Pileri 2003b), l’espressione di CD30 conferma che il tumore è costituito da cellule B attivate (Higgins 1999). Le immunoglobuline (Ig) sono generalmente assenti sia all’immunoistochimica che alla ibridizzazione in situ, nonostante la positività per CD79a, la presenza di un meccanismo di trascrizione integro (Oct-2, BOB.1, PU.1), e la presenza di geni IgVH funzionali (Pileri 2003b). L’immunoreattività per la proteina MAL è riscontrata in circa il 70% dei casi, dato che differisce dal riscontro occasionale di quest’ultima nei linfomi diffusi a grandi cellule B di origine nonmediastinica e nel linfoma di Hodgkin classico (cHL) (Copie-Bergman 2002). La proteina MAL è presente in membrane ricche di glicolipidi ed è coinvolta nello scambio di membrana e di trasduzione del segnale nei linfociti: la sua anomala espressione può avere implicazioni significative nella linfomagenesi del PMLBCL e nel controllo della crescita tumorale. La determinazione immunoistochimica di FIG1 è in linea con una recente osservazione di alti livelli di mRNA di FIG1 nel PMLBCL, in contrasto con DLBCL non mediastinici. L’espressione di FIG1 può essere legata all’attivazione di un pathway di segnali di citochine nel PMLBCL e, come tale, può rappresentare un potenziale marcatore molecolare (Copie-Bergman 2002). La co-espressione di bcl-6 e mum/irf4 nel PMLBCL suggerisce una trascrizione deregolata di queste proteine e avvalora l’ipotesi di una possibile derivazione da cellule che sono transitate attraverso il centro germinativo (Klein 2003).

3 DIAGNOSI

3.1 Presentazione clinica

Il PMLBCL è una patologia distinta nell’ambito dei linfomi diffusi a grandi cellule B, che esordisce come una massa nel mediastino anteriore, localmente invasiva. Questa massa origina nel timo, e frequentemente produce sintomi compressivi precoci, compromettendo le vie aeree o i grossi vasi e causando una sindrome della vena cava superiore (Jacobson 1988; Levitt 1982). Al momento della diagnosi, l’80% dei casi presenta uno stadio di malattia I/II. In tre quarti dei pazienti il tumore mediastinico supera i 10 cm di diametro, spesso infiltra direttamente il polmone, la parete toracica, la pleura e il pericardio (Falini 1995; Moller 1986b). Versamento pleurico o pericardico sono presenti in un terzo dei casi (Lazzarino 1997; Zinzani 1996). L’invasione locale causa tosse, dolore toracico, dispnea, o sintomi correlati alla ostruzione cavale (Falini 1995; Lazzarino 1997; Moller 1986b; Zinzani 1996). La durata dei sintomi è raramente superiore ai 3 mesi. I sintomi sistemici, per lo più febbre e perdita di peso, sono presenti in meno del 20% dei casi. La diffusione ai linfonodi periferici è rara, poco comune il coinvolgimento del midollo osseo o del liquor cerebrospinale. Nel 70-80% dei casi si osservano livelli medio-alti di LDH, mentre i livelli sierici di B2microglobulina sono raramente elevati (Cazals-Hatem 1996; Lazzarino 1996; Rodriguez 1994). L’espressione di HLA-1 sulle cellule tumorali è deficitaria.

4. STADIAZIONE

La stadiazione nel PMLBCL prevede gli stessi esami utilizzati di routine per i linfomi non Hodgkin nodali. Comprende pertanto l’esame obiettivo, esami ematochimici completi, una TAC del torace e dell’addome ed una biopsia osteomidollare con agoaspirato. La risonanza magnetica nucleare può avere un ruolo nel definire l’estensione intratoracica della malattia, ma risulta di difficile interpretazione nel valutare la malattia residua (Abrahamsen 1994). La PET viene utilizzata in alcuni centri. E’ una tecnica di imaging metabolico non invasiva che utilizza il fluoro-2-deossi-D-glucosio, marcato con fluoro 18; esso viene captato sia dalle cellule tumorali che dalle cellule infiammatorie. La PET possiede una miglior risoluzione anatomica rispetto alla scintigrafia con gallio, una maggior sensibilità ed un minor tempo di esposizione. Come esame di staging, è molto utile nel definire la presenza di sedi di malattia extratoracica. Campioni di tessuto per la diagnosi possono essere ottenuti attraverso la mediastiniscopia, attraverso una biopsia percutanea della massa tumorale, o attraverso una mediastinotomia anteriore o minitoracotomia. La toracotomia formale è raramente necessaria, mentre l’asportazione completa della massa non è né necessaria né fattibile (Elia 1992). In pazienti con compromissione delle vie aeree da compressione tumorale è più sicuro procedere ad una biopsia percutanea in anestesia locale, piuttosto che rischiare una anestesia generale per ottenere una maggior quantità di campione. Il sistema di stadiazione standard utilizzato per i DLBCL è lo stesso proposto per la malattia di Hodgkin alla Conferenza di Ann Arbor nel 1971 (Carbone 1971). Questo sistema di stadiazione tiene conto del numero di sedi coinvolte dalla malattia e dalla loro relazione con il diaframma, della presenza di sintomi sistemici e della presenza di coinvolgimento extranodale. Le strutture linfatiche sono linfonodi, milza, timo, anello di Waldeyer, appendice e Placche di Peyer. Il coinvolgimento di altre sedi viene classificato come “malattia extralinfatica”. La malattia extralinfatica può essere sia localizzata che diffusa. Il coinvolgimento localizzato di una sede extranodale, riportato come lesione “E”, è di solito interpretato come una lesione che, sebbene extralinfatica, può essere compresa in un campo di radioterapia curativa, come inizialmente descritto da Musshoff (Musshof 1970).

I pazienti vengono poi divisi in due sottogruppi a seconda della assenza (A) o presenza (B) di sintomi sistemici. Sono considerati sintomi sistemici: febbre senza causa evidente, sudorazioni notturne, perdita di peso di oltre il 10% del peso corporeo. Anche se è un frequente sintomo di accompagnamento, il prurito non viene considerato un sintomo sistemico. La presenza di una massa bulky viene indicata come “X”, ed è più comunemente definita come una lesione con una larghezza di almeno un terzo del massimo diametro toracico trasverso sull’RX torace per le masse mediastiniche, o di una dimensione compresa tra 5 e 10 cm per lesioni in altre sedi. Esistono comunque alcune variabilità tra le definizioni di masse bulky negli studi pubblicati sul PMLBCL. La ristadiazione durante e al termine del trattamento dovrebbe includere tutte le procedure diagnostiche positive alla diagnosi e alla stadiazione iniziale. In questo tipo di linfoma al termine del trattamento si osserva la persistenza di masse residue nel mediastino anteriore: questo può diventare un fattore di confondimento nel successivo follow-up. Diversi studi recenti hanno suggerito che la 18-FDG-PET può essere uno strumento di eccezionale utilità nel valutare le masse residue, in considerazione dell’elevato uptake di tracciante che caratterizza il linfoma attivo (Knopp 1994; Jerusalem 1999; Spaepen 2002; Zinzani 2004).
Esistono comunque dei falsi positivi, dovuti ad elevato uptake di 18-FDG nell’iperplasia timica nei pazienti giovani e nell’infiammazione: questi potrebbero rappresentare i limiti maggiori nella valutazione PET-guidata della risposta (Smith 2007). In ogni caso, il ruolo della PET nel follow-up dei linfomi mediastinici dovrebbe essere meglio definito, data la sopra descritta mancanza di discriminazione (Zinzani 2007). La conferma istologica di recidiva di linfoma è obbligatoria; può essere eseguita con varie tecniche bioptiche, la scelta della quale dovrebbe essere fatta sulla base del quadro clinico e radiologico di ogni singolo caso (Zinzani 2007).

5. PROGNOSI

5.1. Storia naturale

Molte delle vecchie pubblicazioni sul PMLBCL lo descrivevano come una malattia aggressiva a cattiva prognosi (Lavabre-Bertrand 1992; Rohatiner 1994). Studi pubblicati successivamente hanno dimostrato una sopravvivenza a 5 anni del 65% utilizzando lo schema CHOP seguito da radioterapia. Risultati apparentemente migliori sono stati riportati utilizzando regimi settimanali alternati di terza generazione seguiti da radioterapia, per cui alcuni autori hanno suggerito che la CHOP è inadeguata in pazienti con grandi masse, caratterizzate pertanto da una maggior aggressività del linfoma stesso (Bertini 1991; Lazzarino 1993; Todeschini 1990; Martelli 1998; Zinzani 2002; Todeschini 2004). Qualsiasi recidiva è quasi sempre osservata nei primi 2 anni di follow-up (Jacobson 1988; Todeschini 1990). Le recidive a distanza tendono ad essere extranodali, e comprendono il fegato, il tratto gastrointestinale, i reni, le ovaie, i surreni, il pancreas e il sistema nervoso centrale (Lazzarino 1993;Todeschini 1990; Haioun 1989; Kirn 1993).

5.2 Fattori prognosticiLe caratteristiche associate a peggiore prognosi nel PMLBCL sono uno scadente performance status, versamento pericardico, malattia bulky, livelli sierici elevati di LDH alla diagnosi. Una inadeguata intensità di dose di antraciclina e ciclofosfamide (< 80% della dose programmata) predice la mancanza di risposta alla chemioterapia di prima linea, che è a sua volta la maggior determinante nella sopravvivenza (Jacobson 1988 ; Kirn 1993; Lazzarino 1997). L’IPI aggiustato per l’età (age-adjusted International Prognostic Index) non fornisce una utile stratificazione prognostica (Lazzarino 1997; Romaguera 1998). Una lenta o inadeguata risposta valutata dopo due terzi del trattamento chemioterapico di induzione sembra essere associata ad una prognosi peggiore (Lazzarino 1997).

6. TRATTAMENTO

6.1. Trattamento di prima linea

Non è ancora stato chiaramente stabilito quale sia la miglior opzione chemioterapica per i pazienti affetti da PMLBCL. I trattamenti riportati per questa patologia vanno dai regimi CHOP e CHOP-like di prima generazione (Abou-Elella 1999 ; Lichtenstein 1980; Waldron 1985; Kirn 1993; Rodriquez 1994;Cazals-Hatern 1996; Haioun 1989; Al-Sharabati 1991) agli schemi polichemioterapici di terza generazione (Lazzarino 1993; Todeschini 1990; Martelli 1998; Zinzani 1999; Zinzani 2001; Zinzani 2002; Todeschini 2004). I primi studi suggerivano che il PMLBCL fosse un linfoma raro, aggressivo e con una prognosi peggiore rispetto agli altri linfomi diffusi a grandi cellule, ma sono stati contraddetti da studi più recenti. Dopo terapia di prima linea le risposte complete riportate variano dal 53 all’80%, con una sopravvivenza a 5 anni del 50-65% (Bertini 1991; Falini 1995; Martelli 1998; Zinzani 1999 ;Zinzani 2001; Todeschini 2004). A prescindere dall’utilizzo di differenti regimi di chemioterapia (CHOP o CHOP-like versus regimi di terza generazione), uno studio dimostra che la CHOP e gli schemi più intensivi di terza generazione portano a risultati equivalenti nei DLBCL considerati complessivamente (Fisher 1993). Sebbene i regimi quali la CHOP siano stati generalmente utilizzati negli studi americani, molti centri europei hanno evidenziato che la MACOP-B o schemi similari, che prevedono la somministrazione settimanale di chemioterapici, sono superiori alla CHOP in questo tipo di linfoma (Bertini 1991; Falini 1995; Martelli 1998; Zinzani 1999; Zinzani 2001; Todeschini 2004). Questa resta una questione non risolta, poiché mancano studi prospettici randomizzati. Considerando i dati di fase II pubblicati da centri che hanno utilizzato chemioterapie di prima generazione, come la CHOP, e chemioterapie di terza generazione, come la MACOP-B, i risultati sembrano essere a favore di questo secondo gruppo di trattamento, ma sono necessari studi randomizzati per confermare questo dato. In Italia, il tasso di remissioni è significativamente inferiore con i regimi CHOP-like rispetto alla MACOP-B o alla F- MACHOP (5-fluorouracile, metotrexate, citosina- arabinoside, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), con percentuali di risposta completa dal 36 al 73% rispettivamente. In uno studio multicentrico su 106 pazienti, la sopravvivenza libera da recidiva a tre anni (RFS) era il 38% in 47 pazienti trattati con CHOP, 58% in 62 pazienti trattati con MACOP-B o VACOP-B (Falini 1995).

Lazzarino et al. (Lazzarino 1993; Todeschini 1990). In due precedenti studi lo schema MACOP-B applicato a 50 pazienti (studio bicentrico prospettico) e a 89 pazienti (studio italiano prospettico multicentrico) ha permesso di ottenere tassi di risposta completa rispettivamente dell’86% e dell’88%, mentre l’RFS a 5 anni era di 93% e 91% rispettivamente (Zinzani 1999; Zinzani 2001). Recentemente, due ulteriori studi retrospettivi hanno riportato dati riguardanti il confronto tra regimi quali la CHOP e regimi quali MACOP-B come terapia di induzione in pazienti affetti da PMLBCL (Zinzani 2002; Todeschini 2004). Il nostro studio retrospettivo multicentrico internazionale confronta l’andamento di 426 pazienti con PMLBCL dopo trattamenti di prima generazione (CHOP e CHOP-like, n= 105), dopo schemi di terza generazione (MACOP-B, VACOP-B, ProMACECytaBOM, n=277), e dopo terapia ad alte dosi (alte dosi sequenziali, HDS, seguiti da trapianto di midollo osseo autologo, ABMT, n= 44); in tutti questi sottogruppi la maggior parte dei pazienti ha ricevuto radioterapia di consolidamento dopo la chemioterapia (Zinzani 2002). Con la chemioterapia, le remissioni complete sono state il 49%, 51% e 53% con schemi di prima generazione, schemi di terza generazione e terapia ad alte dosi rispettivamente. Il tasso di remissioni complete dopo radioterapia mediastinica di consolidamento saliva al 61% per regimi CHOP e CHOP-like, al 79% per MACOP-B e regimi analoghi, e al 75% per HDS/ABMT. La sopravvivenza complessiva proiettata a 10 anni era 44%, 71% e 77% rispettivamente, mentre la proiezione di sopravvivenza libera da progressione a 10 anni era 35%, 67% e 78%. In aggiunta, dopo radioterapia, l’81% dei pazienti che aveva già ottenuto una risposta parziale, presentava una remissione completa. Il secondo studio riporta i risultati a lungo termine di uno studio retrospettivo multicentrico italiano su 138 pazienti con PMLBCL trattati con CHOP (n=43) o con MACOP-B/VACOP-B (n= 95). Le remissioni complete sono state rispettivamente il 51% e l’80% (Todeschini 2004). L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale Rituximab alla chemioterapia ha dimostrato di migliorare in maniera significativa le remissioni complete e il tasso di sopravvivenza nei pazienti affetti da DLBCL, sia per gli stadi iniziali che per gli stadi avanzati di malattia (Coiffier 2002; Sehn 2005, Pfreundschuh 2004). Sembra molto probabile che un effetto simile verrà osservato nel PMLBCL, e che potrà azzerare le differenze tra i differenti approcci chemioterapici sopra descritti. L’utilizzo di terapie ad alte dosi, compreso il trapianto di cellule staminali autologhe e l’HDS, resta sperimentale (Popat 1998; Sehn 1998).

Dopo la prima remissione di un DLBCL in generale, l’impiego di chemioterapia ad alte dosi per consolidare la risposta resta non ha un ruolo confermato negli studi di fase III, anche per i gruppi ad alto rischio (Haioun 2000; Martelli 2003; Milpied 2004; Strehl 2003). Anche il ruolo della radioterapia adiuvante dopo chemioterapia resta da chiarire. Sembra probabile che possa rivestire un ruolo importante nel trattamento di questa patologia , soprattutto in presenza di massa bulky alla diagnosi. Comunque, i risultati eccellenti ottenuti nello studio GELA (Group d’Etude des Lymphomes de l’Adulte) , senza l’impiego di radioterapia, solleva dubbi circa la sua necessità (Cazals-Hatern 1996). Recenti pubblicazioni di studi italiani indicano che l’aggiunta della terapia radiante dopo chemioterapia può aumentare il tasso di risposte complete o consolidare la risposta completa già ottenuta con la chemioterapia di induzione (Martelli 1998 ; Zinzani 1999; Todeschini 2004). In uno di questi studi, il 70% dei pazienti presentava una massa tumorale residua a livello mediastinico dopo il completamento della chemioterapia (MACOP-B), mentre dopo radioterapia solo il 44% presentava ancora residuo di malattia all’indagine TAC (Zinzani 1999). Utilizzando la SPECT con 67Gallio, il 66% dei pazienti presentava un’anomala captazione del tracciante dopo MACOP-B, mentre dopo radioterapia solo il 19% dei pazienti risultava essere SPECT-positivo. In un altro studio , dopo chemioterapia con MACOP-B, il 26% presentava una remissione completa, il 66% una risposta parziale, con una risposta complessiva del 92% (Todeschini 2004). Dopo terapia radiante, il 93% dei pazienti che avevano già ottenuto una remissione parziale presentava una remissione completa, così dopo una terapia di combinazione l’88% dei pazienti otteneva una risposta completa. C’è comunque preoccupazione riguardo l’incidenza di seconde neoplasie dopo irradiazione toracica, soprattutto tra i fumatori (Aisenberg 1999; Yahalom 1992). Tale rischio dovrebbe essere considerato quando si programma un trattamento, e sono necessari futuri studi prospettici comparativi per valutare il ruolo della radioterapia di consolidamento, magari utilizzando la PET come strumento di valutazione. In questo contesto, la PET potrebbe essere utile nel definire il volume target per la radioterapia: questa strategia, così come la radioterapia a intensità modulata, è una moderna alternativa nell’irradiazione dei linfomi, soprattutto nel linfoma di Hodgkin, e potrà essere applicata anche ad altri linfomi mediastinici nel prossimo futuro (Yahalom 2005).

6.2. Trattamento della malattia recidivata o refrattaria

Senza un trattamento attivo, i pazienti con PMLBCL recidivato o refrattario hanno una sopravvivenza mediana di pochi mesi (Kirn 1993). L’opzione terapeutica standard per questi pazienti non è ancora stata definita. Comunque, considerando la giovane età di questi pazienti ed il tipo di recidiva che risparmia il midollo osseo, la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe è considerata la prima scelta quando è possibile ottenere una seconda remissione (Popat 1998; Sehn 1998). Con questo approccio, il PMLBCL recidivato sembra avere una prognosi migliore rispetto agli altri DLBCL, con una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 55% e del 35% rispettivamente (Popat 1998). Il trapianto allogenico di midollo è raramente impiegato come terapia di salvataggio; sono stati descritti solo casi sporadici in questa patologia (Ratei 2000; Nath 2005).

INDICE

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Dr. Andrés Ferreri (Associate Editor)
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: ferreri.andres@hsr.it

Prof. Peter Johnson (Reviewer)
Cancer Research UK Clinical Centre, Southampton General Hospital – Southampton, UK
mail: johnsonp@soton.ac.uk

Dr. Maurizio Martelli (Author)
University La Sapienza – Rome, Italy
mail: martelli@bce.uniroma1.it

Dr. Carlo Tondini (Editor)
START Clinical Editor – Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: carlo.tondini@ospedaliriuniti.bergamo.it

Tradotto da:

Dr.ssa Silvia Govi

San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: silvia.govi@hsr.it