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Linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo dello stomaco

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Definizione

Il linfoma non Hodgkin (NHL) primitivo del tratto gastrointestinale costituisce il 3-4% di tutte le neoplasie ad insorgenza gastrenterica. La sede più frequentemente coinvolta è lo stomaco (60%), seguito da piccolo intestino, ileo, ceco, colon e retto (Tondini 1993). Il linfoma non Hodgkin primitivo dello stomaco (PGDLCL) è una neoplasia che si localizza in questo organo, con o senza coinvolgimento dei linfonodi perigastrici e addominali, e costituisce il 20-30% di tutti i linfomi non Hodgkin extranodali. Qualunque istotipo di linfoma può insorgere a livello gastrico, ma in oltre il 70% dei casi si tratta di linfomi aggressivi.

1.2 Incidenza

Il PGDLCL ha un’incidenza di 1 ogni 100.000 abitanti nei paesi occidentali, ed è progressivamente in aumento. Costituisce il 60% di tutti i linfomi gastrointestinali , e il 20-30% di tutti i linfomi non-Hodgkin extranodali.

1.3 Fattori di rischio

Non sono stati chiaramente identificati fattori di rischio nello sviluppo di questa neoplasia, ma ci sono evidenze che la gastrite atrofica, specialmente se associata a condizioni di immunodeficienza, può essere un fattore favorente (Freeman 1972). Il ruolo dell’infezione da Helicobacter Pylori nello sviluppo del PGDLCL è controverso. Questo batterio è correlato allo sviluppo del linfoma a basso grado della zona marginale di tipo MALT dello stomaco (= tessuto linfatico associato alle mucose), e la correlazione è stata riprodotta sperimentalmente (Fagiolo 1996; (Hussell 1993). L’infezione da H. Pylori costituisce uno stimolo antigenico cronico che può portare allo sviluppo di linfoma MALT gastrico attraverso un processo che parte dall’acquisizione di MALT ectopico, fino allo sviluppo di un linfoma a basso grado e in ultimo porta alla trasformazione ad alto grado. Il linfoma ad alto grado acquisisce quindi potenziale di crescita autonomo attraverso il progressivo accumulo di alterazioni geniche. Le cellule neoplastiche B di linfoma gastrico tipo MALT mostrano una importante capacità di crescita quando incubate in vitro con preparati cellulari di H. pylori uccisi con il calore (Hussell 1993). Questa risposta proliferativa è strettamente dipendente dal contatto con le cellule T helper CD4+, a sottolineare che i linfociti T intratumorali riconoscono gli antigeni derivati da H. pylori. Le immunoglobuline prodotte dalle cellule di linfoma MALT gastrico non riconoscono in maniera specifica gli antigeni derivati da H. pylori, ma riconoscono degli autoantigeni (Negrini 1996). Questo spiega come gli antigeni derivati da un agente infettivo possano innescare una reazione autoimmune, e sottolinea il ruolo rilevante dei meccanismi autoimmuni nella patogenesi dei linfomi MALT. In alcuni casi, l’infezione da H. Pylori, la componente MALT a basso grado e il linfoma diffuso a grandi cellule B sono presenti simultaneamente. A prescindere dall’infezione da H. pylori, queste neoplasie vengono definite linfoma diffuso a grandi cellule B con componente concomitante di MALT a basso grado (Harris 1999). L’infezione da Helicobacter pylori viene osservata nel 35% dei linfomi diffusi a grandi cellule B dello stomaco, ed è ancora più frequente in caso di concomitanti aree MALT (65% versus 15%) (Ferreri 2001). Questo suggerisce che molti linfomi diffusi a grandi cellule B possono svilupparsi da lesioni a basso grado tipo MALT di vecchia data, correlate ad infezione da H. Pylori. In contrasto con gli studi precedenti, recenti studi retrospettivi e prospettici mostrano che l’eradicazione di H. pylori comporta una durevole remissione completa istologica nel 50-63% dei pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule dello stomaco con aree concomitanti tipo MALT (Chen 2005). Queste caratteristiche suggeriscono che, almeno in una fase iniziale, la trasformazione ad alto grado non è necessariamente associata alla perdita di dipendenza da H. pylori. Il coinvolgimento gastrointestinale di linfoma a grandi cellule B è comune in pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di organi solidi e sono pertanto trattati con ciclosporina, soprattutto in pazienti trapiantati di rene (Thomas 1991). In questi pazienti, il linfoma è aggressivo, si presenta con ostruzione, perforazione, sanguinamenti, ulcere e/o masse palpabili.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Caratteristiche anatomo-patologiche del linfoma gastrico diffuso a grandi cellule a immunofenotipo B

Il PGDLCL è definito come una neoplasia composta da grandi cellule (nuclei almeno di taglia doppia rispetto ai piccoli linfociti; solitamente più grandi dei nuclei dei macrofagi tissutali); i nuclei sono vescicolari, con nucleoli ben evidenti e citoplasma basofilo, con frazione proliferativa medio-alta. Questa neoplasia ammonta al 40-70% di tutti i linfomi gastrici. Le lesioni sono caratterizzate da un cospicuo infiltrato cellulare nel contesto della lamina propria. In molti casi, le cellule predominanti assomigliano sia a centroblasti (grandi cellule non clivate) che a immunoblasti; l’aspetto più comune è una variabile commistione di questi due citotipi. Le caratteristiche descritte per i comuni linfomi diffusi a grandi cellule B possono essere applicate anche al PGDLCL. In alcuni casi, si osserva la presenza concomitante di una componente di linfoma a cellule B della zona marginale extranodale, a basso grado. Queste neoplasie, precedentemente chiamate linfoma tipo MALT ad alto grado, sono state recentemente definite linfoma diffuso a grandi cellule con concomitante linfoma a cellule B della zona marginale extranodale (Harris 1999). La rilevanza clinica del distinguere due sottogruppi di linfomi diffusi a grandi cellule gastrici in base alla presenza o alla assenza della componente a basso grado sopracitata è materia di discussione. Come per gli altri linfomi diffusi a grandi cellule B, le cellule del linfoma primitivo dello stomaco sono SIg +/-, Cig -/+ ed esprimono gli antigeni associati ai linfociti B (CD19, CD20, CD22 e CD79a). Esse sono inoltre CD45+/-, CD5 -/+, e CD10 -/+. La metà dei casi è bcl-6 positive e il 26% e il 47% sono immunoreattivi rispettivamente per CD10 e CD38 (Ponzoni 2003). In comune con gli altri linfomi diffusi a grandi cellule B, il riarrangiamento del gene bcl-2 è presente in circa il 30% dei linfomi primitivi gastrici (Weiss 1987); il riarrangiamento di c-myc è descritto in pochi casi (Yunis 1989).

3. DIAGNOSI

3.1 Presentazione e andamento clinico

Il PGDLCL si presenta con maggior frequenza nel maschio, con un’età mediana di incidenza di 50-60 anni (Lewin 1978; Tondini 1993; van Krieken 1989). La presentazione clinica è simile a quella delle altre neoplasie gastriche e dell’ulcera peptica. La maggior parte dei pazienti riferisce dolore epigastrico (70% dei casi) o dispepsia (30%). La durata dei sintomi nel periodo antecedente la diagnosi è variabile, da poche settimane a molti anni. La perdita di peso si osserva nel 40% dei pazienti, ed è usualmente una conseguenza della dispepsia; solo raramente essa è un sintomo sistemico. Il sanguinamento e la perforazione sono rari alla presentazione (Tondini 1997; Ferreri 1999a; Ferreri 1999b). Anche il riscontro palpatorio di una massa epigastrica è poco comune alla diagnosi. In passato, la laparotomia esplorativa era considerata necessaria per una diagnosi accurata (Marshak 1976; Menuck 1976). In seguito, i progressi tecnici della gastroscopia flessibile hanno migliorato l’accuratezza diagnostica delle biopsie endoscopiche, che sono associate ad una considerevole riduzione delle morbilità rispetto alla laparotomia (Maor 1984). Inoltre, una più diffusa conoscenza dell’entità del PGDLCL come possibile diagnosi ha fatto sì che raramente i pazienti si presentino con una malattia transmurale o bulky, con una conseguente riduzione del rischio di sanguinamento o perforazione (D’Amore 1994; Tio 1995). L’efficacia dell’endoscopia diagnostica è molto alta, con un‘accuratezza del 70-90% (Valicenti 1993); può essere più bassa nei casi in cui l’infiltrato è profondo con risparmio della mucosa. L’ecoendoscopia può migliorare l’efficacia diagnostica delle biopsie endoscopiche delineando più chiaramnte l’area di coinvolgimento della sottomucosa (Solbiati 1986). Il PGDLCL è una neoplasia aggressiva caratterizzata da una rapida crescita. Comunque, a differenza dei linfomi intestinali, la prognosi del PGDLCL è buona, con una sopravvivenza a cinque anni superiore all’80%. In pazienti con PGDLCL, il sanguinamento, la perforazione, l’occlusione sono significativamente meno comuni che in pazienti con linfoma intestinale, di conseguenza il performance status dei pazienti affetti da PGDLCL è usualmente buono. Perdita di peso importante e compromissione dello stto immunoloico o nutrizionale sono condizioni poco comuni. Pertanto, questi pazienti possono essere trattati con modalità opportune e più aggressive rispetto ai pazienti con linfoma intestinale. Di recente, i dati pubblicati confermano la sicurezza e l’efficacia di trattamenti conservativi per il PGDLCL stadio I/II, con chemioterapia primaria da sola o seguita da radioterapia .

4. STADIAZIONE

Una stadiazione completa per il PGDLCL include un accurato esame obiettivo (il coinvolgimento dell’anello del Waldeyer dovrebbe essere escluso), esami ematochimici completi, una TAC total-body, un esame del tratto gastroenterico, un aspirato midollare con biopsia del midollo osseo. In passato, la stadiazione addominale veniva eseguita attraverso la laparotomia esplorativa, e la gastrectomia aveva un ruolo rilevante nel trattamento primario. Nelle ultime decadi, invece, l’approccio chirurgico è stato sempre più sostituito dal trattamento conservativo. Questo approccio richiede una valutazione endoscopica accurata come parte delle procedure di stadiazione. La valutazione dei linfonodi perigastrici utilizzata per distinguere tra I e II stadio di malattia è una questione molto rilevante, in considerazione della bassa sensibilità della TAC nel visualizzare questi linfonodi (Negrini 1996). Tale difficoltà viene superata utilizzando l’ecoendoscopia. L’utilizzo combinato dell’ecoendoscopia e della TAC ad alta risoluzione migliora significativamente la riproducibilità della stadiazione clinico-radiologica, rendendo non necessaria la laparotomia (D’Amore 1994; Tio 1995). La biopsia del midollo osseo nel PGDLCL deve seguire le linee guida generali dei linfomi non hodgkin. Il sistema di stadiazione di Ann Arbor (Carbone 1971), correntemente usato per la maggior parte dei linfomi, è considerato insoddisfacente per il PGDLCL. Sono stati utilizzati diversi metodi di stadiazione per questo linfoma (Blackledge 1979; Musshoff 1977; Rohatiner 1994). Un Workshop internazionale nel 1994 ha stabilito la seguente classificazione (Rohatiner 1994): stadio I = linfoma confinato allo stomaco, singola lesione o lesioni multiple non contigue. Stadio I1: linfoma confinato alla mucosa. Stadio I2: linfoma infiltrante la parete gastrica fino alla sierosa. Stadio II: linfoma esteso ai linfonodi addominali. Stadio II1: coinvolgimento di linfonodi locali (paragastrici); Stadio II2: coinvolgimento di linfonodi a distanza (mesenterici, paraortici, paracavali, pelvici, inguinali) Stadio IIE: infiltrazione di organi o tessuti adiacenti per infiltrazione diretta. Stadio IV: coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi extralinfatici, o lesione gastrointestinale con coinvolgimento linfonodale sopradiaframmatico. I pazienti vengono poi divisi in due sottogruppi a seconda della assenza (A) o della presenza (B) di sintomi sistemici (febbre senza causa evidente, sudorazioni notturne, perdita di peso superiore al 10% del peso corporeo). Questi sintomi devono essere valutati in maniera attenta, perché sono spesso dovuti a cause diverse dal linfoma. La presenza di una massa bulky, come una lesione di 10 cm e oltre nel diametro maggiore, viene segnalata con una X. La ristadiazione (valutazione della risposta al trattamento) deve comprendere tutte le procedure che erano risultate positive al momento della diagnosi e allo staging iniziale.

5. PROGNOSI

5.1 Fattori prognostici

Non sono stati stabiliti univoci fattori prognostici nel PGDLCL. Questo può essere dovuto al fatto che gli studi del passato erano per lo più retrospettivi, coinvolgevano pazienti trattati con modalità eterogenee, e inoltre in numerosi casi i pazienti con linfoma gastrico venivano analizzati insieme a pazienti con linfoma intestinale. Queste casistiche inoltre comprendevano solitamente pazienti in qualsiasi stadio di malattia. Si può riassumere che nelle casistiche più numerose di linfomi gastrointestinali, la presenza di una lesione bulky, lo stadio di malattia, l’istologia, l’immunofenotipo, la presenza di sintomi B, livelli sierici elevati di B-2-microglobulina e di latticodeidrogenasi (LDH) venivano riportati come i più importanti indicatori prognostici ((Aviles 1998; Tytgat 1998; Godlewski 1997; Yoo 1998; Morton 1993). In una serie di 83 pazienti con PGDLCL stadio I/II, l’età, lo stadio di malattia, il valore di LDH e l’impiego di chemioterapia risultavano variabili indipendenti associate in maniera significativa con la sopravvivenza (Ferreri 1999a). Il ruolo prognostico dell’IPI (International Prognostic Index) è oggetto di dibattito, così come la possibilità di studiare un indicatore prognostico modificato (Ibrahim 1990; Castrillo 1996; Cortellazzo 1999). Lo stadio di malattia ha significato prognostico sia utilizzando la stadiazione di Ann Arbor che quella di Musshoff. Quando l’analisi è stata limitata ai soli pazienti trattati con gastrectomia, seguita o no da trattamento chemioterapico, il confronto tra pazienti che avevano ricevuto una resezione chirurgica totale e quelli con resezione parziale dimostrava che l’estensione della chirurgia non modificava la sopravvivenza (Ferreri 1999a). In una numerosa casistica Araba, lo stadio e il performance status presentavano un valore prognostico significativo (Ibrahim 1999). E’ stato riportato un decorso clinico più aggressivo nei pazienti con malattia estesa (pattern endoscopico della massa tumorale), con disseminazione linfonodale, LDH elevate, sintomi sistemici (Montalban 1995). Per quanto riguarda i parametri istopatologici, è stata descritto un peggioramento prognostico con l’incremento proporzionale delle grandi cellule (de Jong 1997; Nakamura 1995). Anche la valutazione della immunoreattività per CD10 è fattore prognostico nel PGDLCL (Ponzoni 2003). Infatti, pazienti con PGDLCL CD10 positivo presentano una sopravvivenza significativamente superiore ai pazienti con linfoma CD10-negativo (Ponzoni 2003). Il ruolo prognostico e diagnostico di alcune variabili molecolari, come l’instabilità dei microsatelliti, lo squilibrio allelico e le trisomie, sono oggetto di studio (Skacel 2002).

6. TRATTAMENTO

C’è un crescente consenso che il trattamento conservativo combinato con chemioterapia primaria contenente antracicline a dosi convenzionali, seguita o meno da radioterapia, sia adatta all’uso clinico individuale in pazienti con linfoma gastrico diffuso a grandi cellule stadio I/II, con un livello di evidenza di tipo C. La chirurgia, che fino a poche decadi fa era ritenuta un approccio essenziale di prima linea, viene ora riservata a pazienti con massivo sanguinamento o perforazione alla diagnosi. Alcune casistiche retrospettive e prospettiche hanno evidenziato che il trattamento conservativo non chirurgico consente di ottenere risultati equivalenti o migliori rispetto alla gastrectomia (Tondini 1997; Ferreri 1999; Ibrahim 1999; Montalban 1995; Haim 1995; Maor 1990; Burgers 1988; Binn 2003;Aviles 2004; Koch 2001; Koch 2005). Un piccolo studio randomizzato prospettico ha confrontato pazienti affetti da PGDLCL trattati con sola chemioterapia o con gastrectomia seguita da chemioterapia, ed ha concluso che la gastrectomia non è necessaria (Aviles 1991). Il tasso di risposte obiettive con la sola chemioterapia o con il trattamento combinato varia tra il 76 e il 100%. I risultati eccellenti ottenuti con l’approccio terapeutico conservativo (non chirurgico) permettono di evitare gli effetti cronici della gastrectomia, ossia una riduzione della funzionalità intestinale, un considerevole peggioramento della qualità della vita, con sindrome da malassorbimento (17% dei casi), perdita di peso (38% dei casi), “dumping syndrome” (13%) e altri (Aviles 1991). Inoltre, evitare la gastrectomia significa attuare tempestivamente un trattamento chemioterapico, passo cruciale nel trattamento dei linfomi aggressivi (Salles 1991), e presentare una miglior tollerabilità ai trattamenti. Alcune domande aperte relative alla miglior schedula di trattamento conservativo riguardano il tipo di chemioterapia, il numero di cicli da somministrare e il ruolo della radioterapia di consolidamento (Tondini 1997; Ferreri 1999; Haim 1995; Maor 1990; Burgers 1988). Un trattamento conservativo con sei-otto cicli di chemioterapia secondo lo schema CHOP o CHOP-like come trattamento esclusivo, o 4-6 cicli dello stesso regime in pazienti trattati con chemio-radioterapia, consentono di ottenere tassi di risposta dell’85-100%, con una sopravvivenza a cinque anni del 90% (Raderer 2002) ed una sopravvivenza causa-specifica a 10 anni dell’82% (Ferreri 1999). Trattamenti più prolungati non modificano né il tasso di risposta né la sopravvivenza (Maor 1990; Aviles 1991).

Le recidive locali sono osservate nel 20% dei pazienti trattati con chemioterapia, e nel 9% dei pazienti sottoposti a chemioradioterapia. Le recidive sistemiche sono osservate nel 12% dei casi. L’incidenza di sanguinamenti o perforazioni durante la chemioterapia è inferiore al 5%, e solo pochi dei pazienti che presentano sanguinamento devono essere sottoposti a gastrectomia d’urgenza (Ferreri 1999). Ad oggi, i pazienti con sanguinamento gastrico possono essere trattati con devascolarizzazione, riducendo il numero di gastrectomie non necessarie (Aviles 1998; Haim 1995;Schein 1994). In pazienti trattati con approccio conservativo, la gastrectomia è indicata nel 3% dei pazienti sopravviventi (Tondini 1997; Ferreri 1999; Haim 1995; Maor 1990; Burgers 1988; Aviles 1991). Le principali ragioni di questa scelta terapeutica sono la progressione locale del tumore e l’ostruzione benigna (Ferreri 1999). Altre questioni aperte sulla chemioterapia primaria riguardano il ruolo di regimi più intensivi e l’utilizzo addizionale di rituximab. L’impiego di CHOP-14 (stessi farmaci somministrati ogni 2 settimane anziché ogni 3 settimane) non ha migliorato l’andamento clinico di questi pazienti rispetto alla CHOP convenzionale (Koch 2005). L’impatto dell’aggiunta del rituximab alla CHOP non è stato adeguatamente studiato, sia per la difficoltà a raccogliere dati prospettici in neoplasie rare, che per il modesto numero di eventi osservati con la CHOP convenzionale (Wohrer 2004). Tuttavia, l’aggiunta del rituximab in pazienti con PGDLCL sembra giustificato dagli eccellenti risultati ottenuti con questo farmaco negli altri linfomi diffusi a grandi cellule B. Il ruolo della radioterapia di consolidamento è dibattuto. In casistiche retrospettive, i pazienti irradiati mostrano un tasso di recidive locali inferiori rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia (Ferreri 1999). Questa osservazione, comunque, dovrebbe essere considerata con cautela in virtù della sua natura retrospettiva, e il ruolo della radioterapia deve essere testato in uno studio clinico randomizzato in futuro. Tuttavia, non sembra esserci nessun ragione per cui trattare il PGDLCL in stadio limitato con modalità differenti rispetto ad analoghi stadi I/II di linfomi diffusi a grandi cellule B nodali o extranodali, considerando che queste neoplasie mostrano le stesse caratteristiche fenotipiche, genetiche e biologiche (Narita 1996). Alcuni miglioramenti tecnici hanno permesso di eseguire la radioterapia con un minor impatto sugli organi vicini; in particolare, l’aggiunta di radioterapia a intensità modulata porta a ulteriori riduzioni di dose al fegato e al rene sinistro (Della Biancia 2005).

In uno studio retrospettivo giapponese, lo schema CHOP seguito da terapia radiante è risultato ben tollerato e molto efficace in questo linfoma (Ishikura 2005). In uno studio prospettico tedesco, sei cicli di CHOP-14 seguiti da radioterapia involved-field (40 Gy) sono associati ad un tasso di sopravvivenza a 42 mesi del 91% (Koch 2005). In aggiunta alla chemioterapia, H. pilori dovrebbe sempre essere eradicato nei linfomi B diffusi a grandi cellule gastrici localizzati o estesi (Raderer 2002). Se non eradicato, sebbene il linfoma possa temporaneamente rispondere ai trattamenti di prima linea, esso può successivamente recidivare sotto lo stimolo antigenico di H. pylori. Questo è il caso del PGDLCL con aree MALT concomitanti, che può recidivare con componente a basso grado se l’infezione da H. pylori non viene trattata con successo (Boot 1995). Il PGDLCL con aree MALT sembra essere indipendente dallo stimolo antigenico H. pylori (Hussell 1993). Comunque, ci sono singoli casi riportati e due recenti casistiche di pazienti con PGDLCL e con concomitanti aree MALT in cui il 60% ha ottenuto una completa remissione istologica dopo eradicazione dell’infezione da H. Pylori, con una remissione mantenuta dopo lungo follow-up (Montalban 2001; Morgner 2001; Chen 2001). Questa è un’opzione terapeutica “sperimentale” che può essere considerata solo quando il linfoma è limitato agli strati superficiali dello stomaco, con basso rischio di sanguinamento, i pazienti sono in buone condizioni cliniche e possono essere monitorati in maniera ravvicinata con endoscopie sequenziali. In queste circostanze, la chemioterapia può essere rinviata, in modo da poter valutare l’effetto del trattamento antibiotico prima di iniziare trattamenti più aggressivi ed eventualmente non necessari. L’opzione standard per pazienti con PGDLCL recidivato o refrattario è influenzata dall’età del paziente, dal performance status, dall’estensione della recidiva e dai trattamenti pregressi. La terapia di salvataggio deve seguire le linee guida correnti per il trattamento di linfomi diffusi a grandi cellule B analoghi recidivati o refrattari di altri organi. In ogni paziente che recidiva bisogna re-indurre la remissione con la chemioterapia. I pazienti giovani con buon performance status sono i miglior candidati per la terapia ad alte dosi di salvataggio seguita da trapianto di cellule staminali autologhe. La gastrectomia può essere un approccio valido per pazienti anziani che presentano una recidiva limitata alla parete gastrica e mostrano chiare controindicazioni alla chemioterapia. Nuove combinazioni intensive di chemioterapia, immunoterapia, radioimmunoterapia e radioterapia dovranno essere testate in studi prospettici di fase II in pazienti con PGDLCL recidivato o refrattario.

INDICE

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Dr. Andrés Ferreri (Associate Editor)
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: ferreri.andres@hsr.it

Dr. Carlos Montalbàn (Author)
Hospital Ramon y Cajal, Universidad de Alcala de Henares – Madrid, Spain
mail: cmontalban.hrc@salud.madrid.org

Dr. Carlo Tondini (Editor)
START Clinical Editor – Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: carlo.tondini@ospedaliriuniti.bergamo.it

Tradotto da:

Dr.ssa Silvia Govi
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: silvia.govi@hsr.it