State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Meningioma

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza

1.1.1 Dati generali

I meningiomi sono tumori prevalentemente benigni che originano da cellule progenitrici di origine non neuroepiteliale, le cellule del cappuccio aracnoideo. Queste cellule rappresentano un sottogruppo di cellule aracnoidee morfologicamente distinto e con elevata attività metabolica coinvolto nel riassorbimento del liquido cefalo-rachidiano. Le cellule del cappuccio aracnoideo sono situate all’apice dei corpi del Pacchioni e sono esposte al flusso vascolare venoso, spesso all’interno del seno durale. Si stima che i meningiomi rappresentino il 13-26% di tutti i tumori intracranici. Incidenza: la maggior parte dei meningiomi sono tumori benigni e corrispondono al grado I della classificazione WHO (Louis 2000). I meningiomi atipici (grado II WHO) vengono descritti nel 5-7% dei casi, mentre l’incidenza dei meningiomi maligni (grado III WHO) non supera gli 0,17 casi /100000 per anno (Rohringer 1989). In un’ampia casistica autoptica l’incidenza dei meningiomi era dell’1,4 % (Rausing 1970). I meningiomi multipli si riscontrano in meno del 10% dei casi.

1.1.2 Età e sesso

I meningiomi mostrano un’incidenza crescente con l’età e sono più frequenti nella sesta e settima decade. Nell’adulto esiste una maggior incidenza nel sesso femminile con un rapporto femmina:maschio da 3:2 fino a 2:1 (Louis 2000; Sutherland 1987) e, nel caso delle lesioni spinali, di 9:1. L’incidenza dei meningiomi sta aumentando nel tempo, soprattutto nell’anziano (Sankila 1992; Christensen 2003). L’aumento di incidenza è legato all’aumento delle indicazioni per l’esecuzione di indagini radiologiche del cranio, alle migliori tecnologie per l’acquisizione delle immagini e all’invecchiamento generale della popolazione (Rohringer 1989; Lantos 1996). L’incidenza annuale dei meningiomi è stimata in 2-7 nuovi casi/100.000 abitanti/anno per le donne e in 1-5 nuovi casi/100.000 abitanti/anno per gli uomini (Lantos 1996; Longstreth 1993). Le stime di incidenza basate sulla popolazione, che fanno riferimento a revisioni di registri neuroradiologici, riportano tassi più elevati a causa del riscontro di meningiomi asintomatici, che non richiedono un intervento chirurgico o un ospedalizzazione, negli anziani (Cordera 2002; Pobereskin 2000). Meningiomi atipici ed anaplastici sarebbero più frequenti nel maschio, verosimilmente in relazione agli indici di proliferazione più elevati (Jääskelainen 1985). Nei bambini e negli adolescenti, i meningiomi sono altrettanto rari in entrambi i sessi e si verificano in associazione con sindromi ereditarie, in particolare la neurofibromatosi di tipo 2 (NF-2) (Lantos 1996; Zwerdling 2002). Nei bambini e nei pazienti con sindromi tumorali ereditarie come la sindrome di Gorlin e quella di Cowden, si osserva una tendenza ad avere sottotipi più aggressivi di meningioma.

1.2 Fattori eziologici e fattori di rischio

Sono stati individuati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di meningiomi.

1.2.1 Delezioni sul gene NF2

Un fattore di rischio è la delezione che coinvolge il gene della neurofibromatosi di tipo 2, una malattia autosomica dominante spesso associata ad una delezione citogeneticamente visibile del braccio lungo del cromosoma 22q12. La neurofibromatosi di tipo 2 è caratterizzata dal fatto che nei pazienti che ne sono affetti si verificano schwannomi, meningiomi e gliomi spesso multipli (Louis 2000). Di fatto i meningiomi erano le neoplasie di più frequente riscontro se veniva individuato un cambiamento cromosomico consistente: 22q- o la perdita del cromosoma 22 erano presenti in circa due terzi dei casi esaminati (Zankl 1972). L’NF2 è un gene tumore-soppressore che agisce tramite il suo prodotto, la proteina merlina (schwannomina). La merlina presenta una forte somiglianza con una famiglia di proteine del citoscheletro come la proteina 4.1, talina, moesina, ezrina, radixina e le tirosin fosfatasi. Un’ipotetica funzione della proteina consiste nella creazione di un legame tra la membrana cellulare e l’actina citoscheletrica.

1.2.2 Radiazioni ionizzanti

Un altro fattore di rischio chiaramente identificato con ampi studi epidemiologici sono le radiazioni ionizzanti. L’irradiazione a basse dosi con 8 Gy, utilizzata per il trattamento della tinea capitis del cuoio capelluto, è stata responsabile della comparsa di meningiomi singoli o multipli con un rischio nel corso della vita del 2,3% dopo un periodo di latenza di 35 anni (Sadeztky 2002). I pazienti sottoposti a radioterapia cerebrale per gliomi, leucemie, linfomi e metastasi cerebrali sviluppavano meningiomi all’interno del precedente campo di radioterapia dopo un periodo di latenza mediano più breve di circa 24 anni. Circa la metà dei meningiomi indotti dalle elevate dosi di radioterapia cerebrale esaminati erano atipici e con elevato indice di proliferazione. In un recente studio, il rischio cumulativo di insorgenza di meningioma in una coorte di 445 pazienti pediatrici con età < 16 anni sottoposti a radioterapia cerebrale ad alte dosi tra il 1968 ed il 1990 in Slovenia è stato dello 0,53%, 1,2%, e 8,18% a 10, 20 e 25 anni, rispettivamente (Strojan 2000). Nei registri tumorali di Hiroshima e Nagasaki, sono stati riportati 88 meningiomi tra gli 80160 sopravvissuti alla bomba atomica, corrispondenti ad un eccesso di 6.8 casi, (eccesso di rischio relativo adattato linearmente (ERR) 0,64 (da 0,01 a 1,8). Si è osservata una consistente riduzione dell’ERR per dose di radiazione con l’aumentare dell’età al momento dell’esposizione (Preston 2002). Esiste qualche evidenza che anche dosi di radioterapia craniale molto basse, come quelle utilizzate per le radiografie dentali possono potenzialmente aumentare il rischio dell’insorgenza di meningioma (Mack 1993; Longstreth 1993; Bondy 1996; Preston-Martin 1990; Rodvall 1998).

1.2.3 Traumi cranici

È stato sospettato che i traumi cranici abbiano un ruolo eziologico nell’insorgenza dei meningiomi, anche se manca una conferma definitiva a questa ipotesi. Un potenziale meccanismo è l’alterazione locale della barriera emato-encefalica conseguente al trauma cranico con conseguente massivo flusso di citochine, istamina e bradichinine nello spazio extravasale. In uno studio prospettico su circa 3000 persone con trauma cranico e 30000 casi-controllo, l’incidenza di tumori cranici successivi non era associata alla gravità o alla sede del trauma cranico (Annegers 1979). Gli autori hanno concluso che il trauma cranico non sembra essere un fattore eziologico significativo per l’insorgenza del meningioma, dato che i meningiomi hanno una maggiore incidenza nel sesso femminile mentre i traumi cranici sono 2-3 volte più frequenti nel sesso maschile. Anche negli studi che suggeriscono una potenziale influenza, il rapporto di rischio di 1,5 volte era inferiore per i traumi più gravi, per esempio quelli che portavano all’osservazione medica in seguito a perdita di coscienza ed ospedalizzazione, rispetto ai traumi più lievi che non erano documentabili ma venivano riportati in anamnesi (e potenzialmente ricordati nel momento in cui si ricercava una spiegazione) dopo un intervallo mediano di oltre dieci anni (Preston-Martin 1990; Philipps 2002).

1.2.4 Recettori ormonali

È stato dimostrato che circa due terzi dei meningiomi esprimono i recettori per il progesterone sulle membrane cellulari, più frequentemente nel sesso femminile, anche se in modo variabile. Il ruolo degli ormoni sessuali nella genesi dei meningiomi non è ancora stato chiarito ma esistono prove sempre più consistenti che il progesterone potrebbe almeno contribuire alla crescita dei meningiomi con recettori progestinici positivi. L’aggravamento reversibile della sintomatologia correlata al meningioma durante i periodi di relativo eccesso di produzione di progesterone, come ad esempio durante la fase luteale del ciclo mestruale e durante la gravidanza, supportano consistentemente la tesi della dipendenza progestinica (Inoue 2002; Strik 2002; Nagashima 2001 ).
I tumori mammari ed il meningioma presentano alcuni aspetti simili che potrebbero giustificare la loro associazione. Entrambi i tumori si verificano più frequentemente nel sesso femminile nel periodo compreso tra la quinta e la settima decade di vita, esprimono i recettori per il progesterone e per gli estrogeni sulle membrane cellulari, spesso iperesprimono l’oncogene c-myc e presentano un’accelerazione del decorso clinico durante la gravidanza. L’associazione tra meningiomi e tumori mammari è stata frequentemente descritta in letteratura con 80 casi riportati, associati o meno alla presenza di metastasi cerebrali (Maiuri 2002; Markopoulos 1998; Helseth 1989). Alcuni studi epidemiologici hanno dimostrato che i tumori mammari e i meningiomi si presentano nella stessa paziente con una frequenza superiore a quella attesa (Helseth 1989). Tuttavia, in un altro studio, l’incidenza di tumore mammario tra 283 pazienti con diagnosi di meningioma non ha raggiunto la significatività statistica (Jacobs 1992). Le pazienti con tumore mammario che presentano una massa endocranica che assume contrasto hanno una ridotta ma reale possibilità che la lesione sia un meningioma curabile. Inoltre, pazienti di sesso femminile affette da meningioma dovrebbero sottoporsi regolarmente ad esami di screening per la diagnosi precoce di un’eventuale neoplasia mammaria con un livello di evidenza di tipo R.

 1.3 Sopravvivenza e fattori prognostici

La maggior parte dei meningiomi ha una buona prognosi a lungo termine. In casistiche raccolte da registri tumori basati sulla popolazione, la sopravvivenza relativa a 5 anni è superiore all’80%, quella a 10 anni è compresa tra il 74 ed il 79% e quella a 15 anni è di circa il 70% (Sant 1988; Sankila 1992; Talback 2004). L’età avanzata al momento della diagnosi ed il sesso maschile rappresentano fattori prognostici sfavorevoli (Sankila 1992). Quando gli studi si riferiscono a periodi sufficientemente lunghi è possibile osservare un aumento della sopravvivenza nel corso del tempo (Sankila 1992). I meningiomi maligni o atipici hanno una prognosi molto più sfavorevole rispetto al meningioma classico: in EUROCARE, i pazienti con diagnosi risalente al periodo 1990-94, avevano una sopravvivenza relativa a 5 anni del 57% (Berrino 2003). La chirurgia è il trattamento di prima scelta anche se piccoli meningiomi asintomatici possono essere trattati in modo conservativo, soprattutto nei pazienti anziani (Whittle 2004). I pazienti sottoposti a resezione chirurgica radicale hanno una sopravvivenza maggiore ed un minor tasso di recidive rispetto a quelli sottoposti a resezioni parziali (Stafford 1998; Soyuer 2004). La radioterapia adiuvante viene comunemente indicata nei meningiomi atipici ed in quelli maligni (Ware 2004; Goyal 2000), nei casi sottoposti a chirurgia parziale e nelle recidive (Stafford 1998; Soyuer 2004). L’elevato grado istologico e la morfologia papillare ed emangiopericitica, le dimensioni elevate e l’elevato indice mitotico sono associati ad un tasso di recidive più elevato (Maier 1992; Takahashi 2004). L’assenza di recettori per il progesterone è associata ad un indice mitotico elevato, ad un aumento dell’apoptosi e ad una recidiva precoce (Kostantinidou 2003a). Le anomalie cromosomiche come le delezioni in vari cromosomi e la perdita di eterozigosi sembrano essere associate ad una minore sopravvivenza e ad un tasso maggiore di recidive (Leuraud 2004; Mihaila 2003 ; Maillo 2003).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Sottotipi istologici di meningioma

La maggior parte dei meningiomi sono neoplasie benigne a lenta crescita che derivano dalle cellule del cappuccio aracnoideo e sono identificati come meningiomi di grado I nella classificazione WHO. Alcuni sottotipi istologici sono associati ad un potenziale proliferativo più elevato e corrispondono ai gradi WHO II e III (Louis 2000; Kleihues 1993). Per la definizione di meningioma atipico è necessario il riscontro di un aumentato indice mitotico oppure di almeno tre dei seguenti aspetti: aumentata cellularità, cellule di piccole dimensioni con elevato rapporto nucleo:citoplasma, nucleoli evidenti, morfologia di crescita con aspetto ininterrotto o a foglio di carta e foci di necrosi spontanea o geografica. I meningiomi anaplastici si definiscono sulla base di aspetti istologici di franca malignità in quantità superiore rispetto a quanto si osserva nei meningiomi atipici (Kleihues 2000). Questi aspetti comprendono un’evidente citologia maligna (per esempio con aspetto simile al sarcoma, al carcinoma o al melanoma) o un elevato indice mitotico (20 o più mitosi per HPF). L’invasione dell’encefalo non è considerata sufficiente per la diagnosi di meningioma anaplastico (Perry 1999). È stato identificato un insieme di alterazioni genetiche associate allo sviluppo del meningioma e corrispondente al grado WHO che comprende la perdita di materiale dal braccio lungo del cromosoma 22, dove ha sede il gene NF2 e un altro gene è sospettato essere coinvolto nel processo di iniziazione del meningioma. I geni sospetti per un coinvolgimento nei processi di iniziazione del meningioma sono il BAM 22, membro della famiglia delle b-adaptine e l’MN1, che è stato trovato alterato nel meningioma (Louis 2000; Kros 2001). Nei meningioma atipici sono state osservate alterazioni cromosomiche non casuali di complessità crescente consistenti in perdite di 1p, 6q, 10q, 14q,17p e 18q e in acquisizioni di 20q, 12q, 15q, 1q, 9q e 17q (Weber 1994). Maillo et al hanno scoperto che la perdita del braccio lungo del cromosoma 14 era associata al sesso maschile e ad un maggior rischio di recidiva tra i pazienti con meningioma benigno (Maillo 2003).

Tab. 1: Sottotipi istologici di meningioma raggruppati in base al rischio di recidiva ed al grado secondo la classificazione WHO (Kleihues 2000)
Sottotipo Grado WHO Immunoistochimica Indice di Proliferazione
Meningoteliale I EMA, Vimentina, (S 100) MIB medio 3.8 %
Fibroso (fibroblastico) I Idem Idem
Transizionale (misto) I Idem Idem
Psammomatoso I Idem Idem
Angiomatoso I Idem Idem
Microcistico I Idem Idem
Secernente (2) I + PAS positivo, + CEA+ citokeratina Idem
ricco in linfoplasmaciti I Idem + infiltrato infiammatorio cronico Idem
Metaplastico I Idem + differenziazione mesenchimale focale Idem
Meningioma atipico II EMA meno pronunciato, colorazione per Vimentina MIB medio 7.2%
Cellule chiare II citoplasma ricco in glicogeno Idem
Cordoide II aree cordoidi, con cellule vacuolate eosinofile su sfondo mixoide ricco in muco Idem
Rabdoide III placche o foglietti estesi di cellule rabdoidi MIB medio 14,7 %
Papillare III aspetto pseudopapillare perivascolare Idem
Anaplastico, maligno III MIB > 15%

 

2.2 Potenziale proliferativo citologico

Il potenziale proliferativo dei meningiomi è stato studiato utilizzando differenti marcatori di proliferazione, soprattutto mediante l’impiego di anticorpi monoclonali diretti contro antigeni associati alla proliferazione, come quelli diretti contro il clone Mib-1 dell’antigene Ki-67 (Perry 1998), o il numero di regioni nucleari argirofiliche organizzatrici presenti per ciascun nucleo (Ag-NOR) (Kunishio 1994), PCNA (antigene nucleare delle cellule in proliferazione) (Cerda-Nicolas 2000), topoisomerasi II-alfa (Roessler 2002 ; Korshunov 2002), e mitosina (Konstaninidou 2003b). I meningiomi sono altamente vascolarizzati, come dimostrato dalle angiografie cerebrali e dall’intensa presa di contrasto nelle immagini TC o RM. L’aumentata espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) è significativamente associata alla vascolarità, all’entità dell’edema peritumorale e alla proliferazione (Yoshioka 1999). L’aumentata espressione di VEGF e dei fattori di permeabilità vascolare è associata ad un’aumentata densità vascolare e morfologia microcistica dei meningiomi (Christov 1999). Un altro peptide che stimola la neoangiogenesi nei meningiomi è l’endotelina 1 ed è stata dimostrata un’elevata affinità per un antagonista del recettore selettivo per l’endotelina, che pertanto rappresenta un altro potenziale approccio terapeutico (Harland 1998). Sono stati descritti nei meningiomi siti di legame per la citochina TGF beta (transforming growth factor beta), ed esperimenti in vitro su cellule di meningioma hanno dimostrato un effetto di inibizione della crescita di TGF beta 1 (Johnson 1992). L’espressione della proteina anti-apoptotica bcl-2 si riduce con l’aumentare del grado tumorale (Roessler 1999). Inoltre, l’attivazione della telomerasi potrebbe essere una tappa critica nella patogenesi dei meningiomi atipici e maligni (Nakatani 1997). La perdita dell’attività di fosfatasi alcalina legata alla perdita della parte distale di 1p sembra essere un fattore indipendente predittivo di una recidiva precoce nei meningiomi (Niedermayer 1997). Hunt et al hanno dimostrato che l’espressione della proteina 2 minicromosomica di mantenimento è correlata con una recidiva precoce nei meningiomi benigni (Hunt 2002).

3. DIAGNOSI

3.1 Sintomi

L’interpretazione della sintomatologia dei meningiomi in funzione della loro localizzazione anatomica è stato uno degli argomenti più affascinanti che ha messo in risalto le potenzialità dell’esame clinico neurologico. Tuttavia, la diagnosi di meningioma in stadi più precoci è stata facilitata dalla possibilità di utilizzare le moderne tecniche di imaging e, conseguentemente, la sintomatologia conclamata associata alle varie localizzazioni viene osservata molto raramente (Bindal 2003).
Poiché la localizzazione anatomica dei meningiomi va di pari passo con la localizzazione dei villi aracnoidei, i meningiomi possono insorgere in ogni distretto cranico, più frequentemente nell’area parasagittale, seguita dalla falce, dal seno cavernoso, dal tubercolo della sella (5-10%), dalla lamina cribrosa, dal foramen magnum e dalle zone torculari. I meningiomi spinali sono più spesso localizzati nel midollo toracico. L’iperostosi focale dell’osso adiacente al tumore è un riscontro non insolito e caratteristico nei meningiomi ed è quasi invariabilmente l’epifenomeno dell’invasione ossea da parte delle cellule neoplastiche. Questo fenomeno può tradursi in un rigonfiamento focale dell’osso coinvolto ed in un dolore localizzato. I meningiomi parasagittali rappresentano il gruppo più consistente di meningiomi (17-20%) e si verificano più frequentemente nel lobo frontale. Possono raggiungere dimensioni considerevoli prima di dare origine ad una sintomatologia che consiste prevalentemente in crisi di tipo jacksoniano degli arti inferiori o in cefalea. L’edema della papilla e l’emianopsia omonima sono aspetti tipici del meningioma avanzato in sede parasagittale anteriore. Nei meningiomi della falce, i segni clinici variano in funzione della zona di insorgenza. I meningiomi della falce anteriore spesso causano una storia di lunga durata di cefalee e di atrofia ottica, così come cambiamenti della personalità graduali con apatia e demenza. I pazienti affetti da meningiomi della base cranica frontale più spesso lamentano problemi visivi (54%), cefalea (48%), anosmia (40%), alterazioni mentali (34%) e crisi comiziali (20%) (Solero 1983). Il riscontro più rilevante nei meningiomi del tubercolo della sella è la perdita graduale ed insidiosa della vista in un occhio seguita da scotomi dell’occhio controlaterale. Sono anche state ripetutamente documentate perdite transitorie della vista durante la gravidanza con recupero dopo il parto (Symon 1979; Finn 1974). I meningiomi dell’ala laterale dello sfenoide spesso causano un esoftalmo unilaterale non dolente seguito dalla perdita della vista e dell’udito monolaterale. I tumori che deformano il lobo temporale spesso provocano crisi epilettiche. Nella maggior parte dei pazienti con meningioma soprasellare si riscontrano solo anomalie ormonali minori. I meningiomi della clinoide provocano un ampio corteo di alterazioni della vista, difetti dei nervi cranici ed esoftalmo. I meningiomi peritorculari esordiscono con sintomi neurologici provocati dalla compressione del lobo occipitale o del cervelletto, come la cefalea con dolore localizzato in sede occipitale, edema della papilla e difetti di campo omonimi così come atassia, dismetria, ipotonia e nistagmo. Le crisi epilettiche come sintomo d’esordio sono descritte nel 20-50% dei pazienti affetti da meningioma (Rohringer 1989). In un’analisi recente condotta su 222 pazienti consecutivi sottoposti a chirurgia per meningioma, il 26,6% presentava l’epilessia come sintomo iniziale (Lieu 2000). L’incidenza di epilessia preoperatoria per le localizzazioni temporali era otto volte maggiore rispetto a quelle occipitali e due volte più frequente rispetto a quelle temporali e parietali. È stata anche osservata una forte correlazione con l’edema peritumorale (p<0.001), ma non con il sottotipo istologico. La rimozione chirurgica del meningioma ha risolto il problema dell’epilessia nel 62,7 % dei pazienti che ne erano affetti preoperatoriamente. Circa il 20% dei pazienti senza storia di epilessia preoperatoria ha presentato crisi dopo l’intervento, il 70% delle quali è stato controllato con successo dalla terapia medica.

3.2 Tecniche di imaging

Non esistono attualmente tecniche di screening universalmente accettate per il meningioma. La pratica clinica corrente prevede che ogni persona con un’insorgenza recente di crisi comiziali o con deficit neurologici focali potenzialmente associati alla presenza di una massa endocranica dovrebbe essere sottoposta ad una RM cerebrale con un livello di evidenza di tipo C. In ogni modalità di imaging, i meningiomi presentano aspetti caratteristici che consentono una diagnosi accurata e forniscono indizi per l’identificazione del sottotipo istologico. La maggior parte delle masse focali extra-assiali sono meningiomi. Nei radiogrammi standard i segni patognomonici sono l’iperostosi (circa 25%), l’approfondimento delle impronte vascolari e le calcificazioni psammomatose (Hodges 1989). Nelle immagini TC o RM, i meningiomi hanno un aspetto sessile o peduncolato, raramente a tappeto (a livello della base cranica) e di masse prevalentemente isodense associate alla superficie durale con una struttura chiazzata caratteristica, dovuta all’intensa vascolarizzazione. La presenza di una base durale o ‘coda durale’ indica il punto di ancoraggio alla dura. L’edema peritumorale può essere variabile e può essere consistente nei meningiomi secretori o in quelli maligni. Una densità o intensità atipica viene descritta nel 10-15% dei casi ed è in genere indicativa di aspetti istologici insoliti (Elster 1989). Le immagini di angioRM a risoluzione temporale, bidimensionali con sottrazione dimensionale consentono la visualizzazione delle arterie che alimentano la neoplasia senza ricorrere alla angiografia tramite cateterizzazione (Yoshikawa 2000).
La RM perfusionale e per diffusione permette una valutazione quantitativa del flusso ematico cerebrale regionale relativo ed ha evidenziato che i pazienti con edema perilesionale imponente presentano una significativa riduzione del flusso ematico regionale nelle aree cerebrali adiacenti alla neoplasia, in confronto ai pazienti che non presentano edema perilesionale (Bitzer 2002). I meningiomi presentano un aspetto tipico alla RM spettroscopica con picchi di alanina, colina e glutamina e basse concentrazioni di creatina, N-acetil-aspartato e lipidi. Ciò consente una corretta classificazione anche nei casi radiologicamente ambigui (Galanaud 2002; Majos 2003).

4. STADIAZIONE

Poiché la maggior parte dei meningiomi sono benigni e le metastasi ad altri organi si verificano solo in una piccola minoranza di pazienti, non è necessario sottoporre la maggior parte dei pazienti ad ulteriori procedure di stadiazione dopo che è stata stabilita una diagnosi mediante RM craniale o spinale. L’arteriografia consente di visualizzare il supporto ematico arterioso al meningioma, l’apertura e lo stato dei seni durali e di individuare il punto di inserzione del meningioma. Gli esami di routine che vengono eseguiti prima dell’intervento chirurgico comprendono abitualmente un radiogramma del torace che consente di individuare l’eventuale ed eccezionale presenza di secondarismi polmonari. Nei meningiomi maligni, le procedure di stadiazione devono comprendere una TC del torace e dell’addome ed eventuali altre indagini strumentali, in base all’esigenza clinica. In studi di recente pubblicazione, la frequenza di esecuzione degli esami di follow-up dopo la resezione chirurgica e/o la radioterapia nei pazienti con meningioma è molto simile, anche se non esistono linee guida ben definite. Il primo controllo mediante RM viene eseguito dopo 3 mesi dalla resezione da Dufour et al (Dufour 2001) così come nel nostro istituto, mentre viene eseguito dopo 6 mesi da altri gruppi (Lee 2002; Subach 1998). Successivamente, le indagini di follow up vengono eseguite ad intervalli semestrali per due anni e nei pazienti clinicamente stazionari, poi con cadenza annuale ed infine biennale. Nei pazienti con meningiomi atipici o maligni, i controlli mediante RM vengono eseguiti con frequenza trimestrale durante il primo anno e successivamente si seguono gli stessi criteri utilizzati nei tumori maligni.

5. PROGNOSI

La maggioranza dei meningiomi, circa l’80%, può essere curata con la chirurgia (McCutcheon 1996).
McCarthy et al hanno pubblicato una revisione di oltre 9000 pazienti con meningioma, diagnosticati e trattati in 1000 ospedali statunitensi ed inclusi nel National Cancer Data Base. La sopravvivenza a 5 anni era il 69%; l’81% per i pazienti con età inferiore ai 65 anni ed il 56% per quelli più anziani. In base al grado istologico, la sopravvivenza a 5 anni era solamente il 70% nei pazienti con meningioma benigno, il 75% per i meningiomi atipici ed il 55% per quelli anaplastici. Studi basati sulla popolazione hanno descritto una sopravvivenza a 5 anni di circa il 90%, ma nessuno ha incluso un numero altrettanto elevato di pazienti (McCarthy 1998). Jääskeläinen et al hanno riportato i risultati a lungo termine di 936 meningiomi primari in base alle caratteristiche istologiche. Cinque anni dopo la resezione completa, il tasso di recidive era del 3% nei tumori benigni, del 38% in quelli atipici ed del 78% in quelli anaplastici. Alcuni studi recenti condotti su ampie casistiche di meningiomi trattati con radioterapia, con o senza precedente chirurgia, hanno osservato risultati più favorevoli anche nei meningiomi localizzati in posizioni difficili (Debus 2001; Flickinger 2003). Debus et al hanno descritto una casistica di 189 pazienti con meningiomi della base cranica trattati con radioterapia stereotassica frazionata (media 56.8 Gy) nei quali è stata ottenuta una sopravvivenza libera da recidiva nel 97% dei casi dopo 5 anni e nel 96% dopo 10 anni. La Tabella 2 e la figura 1 riportano il tasso di recidive dei meningiomi di grado I WHO dopo chirurgia e dopo chirurgia non radicale seguita da radioterapia.

6. TRATTAMENTO

6.1 Chirurgia

La chirurgia rappresenta l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C. La sola resezione chirurgica ¨¨ in grado di curare la maggioranza dei pazienti con meningioma. I progressi nel trattamento dei meningiomi riflettono i progressi in campo neurochirurgico (Al Mefty 1991). Tanto pi¨’ ¨¨ completa la resezione chirurgica, tanto meno probabilit¨¤ di recidiva e tante pi¨’ probabilit¨¤ di guarigione esistono. Dopo la diagnosi iniziale, la maggior parte dei pazienti sceglie l’opzione della resezione chirurgica della neoplasia con l’aspettativa che i propri sintomi scompaiano, o almeno si attenuino, e con l’aspettativa di guarire. Tutte le moderne tecniche di neurochirurgia, microneurochirurgia e chirurgia guidata dalle tecniche di immagine hanno permesso di rimuovere con successo tumori precedentemente considerati non resecabili. Questo ¨¨ stato per molto tempo il caso nei meningiomi del seno cavernoso, clivali e petroclivali e di altri con accessi difficoltosi e con stretta connessione con strutture vitali o con infiltrazione delle pareti dei seni o massiva infiltrazione della base cranica. Lo scopo principale della chirurgia ¨¨ la rimozione completa del meningioma inclusiva dell’inserzione durale e dell’osso infiltrato. In ogni caso, la decisione di operare deve essere guidata dalla storia clinica del paziente, dalla gravit¨¤ dei sintomi, dalla storia naturale del meningioma, dall’accessibilit¨¤ del tumore e dalla stima del beneficio clinico potenzialmente perseguibile con la chirurgia (Wolbers 2000; Braunstein 1997; Bindal 2003; Ausman 2003). Le tecniche microchirurgiche e la disponibilit¨¤ di farmaci antiedemigeni ed anticomiziali hanno permesso di ottenere importanti progressi nella chirurgia dei meningiomi. Di primaria importanza ¨¨ una scrupolosa pianificazione dell’accesso chirurgico ed un accurato posizionamento del paziente che consenta di ottenere un’esposizione ottimale. I meningiomi devono essere isolati molto attentamente dal parenchima cerebrale individuando il piano di clivaggio aracnoideo ed evitando qualsiasi pressione o trazione sulla corteccia e qualsiasi sanguinamento. Nel 1957, Simpson ha proposto di valutare la qualit¨¤ della resezione chirurgica in base alla stima soggettiva dell’estensione della resezione. Simpson ha proposto uno schema di classificazione che viene tuttora utilizzato ed ¨¨ stato adattato in base alle tecniche di immagine divenute in seguito disponibili (Simpson 1957).

Radicale:
Grado/Stadio 1: resezione completa, inclusiva di dura ed osso; conseguentemente, una resezione parziale del seno non soddisfa il criterio in presenza di invasione del seno.
Grado/Stadio 2: resezione completa con coagulazione apparentemente affidabile dell’inserzione durale

Non-radicale:
Grado/Stadio 3: resezione completa (del tumore solido), ma coagulazione durale o resezione ossea inadeguata, per esempio nel caso di invasione del seno o della base cranica.
Grado/Stadio 4: resezione incompleta, residuo tumorale macroscopico visibile Grado/Stadio 5:biopsia.

È stato proposto un grado 0 di Simpson che consisterebbe in una resezione di un margine durale di 2-4 cm attorno al tumore, allo scopo di ridurre le probabilità di recidiva, nell’ipotesi che il meningioma rappresenti solamente la parte della neoplasia visibile a causa della crescita predominante in un’area tumorale più diffusa coinvolgente la dura mater (Borovich 1986). Questo concetto è applicabile solamente in casi eccezionali. I tassi di sopravvivenza libera da recidiva in funzione dell’estensione della resezione chirurgica sono riportati nella tabella 2 (adattata da Wolbers protocollo EORTC 26021 studio di fase III).

Tabella 2: Tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni in pazienti con meningioma di grado I WHO
Tabella 2: Tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni in pazienti con meningioma di grado I WHO
Autore Anno No. di pazienti Estensione della resezione GTR/STR/STR+RT % PFS dopo GTR % PFS dopo STR % PFS dopo STR+RT
Adegbite (3) 1983 114 88/26/- Ü 85% 48 %
Mirimanoff (4) 1985 225 145/80/- 93% 63 %
Jääskelainen ¶ (5) 1986 657 657/-/- 81%
Taylor * (6) 1988 132 77% 18% 82%
Glaholm (7) 1990 186 -/-/186 87%
Goldsmith (8) 1994 117 -/-/117 89%
Mahmood (9) 1994 276 199/77/- 97% 64%
Condra (10) 1997 250 137/92/21 93% 53% 90%
Stafford (11) 1998 581 463/118/- 88% 61%
Nutting (12) 1999 82 -/-/82 92%
Ayerbe (13) 1999 286 242/44/- Ü 90% 70%
Debus (14) 2001 113 -/-/113 97%
GTR & resezione macroscopicamente radicale = Grado Simpson I e II
STR & STR resezione subtotale = grado Simpson > II
RT & radioterapia
* follow up di 10 anni
¶ follow up di 20 anni
Dopo una resezione incompleta, il tasso di progressione ¨¨, come regola pratica, del 30, 60 e 90% a 5, 10 e 15 anni, rispettivamente. Un secondo intervento per progressione tumorale ¨¨ un segno prognostico sfavorevole ai fini della sopravvivenza (Condra 1997). Come illustrato nella tabella la sopravvivenza libera da progressione dopo resezione subtotale seguita da radioterapia ¨¨ sovrapponibile a quella dei pazienti sottoposti a resezione radicale.
 6.1.2 Embolizzazione preoperatoria del meningioma

L’embolizzazione preoperatoria del meningioma è appropriata per un uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3. La rimozione chirurgica del meningioma richiede una separazione della neoplasia da tessuti altamente vascolarizzati come l’osso, la dura ed il parenchima cerebrale. Inoltre, molti meningiomi sono anche abbondantemente vascolarizzati. Perciò, l’embolizzazione preoperatoria con lo scopo di facilitare la rimozione mediante l’induzione di una necrosi centrale, la riduzione della vascolarizzazione e delle perdite vascolari, potrebbe contribuire a migliorare i risultati della chirurgia. Le arterie responsabili dell’apporto nutrizionale del meningioma hanno origine principalmente dalla carotide esterna soprattutto per quanto riguarda i meningiomi della convessità, ma possono anche essere di origine piale, soprattutto nei meningiomi della base cranica. La possibilità di anastomosi pericolose che provochino deficit neurologici o necrosi extracraniche deve essere attentamente valutata prima di intraprendere qualsiasi procedura di devascolarizzazione della neoplasia. Gli scopi dell’approccio endovascolare consistono nel raggiungere i capillari tumorali, nel dearterializzare la regione conservando invece le strutture vascolari arteriose responsabili dell’irrorazione dei tessuti sani ed assicurando di non compromettere le possibilità di guarigione della ferita nel periodo postoperatorio (Ragel 2003; Rosen 2002). L’embolizzazione può anche essere presa in considerazione come procedura palliativa (Bendzus 2003).

6.2 Radioterapia

Il ruolo della radioterapia (RT) nel trattamento dei meningiomi è stato controverso per lungo tempo. Si ritiene che sia lo standard nei meningiomi atipici, maligni o recidivati con un livello di evidenza 3. Era in passato opinione comune che la maggior parte dei meningiomi fossero radioresistenti. Tuttavia, le basse dosi comprese tra i 30 ed i 40 Gy abitualmente utilizzate negli studi più datati potrebbero aver contribuito agli scarsi risultati terapeutici osservati (Simpson 1957; Bouchard 1966). Più recentemente, l’applicazione di tecniche moderne che utilizzano dosi giornaliere di 1.8 – 2.0 Gy ed una dose totale di 45 – 60 Gy (prevalentemente più di 54 Gy) si sono dimostrate efficaci in pazienti con meningiomi resecati in modo incompleto, ottenendo un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni fino al livello ottenuto con la resezione chirurgica completa (Tabella 2) (Mirimanoff 1985; Taylor 1988; Goldsmith 1994; Konzdiolka 1999; Debus 2001).
Le tecniche di trattamento basate sulla delimitazione tridimensionale del bersaglio e sulla radioterapia conformazionale a guida stereotassica (SCRT) hanno consentito di ridurre la quantità di tessuto sano irradiato rispetto alle tecniche convenzionali di irradiazione con due campi e potrebbero consentire di osservare una riduzione della tossicità a lungo termine. Le moderne tecniche radiologiche di immagine come la TC, la RM e la PET vengono utilizzate per definire il volume bersaglio per la radioterapia. Il volume bersaglio pianificato (PTV) viene definito come il volume bersaglio clinico (CTV, per esempio il tumore macroscopico e le aree di infiltrazione subclinica) più un margine di sicurezza (Alheit 1999 ). Il margine di sicurezza dipende dal grado di malignità e dall’estensione della resezione chirurgica. In pratica, viene abitualmente aggiunto un margine di 0.5-1 cm al CTV (Knöös 1998). Anche se Borovich ha individuato cellule tumorali meningoteliomatose anche a 3 cm di distanza dal punto di resezione dell’inserzione durale ed ha perciò suggerito di estendere i margini del volume da irradiare fino a 4 cm dal margine di resezione chirurgica, questo approccio non è in genere utilizzato (Borovich 1996)
. Inoltre, lo studio di Mc Carthy et al, ha dimostrato un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 58% e del 65%, rispettivamente, nei pazienti sottoposti a radioterapia dopo resezione chirurgica radicale o parziale. Gli autori hanno suggerito che i risultati paradossalmente peggiori osservati nei pazienti sottoposti a chirurgia radicale potrebbero essere spiegati sulla base di fattori prognostici più sfavorevoli (McCarthy 1998 ). Questi risultati sono in contrasto con quelli osservati da Debus, nella cui casistica i pazienti con resezione chirurgica parziale seguita da radioterapia hanno ottenuto una sopravvivenza a 5 anni del 97% e a 10 anni del 96% (Debus 2001).
L’uso della radioterapia dopo la prima resezione di un meningioma benigno è tuttora controverso, ma viene correntemente impiegato nei casi di resezioni incomplete o nei casi di progressione tumorale. Analogamente, sebbene la radioterapia sia ampiamente utilizzata, mancano tuttora le linee guida per il trattamento dei tumori di grado II o III WHO o con mutazione NF2. In considerazione del presunto vantaggio offerto dalle moderne forme di radioterapia, non è chiaro quanto la neurotossicità possa potenzialmente influenzare la qualità di vita, per esempio in funzione degli effetti sull’ipofisi, sui nervi cranici e sulle funzioni cognitive (Dufour 2001). Questi quesiti senza risposta dovrebbero essere valutati in maniera prospettica nell’ambito di uno studio randomizzato di alta qualità metodologica che confronti una politica di guardinga osservazione ad un trattamento radiante (conformazionale) adiuvante (Wolbers EORTC 26021 e 26022).
I meningiomi che hanno avuto una recidiva tendono a recidivare ulteriormente ad intervalli più brevi (Mirimanoff 1985). Dal punto di vista tecnico i secondi interventi sono più indaginosi dei primi. Al momento della recidiva o nei casi di meningiomi anaplastici, la radioterapia esterna con una dose totale in genere di 54 Gy (45-70 Gy) si è dimostrata efficace e ritarda ulteriori recidive (Mirimanoff 1985; Maire 1995). Nuove e più sofisticate tecniche di radioterapia favoriscono il controllo della malattia in circa l’80-90% dei casi. Non sono disponibili studi comparativi di confronto ed i dati pubblicati sono scarsi; le poche casistiche di tumori recidivati hanno scarsa consistenza numerica includendo in genere tra 16 e 46 pazienti. Le probabilità di sopravvivenza libera da progressione a 2-5 anni dopo la prima recidiva potrebbero essere di circa il 50% dopo una seconda chirurgia e di circa l’80% dopo chirurgia seguita da radioterapia. L’effetto benefico della radioterapia nel prevenire le recidive potrebbe anche essere estrapolato dalle osservazioni sulla radioterapia adiuvante dopo una resezione incompleta al tempo della prima chirurgia dato che la radioterapia adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni dal 63% al 78-98% e dalle casistiche di pazienti con meningiomi non resecabili.

Tabella 3: Tasso di sopravvivenza libera da recidiva (2-8 anni) in pazienti con meningioma dopo la prima recidiva
Autore Anno No. di pazienti GTR STR STR+RT
Stafford (11) 1998 46 54% 76% (2 anni)
Miralbell (15) 1992 16 11% 78% (8 anni)
Taylor (6) 1988 25 45% 88% (5 anni)
Tumori non resecati RT
Bloom (16) 1982 35 44%
Carella (17) 1982 11 80% (4 anni)
Glaholm (7) 1990 32 53%
Debus (14) 2001 77 100%
 6.2.1 Radioterapia stereotassica

La radioterapia stereotassica deve essere considerata lo standard nei meningiomi atipici, maligni o recidivati con un livello di evidenza 3. La radioterapia stereotassica è caratterizzata dalla possibilità di definire precisamente la posizione del PTV e dalla rapida caduta di dose attorno ad esso. La radioterapia può essere somministrata in poche sedute usando un acceleratore lineare oppure in una singola frazione con intento radiochirurgico utilizzando la gamma knife o un acceleratore lineare. A causa della localizzazione della neoplasia la dose mediana erogata al margine tumorale è di 14 Gy. Con la radiochirurgia si ottiene una rapida caduta di dose attorno al margine del bersaglio (con gradienti di dose dell’ordine del 30% per mm). Ciò consente il trattamento di neoplasie site in stretta adiacenza di organi a rischio come le vie ottiche, che hanno tipicamente una soglia di tolleranza di dose inferiore rispetto alla dose terapeutica usata per il tumore. La radiochirurgia consente anche di ridurre al minimo il volume tumorale che deve essere sottotrattato di necessità a causa della sede adiacente alle strutture critiche (Lomax 2003). Per questo motivo, la radiochirurgia è recentemente diventata la modalità di trattamento preferita per la gestione di forme di meningioma endocranico ben circoscritte, di piccole dimensioni (inferiori ai 3 cm), benigne o chirurgicamente inaccessibili (Kondziolka 1999; Lee 2002; Subach 1998). Poiché il supporto ematico dei meningiomi in genere deriva dalla dura, questa può essere compresa nel campo di trattamento ottenendo in questo modo un’ulteriore necrosi ed infarto tumorale. In un confronto retrospettivo su 198 pazienti adulti affetti da meningioma, che erano stati sottoposti o a chirurgia o a radiochirurgia come trattamento di prima linea, Pollock et al hanno osservato che la radiochirurgia era in grado di ottenere un controllo della neoplasia equivalente ad una resezione di grado 1 di Simpson e migliore rispetto ad una resezione di grado 2 o maggiore (Pollock 2003).
La radiochirurgia con gamma-knife è un’opzione molto attraente dal punto di vista dei pazienti dato che può essere eseguita in un singolo giorno ed il rischio di effetti collaterali è limitato. Chang et al hanno rivisto retrospettivamente i dati clinico-radiologici di 179 pazienti (194 lesioni) trattati con gamma-knife per meningioma. Dopo un periodo di follow-up mediano di oltre 3 anni, il tasso di controllo radiologico era del 97,1%. Le complicanze erano classificate in cambiamenti dell’aspetto radiologico peritumorale (33 lesioni; 23,6%) e disfunzioni transitorie dei nervi cranici (due lesioni; 1,4%). Solamente un meningioma è recidivato durante il periodo di osservazione (Chang 2003). Le sequele neurologiche post-radiochirurgiche dopo il trattamento di meningiomi della base cranica consistono in edema con cefalea, peggioramento transitorio dei sintomi preesistenti, in genere responsivo a terapia steroidea, disfunzioni trigeminali e deficit transitori o permanenti del campo visivo (Flickinger 2003). Il tasso attuariale di sviluppo di danni post-radiochirurgici era del 9% a 5 e 10 anni. La radiochirurgia, come trattamento esclusivo di prima linea o dopo chirurgia incompleta, è dimostratamente sicura ed efficace, specialmente nelle sedi difficili da operare come nel caso dei meningiomi del seno cavernoso e petroclivali (Flickinger 2003; Lee 2002).
Flickinger ha rivalutato un’ampia casistica di 219 meningiomi trattati con radiochirurgia senza precedente diagnosi istologica. In 8 pazienti si è osservata una progressione tumorale: in tre di questi si trattava di tumori diversi dal meningioma (1 condrosarcoma e 2 carcinomi metastatici). Il tasso di controllo tumorale a 5 e 10 anni è stato del 93% (Flickinger 2003). Poiché le tecniche di imaging come la RM spettroscopica sono entrate nell’uso comune, sembra possibile che la radiochirurgia stereotassica possa ampliare il suo ruolo come opzione terapeutica di prima scelta per i meningiomi di piccole dimensioni, dato che non solo si è dimostrata efficace (Pollock 2003), ma anche, come recentemente dimostrato da uno studio svizzero, economicamente vantaggiosa quando logisticamente effettuabile, per esempio se insieme alla chirurgia ed alla radioterapia vengono considerati anche i costi di trasporto ed ospedalizzazione (Wellis 2003).

6.3 Terapia medica

Dopo ripetuti interventi chirurgici e radioterapici, il numero di pazienti con meningioma recidivato, in progressione o sintomatico è piuttosto contenuto, ma questi pazienti costituiscono una reale sfida terapeutica. La terapia medica in questo caso è sperimentale con un livello di evidenza di tipo R.

6.3.1 Terapia ormonale

Si sono accumulate sufficienti prove che l’espressione dei recettori per il progesterone sulle cellule tumorali è un segno prognosticamente favorevole e che la perdita di questa caratteristica è accompagnata da un comportamento più aggressivo del meningioma. Il mifepristone è un potente anticoncezionale sintetizzato negli anni ottanta che viene prevalentemente usato per indurre un’interruzione precoce di gravidanza. Il mifepristone inibisce l’attività trascrizionale del recettore per il progesterone mediante meccanismi complessi a concentrazioni molto inferiori rispetto ai progestinici (Edwards 2000).
L’uso degli antagonisti del progesterone nel trattamento palliativo del meningioma è stato ripetutamente discusso per almeno dieci anni. Sono state pubblicate alcune piccole casistiche che descrivono risultati favorevoli ottenuti con l’uso del mifepristone nei pazienti affetti da meningioma (Lamberts 1992; Haak 1990).
L’unico studio prospettico su questo argomento è stato condotto dalla SWOG su 193 pazienti, ma è stato prematuramente chiuso e non ancora pubblicato. Lo stato dei recettori per il progesterone era sconosciuto in 138 su 160 pazienti, 80 pazienti sono stati trattati con mifepristone alla dose di 200 mg e 80 con un placebo per un periodo mediano di 10 mesi. Le tossicità di grado 4 sono state riscontrate in 6 pazienti nel braccio trattato con mifepristone ed in un paziente nel braccio trattato con placebo. Le tossicità di grado 3 sono state descritte in 30 pazienti trattati con mifepristone e in 24 pazienti trattati con placebo. La tossicità è consistita prevalentemente in ipostenia (72% versus 54%), cefalea (44% versus 41%), e vampate (38% versus 26%). Un numero consistente di pazienti di sesso femminile ha presentato iperplasia endometriale (Newfield 2001).
Non sono state osservate differenze di risultati tra i due bracci di trattamento. Non è stata riportata alcuna risposta completa confermata. Risposte parziali e non confermate sono state osservate nell’1% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento e una malattia stazionaria è stata riportata nel 55% dei casi. Il tempo alla progressione non è stato significativamente diverso tra i due bracci e la mediana di sopravvivenza non è stata raggiunta. Questi dati suggeriscono che, ammesso che esista un potenziale effetto antiproliferativo del mifepristone, questo potrebbe eventualmente manifestarsi nei meningiomi meningoteliomatosi altamente differenziati ma non nei pazienti che hanno già presentato molteplici recidive di meningiomi atipici o anaplastici. In ogni caso questo ipotetico effetto sarebbe molto modesto.

6.3.2 Chemioterapia

Esistono poche pubblicazioni sul trattamento chemioterapico dei pazienti con meningioma. Gli effetti collaterali provocati dalla maggior parte dei farmaci citotossici non sembrano giustificabili per trattamenti di lunga durata. Ad oggi non è stato individuato un trattamento chemioterapico efficace. Sono stati effettuati alcuni tentativi di trattamento con antracicline e cisplatino senza ottenere alcuna risposta (Stewart 1995).
Schrell et al hanno descritto che l’idrossiurea (HU) è in grado di inibire in vitro la crescita delle cellule di meningioma e di indurre apoptosi. Una riduzione dose dipendente è stata descritta in quattro pazienti affetti da meningioma recidivato dopo radioterapia, inclusa una stabilizzazione durata due anni in un paziente affetto da meningioma maligno. Sono state pubblicate numerose casistiche di modeste dimensioni di pazienti con meningioma recidivato o in progressione (Cusimano 1998; Newton 2000; Mason 2002; Rosenthal 2002), trattati con HU per bocca alla dose di 20 mg/kg/die, cioè con la metà della dose comunemente usata per il trattamento della leucemia mieloide cronica. Newton et al hanno osservato una malattia stazionaria in 14 su 16 pazienti valutabili, 2 dei quali con riposta parziale per una durata mediana di 80 settimane. Alcuni pazienti hanno manifestato una tossicità ematologica minore, consistente prevalentemente in neutropenia. Mason et al hanno descritto 12 pazienti con malattia stazionaria ed una risposta minore in un gruppo di 20 pazienti con una durata mediana del trattamento di due anni. Anche in questo caso è stata riportata una modesta tossicità ematologica. Rosenthal et al hanno descritto un beneficio clinico nella maggior parte dei pazienti trattati con HU: 11 su 15 avevano ottenuto una stabilizzazione di malattia per una durata mediana di 11 mesi. Due pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento per rash cutaneo. HU sembra costituire un’opzione terapeutica attiva nel trattamento dei meningiomi recidivati in quanto è in grado di ottenere un beneficio clinico ritardando la progressione della malattia.

6.3.3 Terapia antiangiogenetica

Numerose evidenze in vitro sostengono l’ipotesi che l’interferone sia attivo nell’inibire la proliferazione di cellule di meningioma (Muhr 2001; Zhang 1996a; Wöber-Bingol 1995). L’effetto dell’interferone alfa su progressione e metabolismo dei meningiomi recidivati ed inoperabili è stato documentato in descrizioni aneddotiche di casi ed in piccole casistiche. Kaba et al hanno osservato una stabilizzazione di malattia in 5 pazienti su 6 trattati, Muhr et al hanno osservato una stabilizzazione di malattia in 9 pazienti su 12, due dei quali sono stati trattati per oltre otto anni. Degno di nota il fatto che Muhr et al hanno descritto che le risposte all’interferone, in termini di riduzione dell’ipercaptazione di C-11 metionina da parte del meningioma nelle scansioni PET, possono verificarsi già sette giorni dopo l’inizio del trattamento o la modifica del dosaggio. L’effetto antitumorale dell’interferone si verifica prevalentemente tramite l’inibizione dell’angiogenesi. Alcuni meningiomi sono caratterizzati da un’imponente neo angiogenesi. L’interferone, come è stato precedentemente dimostrato, influenza la proliferazione e la differenziazione cellulare. Può agire attraverso meccanismi di immunomodulazione e indurre la morte cellulare tramite apoptosi. L’interferone, combinato al 5 fluorouracile ha dimostrato in vitro di possedere promettenti effetti sulle cellule di meningioma in coltura (Zhang 1996b; Park 2000; Lamszus 2000). Gli effetti collaterali dell’interferone osservati in pazienti affetti da meningioma sono praticamente gli stessi descritti precedentemente (febbre, sintomatologia influenzale, leucopenia e disturbi psichiatrici) e sono ben tollerati per trattamenti di lunga durata. Perciò, in pazienti con meningioma in progressione, l’interferone alfa a dosi basse o moderate rappresenta una promettente opzione terapeutica. La riduzione del TGF beta nel siero può essere utilizzato come marcatore surrogato della risposta tumorale al trattamento con interferone.

6.3.4 Altri approcci terapeutici

Alcuni risultati promettenti ottenuti in vitro su colture di linee cellulari di meningioma potrebbero in prospettiva futura tradursi in utili strumenti clinici. La transfezione delle cellule tumorali con un vettore che esprime NF2 cDNA wild type ottiene una soppressione della crescita ed una normalizzazione della morfologia cellulare in cellule di meningioma in coltura (Lutchman 1995; Sherman 1997). L’inibizione della crescita cellulare di meningioma in vitro da parte della citochina ricombinante oncostatina M potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica (Schrell 1998). Poiché i meningiomi possono essere visualizzati in medicina nucleare utilizzando la loro espressione di recettori per la somatostatina, l’uso terapeutico di octreotide è stato occasionalmente descritto e potrebbe essere utilizzato più frequentemente (Jaffrain-Rea 1998; Prat 1997). La maggior parte delle cellule di meningioma, inclusi quelli atipici e maligni, esprime l’insulin-like growth factor I (IGF-1) (Friend 1999). Il blocco del recettore per IGF-1 con pegvisomant, una proteina geneticamente prodotta, ha dimostrato una certa efficacia in modelli murini di meningioma (McCutcheon 2001). Un altro intervento potenzialmente utile potrebbe essere l’uso di antagonisti del platelet derived growth factor (PDFG), fattore che stimola le mitosi nelle cellule di meningioma in modo autocrino, come il trapidil, farmaco comunemente usato per prevenire la ristenosi vascolare dopo angioplastica (Johnson 2001).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita di memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono rappresentare un problema rilevante anche in quei pazienti con perfomance status secondo Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può provocare deficit cognitivi. Risultano meno chiari invece gli effetti della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia possa causare una sindrome caratterizzata da sonnolenza nelle fasi precoci, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia caratterizzata da disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994; Kumar 2000). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Un recente studio sui deficit cognitivi in pazienti con glioma a basso grado liberi da progressione non ha confermato la presunta correlazione tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo in quei pazienti che sono stati trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato osservato un incremento del tasso di deficit cognitivi. L’unica relazione individuata è stata quella tra deficit cognitivi e farmaci antiepilettici. Precedenti studi hanno dimostrato che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia lesionale estesa, ma attualmente la radioterapia lesionale rappresenta lo standard terapeutico (Gregor 1996). La radioterapia può anche danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrine anche nel caso di neoplasie distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000). Le crisi comiziali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita anche nei pazienti con buon controllo della malattia. I nuovi farmaci antiepilettici possono avere minor effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti in trattamento con schemi polichemioterapici. Oltre ai deficit cognitivi è stato riportato un rischio di mortalità del 2.5% a 2 anni per dosi superiori a 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi superiore al 5% può verificarsi con dosi di 60 Gy somministrate su un terzo o di 50 Gy su due terzi del volume encefalico o di 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio analogo di provocare cecità si può osservare con dosi di 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, insufficienza renale, infertilità e neurotossicità.

8. FOLLOW-UP

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up. Queste dovrebbero essere adattate ad ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle opzioni terapeutiche ancora disponibili.

INDICE

 

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Dr. Marco Hassler (Author)
University of Vienna – Vienna, Austria

Dr. Christine Marosi (Author)
University of Vienna – Vienna, Austria
mail: christine.marosi@meduniwien.ac.at

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Dr. Karl Roessler (Author)
University of Vienna – Vienna, Austria

Dr. Milena Sant (Consultant)
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori – Milan, Italy
mail: milena.sant@istitutotumori.mi.it

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlands
mail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr. Michele Reni
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it