State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Micosi Fungoide

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Definizione

La micosi fungoide (MF) è il più frequente tra i linfomi cutanei a cellule T. La normale controparte sana è costituita dalle cellule periferiche epidermotropiche T CD4+.La sindrome di Sezary è considerata una variante leucemica eritrodermica della MF.

La micosi fungoide è inclusa nella nuova classificazione WHO-EORTC dei linfomi primitivi cutanei (1).

 1.2   Incidenza

MF è un linfoma poco frequente; tuttavia, è il più comune tra i linfomi cutanei e costituisce il 50% di tutti i NHL primitivi della cute (1). L’incidenza annuale è di 0,29/100000, e costituisce circa lo 0.5% di tutti i nuovi casi di NHL diagnosticati negli USA ogni anno (2).

1.3   Fattori di rischio

Le cause e i fattori di rischio di MF e sindrome di Sezary sono poco chiari. Sebbene l’esposizione ambientale ed occupazionale siano da sempre state considerate implicate nell’eziologia della malattia (in particolare l’esposizione a solventi e sostanze chimiche), i più recenti e numerosi studi casi-controllo non hanno confermato questa ipotesi (3). E’ stata suggerita anche un’eziologia virale. Alcuni studi hanno riportato la presenza del virus  HTLV-1 (human T-lymphotrophic virus-1) sia nel sangue periferico che nelle lesioni cutanee di alcuni pazienti affetti da MF o sindrome di Sezary (4). Altri studi hanno invece riportato evidenze contrarie circa un possibile ruolo eziogenetico di HTLV-1 (5). Attualmente,  HTLV-1 non è considerato avere un ruolo eziologico nella MF. Il ruolo di altri virus tra i quali il citomegalovirus rimane poco chiaro (6). Alcuni studi hanno dimostrato associazione tra alcuni antigeni di istocompatibilità con MF e sindrome di Sezary, nello specifico Aw31, Aw32, B8, Bw38, e DR5 (7). Nelle cellule tumorali sono state identificate anche anomalie cromosomiche, principalmente delezioni e traslocazioni dei cromosomi 1 e 6 (8). Recentemente, nuovi studi molecolari hanno  documentato  la presenza di alterazioni di NAV3 in MF e sindrome di Sezary, ma il significato di tali alterazioni resta da chiarire (9).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Morfologia

Le cellule tumorali nella MF sono principalmente piccole cellule con nuclei cerebriformi, con una minoranza di grandi cellule, i cui nuclei hanno le medesime caratteristiche; le cellule infiltrano l’epidermide, circolano nel sangue e invadono la paracorticale dei linfonodi. Le cellule atipiche possono essere completamente assenti in lesioni di recente comparsa (10). L’infiltrato è accompagnato in maniera variabile da cellule del Langerhans e interdigitate. Solitamente il midollo osseo è risparmiato. Sebbene la MF si presenti solitamente con infiltrati epidermotropici a banda, sono state descritte diverse varianti clinico-patologiche, ad esempio una forma follicolare di MF.

2.2   Immunofenotipo

Le cellule nella MF esprimono gli antigeni associati alle cellule T (CD2+, CD3+, CD5+), e circa un terzo sono CD7+; in molti casi sono CD4+, ma sono riportati rari casi di positività per CD8 e/o CD56. Il CD25 è solitamente negativo, ma anche in questo caso vi sono casi di positività. Sono presenti cellule S-100+ CD1a+ interdigitate e cellule di Langerhans (11). La citometria a flusso del sangue periferico può evidenziare un’espansione clonale di una popolazione CD4+CD7-, caratteristica di linfociti atipici circolanti di tipo Sezary (12).

2.3   Caratteristiche genetiche

I geni del TCR sono riarrangiati clonalmente, ma può essere difficile nelle lesioni iniziali evidenziare una popolazione monoclonale di linfociti T (10). Gli studi di riarrangiamento dei geni del TCR possono individuare un’espansione clonale nel sangue periferico nei pazienti con sindrome di Sezary (13). Sono state descritte diverse aberrazioni cromosomiche con differenti tecniche molecolari, ma attualmente non è ancora stato identificato un pattern riproducibile.

3. DIAGNOSI

3.1 Presentazione clinica

La micosi fungoide si presenta generalmente in età adulta avanzata, con un’età mediana all’esordio compresa tra i 55 e i 60 anni ed un rapporto maschio/femmina di 2:1. Si presenta con placche o noduli multipli a livello cutaneo, o con eritroderma generalizzato. Sono stati ben documentati anche casi nei bambini.

MF si presenta come un’eruzione cutanea indolente, con macchie o placche eritematose rilevate, che spesso ricordano i più comuni disordini della cute quali la dermatite atopica o la psoriasi. Le lesioni iniziali sono spesso confinate in aree protette dal sole, anche se qualsiasi zona cutanea può essere coinvolta. Può essere prevalente il poichiloderma (atrofia cutanea con leggera iperpigmentazione e telangectasia), oppure vi può essere un’associazione con aree di alopecia.

Sono state descritte numerose altre varianti, tra cui la MF ipopigmentata. Soprattutto nel passato, una diagnosi definitiva era spesso preceduta da un periodo variabilmente lungo che poteva andare da diversi mesi a molti anni, chiamato stadio “pre-micotico” (14). Comunque, l’identificazione di criteri istopatologici precisi per la diagnosi della MF in fase precoce ha consentito una diagnosi corretta in molti casi (10, 15). Con la progressione della malattia, le macchie possono evolvere in placche infiltranti con una distribuzione più generalizzata, ed i pazienti possono di conseguenza sviluppare tumori esofitici o ulcere. I tumori si sviluppano solo in una minoranza di casi (1, 16). Un’altra fase del coinvolgimento cutaneo è l’eritroderma generalizzato. L’eritema può essere accompagnato sia da cute atrofica e licheniforme, sia da placche o tumori. Questi  pazienti sono quasi sempre affetti da prurito intenso. Se è presente coinvolgimento del sangue periferico, viene posta diagnosi di sindrome di Sezary. Vi è dibattito sul numero o percentuale di cellule di Sezary circolanti che definiscono la diagnosi di sindrome di Sezary. In origine la classificazione NCI considerava un coinvolgimento significativo la presenza di oltre il 5% di linfociti periferici (17); il criterio attuale adottato dai centri di riferimento per la MF è di considerare almeno il 20% di linfociti o una quota assoluta  di almeno 1000 linfociti/mm3 per definire il coinvolgimento del sangue periferico. Sono stati proposti criteri precisi per la definizione di sindrome di Sezary nella nuova classificazione WHO-EORTC dei linfomi cutanei (1). La sindrome di Sezary è considerata da alcuni autori una variante eritrodermica leucemizzata della MF, ma è classificata separatamente nella nuova classificazione WHO-EORTC dei linfomi cutanei (1). I pazienti presentano eritroderma generalizzato,  linfoadenopatie e cellule T atipiche circolanti nel sangue periferico (cellule di Sezary). Il coinvolgimento del sangue periferico può essere minimo nella MF e massivo nella sindrome di Sezary. I pazienti possono presentarsi con tutte le componenti della sindrome di Sezary o possono inizialmente esordire con soltanto una componente e successivamente progredire fino a sviluppare altre caratteristiche cliniche di questa sindrome (18). I pazienti con la sindrome di Sezary hanno una prognosi peggiore di quelli con la MMF eritrodermica (19). Il coinvolgimento extracutaneo è direttamente correlato all’estensione della malattia cutanea. La disseminazione cutanea si osserva in meno del 10% dei pazienti con malattia a placche o macchie e nel 30-40% dei pazienti con tumori o coinvolgimento eritrodermico generalizzato (14).

Le linfoadenopatie sono solitamente un evento tardivo, e sono un’iniziale manifestazione di disseminazione extracutanea. Le linfoadenopatie regionali, specialmente in aree drenanti estesi coinvolgimenti cutanei, sono la presentazione più comune. La disseminazione viscerale può svilupparsi susseguentemente, e gli organi coinvolti più comunemente sono polmoni, milza, fegato, e tratto gastrointestinale (20). Negli stadi avanzati, si può avere la trasformazione in linfoma a grandi cellule, con la predominanza sia di immunoblasti, grandi cellule pleomorfe o grandi cellule anaplastiche. Alcuni casi sono CD30+, quindi simili al linfoma anaplastico a grandi cellule. Sono stati inoltre riportate associazioni con il linfoma di Hodgkin e la papulosi linfomatoide.

 3.2   Criteri diagnostici

I criteri clinici per la diagnosi precoce di MF includono la presenza di lesioni eritematose asimmetriche, irregolari e persistenti in aree non esposte al sole, che non migliorano o ricadono dopo trattamenti convenzionali. I criteri istopatologici per la diagnosi degli stadi precoci di MF sono  i seguenti: presenza di un infiltrato linfocitario lichenoide o a banda nel derma papillare che risulta espanso e in parte fibrotico; epidermotropismo dei linfociti (sia come unità solitarie che in piccoli aggregati definiti “microascessi di Pautrier” o allineati lungo la giunzione derma-epidermide); presenza di linfociti atipici (linfociti più grandi del normale e con nucliei indentati-cerebriformi); presenza di linfociti intraepidermici circondati da un alone più chiaro. Va sottolineato che in alcuni casi le caratteristiche istopatologiche da sole sono non-diagnostiche, e solo un’attenta correlazione clinico-patologica permette una diagnosi precisa. Gli studi di citometria a flusso del sangue periferico possono mostrare un’espansione della popolazione CD4+CD7-, a conferma della presenza di linfociti atipici circolanti Sezary (12). La monoclonalità dei linfociti T evidenziata con tecniche molecolari  è un utile criterio diagnostico addizionale.

Lo studio del riarrangiamento genico del TCR può evidenziare un’espansione clonale nel sangue periferico nei pazienti affetti da sindrome di Sezary (13).

3.3   Test aggiuntivi

Gli studi di DNA microarray hanno evidenziato una ‘signature’ specifica di MF se comparata ai disordini infiammatori della cute (21). Questi risultati, se confermati su casistiche numerose, potrebbero portare alla valutazione di criteri diagnostici addizionali nel prossimo futuro.

4. STADIAZIONE

4.1   Procedure di stadiazione

Una stadiazione completa nella MF include un accurato esame obiettivo, con descrizione attenta di tutte le lesioni cutanee (ponendo attenzione specialmente al cuoio capelluto, al palmo delle mani e alla pianta dei piedi, alle regioni ano-genitali), ed esami ematochimici completi con analisi delle cellule di Sezary. Anche se la classificazione del “sangue” non modifica lo stadio clinico, esso correla solitamente con uno stadio più avanzato (solitamente T4) e con la presenza di malattia extracutanea (14). L’impiego di routine di indagini radiologiche in pazienti con stadi precoci in assenza di linfoadenopatie periferiche (I o IIA) non è indicato (22). La biopsia linfonodale deve essere eseguita in presenza di adenopatie, poiché il coinvolgimento linfonodale condiziona sia lo stadio che la prognosi. Quando possibile, vanno impiegati esami radiologici adeguati e indagini istologiche  per confermare il sospetto di malattia viscerale. Nei pazienti con malattia limitata alla cute non è mai stato riscontrato un coinvolgimento significativo del midollo osseo  con pattern infiltrativo, che può invece essere osservato nei casi di MF avanzata o con sindrome di Sezary (23). Un’ importante malattia a livello del midollo osseo è di solito evidenziata dal riscontro di cellule di Sezary nel sangue periferico, quindi la biopsia osteomidollare non è una pratica impiegata di routine nello staging iniziale dei pazienti con MF.

4.2   Sistema di stadiazione

La classificazione standard per stadi della MF è il sistema TNMB (T= estensione del tumore primitivo; N= coinvolgimento linfonodale; M= coinvolgimento di siti metastatici; B= coinvolgimento ematico); questo sistema è stato proposto per la prima volta al Workshop NCI del 1978, ed è il seguente:

T (Cute):

T1: chiazze/placche limitate (<10% della superficie cutanea totale)

T2: chiazze/placche generalizzate (>10% della superficie corporea)

T3: presenza di tumori

T4: eritroderma generalizzato

N (linfonodi):

N0: linfonodi non coinvolti clinicamente

N1: linfonodi aumentati di dimensioni, isologicamente negativi (linfonodi reattivi)

N2: linfonodi non coinvolti clinicamente ma istologicamente positivi

N3: linfonodi aumentati di dimensioni e istologicamente coinvolti

M (metastasi viscerali):

M0: assenza di coinvolgimento viscerale

M1: coinvolgimento viscerale

B (sangue):

B0: assenza di cellule di Sezary circolanti (< 5% dei linfociti)

B1: cellule di Sezary circolanti (≥ 5% dei linfociti)

La stadiazione clinica complessiva è definita come segue:

–         Stadio IA: T1 N0 M0

–         Stadio IB: T2 N0 M0

–         Stadio IIA: T1-2 N1 M0

–         Stadio IIB: T3 N0-1 M0

–         Stadio IIIA: T4 N0 M0

–         Stadio IIIB: T4 N1 M0

–         Stadio IVA: T1-4 N2-3 M0

–         Stadio IVB: T1-4 N0-3 M1

 

La classificazione del coinvolgimento del sangue periferico non modifica lo stadio clinico.

4.3   Analisi molecolare della malattia residua minima

L’analisi molecolare tramite PCR è stata impiegata per evidenziare la malattia minima residua e le recidive precoci in alcuni studi, ma la ripetibilità dei test è ancora controversa.

4.4   Procedure di ristadiazione

La ristadiazione dovrebbe includere tutte le procedure diagnostiche positive al momento della diagnosi e della stadiazione iniziale.

5. PROGNOSI

5.1   Storia naturale

La prognosi della MF è variabile; essa è fortemente condizionata dall’estensione e dal tipo di coinvolgimento cutaneo e dalla presenza di malattia extracutanea. I pazienti con stadio di malattia IA hanno una prognosi eccellente con una aspettativa di vita a lungo termine simile alla popolazione sana a pari età, sesso e razza (1, 16). Quasi tutti i pazienti con MF stadio IA muoiono per altre cause, e presentano una sopravvivenza mediana di 33 anni. Solo il 9% di questi pazienti progredisce ad una malattia più estesa. Questi pazienti presentano un tasso di remissione completa dopo la terapia iniziale più basso e hanno un’età media più avanzata rispetto agli altri pazienti in stadio IA.

I pazienti in stadio IB o IIA hanno una mediana di sopravvivenza superiore agli 11 anni e hanno prognosi simile (24). Questi pazienti con malattia T2 presentano una progressione di malattia nel 24% dei casi e circa il 20% dei decessi è correlato alla MF.

I pazienti con tumori cutanei (stadio IIB) o eritroderma generalizzato (stadio III) hanno una sopravvivenza mediana di 3 e 4.5 anni rispettivamente. La maggior parte di questi pazienti morirà per la MF. L’andamento a lungo termine dei pazienti con eritroderma è piuttosto variabile e dipende dell’età del paziente al momento dell’esordio (<65 versus >65), stadio (III vs IV) e coinvolgimento del sangue periferico (B0 vs B1) (19).

La sopravvivenza mediana può ampiamente variare e dipende dalla combinazione di questi fattori prognostici indipendenti. Sono stati identificati tre distinti sotto gruppi prognostici, con  una sopravvivenza mediana di 10, 3.5 e 1.5 anni. I pazienti che all’esordio presentano malattia extracutanea sia linfonodale (stadio IVA) che viscerale (stadio IVB) hanno una mediana di sopravvivenza di meno di 1.5 anni. I pazienti con MF a placche o eritrodermica possono sviluppare tumori cutanei con istologia a grandi cellule, spesso CD30+.

I linfomi CD30+ che insorgono in questi pazienti presentano la stessa origine clonale osservata nella MF preesistente (25). Questi pazienti hanno solitamente una rapida progressione di malattia  e richiedono una terapia locale più intensificata o una terapia sistemica. Così, la trasformazione di MF a linfoma a grandi cellule è associata ad un decorso clinico aggressivo e ad una prognosi sfavorevole.

5.2   Fattori prognostici

L’estensione ed il tipo di coinvolgimento cutaneo, cioè lo stadio T, e la presenza di sedi extracutanee di malattia sono i principali indicatori di sopravvivenza nei pazienti con MF. L’andamento a lungo termine nei pazienti con eritrodermia è piuttosto variabile e dipende  come abbiamo già detto da età (< o >65 anni), coinvolgimento del sangue periferico (B0 o B1) e stadio (III o IV) (19). La sopravvivenza mediana può ampiamente variare e dipende dalla combinazione di questi fattori prognostici indipendenti;  sono stati identificati tre distinti sotto gruppi prognostici, con una sopravvivenza mediana di 10, 3.5 e 1.5 anni. La presenza di un numero significativo di cellule di Sezary nel sangue periferico (B1) non viene considerato nella stadiazione, ma solitamente si associa ad uno stadio più avanzato, di solito T4, e alla presenza di malattia extracutanea (stadio IV) (14). Anche il coinvolgimento istologico dei linfonodi sembra correlato alla sopravvivenza. La presenza di cellule atipiche in piccola quota (grado istologico LN-1 o LN-2) è associata ad una sopravvivenza a 5 anni dell’80%. I pazienti con importanti clusters di cellule atipiche paracorticali (LN-3) hanno una sopravvivenza a 5 anni del 30%, e quelli con linfonodi sovvertiti (LN-4) una sopravvivenza a 5 anni del 15% (26). Solitamente i linfonodi coinvolti da MF (N2-3, stadio IVA) correlano con un grado istologico LN-3 o 4. Alcune caratteristiche genetiche sono correlate ad una prognosi peggiore, come il riscontro dello stesso clone sia nel sangue periferico che nella cute (27, 28).

6. TRATTAMENTO

6.1   Trattamento della malattia in stadio IA

Per i pazienti  che presentano T1 senza coinvolgimento extracutaneo (stadio IA), il trattamento standard è limitato alla sola terapia topica. La principale opzione terapeutica per questi pazienti sono l’applicazione locale o sulla intera cute di mecloretamina idrocloride (HN2), la fototerapia con raggi ultravioletti B (UVB), psoraleni e ultravioletti A (PUVA), o la radioterapia localizzata con elettroni (EBRT). Non vi è evidenza che una terapia sistemica aggressiva precoce sia superiore ad un approccio conservativo nel trattamento della malattia localizzata (29). I pazienti trattati con HN2 topica hanno la stessa sopravvivenza a lungo termine di quelli trattati con EBRT total-skin, con una remissione completa del 70-80% ed un tempo mediano alla clearance cutanea di 6-8 mesi. Quando si interrompe il trattamento, più della metà dei pazienti ricadrà localmente, ma la maggior parte continuerà a rispondere alla ripresa della medesima terapia. Il 20% dei pazienti trattati con HN2 hanno una remissione duratura >10 anni. L’HN2 topica 10-20 mg/dl può essere applicata all’intera cute una volta al giorno (16). Il trattamento viene continuato quotidianamente fino alla completa scomparsa delle lesioni cutanee, seguito da un terapia di mantenimento di durata variabile. L’HN2 sembra esercitare un’attività citotossica mediata dalla immunostimolazione. La BCNU topica consente di ottenere i medesimi risultati di HN2 (30); tuttavia, a causa dell’assorbimento sistemico, le potenziali complicanze ematologiche sono maggiori e la durata massima del trattamento è limitato. La EBRT locale è utile per i rari pazienti con lesioni singole; EBRT viene poi seguita da un regime di mantenimento con HN2. L’EBRT total-skin deve essere riservata ai pazienti con malattia cutanea rapidamente progressiva. Nonostante il maggior tasso di remissioni, non ci sono differenze di sopravvivenza tra i pazienti trattati con HN2 topico o con EBRT (16). Anche Gli UVB e i PUVA sono  impiegati nel trattamento standard delle malattie T1. Dopo 1.5-2 ore dall’assunzione orale di psoraleni, i pazienti ricevono un’esposizione UVA in un’unità di fototerapia. Di routine soltanto gli occhi vengono schermati, anche se aree selezionate possono essere schermate per evitare fotosensibilità. Alcune zone come il cuoio capelluto, il perineo e le ascelle possono non ricevere un’esposizione adeguata. Il trattamento con PUVA è iniziato 3 volte alla settimana finchè non viene raggiunta la remissione cutanea, poi la frequenza di somministrazione viene gradualmente diminuita e ridotta fino a una dose ogni 2 settimane. Il mantenimento deve essere sospeso entro un anno per ridurre il rischio di carcinogenesi della cute. Con questa strategia, il tasso di remissioni complete è del 90%, con un tempo mediano alla scomparsa delle lesioni cutanee di 2-6 mesi (31-35). Un ‘alternativa al PUVA è rappresentata dalla fototerapia UVB a banda stretta (311 nm) (36-40). Le maggiori tossicità correlate alla fototerapia sono prurito, eritema, secchezza cutanea, nausea, cataratta e carcinogenesi (41). Le complicanze croniche sono più comuni in pazienti trattati con più strategie topiche. Le lunghe onde UVA hanno un vantaggio rispetto agli UVB, ossia penetrano maggiormente in profondità negli infiltrati di MF nel derma.  Le altre terapie topiche, che ancora necessitano di essere studiate in casistiche numerose e in studi controllati, includono gli steroidi topici, il bexarotene gel, il methotrexate topico, l’imiquimod crema e la terapia fotodinamica (42-47). Diversi aspetti, oltre allo stadio clinico, influenzano in maniera preponderante la decisione terapeutica. Tra gli altri, la valutazione dei fattori prognostici, l’accessibilità ai diversi approcci, l’età del paziente, i problemi sociali, il rapporto costo-beneficio vanno presi in considerazione. Questo è importante per tutti gli stadi di malattia nella MF. Trattamenti sintomatici non specifici sono una componente integrale dei regimi terapeutici complessivi. Le misure di supporto quali emollienti, steroidi topici e antistaminici per il prurito devono essere utilizzati se necessario.

6.2   Trattamento degli stadi di malattia IB-IIA

Per i pazienti con malattia T2 senza coinvolgimento extracutaneo (stadi IB e IIA) il trattamento standard prevede l’impiego di terapie topiche. Le maggiori opzioni terapeutiche  per questi pazienti sono HN2 topico locale o total-skin, gli psoraleni seguiti da raggi UVA (PUVA), o la radioterapia EBRT. Quest’ultima deve essere considerata come terapia iniziale nei pazienti con placche ispessite, poiché la penetrazione nel derma di EBRT è molto maggiore rispetto a HN2 o PUVA. Deve inoltre essere considerata per pazienti con rapida progressione e pazienti che falliscono nel rispondere ad altre strategie. E’ consigliabile una dose totale di 36 Gy amministrata in un periodo di 10 settimane, con una settimana di pausa alla dose di 18-20 Gy (48, 49).

Alcune aree quali lo scalpo, il perineo, il solco sottomammario, le piante dei piedi, il pannicolo adiposo  nei pazienti obesi possono ricevere una dose relativamente bassa. Così, queste aree devono ricevere un supplemento di dose con 6MeV elettroni fino ad una dose totale di 20 Gy (48). Al termine di EBRT total-skin, è appropriato continuare con HN2 topico come adiuvante per almeno 6 mesi. L’EBRT total-skin consente di ottenere l’80-90% di remissioni in questi pazienti (49, 50). Nonostante un alto tasso di remissioni, i pazienti trattati con EBRT total-skin non presentano un miglioramento di sopravvivenza rispetto a quelli trattati con HN2 topico (24). HN2 e PUVA sono impiegati con le stesse modalità descritte per i pazienti in stadio IA. La remissione completa con HN2 topico o PUVA è il 50-70% (24) e 50-80% rispettivamente (31-35). I pazienti non responsivi ad un trattamento topico o che progrediscono dopo una iniziale risposta possono essere trattati con una terapia topica alternativa. Non c’è evidenza che lo sviluppo di resistnza ad una modalità terapeutica possa influenzare la risposta successiva ad un altro trattamento locale alternativo (16, 24). I pazienti che non rispondono ad un monoterapia topica possono ricevere una terapia di combinazione (livello di evidenza di tipo 3). Questo può essere fatto combinando HN2 topico con EBRT total-skin o con PUVA, oppure aggiungendo interferon (IFN) o retinoidi a questi trattamenti (51, 53).

6.3   Trattamento degli stadi IIB

L’opzione terapeutica standard per i pazienti con malattia in stadio IIB dipende dall’entità della malattia. EBRT in combinazione con HN2 o PUVA sono il trattamento di prima scelta per i pazienti con un discreto carico di malattia. In pazienti con malattia generalizzata sono possibili tre combinazioni efficaci: EBRT total-skin associato a HN2, PUVA con interferon-alpha, PUVA e retinoidi. L’EBRT total-skin consente di ottenere una remissione completa nel 45-75% dei pazienti con  MF stadio IIB (54, 55). In questi pazienti il beneficio sulla sopravvivenza di trattamenti topici o di un trattamento sistemico adiuvante resta poco chiaro (54, 55). Combinazioni più aggressive come PUVA associato a interferon  o retinoidi sono indicati per uso clinico sulla base di un livello di evidenza 3, nella malattia refrattaria o nei tumori recidivati dopo le strategie sopra-menzionate. L’aggiunta di interferon a PUVA migliora la sopravvivenza rispetto al solo PUVA (35), essendo associato ad un 33% di remissioni complete  (53). Ad oggi, non vi è evidenza che una combinazione più aggressiva che comprenda la chemioterapia offra un vantaggio di sopravvivenza (56). I tumori focali resistenti possono essere trattati con EBRT locale.

6.4   Trattamento della malattia stadio III

Le opzioni terapeutiche standard per i pazienti in stadio III sono l’impiego di PUVA con un modesto e cauto incremento di UVA per evitare reazioni fototossiche. In considerazione del fatto che MF eritrodermica si presenta di solito con cute molto infiammata e pruriginosa e che la cute in questi pazienti è spesso irritata da pregresse terapie topiche, l’EBRT è solitamente associata a severa desquamazione anche a basse dosi. La combinazione di PUVA e interferon-alfa produce il 60% di remissioni complete e la durata della risposta è maggiore di quella ottenuta con PUVA o interferon in monoterapia (53). In ogni caso, non vi è una chiara evidenza se il prolungamento della risposta correli con una maggior sopravvivenza globale. La fotoferesi  o la fotochemioterapia extracorporea sono indicate come primo approccio terapeutico nella MF eritrodermica o nella sindrome di Sezary sulla base di un livello di evidenza 3 (57). Possono essere efficaci in pazienti senza coinvolgimento viscerale o con limitata malattia linfonodale, con un 60% di tasso di risposte (55). Se la risposta alla fotoforesi è incompleta o lenta, può essere aggiunto interferon-alfa con un netto miglioramento del tasso di remissioni (58). Nella MF eritrodermica e nella sindrome di Sezary è indicato l’impiego di retinoidi come terapia primaria sulla base di un livello di evidenza 3. I retinoidi possono essere usati da soli o, più spesso, in combinazione con PUVA o interfeon-alfa (59,60). La monochemioterapia è più efficace in pazienti senza malattia extracutanea. Il methotrexate porta ad un tasso di remissioni del 41% con dosi comprese tra 5 e 50 mg/settimana (61).

 6.5   Trattamento della malattia in stadio IV

L’opzione terapeutica standard per i pazienti con malattia in stadio IV è la chemioterapia a dosi convenzionali. Nella MF, molti regimi chemioterapici consentono soltanto di ottenere un temporaneo controllo della malattia, hanno quindi un ruolo palliativo.

La chemioterapia è impiegata da sola o in associazione a radioterapia o interferon-alfa. Nonostante una remissione completa dell’80-100%, la durata  mediana della risposta è inferiore ad un anno (61, 62). Le più efficaci e comunemente impiegate combinazioni di chemioterapici sono CHOP e CVP (63). Le più usate monochemioterapie nella MF e nella sindrome di Sezary sono methotrexate, etoposide, bleomicina, vinblastina, fludarabina e 2-deossicoformicina (62, 64, 65).  Il tasso di risposta e la durata della risposta è inferiore rispetto ai regimi di combinazione. Fludarabina e 2-deossicoformicina, analoghi purinici, sono impiegati come monoterapie sulla base di un’evidenza di tipo R. In effetti, questi farmaci sembrano essere efficaci nella MF con un tasso di risposte del 50% (66-68). Le terapie biologiche, interferon-alfa e retinoidi, sono indicati per l’uso clinico sulla base di un’evidenza di tipo R, da soli o in combinazione, o in aggiunta a chemioterapia sistemica o trattamenti topici (51, 53, 62). La combinazione fludarabina e interferon dà un tasso di risposte del 46%, con una durata mediana di risposta di 6 mesi (69). L’irradiazione con fotoni megavolt può essere impiegata come trattamento palliativo delle grosse masse linfonodali. Può inoltre essere associato a chemioterapia sistemica o interferon-alfa. La chemioterapia ad alte dosi supportata da trapianto autologo di midollo osseo è un’opzione sperimentale. Questo tipo di approccio nella MF è molto limitata (70) e la sua efficacia non può essere ben stabilita. Comunque, sembra che il trapianto autologo o allogenico di midollo osseo o di cellule staminali rappresenti un approccio promettente per questi pazienti; il mini- trapianto allogenico fornisce un vantaggio addizionale per l’effetto “graft versus tumor” (71-75).

6.6   Nuovi farmaci e opzioni terapeutiche

Anticorpi monoclonali anti-cellule T sono un’alternativa in fase di studio sulla base di un livello di evidenza di tipo R. In una piccola casistica è stato studiato l’impiego di anticorpi chimerici anti cellule T-helper (anti-CD4) (76). La risposta clinica era generalmente modesta e di breve durata. Nuovi approcci terapeutici target nei linfomi cutanei a cellule T sono i retinoidi, l’acido trans-retinoico (ATRA) (77) e il bexarotene (Targretin)(78, 79). Altre terapie target includono l’anticorpo anti CD52  alemtuzumab (Campath) (80, 84), DAB 389 IL-2 (denileukin diftitox, ONTAK) (85, 85), la vaccinazione tumorale (87, 88), non modificati o 90-Y coniugati anti-Tac coniugati con l’esotossina dello Pseudomonas, e gli inibitori dei fattori di trasduzione del segnale intracellulare. Altre importanti modalità terapeutiche comprendono la Gemcitabina (89, 90), la doxorubicina pegylata liposomiale (91), la pentostatina (92), l’etanercept (93), le citochine immunomodulanti o pro-infiammatorie come l’interleuchina IL-12 (94)., e la fotoforesi con o senza trattamenti concomitanti immunoadiuvanti. Per l’inadeguatezza delle terapie standard, tutti i  pazienti  con malattia extracutanea dovrebbero essere considerati potenziali candidati per terapie investigative.

Una classe emergente di farmaci investigazionali è rappresentato dagli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC)che possono ripristinare l’espressione dei soppressori tumorali o i geni regolatori del ciclo cellulare, incrementando l’acetilazione degli istoni. Il Depsipeptide e l’acido  idroxamico suberoilanilide sono potenti inibitori dell’istone deacetilasi e hanno dimostrato un’attività citotossica verso vari tumori sia in vitro che in vivo (95, 96). Il primo inibitore dell’istone deacetilasi approvato dall’FDA per il trattamento delle manifestazioni cutanee dei linfomi a cellule T cutanei è il Vorinostat (acido idraximico suberoylanilide SAHA). Il Vorinostat era attivo contro i tumori solidi e le neoplasie ematologiche  maligne come preparato orale e intravenoso in studi di fase I. In studi di fase II, il vorinostat alla dose di 400 mg/die è attivo e sicuro , con un tasso complessivo di risposta nel 24-30% nei pazienti con malattia avanzata refrattaria con linfomi cutanei a cellule T, compresi la sindrome di Sezary e i linfomi trasformati a grandi cellule. L’effetto collaterale comune del Vorinostat, simile in tutti gli studi, include tossicità gastrointestinale, astenia, trombocitopenia; il più comune evento serio è la trombosi. Sono in fase di studio molti altri inibitori dell’istone deacetilasi, come l’acido valproico (97), MS-275 (98),  CI-994 (99) e FK-228 (100), ma l’esperienza clinica sui pazienti con MF è ancora limitata.

INDICE

Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105:3768–3785.[Medline]

Weinstock MA. A registry-based case-control study of mycosis fungoides. Ann Epidemiol. 1991;1:533–539.[Medline]

Whittemore AS, Holly EA, Lee IM, et al. Mycosis fungoides in relation to environmental exposures and immune response: a case-control study. J Natl Cancer Inst. 1989;81:1560–1567.[Medline]

Hall WW, Liu CR, Schneewind O, et al. Deleted HTLV-I provirus in blood and cutaneous lesions of patients with mycosis fungoides. Science. 1991;253:317–320.[Medline]

Wood GS, Salvekar A, Schaffer J, et al. Evidence against a role for human T-cell lymphotrophic virus type I (HTLV-I) in the pathogenesis of American cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 1996;107:301–307.[Medline]

Herne KL, Talpur R, Breuer-McHam J, Champlin R, Duvic M. Cytomegalovirus seropositivity is significantly associated with mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 2003;101:2132–2136.[Medline]

Nisce LZ, Safai B, Kim JH. Effectiveness of once weekly total skin electron beam therapy in mycosis fungoides and Sezary syndrome. Cancer. 1981;47:870–876.[Medline]

Johnson GA, Dewald GW, Strand WR, Winkelmann RK. Chromosome studies in 17 patients with the Sezary syndrome. Cancer. 1985;55:2426–2433.[Medline]

Karenko L, Hahtola S, Paivinen S, et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas show a deletion or translocation affecting NAV3, the human UNC-53 homologue. Cancer Res. 2005;65:8101–8110.[Medline]

Massone C, Kodama K, Kerl H, Cerroni L. Histopathologic features of early (patch) lesions of mycosis fungoides: a morphologic study on 745 biopsy specimens from 427 patients. Am J Surg Pathol. 2005;29:550–560.[Medline]

Ralfkiaer E, Wollf-Sneedorff A, Thomsen K, Vejlsgaard GL. Immunophenotypic studies in cutaneous T-cell lymphomas: clinical implications. Br J Dermatol. 1993;129:655–659.[Medline]

Harmon CB, Witzig TE, Katzmann JA, Pittelkow MR. Detection of circulating T cells with CD4+CD7-immunophenotype in patients with benign and malignant lymphoproliferative dermatoses. J Am Acad Dermatol. 1996;35:404–410. Abstract[Medline]

Muche JM, Lukowsky A, Asadullah K, Gellrich S, Sterry W. Demonstration of frequent occurrence of clonal T cells in the peripheral blood of patients with primary cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 1997;90:1636–1642.[Medline]

Hoppe RT, Wood GS, Abel EA. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: pathology, staging, and treatment. Curr Probl Cancer. 1990;14:293–371.[Medline]

Sanchez JL, Ackerman AB. The patch stage of mycosis fungoides. Criteria for histologic diagnosis. Am J Dermatopathol. 1979;1:5–26.[Medline]

Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, Varghese A, Hoppe RT. Clinical stage IA (limited patch and plaque) mycosis fungoides. A long-term outcome analysis. Arch Dermatol. 1996;132:1309–1313.[Medline]

Bunn PAJ, Lamberg SI. Report of the committee on staging and classification of cutaneous t-cell lymphomas. Cancer Treat Rep. 1979;63:725–728.[Medline]

Wieselthier JS, Koh HK. Sezary syndrome: diagnosis, prognosis, and critical review of treatment options. J Am Acad Dermatol. 1990;22:381–401.[Medline]

Kim YH, Bishop K, Varghese A, Hoppe RT. Prognostic factors in erythrodermic mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Arch Dermatol. 1995;131:1003–1008.[Medline]

Epstein EHJ, Levin DL, Croft JDJ, Lutzner MA. Mycosis fungoides. Survival, prognostic features, response to therapy, and autopsy findings. Medicine (Baltimore). 1972;51:61–72.[Medline]

Tracey L, Villuendas R, Dotor AM, et al. Mycosis fungoides shows concurrent deregulation of multiple genes involved in the TNF signaling pathway: an expression profile study. Blood. 2003;102:1042–1050.[Medline]

Kulin PA, Marglin SI, Shuman WP, Chew DE, Olerud JE. Diagnostic imaging in the initial staging of mycosis fungoides and Sezary syndrome. Arch Dermatol. 1990;126:914–918.[Medline]

Salhany KE, Greer JP, Cousar JB, Collins RD. Marrow involvement in cutaneous T-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 60 cases. Am J Clin Pathol. 1989;92:747–754.[Medline]

Kim YH, Chow S, Varghese A, Hoppe RT. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with generalized patch and/or plaque (T2) mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999;135:26–32.[Medline]

Wood GS, Bahler DW, Hoppe RT, et al. Transformation of mycosis fungoides: T-cell receptor beta gene analysis demonstrates a common clonal origin for plaque-type mycosis fungoides and CD30+ large-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 1993;101:296–300.[Medline]

Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Definition of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med. 1988;109:372–382.[Medline]

Beylot-Barry M, Sibaud V, Thiebaut R, et al. Evidence that an identical T cell clone in skin and peripheral blood lymphocytes is an independent prognostic factor in primary cutaneous T cell lymphomas. J Invest Dermatol. 2001;117:920–926.[Medline]

Fraser-Andrews EA, Woolford AJ, Russell-Jones R, Seed PT, Whittaker SJ. Detection of a peripheral blood T cell clone is an independent prognostic marker in mycosis fungoides. J Invest Dermatol. 2000;114:117–121.[Medline]

Kaye FJ, Bunn PAJ, Steinberg SM, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med. 1989;321:1784–1790.[Medline]

Zackheim HS. Topical carmustine (BCNU) for patch/plaque mycosis fungoides. Semin Dermatol. 1994;13:202–206.[Medline]

Abel EA, Sendagorta E, Hoppe RT, Hu CH. PUVA treatment of erythrodermic and plaque-type mycosis fungoides. Ten-year follow-up study. Arch Dermatol. 1987;123:897–901.[Medline]

Herrmann JJ, Roenigk HHJ, Hurria A, et al. Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA): long-term follow-up. J Am Acad Dermatol. 1995;33:234–242.[Medline]

Ramsay DL, Lish KM, Yalowitz CB, Soter NA. Ultraviolet-B phototherapy for early stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 1992;128:931–933.[Medline]

Resnik KS, Vonderheid EC. Home UV phototherapy of early mycosis fungoides: long-term follow-up observations in thirty-one patients. J Am Acad Dermatol. 1993;29:73–77.[Medline]

Roenigk HHJ, Kuzel TM, Skoutelis AP, et al. Photochemotherapy alone or combined with interferon alpha-2a in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 1990;95:198S–205S.[Medline]

Boztepe G, Sahin S, Ayhan M, Erkin G, Kilemen F. Narrowband ultraviolet B phototherapy to clear and maintain clearance in patients with mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005;53:242–246.[Medline]

Gathers RC, Scherschun L, Malick F, Fivenson DP, Lim HW. Narrowband UVB phototherapy for early stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2002;47:191–197.[Medline]

Diederen PV, Van Weelden H, Sanders CJ, Toonstra J, van Vloten WA. Narrowband UVB and psoralen-UVA in the treatment of early stage mycosis fungoides: a retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2003;48:215–219.[Medline]

El Mofty M, El Darouty M, Salonas M, et al. Narrow band UVB (311 nm), psoralen UVB (311 nm) and PUVA therapy in the treatment of early stage mycosis fungoides: a right-left comparative study. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2005;21:281–286.[Medline]

Ghodsi SZ, Hallaji Z, Balighi K, Safar F, Chams-Davatchi C. Narrow-band UVB in the treatment of early stage mycosis fungoides: report of 16 patients. Clin Exp Dermatol. 2005;30:376–378.[Medline]

Wood GS, Abel EA, Hoppe RT, Warnke RA. Leu-8 and Leu-9 antigen phenotypes: immunologic criteria for the distinction of mycosis fungoides from cutaneous inflammation. J Am Acad Dermatol. 1986;14:1006–1013.[Medline]

Breneman D, Duvic M, Kuzel T, et al. Phase 1 and 2 trial of bexarotene gel for skin-directed treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2002;138:325–332.[Medline]

Coors EA, von den DP. Topical photodynamic therapy for patients with therapy-resistant lesions of cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2004;50:363–367.[Medline]

de Quatrebarbes J, Esteve E, Bagot M, et al. Treatment of early stage mycosis fungoides with twice-weekly applications of mechlorethamine and topical corticosteroids: a prospective study. Arch Dermatol. 2005;141:1117–1120.[Medline]

Deeths MJ, Chapman JT, Dellavalle RP, Zeng C, Aeling JL. Treatment of patch and plaque stage mycosis fungoides with imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol. 2005;52:275–280.[Medline]

Demierre MF, Vachon L, Ho V, et al. Phase 1/2 pilot study of methotrexate-laurocapram topical gel for the treatment of patients with early stage mycosis fungoides. Arch Dermatol. 2003;139:624–628.[Medline]

Heald P, Mehlmauer M, Martin AG, et al. Topical bexarotene therapy for patients with refractory or persistent early stage cutaneous T-cell lymphoma: results of the phase III clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2003;49:801–815.[Medline]

Hoppe RT. Total skin electron beam therapy in the management of mycosis fungoides. Front Radiat Ther Oncol. 1991;25:80–89.[Medline]

Quiros PA, Jones GW, Kacinski BM, et al. Total skin electron beam therapy followed by adjuvant psoralen/ultraviolet-A light in the management of patients with T1 and T2 cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38:1027–1035.[Medline]

Jones GW, Tadros A, Hodson DI, et al. Prognosis with newly diagnosed mycosis fungoides after total skin electron radiation of 30 or 35 GY. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;28:839–845.[Medline]

Duvic M, Lemak NA, Redman JR, et al. Combined modality therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1996;34:1022–1029.[Medline]

Jones G, McLean J, Rosenthal D, Roberts J, Sauder DN. Combined treatment with oral etretinate and electron beam therapy in patients with cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sezary syndrome). J Am Acad Dermatol. 1992;26:960–967.[Medline]

Kuzel TM, Roenigk HHJ, Samuelson E, et al. Effectiveness of interferon alfa-2a combined with phototherapy for mycosis fungoides and the Sezary syndrome. J Clin Oncol. 1995;13:257–263.[Medline]

Chinn DM, Chow S, Kim YH, Hoppe RT. Total skin electron beam therapy with or without adjuvant topical nitrogen mustard or nitrogen mustard alone as initial treatment of T2 and T3 mycosis fungoides. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43:951–958.[Medline]

Wilson LD, Licata AL, Braverman IM, et al. Systemic chemotherapy and extracorporeal photochemotherapy for T3 and T4 cutaneous T-cell lymphoma patients who have achieved a complete response to total skin electron beam therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32:987–995.[Medline]

Winkler CF, Sausville EA, Ihde DC, et al. Combined modality treatment of cutaneous T cell lymphoma: results of a 6-year follow-up. J Clin Oncol. 1986;4:1094–1100.[Medline]

Holloway KB, Flowers FP, Ramos-Caro FA. Therapeutic alternatives in cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1992;27:367–378.[Medline]

Gottlieb SL, Wolfe JT, Fox FE, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photopheresis monotherapy and in combination with recombinant interferon alfa: a 10-year experience at a single institution. J Am Acad Dermatol. 1996;35:946–957.[Medline]

Dreno B, Claudy A, Meynadier J, et al. The treatment of 45 patients with cutaneous T-cell lymphoma with low doses of interferon-alpha 2a and etretinate. Br J Dermatol. 1991;125:456–459.[Medline]

Marschalko M, Knobler R, Soos G, et al. Extracorporeal photopheresis in the therapy of Sezary syndrome. Orv Hetil. 1993;134:1253–1257.[Medline]

Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: results in 29 patients. J Am Acad Dermatol. 1996;34:626–631.[Medline]

Bunn PAJ, Hoffman SJ, Norris D, Golitz LE, Aeling JL. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Ann Intern Med. 1994;121:592–602.[Medline]

Grozea PN, Jones SE, McKelvey EM, et al. Combination chemotherapy for mycosis fungoides: a southwest oncology group study. Cancer Treat Rep. 1979;63:647–653.[Medline]

Rosen ST, Foss FM. Chemotherapy for mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:1109–1116.[Medline]

Quaglino P, Fierro MT, Rossotto GL, Savoia P, Bernengo MG. Treatment of advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome with fludarabine and potential adjunctive benefit to subsequent extracorporeal photochemotherapy. Br J Dermatol. 2004;150:327–336.[Medline]

Kuchnio M, Sausville EA, Jaffe ES, et al. Flow cytometric detection of neoplastic T cells in patients with mycosis fungoides based on levels of T-cell receptor expression. Am J Clin Pathol. 1994;102:856–860.[Medline]

Mercieca J, Matutes E, Dearden C, MacLennan K, Catovsky D. The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype. J Clin Oncol. 1994;12:2588–2593.[Medline]

Von Hoff DD, Dahlberg S, Hartstock RJ, Eyre HJ. Activity of fludarabine monophosphate in patients with advanced mycosis fungoides: a southwest oncology group study. J Natl Cancer Inst. 1990;82:1353–1355.[Medline]

Foss FM, Ihde DC, Breneman DL, et al. Phase II study of pentostatin and intermittent high-dose recombinant interferon alfa-2a in advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. J Clin Oncol. 1992;10:1907–1913.[Medline]

Bigler RD, Crilley P, Micaily B, et al. Autologous bone marrow transplantation for advanced stage mycosis fungoides. Bone Marrow Transplant. 1991;7:133–137.[Medline]

Guitart J, Wickless SC, Oyama Y, et al. Long-term remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for refractory cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2002;138:1359–1365.[Medline]

Masood N, Russell KJ, Olerud JE, et al. Induction of complete remission of advanced stage mycosis fungoides by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Am Acad Dermatol. 2002;47:140–145.[Medline]

Molina A, Zain J, Arber DA, et al. Durable clinical, cytogenetic, and molecular remissions after allogeneic hematopoietic cell transplantation for refractory Sezary syndrome and mycosis fungoides. J Clin Oncol. 2005;23:6163–6171.[Medline]

Olavarria E, Child F, Woolford A, et al. T-cell depletion and autologous stem cell transplantation in the management of tumour stage mycosis fungoides with peripheral blood involvement. Br J Haematol. 2001;114:624–631.[Medline]

Soligo D, Ibatici A, Berti E, et al. Treatment of advanced mycosis fungoides by allogeneic stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen. Bone Marrow Transplant. 2003;31:663–666.[Medline]

Knox SJ, Levy R, Hodgkinson S, et al. Observations on the effect of chimeric anti-CD4 monoclonal antibody in patients with mycosis fungoides. Blood. 1991;77:20–30.[Medline]

Sacchi S, Russo D, Avvisati G, et al. All-trans retinoic acid in hematological malignancies, an update. GER (Gruppo Ematologico Retinoidi). Haematologica. 1997;82:106–121.[Medline]

Duvic M, Hymes K, Heald P, et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma: multinational phase II–III trial results. J Clin Oncol. 2001;19:2456–2471.[Medline]

Duvic M, Martin AG, Kim Y, et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2001;137:581–593.[Medline]

Lundin J, Osterborg A, Brittinger G, et al. CAMPATH-1H monoclonal antibody in therapy for previously treated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II multicenter study. European study group of CAMPATH-1H treatment in low-grade non-hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16:3257–3263.[Medline]

Lundin J, Hagberg H, Repp R, et al. Phase 2 study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) in patients with advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Blood. 2003;101:4267–4272.[Medline]

Pangalis GA, Dimopoulou MN, Angelopoulou MK, et al. Campath-1H (anti-CD52) monoclonal antibody therapy in lymphoproliferative disorders. Med Oncol. 2001;18:99–107.[Medline]

Hagberg H, Lundin J, Cavallin-Stahl E, et al. Phase 2 study of alemtuzumab (Campath-1H) in patients with advanced mycosis fungoides/Sèzary syndrome. Ann Oncol. 2002;13(Suppl 2):85.[Medline]

Zinzani PL, Alinari L, Tani M, et al. Preliminary observations of a phase II study of reduced-dose alemtuzumab treatment in patients with pretreated T-cell lymphoma. Haematologica. 2005;90:702–703.[Medline]

Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivotal phase III trial of two dose levels of denileukin diftitox for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2001;19:376–388.[Medline]

Talpur R, Jones DM, Alencar AJ, et al. CD25 expression is correlated with histological grade and response to denileukin diftitox in cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 2006;126:575–583.[Medline]

Dummer R, Hassel JC, Fellenberg F, et al. Adenovirus-mediated intralesional interferon-gamma gene transfer induces tumor regressions in cutaneous lymphomas. Blood. 2004;104:1631–1638.[Medline]

Maier T, Tun-Kyi A, Tassis A, et al. Vaccination of patients with cutaneous T-cell lymphoma using intranodal injection of autologous tumor-lysate-pulsed dendritic cells. Blood. 2003;102:2338–2344.[Medline]

Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol. 2000;18:2603–2606.[Medline]

Marchi E, Alinari L, Tani M, et al. Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer. 2005;104:2437–2441.[Medline]

Wollina U, Dummer R, Brockmeyer NH, et al. Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 2003;98:993–1001.[Medline]

Tsimberidou AM, Giles F, Duvic M, Fayad L, Kurzrock R. Phase II study of pentostatin in advanced T-cell lymphoid malignancies: update of an M.D. Anderson Cancer Center series. Cancer. 2004;100:342–349.[Medline]

Tsimberidou AM, Giles FJ, Duvic M, Kurzrock R. Pilot study of etanercept in patients with relapsed cutaneous T-cell lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2004;51:200–204.[Medline]

Rook AH, Kuzel TM, Olsen EA. Cytokine therapy of cutaneous T-cell lymphoma: interferons, interleukin-12, and interleukin-2. Hematol Oncol Clin North Am. 2003;17:1435–1448ix.[Medline]

Duvic M, Talpur R, Chiao N, Chiao J. Phase II trial of oral suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) for cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) and peripheral T-cell lymphoma (PTCL) [abstract]. Blood. 2003;102:179a.[Medline]

Wysocka M, Benoit BM, Newton S, et al. Enhancement of the host immune responses in cutaneous T-cell lymphoma by CpG oligodeoxynucleotides and IL-15. Blood. 2004;104:4142–4149.[Medline]

Munster P, Marchion D, Bicaku E, et al. Phase I trial of histone deacetylase inhibition by valproic acid followed by the topoisomerase II inhibitor epirubicin in advanced solid tumors: a clinical and translational study. J Clin Oncol. 2007;25:1979–1985.[Medline]

Gojo I, Jiemjit A, Trepel JB, et al. Phase 1 and pharmacologic study of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, in adults with refractory and relapsed acute leukemias. Blood. 2007;109:2781–2790.[Medline]

Undevia SD, Kindler HL, Janisch L, et al. A phase I study of the oral combination of CI-994, a putative histone deacetylase inhibitor, and capecitabine. Ann Oncol. 2004;15:1705–1711.[Medline]

Robey RW, Zhan Z, Piekarz RL, et al. Increased MDR1 expression in normal and malignant peripheral blood mononuclear cells obtained from patients receiving depsipeptide (FR901228, FK228, NSC630176). Clin Cancer Res. 2006;12:1547–1555[Medline]