State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Microcitoma polmonare

1. Informazioni generali

1.1 Incidenza e mortalità

Il tumore del pomone è la causa  piu’ commune di morte per cancro nei paesi industrializzat i.In Europa è stato stimato che nell’anno 2002 l’incidenza sia stata di 300,000 nuovi casi negli uomini e di 30,000 nuovi casi nelle donne (Ferlay 2004). Il tumore del polmone a piccole cellule rappresenta circa il 18% dei tumori polmona ri (Curado 2007). Nella popolazione maschile europea il tasso di incidenza annuale di tumore a piccole a cellule (standardizzato per l’età) varia da piu’ di 15 (Olanda, Slovenia, Estonia, Sud della Spagna, Croazia, Germania) a meno di 2 (a Ragusa e Lat via);nelle donne il tasso varia da piu’ di 5 a meno di 1 (Parkin 2002). Il trend per incidenza e mortalità del tumore del polmone riflette il cambiamento nell’abuso al fumo nella popolazione. L’inghilterra è stato il primo a dimostrare come l’incidenza e la mortalità sia calata dal 1970-74 seguita da Finlandia, Australia, Olanda, Nuova Zelanda, USA, Singapore e piu’ rcentemente in Danimarca, Germania, Italia e Svezia (Bray 2003). Attualmente per la popolazione maschile italiana, il tasso di incidenza ha raggiunto il suo massimo livello durante la fine degli anni 80 ed è bruscamente decresciuto successivamente. Per la popolazione femminile invece entrambi gli indicatori sono in aumento (Inghelmann 2007). Ci sono chiare differenze riguardo all’incidenza nel tempo in base al tipo istologico. In parte può essere dovuto ad un incremento degli ex-fumatori nella popolazione, all’interno di questo gruppo il rischio di avere un tumore del polmone a cellule squamose decresce piu’ rapidamente rispetto al rischio di sviluppare un tumore a piccole cellule o un adenocarcinoma. (Jedrychowski 1992). In Italia si è stimato nel 2005 un’ incidenza di 33.500 casi, una prevalenza di 72,000 casi ed una mortalità di 28,000 casi. L’incidenza di tumore del polmone dovrebbe decrescere nel 2010 ai livelli del 1970 (il piu’ basso tasso osservato in studi italiani). E’ stato stimato che l’effetto preventivo della diminuzione del fumo negli uomini porterà ad un diminuzione di circa 55.000 casi di tumore del polmone  tra il 1988 e il 2005).

1.2 Sopravvivenza

La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore del polmone rimane a tutt’oggi scarsa, tra il 2000 ed il 2002 la sopravvivenza relativa a 5 anni è di appena l’11% dei pazienti Europei  (Verdecchia 2007). La sopravvivenza relativa per il tumore del polmone è fortemente dipendente dall’età alla diagnosi, è infatti migliore per i pazienti piu’ giovani rispetto ai piu’ anziani. Nel gruppo di pazienti giovani (15-44anni) la sopravvivenza a 5 anni è del 23% ma solo del 5% per i pazienti con piu’ di 75 anni.
La sopravvivenza relativa a 5 anni standardizzata per l’età ha una variazione di piu’ di 2 volte in Europa. A 5 anni la sopravvivenza è particolarmente buona in Austria, Belgio, Germania,Islanda e Svizzera (>14%)mentre è piu’ bassa in Cecoslovacchia, Danimarca, Repubblica Ceca, Inghilterra, Scozia e Malta. La consistente variazione di sopravvivenza in varie parti dell’Europa è sicuramente secondaria ad un diverso trattamento fornito per uno dei tumori a piu’ alta mortalità (Janssen-Heijnen 1998). Un’analisi di sopravvivenza in Danimarca,Finlandia  e Norvegia suggerisce che la minor sopravvivenza in Danimarca sia dovuta ad una sfavorevole distribuzione di stadi  (Storm 1999). Piu’ del 50% dei pazienti ha una diagnosi in stadio avanzato, con una sopravvivenza a 5 anni del 3%; mentre per I pazienti con stadio piu’ iniziale la sopravvivenza a 5 anni e di circa il 49%.  (Jemal 2004). Inoltre con il passare degli anni vi è un continuo incremento della sopravvivenza : in Europa è incrementata ovunque la sopravvivenza a 5 anni  ad eccezione dell’ Europa Centrale dove la piu’ alta sopravvivenza si aggira intorno al  13.4%.  Nell’Est Europa, la sopravvivenza è aumentata dal 1999 arrivando sino al 9.8% ed è poi diminuita (Verdecchia 2007).

1.3 Eziologia e fattori di rischio

C’ è una forte evidenza che il fumo di tobacco costituisca la maggior causa di tumore del polmone. Il fumo di sigaretta è responsabile del 85-90% dei nuovi casi di tumore del polmone (IARC 1986). Il rischio dipende dal numero di sigarette fumate ogni giorno, dalla durata, dall’età di inizio, da quando si è sospeso il fumo, dal tipo di inalazione, dal contenuto di nicotina e catrame, dalla presenza o meno di filtro. C’è una chiara evidenza inoltre che il fumo passivo sia responsabile dell’insorgenza di tumore del polmone in pazienti non fumatori sia che vivano o meno con fumatori. La grandezza del rischio è nell’ordine del 20-30% (IARC 2006). Il fumo di tobacco aumenta il rischio di insorgenza di tutti gli istotipi di tumore del polmone, ma appare maggiormente legato al tumore squamoso, seguito dall tumore a piccole cellule e dall’adenocarcinoma. Agenti carcinogenici includono l’alluminio, l’arsenico, l’asbesto, l’etere clorometilenico e/o l’etere biclorometilenico, le inalazione di catrame minerale, gli inquinanti del ferro o del catrame, gli oli minerali non trattati,  l’iprite,  la fuliggine, talco contenente particelle asbestiformi ed il cloruro di vinile. (IARC 1986). L’esposizione occupazionale è associata all’insorgenza di tumore del polmone molto piu’ che per altre patologie. (Stewart 2003). Il rischio è inoltre aumentato in una varietà di occupazioni dove si ha un’esposizione all’asbesto. Il rischio è ulteriormente aumentato in quelle persone che fumano e che sono esposte all’amianto. Questi fenomeni sono stati registrati in relazione ad altri tumori del polmone occupazionali (Stewart 2003). L’esposizione occupazionale a carcinogenici come l’asbesto, i cristalli di silice, il radon, gli idrocarburi policiclici aromatici, il cromio, i composti di nichel sono stati riconosciuti come fattori id rischio. (Boffetta 2002). I sopravvissuti alla bomba atomica e i pazienti trattati con radioterapia hanno un rischio incrementato di tumore del polmone. La grandezza del rischio è di 1.5- 2 per un’esposizione cumulativa in eccesso di 100 rad . (Stewart 2003). I minatori sottoterra esposti al radon radioattivo ed i suoi prodotti hanno un rischio aumentato di tumore del polmone.(Samet 1989). Il tasso di incidenza di tumore del polmone è maggiore nelle città piuttosto che nelle aree rurali.  (Dockery 1993; Pope 2002). L’inquinamento urbano è un fattore di rischio per il tumore di polmone e l’aumento del rischio è dell’ordine del 50% (Stewart 2003). Recentemente, il World Cancer Research Fund e l’ American Institute for Cancer Research (WCRF&AICR 2007) nella loro relazione comprendente un rivalutazione della letteratura concernente dieta, attività fisica e prevenzione del cancro hanno fornito importanti conclusioni sul tumore del polmone. Un pannello di esperti revisionando 561 pubblicazioni ha concluso che: l’arsenico contenuto nell’acqua potabile e dosi farmacologiche di beta-carotene (solo nei fumatori) sono una causa di tumore del polmone, che i cibi e i frutti contenenti caritenoidi sono invece dei protettori . C’è un’evidenza limitata che le verdure prive di amido, selenio e i cibi che lo contengono, e cibi con quercetin  proteggano dal tumore del polmone. La relazione tra attività fisica, BMI e tumore del polmone forniscono informazioni di difficile interpretazione. C’è un’evidenza limitata che l’attività fisica protegga dal tumore del polmone.

1.4 Screening

Correntemente non ci sono procedure praticabili e fattibili in grado di essere considerate come screening nella popolazione per la diagnosi precoce di tumore del polmone. Cinque trial randomizzati hanno fallito nel dimostrare una riduzione di mortalità specifica per malattia utilizzando, in un  gruppo selezionato di persone,   periodiche lastre del torace e citologia dell’espettorato, questo insuccesso è dovuto alla bassa sensibilità di queste procedure.(Brett 1968; Marcus 2000; Kubik 1990; Melamed 1987; Tockman 1986). La sensibilità può essere una variabile dipendente sul tipo istologico (maggiore per il tumore a piccole cellule o per il carcinoma squamoso), grandezza della lesione  e localizzazione. I risultati del Early Lung Cancer Action Project (Henschke 1999) hanno dimostrato che la TC spirale può identificare tumori del polmone di piccole dimensioni in una popolazione ad alto rischio, con un tasso di resecabilità del 96% ed un frequenza di stadi I superiore all’80%. La dimostrazione fornita da Pastorino et al (Pastorino 2003) aveva il compito di valutare l’efficacia di  ripetere annualmente una TC spirale e l’utilizzo selettivo della PET in una grande coorte di popolazione volontaria ad alto rischio (età superiore ai 50 anni che avevano fumato  20 pacch/anno o piu’). Questo studio ha confermato risultati promettenti per l’accuratezza e la sensibilità della Tc spirale a basse dosi con una resecabilità del 95% nella popolazione sottoposta a screening ed un 77% in stadio I. Il maggior problema nell’utilizzo della TC spirale è la frequenza di noduli falsi positivi valutati poi come benigni. La maggior parte di queste lesioni è molto piccola e non dovrebbe richiede una investigazione immediata (PET o ago-biopsia sotto guida TC). La maggior parte delle lesioni riscontrate erano adenocarcinoma, questo può indicare una maggior sensibilità della Tc spirale per le lesioni periferiche piuttosto che per quelle centrali come i tumori squamosi. Trials randomizzati sono in corso per valutare l’efficacia della Tc spirale a basse dosi tentando di ridurre la mortalità legata al tumore del polmone. Comunque vi è un rinnovato entusiasmo dato dallo scritto di Bach et al per lo screening di questo tumore  (Bach 2007). I risultati forniti da un’analisi longitudinale di 3246  di attuali o ex fumatori  valutati con uno screening per il tumore del polmone non ha dimostrato alcuna riduzione nel rischio di tumore del polmone avanzato nè di morte legato al tumore del polmone. Al contrario l’utilizzo di una Tc spirale a basse dosi ha aumentato il tasso di diagnosi di tumore del polmone e di trattamento. Sono quindi necessari al momento piu’ dati, pertanto pazienti asintomatici non possono sottoporsi a screening al di fuori di studi controllati che dovrebbero ragionevolmente chiarirne i potenziali rischi e benefici.

2. BIOLOGIA E PATOLOGIA

2.1 Dati di biologia

2.1.1 Fenotipo neuroendocrino

Il tumore a piccole cellule (small cell lung cancer SCLC) è una forma di tumore del polmone che esprime un pattern neuroendocrino I tumori neuroendocrini del polmone rappresentano un distinto sottogruppo di tumori del polmone con caratteristiche morfologiche, ultrastrutturali, immunoistochimiche e molecolari. Il SCLC rappresenta il 15-25% dei tumori maligni del polmone , mentre i carcinoidi tipici e atipici e il LCNEC (il carcinoma a grandi cellule neuroendocrino) rappresentano solo il 2-3%. Una lesione preinvasiva non è stata identificata. Quando se ne valuta l’istologia il SCLC è caratterizzato dalla presenza di granuli neurosecretori nel citoplasma. Questi granuli contengono ormoni come l’ADH o la gastrina A. Molecole di adesione neuronale si riscontrano sulla superficie dei SCLC. Altre forme di tumore del polmone si presentano diversamente con differenti molecole di superficie

2.1.2 Alterazioni cromosomiche

La p53 e la proteina Rb (facenti parte dei geni oncosoppressori) sono frequentemente mutati (50-80% dei casi) dei tumori SCLC. L’espressione dell’ oncosoppressore Rb è frequentemente assente e si correla con la perdita di eterozigosi al loco 13p14. Al contrario il p16INK4 è frequentemente presente in tumori Rb negativi. Il 90% dei tumori esprime la bcl2 con una bassa frequenza di espessione di bax. Le mutazioni di Ras  non sono tipiche per il tumore neuroendocrino del polmone. Piu’ recentemente l’espressione del recettore tirosin-chinasico c-kit, conosciuto anche come CD117, si è ritrovato nel 40% circa dei tumori a piccole cellule (Micke 2003). Il c-Kit e I fattori di ligandi di cellule staminali sono anche co-espresse in diverse linee di SCLC, avvallando l’ipotesi che questa coespressione rappresenti un cerchio di crescita autocrina.

2.2 Istologia

2.2.1 Dati di patologia

La classificazione  WHO  dei tumori del polmone e della pleura è stata recentemente aggiornata (Travis 1999).Il SCLC è caratterizzato da piccole cellule rotonde con diametro generalmente inferiore a quello di 3 linfociti quiscienti, con nuclei colorati ed un piccolo circolo di citoplasma. Sono caratterizzate da un alto tasso di mitosi ed ampia necrosi,.spesso inoltre sono presenti artefatti dovuti alla rottura del frustolo. I carcinomi a piccole cellule sono adeguatamente diagnosticati dimostrando la differenziazione neuroendocrina attraverso l’uso della microscopia elettronica; l’immunoistochimica è raramente necessaria. Il grading del carcinoma a piccole cellule è inappropriato dato che è nella maggior parte dei casi un tumore ad alto grado. Quando si riscontra nelle aree adiacenti la presenza di una displasia squamosa o un carcinoma in situ, la diagnosi di SCLC deve essere posta con attenzione, in quanto sono lesioni che il piu’ delle volte si riscontrano in prossimità di carcinomi squamocellulari.

2.2.2 Variazioni di istotipi

Si conosce una sola variante di tumore a piccole cellule. Costituita da un carcinoma a piccole cellule e qualsiasi altro istotipo di tumore del polmone. Questa componente deve essere segnalata nell’esame istologico.

2.2.3 Codici ICD-O

I codici morfologici della ICD-O (“Classificazione internazione delle malattie per Oncologia”) sono suddivisi in base ai sottotipi di SCLS(ICD-O 1990).

tumore a piccole cellule, NOS (M-8041-3)
carcinoma a piccole grandi cellule (M-8045-3)

2.3 L’accuratezza e l’affidabilità delle diagnosi patologiche

2.3.1 L’accuratezza e l’affidabilità delle diagnisi patologiche

Errate diagnosi sono infrequenti quando supportate dalla clinica e dai riscontri bioptici alla broncosopia. L’accuratezza della valutazione citologica è di circa il 70-80% e la riproducibilità  è circa del 90%. Metastasi isolate dovrebbe essere distinte da altri tumori a piccole cellule tonde.

3. LA DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

I segni e sintomi del SCLC dipendono dalla sua sede e dalla sede delle metastasi. Piu’ dell’80% dei pazienti con SCLC riferiscono che I sintomi sono comparsi da 3 mesi o meno, e e la minor parte sono asintomatici alla diagnosi.Il SCLC solitamente si presenta come una lesione di grandi dimensioni, a rapido accrescimento, a partenza dal parter centrale dei grossi bronchi e con invasione rapida del mediastino. Tipicamente il paziente si presenta con tosse (il 75% dei pz) o dispnea, asma o dolore toracico (20-35% dei pz)  L’origine dalla sottomucosa del SCLC ne spiega la rara frequenza di emottisi (circa 15%) rispetto al tumore spinocellulare. Perdita di peso, stanchezza e anoressia insorgono in piu’ di un terzo dei pazienti.Il SCLC è il tumore che piu’ frequentemente si associa a sintomi e segni di interessamento mediastinico, includendo sia la sindrome della vena cava, la disfagia e la raucedine. Al momento della diagnosi 2/3 dei pazienti hanno malattia metastatica, all’osso (30%), al fegato (25%),al midollo osseo (25%) o al SNC (10%). I sintomi legati alle metastasi a distanza possono o meno essere presenti.
Diverse sindromi paraneoplastiche sembrano essere associate specificatamente al SCLC, come la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (11%), la sindrome di Cushing ectopica (2.4%) e la sindrome di Eaton Lambert o miastenia.

3.2 Strategia Diagnostica

3.2.1 Strategia diagnostica

L’esame obiettivo ed una lastra del torace sono raccomandate con un livello di evidenza C come approccio al paziente con SCLC. Alla lastra solitamente si presenta una grossa massa centrale, non capitata associata alla presenza di adenopatie mediastiniche o segni di invasione mediastinica.Come screening la lastra del torace ha una sensibilità del 45-50%, la citologia su espettorato il 25-30%, il loro utilizzo combinato da invece una sensibilità del 60-70%.Questo si differenzia da ciò che invece accade per i tumori non a piccole cellule. I marcatori tumorali, come  NSE  o la creatin chinasi BB o marcatori neuroendocrini, non sono utili nell’iter diagnostico a  causa della loro scarsa sensibilità e specificità. I markers tumorali sono elevati nel 60-65 dei casi e sono solitamente legati alla carica di malattia.

3.3 Diagnosi Patologica

3.3.1 Caratteristiche citologiche e istologiche

La biopsia ed il lavaggio bronchiale che si eseguono durante la fibro-broncoscopia sono raccomandate con un livello di evidenza C. La sensibilità di questa strategia nel diagnosticare un tumore endobronchiale è piu’ dell’80%, ma può diminuire se la lesione parte dalla sottomucosa come per il SCLC. L’aggiunta di un agoaspirato con ago fine(EBNA) alla biopsia ed al lavaggio bronchiale può incrementare la sensibilità della broncoscopia a fibre ottiche, specialmente per i pazienti con anomalie della sottomucosa (in uno studio questa procedura ha aumentato la sensibilità dal 68% all’89%).(Govert 1999). Per evitare l’apertura della cavità pleuica la video-toracoscopia può essere indicata.Se una diagnosi patologica non è stata eseguita si deve pensare ad un approccio piu’ invasivo con raccomandazione di tipo R. Queste tecniche includono la biopsia di linfonodi scaleni o cervicali, per pazienti con linfonodi peritracheali o laterocervicale  può essere indicata una mediastinoscopia cervicale, mentre una mediastinotomia è indicata per le lesioni collocate il sede preilare a sinistra e associati a linfonodi subaortici o del mediastino anteriore. Un agoaspirato con ago sottile può essere utile per lesioni periferiche. Comunque per  pazienti che si presentano con una singola lesione parenchimale isolata, senza adenopatie mediastiniche,  con incremento volumetrico in poco tempo, deve essere presa in considerazione la chirurgica a scopo diagnostico terapeutico con un livello R.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

4.1.1 Il sistema di stadiazione convenzionale

Il SCLC è tradizionalmente classificato in limitato o esteso, in accordo con il Veterans Administration Lung Group system. La definizione di malattia limitata è basata sulla fattibilità di trattare completamente il tumore con un trattamento radioterapico tollerabile. In ogni caso è ancora in corso la definizione di cosa sia una “radioterapia tollerabile”. La prognosi e la scelta di modalità terapeutiche per trattare il SCLC dipende dalla sua estensione.

4.1.2 Malattia limitata

La definizione di malattia limitata include pazienti con malattia localizzata all’emitorace con metastasi linfonodali regionali (includendo i linfonodi ipsilaterali e controlaterali, mediastinici e sopraclaveari) e senza versamento pleurico. L’interessamento del nervo ricorrente e della vena cava superiore sono considerate malattia limitata. Recentemente, pazienti con interessamento mediastinico controlaterale e/o sopraclaveare e/o versamento pleurico omolaterale sono stati inclusi in questo gruppo in quanto hanno una prognosi migliore dei pazienti con metastasi a distanza.

4.1.3 Malattia estesa

La malattia estesa rapopresenta qualsiasi tumore oltre i limiti definiti sopra (4.1.2.).

4.1.4 Altre classificazioni

La classificazione del TNM può essere piu’ utile rispetto a quella convenzionale solo nei casi di malattia molto limitata dove quindi la chirurgia è fattibile.

4.1.5 Classificazione TNM (UICC 2002)
TX:    Il tumore primario non può essere riscontrato, oppure si è risocntrata solo la presenza di cellule maligne al lavaggio o espettorato bronchiale ma non è visualizzabile una lesione con le immagini o la broncoscopia
T0:    Nessuna evidenza di tumore primario
Tis:    Carcinoma in situ
T1:    Tumore di 3 cm o meno nella massa di maggiori dimensioni, circondattto da parenchima polmonare o pleura viscerale, senza evidenza broncoscopica di invasione piu’ prossimale oltre il bronco lobare (non nel bronco principale) *
T2:    Tumore con una delle seguenti caratteristiche: piu’ di 3 cm di grandezza massima, interessamento del bronco principale a 2 cm o piu’ dalla carena, invasione della pleura viscerale, associato con atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare,ma che non interessa completamente il polmone.
T3:    Tumore di ogni dimensione che invade direttamente una delle seguenti strutture: parete toracica,il diaframma,la pleura mediastinica o il pericardio parietale o che dista meno di 2 cm dalla carena,o associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva di un intero polmone
T4:    Tumore di ogni dimensione che invade una delle seguenti strutture: mediastino, cuore, grossi vasi, trachea,esofago, corpo vertebrale, carena, o noduli tumorali separati nello stesso lobo, o tumore con versamento pleurico

*** Note: Anche la presentazione non comune di tumore superficiale di ogni dimensione con componente invasiva limitata alla parete del bronco che si può estendere verso la parte centrale del bronco è definito T1.

** Note: La maggior parte di versamenti pleurici associati a tumore del polmone sono legati al tumore stesso.Comunque ci sono pochi pazienti nei quali l’analisi del liquido pleurico è negativa. In questi casi,il liquido non è ematico ma essudato. Questi pazienti devono essere valutati con una videotoracoscopia (VATS). Quando questi elementi e la clinica escludono che il versamento pleurico sia legato al tumore la stadiazione deve essere adeguata.
Linfonodi regionali(N)
NX    I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0:    Nessuna metastasi linfonodale
N1:    Metastasi a linfonodi ipsilaterali peribronchiali e/o ipsilaterali ilari. e noduli intrapolmonari inclusa l’estensione diretta del tumore primario
N2:    Metastasi a linfonodi ipsilaterali mediastinici e/o sottocarenali
N3:    Metastasi a linfonodi mediastinici controlaterali, o ilari controlaterali, o scaleni ipsilaterali o controlaterali o sopraclavicolari
Metastasi a distanza (M)
MX    Non possono essere valutate letastasi a distanza
M0    Nessuna metastasi a distanza
M1     Presenza di metastasi a distanza
Note:  M1 include noduli tumorali plurimi ma in  lobi diversi (ipsi o controlaterali)

4.1.6 Stadi  (UICC 2002)

Carcinoma occulto
TX    N0    M0
Stadio 0    Tis    N0    M0
Stadio IA    T1    N0    M0
Stadio IB    T2    N0    M0
Stadio IIA    T1    N1    M0
Stadio IIB    T2    N1    M0
T3    N0    M0
Stadio IIIA    T1    N2    M0
T2    N2    M0
T3    N1    M0
T3    N2    M0
Stadio IIIB    ogni T    N3    M0
T4    ogni N    M0
Stadio IV    ogni T    ogni N    M1

4.2  Procedure di stadiazione e di ristadiazione

4.2.1 Scopo della stadiazione

Le procedure di stadiazione per il SCLC sono eseguite per valutare l’estensione della malattia locale ed a distanza e per definire una strategia di trattamento. Procedure di stadiazione dettagliate sono eseguite per identificare quei pazienti a buona prognosi che sono sottoponibili ad un trattamento locoregionale.

4.2.2 Procedure di stadiazione

Le procedure di stadiazione con una evidenza di tipo R includono:
•  TC del torace e dell’addome superiore
•  Scintigrafia ossea
•  TC o RMN dell’encefalo

Una Tc con mdc del torace e dell’addome superiore è raccomandato per un utilizzo clinico individuale su base di tipo R per i pazienti per cui si è già stabilita la presenza di malattia metastatica dall’esame clinico o dale valutazioni di. La Tc è utile nel valutare e nel definire l’interessamento linfonodale N1 permettendo pertanto di definire chi o meno può beneficiare di un trattamento chirurgico. In aggiunta, la Tc con mdc è utile per definire i casi di malattia limitata candidabili per una radioterapia toracica associata a chemioterapia (Patz 1999). La mediastinoscopia e/o la mediastinotomia sono utili per valutare le metastasi mediastiniche occulte del torace se la TC del torace non è dirimente (interessamento linfonodale è considerato patologico se > 1-1,5 cm) in particolar modo se l’approccio chirurgico può essere pianificato alla luce della diagnosi patologica . La valutazione del midollo osseo non è richiesta di routine dato che solo il 1,7% dei casi ha una malattia estesa con interessamento midollare. I pazienti con un interessamento midollare hanno un prognosi peggiore  rispetto agli altri pazienti con malattia estesa, e non vi è evidenza di un’efficacia della chemioterapia  (Campling 1986). Comunque l’esecuzione di una biopsia osteomidollare è eseguibile in base agiudizio clinico se vi è il sospetto di un interessamento midollare, ad esempio per la presenza di trombocitopenia.La scintigrafia ossea è da eseguire su giudizio individuale con un’evidenza di tipo R in caso di segni o sintomi clinici da metastasi ossee. Data l’alta frequenza di metastasi encefaliche secondarie alla presenza di uno SCLC, anche se il paziente è asintomatico, e considerando l’eventuale radioterapia profilattica sull’encefalo, una RMN o TC con mdc dell’encefalo è consigliata per utilizzo clinico individuale in pazienti con malattia limitata con un’evidenza di tipo R.  Una PET è adatta per un’utilizzo clinico con un livello 3 di evidenza in paziente con presunta malattia limitata. Una diversa stadiazione data dalla PET puo’ infatti determinare una variazione nella strategia di  trattamento. La sensibilità della PET è superiore a quella della TC nella valutazione dei linfonodi extratoracici e sulla presenza di metastasi a distanza, fatta eccezione per i secondarismi encefalici (Brink 2004).

4.2.3 Procedure di ristadiazione

Un ristadiazione routinaria  in quei pazienti che hanno risposto al trattamento medico è probabilmente di poco valore. Può essere utile per definire quel gruppo di pazienti da sottoporre ad una radioterapia dell’encefalo profilattica. I marcatori tumorali, come  NSE, creatin chinasi BB o gli altri markers neuroendocrini, sono elevati nel 60-65% dei pazienti alla diagnosi, correlati al carico di malattia e quindi utili nella rivalutazione post trattamento. Infatti un aumento dei markers può anticipare una ripresa di malattia anche settimane o mesi prima; pertanto un monitoraggio dei marcatori può indirizzare l’approccio terapeutico. Comunque ogni procedura diagnostica per anticipare la recidiva è marginale in quanto ci sono pochi se non nulli trattamenti curativi di salvataggio.

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Storia naturale

La storia naturale del SCLC differisce dagli altri tipi di tumore del polmone nei quali vi può essere una malattia sia allo stadio avanzato che precoce. La grande maggioranza dei pazienti (70-80% dei casi) può avere una diffusione di malattia, occulta o manifesta, al momento della diagnosi. In ogni caso il SCLC ha una velocità di crescita notevole con un tempo di raddoppiamento molto breve (25-160 giorni).Dal momento della diagnosi la sopravvivenza mediana senza trattamento è di 3 mesi  per la malattia limitata e di un mese e mezzo per quella estesa. IL SCLC cresce il piu’ delle volte nella parte centrale dei bronchi, , ma può anche insorgere in una sede periferica.Tendono a crescere con rapidità, invadendo precocemente e in profondità le strutture circostanti.Pertanto circa il 70-80% dei casi alla diagnosi hanno già invaso il torace . L’invasione delle strutture adiacenti  è comune. Una compressione o invasione intraluminale della parete vascolare della vena cava superiore sia da parte del tumore primitivo che dei linfonodi può determinare lo sviluppo della sindrome della vena cava.Un versamento pleurico può essere causato da un’estensione diretta del tumore sulla superificie pleurica, oppure da un’infiltrazione del dotto toracico o ancora da un’ostruzione dei vasi linfatici. La raucedina o la disfagia possono essere sintomi che compaiono in seguito all’interessamento del nervo ricorrente o alla paralisi del diaframma secondario a interessamento del nervo frenico.Le metastasi linfonodali si ricontrano in circa l’85% delle autopsie e nel 90% dei pazienti con metastasi a distanza. L’invasione linfatica è simile al comportamento dei tumori polmonari non a piccole cellule. I piu’ comuni siti di metastasi extratoraciche sono : l’osso, il midollo osseo, il fegato ed il SNC. Comunque si possono riscontrare anche metastasi in altri siti: parenchima polomonare residuo o controlaterale, pancreas, milza, cuore, tiroide, occhi, ovaio, reni,ghiandole surrenaliche, tessuti molli ecc..Le metastasi del SNC insorgono nel 20% dei pazienti alla diagnosi. La frequenza di insorgenza di metastasi durante il trattamento è di circa il 50% nei primi 2 anni di follow up, mentre è presente nell’80% delle autopsie. L’interessamento a livello spinale, leptomeniongeo o epidurale è osservato piu’ frequentemente nel SCLC rispetto alle altre istologie di tumore polmonare.

5.2 Fattori prognostici e predittivi

5.2.1 Estensione della malattia

Per il  SCLC, una malattia in stadio limitato è il piu’ importante fattore prognostico positivo. Recentemente la presenza di adenopatie sovraclavicolari e il versamento pleurico benigno sono state incluse nella malattia limitata. In uno studio includente piu’ di mille pazienti, l’interessamento linfonodale è stato osservato nel 17% dei pazienti ed è fortemente correlato alla presenza di metastasi a distanza alla diagnosi, spiegando così il suo importante ruolo predittivo. Nella malattia limitata, la sopravvivenza tende ad essere inferiore se è presente malattia in sede sopraclavicolare (Urban 1998).

5.2.2 Altri fattori prognostici rilevanti

Numerosi fattori prognostici sia biologici che clinici sono stati identificati. Una reviews su 11 studi multivariate (con numero di pazienti da 411 a piu’ di 2500), pubblicati tra il 1980 e il 1991hanno dato importanti informazioni riguardo alla valutazione di alcuni fattori con o meno valore prognostico. Il fattore prognostico piu’ rilevante è lo stadio, il PS, la presenza di interessamneto mediastinico, linfonodi sopraclavicolari o versamento pleurico (in pazienti con malattia limitata), la presenza di metastasi epatiche, ossee ,midollari e/o encefaliche. L’età avanzata(maggiore di 70 anni) non è considerato un fattore prognostico sfavorevole almeno per la malattia in stadio limitato. Un’elevato livello di LDH e ALP, bassi livelli di sodio o albumina o emoglobina sono associati ad una cattiva prognosi. In accordo con la analisi SWOG, i pazienti con malattia limitata, senza versamento pleurico, LDH normale hanno una sopravvivenza a 2 anni del 40%, mentre i pazienti con malattia estesa ed elevato LDH hanno una sopravvivenza a 2 anni del 2% (Albain 1990).In uno studio l’espressione del recettore tirosin-chinasi c-kit nel SCLC è legato ad una ridotta sopravvivenza ed una cattiva risposta alle terapie nel caso di malattia avanzata (Micke 2003).Comuqnue il valore prognostico di c-kit non è stato confermato in altri studi. (Blackhall 2003; Boldrini 2004).

6. TRATTAMENTO

6.1 Il trattamento della malattia limitata

Una chemioterapia a base di platino associata a radioterapia toracica ed a radioterapia encefalica profilattica è il trattamento standard con un livello 1 di evidenza,per i pazienti con un buon PS e un malattia limitata (Pignon 1992; Auperin 1999) . La chirurgia primaria può essere considerata un’alternativa alla radioterapia solo in pazienti altamente selezionati con uno stadio di malattia I o II con un livello 3 di evidenza

6.2 Il trattamento della malattia limitata, stadio I

6.2.1 Strategia di trattamento

L’un percento dei pazienti con tumore a piccole cellule del polmone si presenta con uno stadio I di malattia. Il trattamento ha pertanto un fine curativo, e tale può essere nel 60% dei casi.Il tasso di curabilità è legato all’estensione del tumore; ed è riportato in studi retrospettici dove il paziente veniva trattato prima con chirurgia poi con chemioterapia, del 60% per gli stadi T1N= e 28% per gli stadi T2N0 (Shields 1982).
Il trattamento standard include la chemioterapia (circa 4-6 cicli di chemioterapia) con un’evidenza di tipo C e una successiva chirurgia adiuvante nei pazienti operabili oppure una radioterapia concomitante nei pazienti non operabili.
Nei principali centri clinici la chirurgia primaria seguita da una chemioterapia adiuvante è un trattamento in continuo incremento come approccio standard con un livello C di evidenza (Tsuchiya 2005; Deslauriers 1997; Shields 1982). Un vantaggio di sopravvivenza in controlli storici su studi non randomizzati sembra essere dato dalla chirurgia primaria(Osterlind 1986; Shepherd 1983; Shepherd 1991a). L’incidenza di mortalità o morbidità chirurgica è simile a quella riportata  per le altre operazioni eseguite sul polmone: la sopravvivenza a 3-5 anni  per i pazienti in stadio I post chirurgia e chemioterapia adiuvante è tra il 45 e l’80%. Il controllo locale a 5 anni è di circa il 90%. Poiché la probabilità di essere stati curativi dopo la chirurgia per i tumori in stadio I è elevata, non è consigliata una radioterapia adiuvante con un livello R di evidenza. (Deslauriers 1997; Eberhardt 1999; Fujimori 1997).
Due piccoli studi hanno valutato l’efficacia della chemioterapia seguita da chirurgia per tumori selezioni resecabili in stadio IB/IIA. Tutti i pazienti sono stati operati radicalmente (R0). Malattia residua, sia nel NSCLC che nel SCLC, si è riscontrata nel 50-75% dei pazienti. Nessun paziente ha presentato una recidiva locale. La sopravvivenza mediana riportata è stata di più di 60 mesi, con una sopravvivenza a 3-5 anni rispettivamente del 73% e del 63% (Eberhardt 1999; Fujimori 1997).
Quando sia difficile l’ottenimento di una diagnosi patologica, una chirurgia sia a scopo diagnostico che terapeutico è consigliata con evidenza tipo R. Una dissezione mediastinica estesa non è raccomandata nei casi di riscontro di un N2-3 (stadio III chirurgico). In questi pazienti una chemioterapia adiuvante (4-6 cicli di chemioterapia a base di cisplatino) sono raccomandati con un livello 3 di evidenza. Nonostante il fatto che la recidiva cerebrale di malattia si riportata raramente (circa nel 15% dei casi dagli ultimi studi)  una RT profilattica sull’encefalo è consigliata per valutazione clinica individuale dopo chemioterapia con evidenza di tipo R.

6.3 Trattamento della malattia limitata  SCLC, Stadio II

6.3.1 Strategia di trattamento

Meno del 10% dei casi di SCLC potranno essere diagnosticati in uno stadio II della malattia. Le metastasi extratoraciche sono tra le più comuni cause di fallimento del trattamento, persino in quei pazienti che presentano casi limitati di malattia.L’obiettivo del trattamento per questo gruppo di pazienti è una sopravvivenza a lungo termine la quale include cure  che possano ottenere successo nel 20-30% dei casi. La probabilità di guarire è connessa all’estensione del tumore primario, essendo il 30% dei casi in fase IIA-T1N1 e il 10% in fase IIB-T2N1 (studi retrospettivi includono la chirurgia primaria seguita dalla chemioterapia) (Shields 1982). Nella stadio patologico  II di malattia, il range di sopravvivenza a 3-5 anni raggiunge il 15-50%..
Il trattamento standard è la chemioterapia associata a radioterapia toracica con un tipo di  evidenza a livello 1 (Pignon 1992). La chirurgia (prima o dopo la chemioterapia) è adatta per l’uso clinico individuale, o come sostituto della radioterapia, nello stadio IIA-T1N1 dei pazienti operabili, o con  evidenza di tipo 3, come riportato da sopravvivenze a lungo termine. (Tsuchiya 2005; Eberhardt 1999; Fujimori 1997; Shepherd 1989; Shields 1982).
Una recente sperimentazione nella fase II  valuta il ruolo della chirurgia primaria seguita da 4 cicli di cisplatino e etoposide nei pazienti ad uno stadio I-IIIA SCLC  (Tsuchiya 2005). La sopravvivenza a 3 anni dei pazienti in stadio II della malattia era del 56% rispetto al 68% e al 13% rispettivamente per quei pazienti in stadio I e IIIA.Altri due piccoli esperimenti  hanno determinato il valore futuro della chemioterapia  seguita dalla chirurgia  per selzionati e resecabili tumori in stadio IB-IIA  . Tutti i pazienti sono stati completamente resecati (RO). Un residuo di malattia (sia per istologia di SCLC che di non SCLC) fu trovata nel 50-75% dei pazienti. Per nessun paziente è stata segnalata  una recidiva  locale.E’ stata riferita una sopravvivenza media di oltre 60 mesi, con un livello di sopravvivenza a 3-5 con un range tra il 73% e il 63% (Eberhardt 1999 ; Fujimori 1997). Una studio randomizzato è fallito nel dimostrare possibili vantaggi significativi per la chirurgia dopo l’induzione chemioterapica rispetto al trattamento chemio-radioterapico combianto. In questo studio tuttavia,c’è una significativa riduzione (50%) del numero di pazienti sottoposti alla randomizzazione dopo l’induzione terapeutica e quindi qualsiasi conclusione potrebbe essere dubbiosa. (Lad 1994). Complessivamente dalla letteratura, c’è qualche prova  di  riduzione  delle recidive locoregionali nei pazienti sottoposti alla resezione chirurgica rispetto a quelli sottoposti alla radioterapia Brink; il miglioramento del controllo locale potrebbe contribuire a migliorare la sopravvivenza. Si deve notare che sia la chirurgia, sia la radioterapia dovrebbe esser limitata solo a quei pazienti ambulatoriali con adeguata funzione respiratoria. Gli studi non hanno rivolto l’attenzione all’eventuale ruolo che la  radioterapia post-operatoria potrebbe avere, rimane pertanto un’opzione investigazionale. Quando risulta  difficile ottenere una diagnosi patologica , la chirurgia diagnostica e terapeutica è indicata per le lesioni periferiche su base di tipo R, ma la chirurgia su linfonodi mediastinici estesi N2-N3 non è raccomandato (stadio chirurgico III).
In questi pazienti, la chemioterapia adiuvante (4-6 cicli di chemioterapia basata su una combinazione di platino) è raccomandata su un livello di evidenza 3.

L’irradiazione cranica preventiva per i pazienti in remissione completa  (inclusi quelli che sono stati sottoposti a chirurgia radicale) è il trattamento standard su un livello di evidenza di tipo 1. (Auperin 1999).

6.4 Trattamento del SCLC limitato, STADIO III

6.4.1  Strategia di trattamento

Nei pazienti con uno stadio IIIA e IIIB della malattia, la combinazione di chemioterapia con  radioterapia toracica è il trattamento standard con un  livello di evidenza 1. (Pignon 1992). Un aumento dei livelli di sopravvivenza potrebbe non essere dimostrabile per la chirurgia dopo chemioterapia di induzione nei confronti della sola chemio-radioterapia. Perciò la chirurgia dopo l’induzione chemioterapia non è raccomandata con un livello di evidenza di tipo 2 per uno stadio localizzato IIIA-IIIB SCLC  (Fujimori 1997; Lad 1994; Shields 1982). Tuttavia la chirurgia ha dimostrato di essere fattibile per lo stadio IIB-IIIA di malattia successivamente ad un trattamento chemio-radioterapico di induzione. E’ stato riportato un controllo di malattia nel 100% dei casi trattati e con una resezione completa (RO) ed è incoraggiante una sopravvivenza media di 68 mesi con un rate di sopravvivenza a 5 anni del 63% nei pazienti RO. La sopravvivenza media e il rate a 5 anni di sopravvivenza per tutti quei pazienti idonei (46 pazienti con stadio da IB a IIIB) era rispettivamente di 36 mesi e del 46%.  Non sono state osservate significative differenze nei rates di sopravvivenza tra le differenti categorie TNM o tra quelli con un responso patologico completo o tra quelli con un persistenza di malattia (all’incirca il 50% dei pazienti RO hanno un residuo di malattia vitale, sia SCLC che non SCLC istoplatologici) (Eberhardt 1999). La chirurgia dopo l’induzione chemioradioterapica  rimane investigativa per SCLC in uno stadio della malattia IIB-IIIA. L’ irradiazione cranica preventiva nei pazienti in remissione completa (inclusi quelli che sono stati sottoposti a chirurgia radicale) è il trattamento standard su un livello di evidenza di tipo 1 . (Auperin 1999).

6.4.2 Trattamento dei pazienti più anziani con  SCLC limitato

La cura dei pazienti più anziani (con età > 70 anni) con malattia limitata SCLC (LD  SCLC) rimane una questione controversa. L’età avanzata è spesso associata ad un incremento della tossicità della chemioterapia e della radioterapia, in particolare con  mielosoppressione grave . L’età di per sé non sembra essere un fattore prognostico indipendente nei SCLC limitati e perciò i pazienti non dovrebbero esser curati dal principio solo con intenti palliativi.  La combinazione di chemioterapia e radioterapia toracica può essere considerata l’ opzione standard con un livello di evidenza di tipo 1 indipendentemente dall’età. Comunque il beneficio dell’aggiunta della radioterapia alla chemioterapia è maggiormente evidente nei pazienti con età.

6.5 Trattamento della malattia estesa, STADIO IV

6.5.1 La strategia di trattamento

La probabilità di essere curativi per i pazientei con tumore a piccole cellule metastatico è bassa con meno del 5% di sopravvivenza a 5  anni.Il trattamento dev’essere considerato palliativo nella maggior parte degli individui. La chemioterapia combinata migliora la sopravvivenza media ed  è anche in grado di migliorare i sintomi nel 50% dei pazienti con versamenti pleurici, nell’80% dei pazienti con sindrome della vena cava superiore e nel 70% dei pazienti con polmone atelattasico.La chemioterapia combinata è dunque il trattamento standard su una base di tipo C (Murray 1997).
Nei pazienti con una malattia estesa,l’aggiunta della radioterapia alla chemioterapia è idonea per l’uso clinico individuale su una base di tipo R.La radioterapia associata  alla chemioterapia è in grado di ridurre la progressione di malattia in sede toracica senza alterare pero né la sopravvivenza libera da malattia né la sopravvivenza globale.

6.5.2 Il trattamento dei pazienti anziani con SCLC esteso

L’età non è un fattore prognostico indipendente nel SCLC esteso  e dunque i pazienti più anziani non dovrebbero essere curati sin dall’inizio con solo intenti palliativi. La somministrazione di chemioterapia a dosaggi pieni nei pazienti più anziani potrebbe essere difficoltosa a causa del fatto che questa categoria ha minori riserve ematologiche, epatiche e renali. Perfino nei pazienti più anziani, la chemioterapia è il trattamento standard, su una base di tipo C in assenza di motivazioni cliniche che suggeriscano un approccio più conservativo. Il singolo agente orale VP16 non può più esser raccomandato  in seguito ai risultati di un trial randomizzato nel quale risulta più tossico e leggermente peggiore rispetto al regime di combinazioni standard.  (MRCLCWP 1996a; Souhami 1997)  Dunque la combinazione standard di chemioterapia con 4-6 cicli di PE o CE è il trattamento standard su una base di tipo R. Una combinazione di carboplatino e di etoposide orale è idoneo per un uso clinico individuale con un livello di evidenza di tipo 3. Il tasso di risposta riportato era del 70-80% e la sopravvivenza media era di 8-10 mesi per pazienti anziani con un buon fattore di rischio, (Evans 1995; Matsui 1998; Okamoto 1998), mentre pochi risultati sono stati reportati con un regime similare nei pazienti con un peggiori fattori di rischio  (Samantas 1999). La riduzione della dose iniziale di chemioterapia è idonea per un uso clinico individuale con un livello di evidenza di tipo 3 nei pazienti ad alto  rischio di complicazioni relazionate al trattamento. (Radford 1992; Stephens 1994). Con un livello di evidenza di tipo 2, un regime con dose completa di cisplatino/etoposide associato ad una profilassi con fattore di crescita mostra un miglior risultato terapeutico con un accettabile profilo tossico quando comparato con dosi attenuate della stesso regime.  (Ardizzoni 2005).

6.5.3  Trattamento della metastasi cerebrali

Per decenni la metastasi cerebrali sono state trattate solo con la radioterapia dell’intero cervello, dando risulati di cura del 50% (con stabilizzazione o miglioramenti delle funzioni neurologiche) e una sopravvivenza media di 5 mesi. L’ irradiazione convenzionale delle metastasi dell’encefalo consiste in una dose totale di 30 Gy,  con un frazionamento di dose di 3 Gy per frazione e di cinque frazioni per  settimana .Altri programmi di frazionamento, come un totale di 20 Gy attraverso la somministrazione di 4 Gy per frazione, con 5 frazioni a settimana, conduce agli stessi risultati   (Postmus 1998).Le metastasi dell’encefalo rispondono alla chemioterapia in modo simile alle altre metastasi da tumore a piccole cellule del polmone, la probabilità di una risposta alla chemioterapia dipende dalla chemioresponsività o chemioresistenza della lesione polmonare primitiva, basandosi sui criteri di risposta in uso corrente. Spesso un risultato potrebbe esser conseguito col primo ciclo di chemioterapia con rapido  miglioramento neurologico (Postmus 1997). La manifestazione clinica di metastasi al cervello è presente circa nel 10% dei pazienti al momento della diagnosi.
Nei pazienti con metastasi sincrone del SNC, il trattamento standard è sia la chemioterapia che l’irradiazione dell’intero encefalo su una base di tipo C . (Postmus 1997). Poichè spesso nella pratica clinica non è possibile avviare subito un trattamento radioterapico, si potrebbe avviare un trattamento chemioterapico a cui far seguire la radioterapia. La radioterapia palliativa su tutto l’encefalo potrebbe essere adeguata per i pazienti che non rispondono alla chemioterapia, in base al Performance status. Un approccio di tipo radiochirurgico seguito da radioterapia dell’intero encefalo, è eseguibile con un livello di evidenza 3 per uso clinico individualizzato (Sawaya 1994) in pazienti altamente selezionati. Un controllo locale (80%) sembra essere infatti maggiore rispetto ai pazienti che ricevono solo una radioterapia su tutto l’encefalo (60%). Si dovrebbe notare che solo pochi pazienti (1-5%) che si presentano con sole metastasi cerebrali alla diagnosi, hanno una miglior prognosi, con un tasso di sopravvivenza simile a quello dei pazienti con malattia limitata (a 2 anni una sopravvivenza di circa il 20% in studi retrospettivi) (Kochhar 1997).
In pazienti aventi come unico sito di recidiva di malattia la comparsa di metastasi cerebrali e con un buon performance status, una maggior dose di radioterapia potrebbe essere erogata. Regimi con dosi di 30Gy su tutto l’encefalo con frazioni di 3Gy/die per 5 giorni a settimana con un boost, per non più di 3 metastasi, di 9-15 Gy in frazioni da 3 Gy potrebbe essere un regime di cura appropriato.. Un combinazione di chemio-radioterapia è utilizzabile con un livello 3 di evidenza. Un studio che comparava il VP16 da solo con VP16 e radioterapia Whole brain ha dimostrato un aumento della risposta (51% vs 22%) e un miglioramento delle funzioni neurologiche nel braccio combinato, ma non si è comunque avuto un miglioramento della sopravvivenza (Postmus 1997). Recidive encefaliche dopo una radioterapia profilattica potrebbero essere reirradiate, in base al PS e all’intervallo della recidiva sino ad un totale di 20-30 Gy dato in 2 o 3 Gy per frazione e potrebbe essere impiegato secondo utilizzo clinico individualizzato su un tipo R di evidenza.

6.6 Trattamento della malattia recidivata/ persistente o in progressione

6.6.1 Strategia di trattamento

La prognosi dei pazienti con malattia recidivata o persistente è generalmente pessima. L’approccio di trattamento deve essere valutato di situazione in situazione. La risposta obiettiva per una seconda linea di terapia è di circa il 20%, comunque ci sono evidenze sufficienti per sostenere che il trattamento migliora la qualità di vita e la sopravvivenza. In uno studio in cui i pazienti erano randomizzati in caso di recidiva a ricevere o BSC o una chemioterapia a base di doxorubicina, la sopravvivenza mediana è stata si 11 settimane per il braccio del BSC rispetto alle 20 settimane del braccio di chemioterapia(Spiro 1989). In uno studio recente dove i pazienti con recidiva di malattia erano randomizzati a ricevere o BSC o topotecan orale, si è visto un peggioramento più rapido della qualità di vita e una riduzione di sopravvivenza (14 vs 16 settimane di sopravvivenza mediana) nel gruppo di controllo  (O’Brien 2006).

6.6.2 Recidiva solo polmonare o persistenza di malattia

Qualche paziente con malattia persistente o recidivata può essere trattato con radioterapia se non già eseguita precedentemente. Infatti il trattamento radiante potrebbe essere considerato nei casi ri-recidiva dopo chemioterapia secondo utilizzo clinico individualizzato. Dosi totali di 10 Gy in una frazione o 17 Gy in 2 frazioni a settimana da 8,5 Gy, irradiando un campo comprendente il sito primario, I linfonodi mediastinici sono indicati per pazienti con basso PS (MRCLCWP 1992). Trenta Gy dati in sedute da 3 Gy è anche accetato come schedula palliativa. In pazienti con sola ricaduta polmonare si potrebbe considerare una chirurgia di salvataggio secondo utilizzo clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza. In questi pazienti selezionati la sopravvivenza a 5 anni può essere anche del 20% (Shepherd 1991b).

6.6.3 Malattia che recidiva precocemente o in progressione dopo chemioterapia (malattia refrattaria)

I tumori che vanno in progressione a 3 mesi dalla radioterapia o entro 3 mesi dalla fine del primo trattamento chemioterapico, sono considerati tumori chemio-resistenti e quindi si dovrebbe cercare un trattamento di II linea con farmaci sia in combinazione che come agenti singoli, o ancora con nuove molecole. Combinazioni chemioterapie non cross-resistenti sono utilizzabile per uso clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza (Postmus 1993).
L’efficacia e la tollerabilità del Topotecan in pazienti con recidiva di SCLC è stato dimostrato in diversi studi di fase II e III. Dei pazienti con SCLS resistente , la risposta generale con il solo topotecan , è stata del 2-7%, con un 4-23% dei pazienti con stabilità di malattia come miglior risposta.LA sopravvivenza mediana per i pazienti con malattia refrattaria va dalle 16 alle 21 settimane. (Perez-Soler 1996; Eckardt 1996; Ardizzoni 1997; Depierre 1997; von Pawel 1999; von Pawel 2001). In un sottogruppo di analisi di studi randomizzati di confronto tra topotecan e miglior terapia di supporto, il vantaggio di sopravvivenza nel braccio di trattmento si è avuto solo per quelle malattie considerate refrattarie. Quindi l’utilizzo del Topotecan in pazienti con SCLC refrattario è giustificato solo per casi selezionati con un livello 2 di evidenza (Ardizzoni 2004; O’Brien 2006). La combinazione di cisplatino-topotecan dimostra un’attività nei SCLC refrattari (RR 23 .8%) ma con un 44-49% dei pazienti con una tossicità ematologica, piastrinopenia e neutropenia, di grado 3-4 (Ardizzoni 2003). Quindi la combinazione di cisplatino con topotecan è ancora da considerarsi investigazionele. LA gemcitabina ha dimostrato solo una modesta attività nelle malattie refrattarie (RR 0-13%), ma presenta un buon profilo di tossicità  e qualche attività di non cross-resistenza verso i più comuni agenti chemioterapici utilizzati in questa patologia  (Van der Lee 2001; Masters 2003; Hainsworth 2003). Il taxolo come singolo agente è attivo in pazienti refrattari  a precedente trattamento con Ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide (CDE), con una risposta complessiva del 29% (Smit 1998). LA combinazione di carboplatino e taxolo ha sortito maggior azione (73%di RR) in pazienti refrattari a CDE(Groen 1999), mentra ha sortito minori risposte (25% RR) dopo trattamento con PE o CAV(Kakolyris 2001). La tossicità di carboplatino e taxolo è intermedia, quindi è utilizzabile per uso clinico individuale con evidenza di tipo 3.(Groen 1999; Kakolyris 2001). La combinazione di Ifosfamide, paclitaxel e carboplatino dimostrano un’attività del 54% in pazienti resistenti a CDE  (van Putten 2001). Il CPT-11 è attivo nel 47% dei pazienti con malattia refrattaria o recidivata  (Masuda 1992). Sullo stesso piano si segnala che la combinazione di carboplatino e CPT11 mostra un RR dal 31 al 62% (Naka 2002; Hirose 2003), mentre il CPT 11 associato con etoposide è attivo nel 68% dei pazienti. (Masuda 1998). Un grado 3-4 di neutropenia insorge in circa il 50% dei pazienti trattati con questo regime  (Naka 2002; Hirose 2003; Masuda 1998).

6.6.4 Recidive tardive (recidiva sensibile)

I tumori che recidivano dopo i tre mesi dalla fine della chemioterapia possono ancora essere sensibili al medesimo trattamento. Quindi il ri-trattamento con la stessa chemioterapia utilizzata in prima linea (topotecan,irinotecan,taxani ,vinorelbina) o con modalità diverse è l’opzione standard   secondo una base di tipo C. Diversi farmaci (topotecan orale o iv, taxani o vinorelbina) hanno dimostrato un’attività in quei tumori recidivati ma chemiosensibili. (RR circa del 20 % con un range del 15-37%, sopravvivenza mediana di 5 mesi) e pertanto il loro utilizzo è di tipo clinico individuale con una evidenza di tipo 3 . (Ardizzoni 1997).
Il Topotecan a 1.5 mg/mq/day x 5 giorni ogni 3 settimane è stato confrontato con lo schema CAV in studi di fase III; la maggior parte dei pazienti erano stati trattati secondo schema PE; la valutazione finale ha dimostrato un medesimo spettro di attività e di tossicità. Comunque è nel gruppo dei pazienti trattati con topotecan che si è avuto il maggior miglioramento della sintomatologia. Non è segnalata una differenza di durata mediana di risposta o sopravvivenza tra I pazienti trattati con topotecan o quelli trattati con CAV (von Pawel 1999). Un studio di fase II comparativo ha riscontrato che l’utilizzo di topotecan per via orale a 2.3mg/mq/die x 5 giorni ogni 3 settimane ha un’attività simile al topotecan usato iv per i SCLC recidivati, sensibili a precedente chemioterapia, con un buon profilo di tossicità (meno neutropenie di grado IV e miglior maneggevolezza di somministrazione) (von Pawel 2001). Questi dati sono confermati da uno studio di fase III nel quale il topotecan orale si è dimostrato sia dal punto di vista tossico che di tolleranza simile alla forma in vena offrendo ai pazienti un’alternativa migliore alla terapia iv (Eckardt 2007).
Un recente studio randomizzato tra topotecan orale e BSC ha infine dimostrato un miglioramento sia in sopravvivenza  che in qualità di vita, anche in quei pazienti con PS più scadente (O’Brien 2006). Il topotecan è quindi al momento il solo agente chemioterapico registrato ed approvato per il trattamento di un SCLC recidivato. Quindi l’utilizzo di topotecan iv o per os è raccomandato con un’evidenza di tipo 2 (von Pawel 1999; O’Brien 2006; Eckardt 2007). Rimane ancora aperta la questione sul fatto che una polichemioterapia sia meglio di una monochemioterapia . Uno studio di fase II ha valutato l’efficacia della combinazione di doxorubicina con paclitaxel nei pazienti recidivati dopo una chemioterapia con cisplatino e VP16; è stato osservato un tasso di risposta del 52% in pazienti recidivati sensibili a chemioterapia(Sonpavde 2000). La combinazione di Ifosfamide, paclitaxel e cisplatino ha dimostrato un tasso di risposta del 73% in quei pazienti recidivati dopo carboplatino e etoposide (Kosmas 2001). Il CPT-11 è attivo nel 47% dei pazienti con SCLC recidivato o refrattario (Masuda 1992). Sullo stesso target di pazienti sembra che la combinazione carboplatino e CPT11 si efficace con un RR dal 31% al 62% (Naka 2002; Hirose 2003), mentre il CPT11 associato a VP16 è attivo nel 68% dei pazienti (Masuda 1998). Con questi regimi chemioterapici è segnalata un neutropenia di grado 3-4 nel 50% circa dei pazienti (Naka 2002; Hirose 2003; Masuda 1998).
Una radioterapia palliativa può essere utilizzata con un’evidenza di tipo R nei pazienti con recidiva toracica dopo chemioterapia nel caso in cui il trattamento radiante non sia stato fornito come trattamento di prima linea. Le dosi totali di 10 Gy in una frazione o di 17 Gy in 2 frazioni settimanali, che includono il sito primario e i linfonodi mediastinici, è adeguato per i pazienti con PS basso (MRCLCWP 1992). Anche la schedula di 30 Gy in 10 applicazioni da 3 Gy è accetata come approccio palliativo

6.7 Il trattamento delle neoplasie sincrone

6.7.1 Strategia di trattamento

In uno stadio esteso di SCLC, dove la sopravvivenza a 2 anni è scarsa, la presenza di tumori sincroni deve essere trattata solo se determinante sintomi. In stadi limitati di SCLC, il trattamento dei tumori SCLC a veloce crescita è prioritario rispetto al trattamento di neoplasie sincrone che insorgono con maggior frequenza, come il tumore alla mammella, al colon-retto, all’utero per le donne ed alla prostata per gli uomini, o ancora il tumore della vescica negli uomini. I tumori sincroni non agrredibili chirurgicamente devono essere trattati con intento palliativo, con sola RT o con radioterapia e resezione. I tumori invece resecabili devono essere asportati dopo aver trattato il SCLC. Ogni trattamento deve essere fatto se presente una remissione completa del tumore del polmone, quindi al raggiungimento della massima risposta, con un trattmento che il paziente sia in grado di tollerare.

6.8 La chemioterapia con malattie limitate di SCLC

Una combinazione di piu’ farmaci per4-6 cicli è l’opzione standad per i tumori localizzati stadio II o III (Giaccone 1993; MRCLCWP 1989; Spiro 1989). Gli SCLC risultano essere sensibili a trattamenti quali agenti alchilanti (come la ciclofosmaide e l’ifosfamide), I derivati del platino (cisplatino e carboplatino), epipodofilotossine (etoposide e teniposide), antracicline come la doxorubicina o l’epirubicina, gli alcaloidi della vinca ed il metotrexate. Le chemioterapie a più farmaci dimostrano un’efficia maggiore rispetto al singolo agente. Le combinazioni di farmaci sono costituite da 2 o 3 tra gli agenti più attivi. Ognuno di questi regimi determina risposte complete nel 50-70% di questi pazienti e risposte generali nel 80-90% dei casi circa.

Le opzioni di combinazione standard sono:
PE: Cisplatino (75-100 mg/m2 die 1 o 25-30 mg/m2 die 1-3) + etoposide (100-120 mg/m2 die 1-3) ogni 21 giorni
CE: Carboplatino (AUC 5-6 die 1) + etoposide (100-120 mg/m2 die 1-3) ogni 3 settimane
ICE: Ifosfamide (5000 mg/m2 die 1) + carboplatino (300-400 mg/m2 die 1) + etoposide (100-120 mg/m2 die 1-3) + mesna (5000 mg/m2 die 1 e 3000 mg/m2 die 2)

Nessuno di questi regimi si è dimostrato migliore agli altri in termini di sopravvivenza. La combinazione con 2 farmaci incluso il cisplatino (o carboplatino) e l’etoposide è fortemente accetata come opzione di trattamento standard grazie alla modesta tossicità, in particolare modo se combinata con la radioterapia. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati ha valutato e comparato schemi di chemioteapia contenti o meno platino, ed è stata riconosciuta una miglior efficacia per gli schemi contenenti platino(Pujol 2000).  . Un’altra metanalisi ha confrontato schemi a base di cisplatnino e etoposide con schemi privi di questi farmaci, ed risultata un’efficacia maggiore ed una miglior sopravvivenza per combinazioni a base di PE (Paesmans 1999).  Un certo numero di chemioterapici, incluso i taxani, gli inibitori delle topoisomerasi, la gemcitabina e la vinorelbina hanno dimostrato attività nei tumori a piccole cellule e sono stati inclusi in combinazioni recenti. In pazienti con SCLC in stadio I-IV, la combinazione di paclitaxel, etoposide e carboplatino  ha dimostrato un miglioramento di sopravvivenza e di tempo alla progressione con tossicità ematologiche minori rispetto alle chemioterapie standard a base di etoposide, carboplatino o vincristina. Questa nuova combinazione è utilizzabile secondo uso clinico individualizzato con evidenza di tipo 2 (Reck 2003). Diversi trials randomizzati si sono interessati al ruolo di schemi di chemioterapia alternati(Evans 1987; Fukuoka 1991; Giaccone 1993; Wolf 1991). Questi studi, che hanno valutato lo schema CAV rispetto allo schema che prevedeva l’alternarsi di CAV  e PE ha dato risultati contrastanti . In uno studio qualche beneficio con la chemioterapia alternata è stato visto per la malattia limitata (sopravvivenza a 2 anni del 15% vs il 20% per il regime alternato) cosicchè il regime alternato può essere considerato lo standard di terapia per questi pazienti per uso clinico individualizzato con un’evidenza di tipo 2. (Fukuoka 1991). Un’osservazione generale è che tra I due regimi è presente un certo grado di resistenza che è maggiore nei casi di alternarsi di PE seguito da CAV rispetto alla sequenza inversa . Una valutazione della qualità di vita per i pazienti che settimanalmente sono sottoposti a chemioterapia rispetto a quelli trattati con schedula trisettimanle dimostra un vantaggio per la schedula ogni 3 settimane (Gower 1995). Questo studio dimostra che la qualità di vita per questi pazienti può essere un fattore di scelta tra gli schemi di chemioterapia.Intensificazioni della chemioterapia settimanale non aumentano la sopravvivenza è devono essere considerati investigazionali. Una chemioterapia di mantenimento con CAV (dopo un’induzione con PE associato a RT) non è sostenuto da un incremento della sopravvivenza ma da una significativa tossicità e pertanto non è raccomandato(Beith 1996). LA valutazione di un’aumneto del dosaggio con  o senza fattori di crescita resta controverso. La maggior parte degli studi randomizzati non hanno dimostrato miglioramenti di sopravvivenza con l’ aumentare delle dosi (Ihde 1994; Klasa 1991), anche se in tre recenti studi randomizzati un maggior intensità di dose è associata ad un miglioramento di sopravvivenza mantenendo un profilo di tossicità accettabile per I pazienti in buone condizioni generali (Masutani 2000; Steward 1998; Thatcher 2000). Nello stadio esteso o limitato di SCLC mai pretrattati si è visto che un’ incrmento della dose di ciclofosfamide, doxorubicina e etoposide (CDE) supportato dall’utilizzo di fattori di crescita, non dimostra di incrementare la sopravvivenza rispetto ad una schedula convenzionale (Ardizzoni 2002). Più recentemente, raddoppiando la dose density di ifosfamide, carboplatino e etoposide (ICE) con filgastrim e supporto trasfusionale ha dimostrato nei pazienti con miglior prognosi (score prognostico di 0-1; cioè l’87% degli SCLC mai pretrattati precedentmente) un minor periodo di neutropenia e di trattamento rispetto al trattamento ICE standard, senza però migliorare la OS. (Lorigan 2005). Quindi per I pazienti con sia SCLC esteso che limitato, un trattamento di dose dense intesity non è raccomandato al di fuori di trials clinici (Ardizzoni 2002; Lorigan 2005). L’uso di una chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali è da considerarsi un approccio investigazionale sia come trattamento di induzione che di consolidamento dopo il raggiungimento di una risposta completa (Simon 2003). Un recente studio dall’EBMT non ha dimostrato alcun vantaggio con la chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali rispetto alla chemioterapia a dosi standard (Smith 2006). L’uso di fattori di crescita riduce il tempo di neutropenia, il numero di episodi febbrili e l’utilizzo di antibiotici. Non vi sono ancora evidenze che il loro utilizzo incrementi la sopravvivenza. LA durata della chemioterapia di combinazione è oggetto di diversi trials (Bleehen 1989; Giaccone 1993; Spiro 1989). Non è comunque segnalato un vantaggio di sopravvivenza nel continuare la chemioterapia oltre 4-6 cicli.

6.9 LA chemioterapia per la malattia estesa, stadio IV

L’approccio chemioterapico per la malattia estesa include l’utilizzo di 2 o 3 farmaci maggiormente attivi. Nella malattia estesa (ED/SCLC), si raggiunge una risposta completa nel 15-20% dei casi e la risposta complessiva è del 70-80%; la sopravvivenza mediana è di circa 10 mesi. Un regime di combinazione di farmaci per 4-6 cicli è l’opzione standard con una base di tipo C. Il SCLC è sensibile all’utilizzo di agenti alchilanti quali la ciclofosfamide e l’ifosfamide, i composti del platino (cisplatino e carboplatino), l’etoposide e il teniposidem, le antracicline come l’adriamicina e l’epirubicina, gli alcaloidi della vinca e il metotrexate . L’utilizzo di una combinazione di farmaci è più efficace rispetto al singolo farmaco.

Le opzioni di combinazione standard sono:
PE: Cisplatino (75-100 mg/m2 die 1 o 25-30 mg/m2 die 1-3) + etoposide (100-120 mg/m2 die 1-3) ogni 21 giorni
CE: Carboplatino (AUC 5-6 die 1) + etoposide (100-120 mg/m2 die 1-3) ogni 3 settimane
ICE: Ifosfamide (5000 mg/m2 die 1) + carboplatino (300-400 mg/m2 die 1) + etoposide (100-120 mg/m2 die 1-3) + mesna (5000 mg/m2 die 1 e 3000 mg/m2 die 2)

Nessun regime ha dimostrato di essere superiore agli altri in termini di sopravvivenza. Le combinazioni a 2 farmaci che includono cisplatino (carboplatino) e etoposide si sono dimostrate migliori alle altre in termini di sopravvivenza . Quindi la combinazione di 2 farmaci quali cisplatino (carboplatino) ed etoposide è accettato come standard anche per il miglior profilo di tossicità. Un recente meta-analisi di trials clinici randomizzati ha valutato e comparata  schemi di chemioteapia contenti o meno platino ed etoposide, ed è stata riconosciuta una miglior efficacia per il regime PE (Paesmans 1999). Un’altra meta-analisi su trials clinici randomizzati ha valutato e comparata schemi di chemioteapia contenti o meno platino, ed è stata riconosciuta una miglior efficacia per gli schemi contenenti platino(Pujol 2000). Un certo numero di nuovi agenti, quali i taxani, gli inibitori delle topoisomerasi, la gemcitabina o la vinorelbina, hanno dimostrato di essere attivi nei tumori a piccole cellule e sono pertanto stati inclusi in nuove compbinazione. In base all’attività, al profilo di tossicità, alla facile somministrazione, una combinazione di carboplatino e vinorelbina è considerata un’opzione di trattamento per uso clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza negli ED/SCLC (Gridelli 1998). Un numero di combinazioni (in particolare irinotecan e cisplatino o paclitaxel, carboplatino e etoposide orale) sembrano essere regimi attivi nel  ED/SCLC, dando una risposta globale dell’ 80%, ed una remissione completa nel 20% con una sopravvivenza mediana di 10-13 mesi (Hainsworth 1998; Kudoh 1998; Sandler 2003). LA combinazione di ifosfamide con cisplatino ed etoposide (VIP) potrebbe migliorare il tempo alla progressione (da 6 s 6.8 mesi) e la sopravvivenza (a 2 anni dal 5% al 13%) rispetto allo schema standard PE. Questa combinazione è suscettibile per utilizzo clinico individualizzato con un livello 2 di evidenza (Loehrer 1995). L’utilizzo protratto di etoposide orale con cisplatino e ifosfamide, è consigliato solo per utilizzo clinico individualizzato con evidenza di tipo 3 (Glisson 1998). In un recente trial randomizzato, una differenza statisticamente significativa in sopravvivenza è stata riscontrata tra i pazienti con malattia estesa assegnati a ricevere irinotecan e cisplatino (IP)rispetto a quelli assegnati a ricevere etoposite e cisplatino (EP): sopravvivenza mediana di 12.8 mesi vs 9.4 mesi; P = 0.002 (Noda 2002). Uno studio multicentrico è stato disegnato per confermare questi risultati all’interno dei pazienti con ES-SCLC utilizzando lo schema modificato, cioè la somministrazione settimanale di IP vs EP, per valutarne la tossicità e la dose intensity. Non ci sono state differenze significative né di RR né sulla sopravvivenza. I pazienti che hanno ricevuto lo schema IP settimanale hanno avuto meno tossicità midollare  ma più diarrea rispetto all’ EP  (Hanna 2005). Nei pazienti con SCLS in stadio I-IV le combinazioni di paclitaxel, etoposide e carboplatino hanno dimostrato un incremento della sopravvivenza e del tempo di progressione libera da malattia con meno tossicità midollare rispetto alla schema con carboplatino, etoposide e vincristina (Reck 2003). Un recente studio randomizzato di fase III che ha confrontato il topotecan orale e il cisplatino (TC) vs PE nei pazienti con  ED-SCLC ha dimostrato una efficacia e tollerabilità simile (Eckardt 2007). Queste nuove combinazioni sono utilizzabili per uso clinico individualizzato con un’evidenza di tipo 2 come regimi alternativi al PE (Noda 2002; Hanna 2005; Reck 2003; Eckardt 2005). L’aggiunta di paclitaxel a EP non incrementa il tempo alla progressione né la sopravvivenza dei pazienti  con ES-SCLC rispetto allo schema standard EP ed è associato ad un profilo di tossicità peggiore . Questo regime non è quindi raccomandato con un tipo 2 di evidenza (Niell 2005). Una valutazione della qualità di vita per i pazienti che ricevono una chemioterapia settimanale rispetto alla trisettimanale dimostrano un vantaggio per l’approccio trisettimanale (Gower 1995). Questo studio dimostra che la qualità di vita può essre un parametro da considerare nella scelta di un regime chemioterapico . Diversi studi radomizzati indirizzano l’attenzione all’utilizzo di schemi chemioterapici alternati. (Evans 1987; Fukuoka 1991; Giaccone 1993; Wolf 1991). Gli studi hano randomizzato i pazienti a ricevere CAV (ciclophosfamide + doxorubicina + vincristine) vs regimi alternati  CAV/PE con risultati contrastanti. In uno studio l’utilizzo dei ragimi alternati CAV/PE versus I regimi sequenziali CAV/PE non hanno dimostrato differenze dopo un lungo follow up (Ueoka 1998). Un’intensificazione di chemioterapia con schemi settimanali (come il CODE, cisplatino, vincristine, doxorubicina and etoposide, con fattori di crescita) non ha dimosrato di incrementare l’ outcome se comparato con  CAV/PE e pertanto non è raccomandato il suo utilizzo (Furuse 1998). Un terapia di mantenimento con CAV (dopo un’induzione di PE associata a radioterapia) non è correlata con un miglioramento della sopravvivenza ma solo con un incremento di tossicità e non è pertanto raccomandato  (Beith 1996).
Un chemioterapia di mantenimento con etoposide orale dopo VIP sembra essere ben tollerata senza però un significativo incremento della sopravvivenza in pazienti con ED-SCLC (Sandler 1999). L’impatto di una aumento di dose con o senza fattori di crescita rimane controverso. Trials radnomizzati non hanno ancora dimostrato un beneficio di sopravvivenza con l’utilizzo di dosi di chemioterapici superiori ai range terapeutici (Ihde 1994; Klasa 1991). Nella malattia estesa o in quella limitata per pazienti mai trattati, un aumento dell’intensità di dose di ciclofosfamide, doxorubicina e etoposide di quasi il 70%, sia con un aumento del dosaggio/mq che con intensità di dose e con l’utilizzo di fattori di crescita, non produce un significativo aumento della sopravvivenza confrontato con un dosaggio ed una schedula convezionale (Ardizzoni 2002). Più recentemente, raddoppiando la dose-density di ifosfamide, carboplatino ed etoposide (ICE) con supporto di G-CSF e analoghi dell’eritropoietina in pazienti con SCLC a buona prognosi (score prognostico dello 0-1%; l’87% non precedentemente protrattati), ha dimostrato un maggior brevità del trattamento, minor incidenza di Sepsi neutropeniche rispetto al dosaggio standard, senza comunque un incremento della sopravvivenza(Lorigan 2005). Quindi, sia per i pazienti con malattie limitata che estesa, non è consigliato l’utilizzo di schemi di chemioterapia dose—intensity al di fuori di studi clinici (Ardizzoni 2002; Lorigan 2005). L’utilizzo di fattori emopoietici riduce il periodo di neutropenia e il numero di episodi febbrili, con conseguente riduzione dell’utilizzo di antibiotici. Non ci sono dati però che tutto quento possa migliorare la sopravvivenza. Linee guida cliniche per l’utilizzo di fattori di crescita sono state recentemente redatte (ASCO 2006). LA durata della chemioterapia è ancora oggetto di dibattiti e studi (Bleehen 1989; Giaccone 1993; Spiro 1989). Non vi è comunque un vantaggio sulla sopravvivenza nel proseguire il trattamento oltre 4-6 cicli . Nei pazienti con cattiva prognosi la presenza di effetti tossici precoci possono mettere a richio la vita del paziente. In uno studio randomizzato su pazienti con malattia estesa e a cattiva prognosi, non si sono ottenuti benefici sulla sopravvivenza utilizzando regimi a 4 farmaci più tossici rispetto a schemi meno tossici a due farmaci (MRCLCWP 1996b).All’interno dei farmaci biologici, il mamastas è il primo farmaco inibitore delle metalloproteasi ad essere stato usato. Il trattamento con marimastat dopo una terapia di induzione per il SCLC non ha migliorato i risultati ma ha anzi impattato negativamente sulla qualità di vita. Il suo utilizzo non è quindi raccomandato secondo un livello 2 di evidenza al di fuori di studi clinici controllati   (Shepherd 2002). Uno studio di fase 2 con imatinib (STI571), inibitore del c-kit tirosin-chinasi, in pazienti non selezionati con SCLC è risultato negativo, in ogni caso è da tenere presente che l’80% dei tumori erano c-kit negativi (Johnson 2003). Più recentemente, imatinib è risultato inattivo anche in pazienti selezionati per espressione di c-kit  (Dy 2005). Il ruolo di questo farmaco nel SCLC rimane investigazionale. Studi di fase I hanno dimostrato che oblimersen sodium (G3139; genasense bcl-2 antisense oligonucleotide) può essere associato al paclitaxel o al carboplatino e all’etoposide con un incoraggiante percentuale di risposte (Rudin 2002; Rudin 2002). Risulatati preliminari di studi di fase II randomizzati hanno valutato l’utilizzo di etoposide e carboplatino (CE) con o senza G3139 in pazienti con ES-SCLC, dimostrando che l’associazione di G3139 con CE può essere accompagnato ad un aumento della tossicità (Rudin 2005). Il ruolo di questo farmaco nel SCLC rimane controverso ed investigazionale. Un nuovo vaccino che utilizza le cellule dendritiche  (DC) geneticamente riarrangiate per esprimere p-53 wild type hanno dimostrato una sicurezza di somministrazione ed una sostanziale risposta immunitaria nei pazienti con ES SCLC, con un RR incoraggiante (Gabrilovich 2005). In uno studio di fase III coordinato dalla Federation National de Centres de Lutte contra le Cancer Group in Francia, 92 pazienti  con ED-SCLC con un PS maggiore di 2 ed un’età < 70 anni sono stati randomizzati a ricevere talidomide o placebo, iniziando dopo i 2 cicli di chemioterapia di induzione. La sopravvivenza globale è aumentata dai 8.7 ai 11.7 mesi per pazienti trattati con talidomide rispetto a solo placebo. (Pujol 2007). Un grande studio randomizzato in Inghilterra che è stato recentemente completato, dovrebbe essere in grado di confermare o meno l’efficacia di talidomide nel SCLC .

6.10 Irradiazione profillatica dell’encefalo

L’ irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI) è un trattamento standard con un livello di evidenza 1 in pazienti che raggiungono la  remissione completa dopo un trattamento chemio-radioterapico (Auperin 1999). Un metanalisi di 7 trials ha confrontato i risultati dati dall’irradiazione panencefalica rispetto alla non-irradiazione. Sono stati analizzati i dati su 987 pazienti con SCLC, di cui l’85% con malattia limitata, che sono andati in RC dopo la chemio-radioterapia. L’irradiazione panencefalica profilattica ha incrementato sia la sopravvivenza globale (con un incremento del 5.4% del tasso di sopravvivenza a 3 anni : 15.3% nel gruppo di controllo vs il 20.7% nel gruppo di trattamento) e il tempo libero da malattia.  Il beneficio dato risulta simile anche nella malattia estesa con aggiustamenti in base al PS, al tipo di chemioterapia di induzione . Inoltre la radioterapia profilattica riduce l’incidenza di metastasi encefaliche a 3 anni con un incidenza del 58.6% nel gruppo di controllo rispetto al 33.3% nel gruppo di trattamento.Poichè gli esami per valutare la remissione completa sono differenti nei vari studi (alcuni infatti si sono basati solo su una lastra del torace), l’irradiazione panencefalica profilattica è suscettibile per utilizzo clinico individualizzato su un’evidenza di tipo R per pazienti con buon performance status e che hanno avuto una buona risposta parziale al trattamento di induzione utilizzando metodi di rivalutazione attuali (Auperin 1999). In passato si diceva che la radioterapia sull’encefalo potesse aumentare le sindromi neuropsicologiche, i disturbi atassici o le anormalità cerebrali come indicato dalla TC  (Pedersen 1988). Due recenti studi randomizzati hanno fallito nel dimostrare la neurotossicità dopo l’irradiazione panencefalica  (Arriagada 1995; Arriagada 1997; Gregor 1997a).Queste alterazioni preesistenti cono quindi attribuibili a fenomeni paraneoplastici ed a caratteristiche proprie del paziente (età, comorbidità, abuso per lungo tempo di tabacco). I piu’ frequenti disturbi sono una riduzione della memoria verbale, disfunzioni del lobo frontale e disturbi sui movimenti fini. La neurotossicità dei chemioterapici, concomitante alla chemio-radioterapia, ed alte dosi di radiazioni individuali possono aumentare l’incidenza e la gravità di queste disfunzioni. (Auperin 1999). E’ raccomandato che la radioterapia profilattica panencefalica sia somministrata dopo completamento della chemioterapia  (Gregor 1997a; Turrisi 1990) con un tipo C di evidenza. E consigliato L’utilizzo di paralleli portali usati sono 1-6  MeV con fotoni . L’intento è quello di irradiare l’intero encefalo, includendo la base dei lobi frontali e temporali, risparmiando la struttura oculare. Le dosi totali sono limitate dal rischio di danni al tessuto normale con conseguenti disturbi delle funzioni neurofisiologiche Le dosi piu’ comuni utilizzate sono di 24-36 Gy con frazioni da 2-3 Gy al giorno, 5 giorni a settimana per 2-3 settimane. Dosi maggiori di radioterapia determinano una maggiore riduzione nell’incidenza di metastasi cerebrali in accordo con I dati di una recente metanalisi con 4 dosi totali (8 gy,24 a 25 Gy, 30 gy, e 36 a 40 gy). E’ stato inoltre segnalato una riduzione dell’incidenza di secondarismi encefalici tanto piu’ precocemente viene eseguita la radioterapia.  (Auperin 1999). Il tempo infatti della radioterapia panencefalica è ancora una variabile. In pratica potrebbe essere avviata il prima possibile dopo la risposta alla chemioterapia. Le questioni sulla dose ottimale, le schedale e il tempo di trattamento ed anche come questo possa influire nel ridurne la tossicità sono punti che necessitano di studi futuri.

6.11 Irradiazione toracica per i pazienti con SCLC limitato

La radioterapia aggiunta alla chemioterapia aumenta il controllo locale del 3-7% nei pazienti con SCLC limitato (Pignon 1992; Warde 1992). Il dosaggio totale ottimale, il volume, la tempistica e il frazionamento non sono ancora standard. In una precedente metanalsi analizzata, non ci sono differenze significative tra l’ approccio sequenziale o non sequenziale (concomitanti o alternati alla radioterapia). Trials randomizzati individuali che hanno valutato l’importanza del tempo in cui introdurre il trattamento radioterapico, ed i risultati sono conflittuali, con qualche studio che dimostra benefici  con una radioterapia precoce  (Jeremic 1997; Murray 1993; Murray 1997; Takada 2002), e altri che invece non mostrano differenze tra un trattamento precoce, tardivo o alternato  (Gregor 1997b; Lebeau 1999; Work 1997; James 2003). I disegni dei vari trials differiscono significativamente. Due metanalisi hanno valutato i dati con una diversa tempistica di radioterapia precoce o tardiva e del tipo di radioterapia , in ogni caso la conclusione era che distribuire il trattamento radioterapico dopo 9 settimane o entro 30 giorni dall’inizio della chemioterapia può aumentare il tasso di sopravvivenza (Fried 2004; Pijls_Johannesma 2005) con un livello 2 di evidenza. Radiazioni sul torace date in iperfrazionamento o come trattamento entro 30 giorni è associato ad un miglioramento della sopravvivenza Questo beneficio si ha solo nei casi in cui la radioterapia è data in concomitanza con chemioterapia a base di platino o VP16, e non quando è somministrata concomitante ad antracicline.Questo ultimo è infatti correlato con una tossicità maggiore e conseguenti riduzioni di dose. In uno studio di fase III, la sopravvivenza a 5 anni è stata incrementata quando la radioterapia toracica è stata preceduta da un ciclo di chemioterapia con CDDP e VP16 in frazione accelerata, ad esempio 45 Gy in 30 frazioni in 3 settimane (1.5 Gy 2 volte/die) (26% a 5 anni), rispetto alla stessa dose data però in 5 settimane (a 5 anni sopravvivenza del 16%) (Turrisi 1999). Si è però avuta un’incidenza di esofagiti di grado 3 nelle schedule accelerate (27 % vs. 11 %), che è comunque reversibile. Il tasso di insuccesso in sede locale è del 52% per un trattamento frazionato convenzionale rispetto al 36% del braccio con la schedula accelerata.  Al momento, 4 cicli di chemioterapia a base di cisplatino e VP16, seguiti da un ciclo concomitante a radioterapia toracica con schedula accelerata alla dose di 45 Gy in 30 frazioni in 3 settimane (1.5 Gy 2 volte/die)  può essere raccomandata per i pazienti in buone condizioni generali con un’evidenza di livello 2. Poiché è ancora presente un’elevata mortalità, alto tasso di recidiva locale e di tossicità, sono da ricercare ulteriori valutazioni per ottimizzare questo trattamento. Un altro studio ha valutato la radioterapia toracica data una o due volte-die (48-50Gy) date con 4 o 5 cicli di chemioterapia (305 pazienti) (Bonner 1999). In entrambi i bracci, comunque, il tempo di trattamento radioterapico sul torace è stato lo stesso, essendo approssimativamente a 5 settimane. Come conseguenza la stessa dose di radiazione biologica è stata somminsitrata in entrambi i bracci dello studio.Pertanto non deve stupire l’assenza di differenze osservate tra i due bracci di cura,sia nella sopravvivenza mediana sia a 2 anni (21 mesi e il 43% rispettivamente.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Effetti collaterali e sequele legate al trattamento

7.1.1 Morti tossiche legate al trattamento

Le tossicità maggiori di chemioterapia di combinazione è legata agli effetti collaterali legati ad ogni specifico agente. Morti tossiche legate al trattamento sono dallo 0 al 4% per gli stadi limitati e dal 2 -8% per gli stadi estesi.

7.1.2 Sequele della radioterapia

Dopo un trattamento radioterapico, come effetto collaterale più frequente si segnala l’insorgenza di polmoniti (circa il 10% di grado 2 e il 4.6% di grado 3), fibrosi polmonare (circa il 20% di grad 2 e l’8% di grado 3 o superiore), distrubi esofagei (circa l’1%). Una mielopatia del canale spinale è osservata in circa 0.3% dei pazienti). Il frazionamento del trattamento radioterapico (>2.67 Gy) è critico per l’insorgenza di polmonite) (Roach 1995). Un peggioramento della funzionalità polmonare è moderato nei pazienti lungo sopravviventi, ma non è molto superiore rispetto alla popolazione sana forte fumatrice.

7.1.3 Sequele legata all’irradiazione profilattica sull’encefalo

L’irradiazione profilattica sull’encefalo può determinare segni clinici e radiologici di vario tipo e deterioramento cognitivo, inclusi deficit neurologici, perdita di memoria e demenza. Queste sequele sono associate alla somministrazione concomitante di chemioterapia alle dosi di 30 Gy in frazioni di 3 Gy. I sintomi appaiono da pochi mesi a qualche anno dopo l’irradiazione dell’encefalo. Le indicazioni pratiche più efficaci suggeriscono di limitare l’irradiazione dell’encefalo a 30 Gy con dosi non superiori a 2 Gy e di evitare un trattamento combinato concomitante. Qualche danno neurologico preesistente all’irradiazione encefalica e legato alla malattia cosiì che la tossicità neurologica non sembra dare ulteriore neurotossicità. Recenti studi sono concordi con questa ipotesi (Komaki 1995; Van Oosterhout 1996; Arriagada 1997).

7.2  Tumori correlati o secondari

7.2.1 Tumori correlati

In relazione alla popolazione generale, il rischio di secondi tumori (di tipo NSCLC nel 50% dei casi) per I pazienti che sopravvivono più di due anni dopo il trattamento per il SCLC, è di 3.5 volte. Il rischio di un secondo tumore polmonare è aumentato di circa 13 volte per i pazienti che hanno ricevuto una radioterapia sul torace, mentre è di 7 volte per i pazienti non irradiati.Il rischio di un secondo tumore polmonare aumenta nel tempo, sino al 44% a 14 anni. Il più alto rischio è stato osservato in quei pazienti che hanno continuato a fumare, con l’evidenza di un’interazione tra  irradiazione del torace e il continuo abuso di fumo (rischio relativo =21) o tra il trattamento con agenti alchilanti e il continuo abuso di fumo (rischio relativo=19). LA sospensione dal fumo è associato ad una riduzione del rischio per secondi tumori polmonari legati al fumo (Richardson 1993; Glisson 1997; Tucker 1997).

7.2.2  Tumori secondari

Agenti alchilanti ,come le nitrosuree o la procarbazina,specialmente se date per lungo tempo, e l’etoposide possono aumentare il rischio di LMA (leucemia mieloide acuta). Il rischio di LMA dopo 2-3 anni di terapia è di circa i 2-18% (Johnson 1986; Zulian 1993). Sia la radioterapia che farmaci citotossici sono impiegati  per la cura di secondi tumori(Tucker 1997).

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali ed obiettivi

8.1.1 Principi generali ed obiettivi

Attualmente la sopravvivenza a 5 anni per la malattia limitata è superiore al 5-10% (ma può essere maggiore del 60% in gruppi di pazienti altamente selezionati), mentre per la malattia estesa è di circa l’1-2% . Circa il 70% dei pazienti liberi da malattia dopo 2 anni sono destinati alla guarigione definitiva,in quanto sono rare le recidive dopo 5-10 anni. Nel 20% dei pazienti si sviluppa un secondo tumore. Dopo 3-4 anni di intervallo libero da malattia il rischio di un secondo tumore è maggiore rispetto al rischio di recidiva. In ogni caso nelle visite di follow uo deve essere considerato il rischio di recidiva (circa il 30%), le sequele relative al trattamento, e le malattie legate al fumo come nuovi secondi tumori.

8.2 Protocolli suggeriti

8.2.1 Protocolli suggeriti

In pazienti con una malattia in evoluzione, gli esami di follow up sono da inserire in un programma di trattamento  palliativo. Nei pazienti in cui non vi è evidenza di malattia, una lastra del torace di routine è raccomandata con un livello R di evidenza ogni 3 mesi per i primi 2 anni in modo da massimizzare la probabilità di intercettare precocemente una ricaduta locale, che in pazienti selezionati può essere trattata con chirurgia.Il ruolo di una valutazione annuale del torace in pazienti con un elevato rischio di recidiva di secondo tumore polmonare è stata recentemente riesaminata nel contesto di un significativo aumento della sopravvivenza nel caso di diagnosi precoce valutandolo sia in termini di resecabilità, stadio e sopravvivenza. (Strauss 1995). Essendo questi pazienti ad alto rischio di sviluppare un secondo tumore polmonare, sembra sia ragionevole raccomandare un Rx torace periodico con un livello R di evidenza. Ogni altro esame è da eseguire in base a eventuale sintomi del paziente.

INDICE

 

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Dr. Andrea Ardizzoni (Author)
University Hospita – Parma, Italy
mail: AArdizzoni@ao.pr.it

Prof. Dirk De Ruysscher (Author)
University Hospital – Maastricht, The Netherlands
mail: dirk.deruysscher@maastro.nl

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Prof. Heine H. Hansen (Reviewer)
Rigshospitalet – Copenhagen, Denmark
mail: hansen.hh@rh.dk