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Oligodendroglioma

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza

Gli oligodendrogliomi (OD) costituiscono il 5-20% di tutti i tumori maligni di tipo gliale e circa 1,500 nuovi casi sono diagnosticati in Europa ogni anno. L’Oligodendroglioma è un tumore raro con tasso di incidenza annuale di 0.2 per 100.000 abitanti in Europa (ENCR 2001). Gli Oligodendrogliomi insorgono prevalentemente in età adulta, con un picco di incidenza tra la quarta e la quinta decade di vita; il 55% circa dei casi hanno un’età compresa tra i 40 e i 64 anni. In Europa, l’incidenza annuale è 0.4 per 100.000 abitanti per questo gruppo di età (ENCR 2001). Gli OD di basso grado tendono ad originare in pazienti lievemente più giovani. Fino a 15 anni fa, la diagnosi di OD rappresentava un’entità meramente istologica. L’unico significato clinico rilevante di questa diagnosi istologica era l’osservazione che la prognosi generale degli OD era migliore di quella dei tumori atrocitari di grado simile. Questo è cambiato con il riconoscimento della marcata sensibilità alla chemitoerapia con PCV di questi tumori (Cairncross 1994; van den Bent 1998).

1.2 Sopravvivenza

I dati sulla sopravvivenza sono tratti dallo studio EUROCARE (Berrino 2003), il registro tumori basato sulla popolazione di 21 paesi europei. L’analisi sulla sopravvivenza copre 1,082 adulti con diagnosi di OD durante il periodo 1990-94 e seguiti fino al 1999. La sopravvivenza relativa per gli adulti affetti da OD durante il periodo 1990-94 era dell’80% ad un anno e del 51% a 5 anni, senza differenze tra uomini e donne. La sopravvivenza relativa a 5 anni si riduceva marcatamente con l’età, dal 67% nel gruppo dei più giovani (15-45 anni) al 18% nel gruppo dei più anziani (al di sopra dei 75 anni). La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con età compresa tra i 45-54 ed i 55-64 anni era 49% e 30%, rispettivamente.

1.3 Eziologia

Le cause di OD sono ampiamente sconosciute. Non sono stati identificati in modo inequivocabile fattori eziologici ambientali o di stile di vita (Berrino 2003).

Riconoscimenti
Gli autori ringraziano i membri del Gruppo di lavoro EUROCARE per aver consentito l’analisi della sopravvivenza dai dati EUROCARE.

1.4 Limitazioni nella diagnosi istologica

Per l’OD non esistono nè criteri diagnostici chiari nè marcatori affidabili, ed in parte questa diagnosi rimane basata su criteri soggettivi. La necessità clinica di distinguere l’OD dall’astrocitoma sembra aver prodotto un ampliamento dei criteri istologici per l’OD ed un aumento della frequenza degli OD (Coons 1997). Un importante passo avanti è stata l’identificazione della delezione 1p/19q come alterazione genetica caratteristica degli OD. Successivamente è stata osservata un’associazione tra questo genotipo ed una eccellente risposta alla chemioterapia (Cairncross 1998; Smith 1999 ; van den Bent 2003a). Recenti studi suggeriscono che questa codelezione 1p/19q è mediata da una traslocazione non bilanciata di 19p su 1q: der(1;19)(p10;q10) (Griffin 2006; Jenkins 2006). Gli OD con la perdita combinata di 1p/19q possiedono anche un comportamento clinico più indolente ed una prognosi migliore dopo radioterapia (RT), ed ora è chiaro che i tumori con questo genotipo rappresentano un’entità biologica separata (van den Bent 2003a; Walker 2005).

1.5 Evidenza clinica disponibile

Dato che l’OD costituisce solo una minoranza di tutti i gliomi e poiché è stato riconosciuto solo recentemente che gli OD presentano una differente sensibilità al trattamento, molte raccomandazioni per il trattamento degli OD sono ancora basate su studi sui tumori gliali che includevano i tumori astrocitari oppure su casistiche retrospettive. Recentemente sono stati completati studi di fase III di grandi dimensioni sul PCV adiuvante nei tumori oligodendrogliali di nuova diagnosi, che hanno confermato il fondamentale ruolo prognostico dello stato di 1p/19q. Sono disponibili molti studi di fase II sul trattamento chemioterapico. La chemio-radioterapia, che migliora i risultati nel GBM, ha un ruolo non definito nei tumori oligodendrogliali anaplastici di nuova diagnosi e necessita di ulteriori studi (Stupp 2005). Tuttavia, ci si aspetta che saranno necessari molti anni prima che i risultati di nuovi studi di fase III nei tumori OD con o senza la co-delezione di 1p/19q siano disponibili.

2. PATOLOGIA

2.1 Istologia

La maggior parte degli OD originano dalla materia bianca degli emisferi cerebrali, prevalentemente a livello dei lobi frontali. Possono, tuttavia, insorgere in tutto il sistema nervoso centrale, comprese le sedi sottotentoriali ed il midollo spinale. Essi infiltrano diffusamente il tessuto cerebrale, ma, al contrario degli astrocitomi, sono state trovate spesso aree con margini netti e ben definiti. La definizione corrente di oligodendroglioma secondo la WHO è “tumore dell’adulto, ben differenziato, diffusamente infiltrante, localizzato tipicamente negli emisferi cerebrali e costituito prevalentemente da cellule morfologicamente simili all’oligodendroglia” (Reifenberger 2000). Dal punto di vista istologico, l’OD a basso grado è caratterizzato da cellule uniformi ovali o rotonde con nuclei tondeggianti e scarsa cromatina. La densità cellulare è di solito da bassa a moderata. La morfologia di queste cellule viene spesso descritta come “a uovo fritto” per la presenza di un alone perinucleare. La presenza di una delicata rete di diramazioni vascolari (ad “ala di pollo”) è anche indicativa di OD a basso grado. La definizione WHO di oligodendroglioma anaplastico è: “un oligodendroglioma con caratteristiche istologiche focali o diffuse di malignità e una prognosi meno favorevole”. Col passare del tempo, gli oligodendrogliomi diventano gradualmente più anaplastici ed evolvono da gliomi ben differenziati a basso grado a gliomi ad alto grado con caratteristiche anaplastiche (elevato grado di densità cellulare, mitosi, atipie nucleari, proliferazione microvascolare e necrosi). Dato che le modificazioni morfologiche e le caratteristiche anaplastiche compaiono gradualmente nel glioma, la distinzione tra oligodendroglioma a basso grado e alto grado (o anaplastico, AOD) non è definibile con precisione. OD può anche esordire come un tumore anaplastico, senza che siano clinicamente evidenti precedenti lesioni a basso grado. Non esistono marcatori specifici per l’OD, sebbene la perdita combinata di 1p/19q identifichi il sottogruppo di tumori oligodendrogliali a buona prognosi. L’Oligodendroglioma può assumere focalmente la colorazione per la proteina acida glio-fibrillare (GFAP) che di solito è dovuta alla presenza di astrociti reattivi. Gli oligoastrocitomi misti (OA) condividono le caratteristiche morfologiche sia dei tumori astrocitari che degli oligodendrogliomi puri. Questi tumori sono generalmente associati a foci tumorali oligodendrogliali e componenti astrocitarie gemistocitiche coesistenti all’interno della stessa area tumorale. Al contrario degli OD puri, OA presentano tipicamente aree positive per GFAP. Questo aspetto può essere attribuito alla componente astrocitaria del tumore, ma può anche essere dovuto alla presenza di astrociti reattivi. Non esistono criteri istologici universalmente accettati che definiscano che percentuale di elementi oligodendrogliali debba essere presente in una lesione prevalentemente astrocitaria per poter definire una neoplasia oliogoastrocitoma. Recenti studi EORTC e RTOG hanno utilizzato come cut-off arbitrario la presenza di più del 25% di elementi oligodendrogliali, ma questi valori sono soggetti ad una variabilità osservatore-dipendente (Krouwer 1997).  Mentre in passato circa il 5% di tutti i tumori gliali era considerato oligodendrogliale, nelle pubblicazioni recenti il numero è aumentato al 20% (Coons 1997). I criteri istologici per distinguere gli OD dagli astrocitomi rimangono soggettivi, con una significativa variabilità tra gli osservatori. Coons et al. hanno suggerito che i classici aspetti istologici precedentemente descritti non sono sufficienti per la diagnosi di OD e, pertanto, OD possono spesso essere erroneamente definiti astrocitomi anaplastici (AA) o glioblastomi multiformi (GBM). Questi autori hanno suggerito che, quando vengono utilizzate le caratteristiche istologiche per la diagnosi di OD, occorrerebbe porre particolare attenzione all’identificazione di altri segni, come la presenza di microgemistociti, di oligodendrociti gliofibrillari, e di astrociti protoplasmatici, che possono essere suggestivi di un origine oligodendrogliale della neoplasia. Le modifiche e l’ampliamento dei criteri così come proposti da questi e altri autori hanno determinato un consistente aumento della percentuale di tumori classificati come oligodendrogliali. Tuttavia, l’adozione di criteri istologici per una diagnosi di OD meno rigidi potrebbe tradursi in una popolazione più eterogenea in termini di alterazioni genetiche. Vi è ampia evidenza che l’aggiunta del test genetico per la perdita di 1p/19q alla diagnosi istopatologica si traduce in una migliore identificazione dei sottogruppi di pazienti a prognosi simile.

2.2 Genetica

Le alterazioni cromosomiche più comunemente descritte negli OD sono la perdita allelica dei loci 1p e 19q (Reifenberger 1994). L’incidenza delle delezioni cromosomiche 1p o 19q negli OD è approssimativamente del 75%, la perdita contemporanea di 1p e 19q si osserva nel 60-70% di tutti gli OD (Smith 1999; Smith 2000). Gli OD anaplastici presentano in genere ulteriori delezioni cromosomiche, in particolare la perdita di eterozigosi per 9p e/o la delezione del gene CDKN2A avviene nel 33-42% degli AOD, e le delezioni del cromosoma 10 si verificano dal 19 al 25% dei casi (Bigner 1999). Alcuni AOD sono caratterizzati dalla combinazione di amplificazione del cromosoma 7 e delezione del cromosoma 10, che è più tipica dei tumori astrocitari (Jeuken 1999). Studi di metafase hanno recentemente dimostrato che la perdita combinata di 1p/19q loss è probabilmente mediata da una traslocazione non bilanciata di 19p su 1q. Una traslocazione centrosomica o pericentrosomica del cromosoma 1 e 19 si traduce in due cromosomi derivati der(1;19)(p10;q10) e der(1;19)(q10;p10), dopo di che il cromosoma derivato con il braccio corto di 1 ed il braccio lungo del 19 viene perso (Griffin 2006; Jenkins 2006). Questa traslocazione può essere rilevata in campioni fissati in paraffina usando la FISH con sonde per CEP1 e 19p12. Una possibile spiegazione per questa traslocazione è la forte omologia delle regioni centromeriche dei cromosomi 1 e 19, sebbene ciò non spieghi perché la perdita combinata di 1p/19q non si osservi in un maggior numero di tumori. Studi di combinazione tra analisi morfologica e genetica suggeriscono che i tumori oligodendrogliali con un aspetto istologico classico (alone perinucleare, morfologia vascolare ad ala di pollo) sono associati alla perdita di 1p/19q, mentre nel caso di aspetto atipico vengono riscontrate spesso altre anomalie cromosomiche (per esempio, mutazioni di TP53) . (Sasaki 2002; van den Bent 2003a). Tuttavia, può essere vero anche il contrario: alcuni OD atipici hanno la perdita di eterozigosi 1p/19q e alcuni OD tipici non mostrano tali alterazioni. Maintz et al. hanno dimostrato che gli OA non sono affatto tumori misti, ma piuttosto neoplasie di origine oligodendrogliale oppure astrocitaria (Maintz 1997). In questo studio gli OA sono suddivisi in due categorie: quelli che hanno la delezione 1p/19q, tipica degli OD, e quelli che hanno una mutazione TP53, tipica degli astrocitomi. Negli AOD si è osservato che sia la perdita di 10q che l’amplificazione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) sono inversamente correlati alla perdita di 1p/19q, ed associati a scarsa chemiosensibilità e ridotta sopravvivenza (Hoang-Xuan 2001). La presenza reciprocamente esclusiva della perdita di 1p/19q e mutazione di TP53, amplificazione di EGFR, perdita di 10q o mutazione di PTEN suggerisce che queste neoplasie sono di fatto derivate da differenti precursori cellulari. Questa ipotesi è supportata dalle considerevoli differenze nelle risposte al trattamento e nella prognosi. In conclusione, il genotipo dei tumori oligodendrogliali fornisce una migliore caratterizzazione di questi tumori rispetto all’istologia.

3. DIAGNOSI

3.1 Diagnosi

I sintomi e segni di presentazione dell’OD sono aspecifici e dipendono dalla localizzazione e dall’estensione del tumore. I pazienti possono presentare crisi comiziali, deficit cognitivi o deficit focali. Gli OD a basso grado tendono a presentarsi con crisi epilettiche, mentre i tumori ad alto grado esordiscono con deficit focali, aumento della pressione endocranica o deficit cognitivi precoci nel decorso della loro malattia. Alla risonanza magnetica nucleare (RMN), gli OD a basso grado mostrano un’elevata intensità di segnale sulle sequenze T2-pesate e non assumono il mezzo di contrasto (Lee 1989 ). Alla tomografia computerizzata (TC), questi tumori appaiono come masse ipodense senza presa di contrasto e possono presentare calcificazioni. La presenza di calcificazioni è suggestiva, ma non patognomonica, di OD. Alla RMN o TC, la maggior parte degli OD anaplastici sono caratterizzati da captazione del mezzo di contrasto, che si presume essere l’equivalente macroscopico della proliferazione microvascolare. Tuttavia, l’assenza di presa di contrasto non esclude la possibilità che si tratti di un tumore anaplastico. Gli OD con la delezione 1p/19q sembrano avere più spesso margini mal definiti, intensità di segnale mista nelle immagini T1- e T2-pesate, variazioni sull’assunzione del contrasto paramagnetico e calcificazioni intratumorali. Gli OD senza la delezione 1p/19q hanno più spesso margini definiti ed un segnale uniforme sulle immagini T1- e T2-pesate (Megyesi 2004). La diagnosi finale può essere fatta solo con esame microscopico del tessuto tumorale. La consistente variabilità osservatore-dipendente nella diagnosi istologica di OD rappresenta un problema dal punto di vista clinico. Inoltre, l’errore di campionamento di una biopsia può facilmente condizionare una erronea classificazione o indurre a sottostimare il grado di malignità di un tumore cerebrale. La genotipizzazione delle neoplasie oligodendrogliali, che può essere eseguita con una varietà di tecniche, rappresenta oggi una procedura diagnostica standard nella maggior parte dei centri.

4. STADIAZIONE

4.1 Stadiazione

Come gli altri astrocitomi, anche gli OD hanno la tendenza a rimanere localizzati al SNC. Metastasi extra-SNC (specialmente metastasi ossee) sono state descritte, ma ciò è molto raro e avviene solo occasionalmente ed in stadi avanzati di malattia. La disseminazione leptomeningea è meno rara, ma di solito non si sviluppa fino al momento della recidiva. Pertanto, non sono necessarie specifiche procedure diagnostiche di routine (come per esempio l’esame del midollo spinale o il prelievo di liquor cefalo-rachidiano). Nei pazienti con malattia recidivata la presenza di diffusione leptomeningea può modificare le scelte terapeutiche, e ciò deve essere pertanto preso in considerazione. Anche in questo caso comunque la diffusione leptomeningea è quasi sempre prontamente diagnosticata per la presenza di noduli neoplastici a distanza lungo i ventricoli o lungo le meningi della convessità encefalica.. Occasionalmente, questi possono non captare il mezzo di contrasto, e in questa circostanza le immagini T2-pesate possono essere maggiormente sensibili per la diagnosi.

5. PROGNOSI

5.1 Istologia

I tumori oligodendrogliali puri hanno una prognosi migliore rispetto ai tumori astrocitari dello stesso grado; la prognosi degli oligoastrocitomi misti sembra essere intermedia tra queste due situazioni. Più probabilmente, questo è il risultato delle alterazioni genetiche sottostanti (assenza o presenza della co-delezione di 1p/19q; vedi di seguito). Nonostante la prognosi relativamente favorevole degli OD, l’esito è alla fine fatale virtualmente per tutti i pazienti.

5.2 Grado tumorale

Prima dell’era della genetica il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza complessiva e libera da progressione nei pazienti con OD era il grado istologico della neoplasia. I pazienti con OD a basso grado (gradi I e II WHO) hanno una sopravvivenza mediana compresa tra 10 e 17 anni ed un tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 75% (Leighton 1997; Shaw 1992). Inoltre, i pazienti con OD o OA a basso grado hanno una sopravvivenza globale più lunga se paragonati ai pazienti con astrocitoma a basso grado (13 versus 7.5 anni, p = .003). I pazienti con AOD hanno una prognosi sostanzialmente peggiore, con una sopravvivenza mediana tra 4 e 5 anni ed un tasso di sopravvivenza a 5 anni circa del 40% (Shaw 1997). Winger et al. (Winger 1989) hanno riportato che su 285 pazienti con glioma anaplastico sopratentoriale, quelli con AOD avevano la sopravvivenza mediana più lunga (5.3 anni) rispetto ai pazienti con glioblastoma (GBM), astrocitoma anaplastico (AA), e AOA. Nelle neoplasie che presentano tutti gli elementi anaplastici la prognosi è quasi tanto sfavorevole quanto il GBM, con una sopravvivenza mediana di circa 18 mesi (Kros 1988). Sono necessari ulteriori studi per stabilire in che misura le caratteristiche anaplastiche siano correlate con la sopravvivenza nei tumori con 1p/19q co-deleto.

5.3 Genotipo

La delezione di 1p e 19q rappresenta un fattore prognostico più rilevante dell’istologia (Cairncross 2006; Smith 2000; van den Bent 2006). In uno studio la sopravvivenza mediana per gli oligodendrogliomi o oligoastrocitomi a basso grado è risultata 11.9 anni per i pazienti 1p/19q co-deleti , e 10.3 anni per i pazienti senza la delezione (Jenkins 2006). La sopravvivenza globale mediana nei tumori oligodendrogliali anaplastici senza delezione 1p/19q è di 2-3 anni, ma > 6 – 7 anni nei tumori con la perdita combinata di 1p e 19q. I tumori con delezione combinata di 1p e 19q rispondono più frequentemente alla chemioterapia, e presentano una più lunga sopravvivenza libera da progressione dopo radioterapia o chemioterapia (Ino 2001; van den Bent 2003b; van den Bent 2006). Inoltre, gli oligodendrogliomi con delezione di 1p/19q tendono ad avere un comportamento più indolente all’esordio se paragonati alle neoplasie senza questa delezione (van den Bent 2003a; Walker 2005). Inoltre, la presenza della traslocazione non bilanciata der(1;19)(p10;q10) può avere un significato prognostico più forte rispetto alla co-delezione 1p/19q (Jenkins 2006).

5.4 Caratteristiche cliniche

Altri fattori prognostici noti sono l’età del paziente, il performance status e la sede del tumore (tumori nel lobo frontale possiedono una prognosi migliore).

6. TRATTAMENTO

6.1 Introduzione

Fino a poco tempo fa, la maggior parte degli studi randomizzati di fase III sui tumori gliali hanno incluso sia i tumori astrocitari che le neoplasie oligodendrogliali. Due ampi studi, uno americano ed uno europeo, sulla chemioterapia (neo)adiuvante con PCV negli oligodendrogliomi anaplastici sono i primi studi randomizzati controllati che sono riferiti ai tumori oligodendrogliali in modo specifico. Come prossima tappa, i nuovi studi in corso stanno distinguendo tra pazienti con o senza delezione 1p/19q, ma ci vorranno molti anni prima che i dati siano disponibili. Tutti i dati disponibili sulla radioterapia degli OD deriva da studi retrospettivi con tutti i limiti conseguenti. Al contrario è disponibile un consistente numero di studi di chemioterapia sui soli tumori oligodendrogliali, ma la maggior parte di questi sono studi non controllati a singolo braccio. La migliore strategia terapeutica per i pazienti giovani, con presunto glioma a basso grado, che all’esordio clinico presentano unicamente crisi comiziali, è ancora controversa. Poiché la maggior parte di questi pazienti possono rimanere stazionari per un lungo periodo di tempo anche in assenza di interventi terapeutici, molti medici tendono a rimandare il trattamento sino alla progressione clinica o radiologica. In molti di questi pazienti la diagnosi conclusiva è di OD a basso grado di malignità. La base razionale per il differimento del trattamento radiante è la paura di mettere il paziente a rischio di deterioramento cognitivo tardivo indotto dalla radioterapia. Questa è una controversia in corso, che non è ancora stata completamente chiarita e che è meno semplice di quanto spesso si assuma (Klein 2002; Klein 2006). E’ stato inoltre dimostrato che oltre alla presenza del tumore cerebrale anche la presenza di epilessia e l’uso di farmaci antiepilettici contribuisce molto ai deficit cognitivi in questi pazienti. Coloro che sostengono la tesi del trattamento precoce, che comprende anche la conferma istologica dell’istotipo, sottolineano la possibilità che fino al 30% dei pazienti con lesioni apparentemente di basso grado non captanti il mezzo di contrasto abbiano in realtà una lesione anaplastica. Viene pertanto raccomandato di ottenere sempre una conferma istologica della natura della lesione (Barker 1997). Esiste un consenso generale sulla necessità di trattare senza esitazione pazienti con lesioni captanti il mezzo di contrasto, lesioni con effetto massa, segni focali o sintomi o segni di aumentata pressione endocranica, con un livello di evidenza di tipo C

6.2 Chirurgia

La chirurgia ha tre obiettivi: la verifica della natura della lesione, il miglioramento di segni e sintomi nei pazienti con lesioni che inducono effetto massa, ed il miglioramento della prognosi. L’importanza dei primi due è universalmente accettata, ma sinora nessuno studio ha dimostrato oltre ogni ragionevole dubbio che la chirurgia più estesa migliori la sopravvivenza se confrontata con resezioni meno ampie. Tutti i dati disponibili provengono da analisi retrospettive o post-hoc; nessuno studio randomizzato controllato ha valutato come obiettivo primario l’effetto della resezione sulla sopravvivenza nei pazienti con glioma. Il difetto di questi studi retrospettivi è che i tumori superficiali e piccoli sono più verosimilmente candidati alla resezione estesa. Viceversa, pazienti con lesioni situate profondamente, con tumori voluminosi o con invasione delle strutture mediane, che possono avere prognosi peggiore indipendentemente dall’estensione della resezione, non verranno mai sottoposti ad exeresi quasi complete (Pignatti 2002). Questo principio vale anche per gli OD; tutti i dati disponibili sull’estensione della resezione derivano da studi retrospettivi. Uno studio non controllato ha evidenziato che la resezione completa negli OD a basso grado è associata a lunghi intervalli liberi da malattia (Berger 1994). In un altro studio, i pazienti che sono stati sottoposti a resezione subtotale hanno ottenuto un prolungamento della sopravvivenza, anche se molti erano giovani ed avevano tumori di basso grado (che sono fattori prognostici favorevoli) (Celli 1994; Schiffer 1997; Shaw 1997). Al contrario, altri studi sostengono che la resezione macroscopicamente completa nei pazienti con OD non permette di ottenere un beneficio sulla sopravvivenza (Daumas-Duport 1997; Kros 1994). Tuttavia, considerati i potenziali benefici clinici, la resezione estesa al massimo punto consentito dalle condizioni di sicurezza, ogniqualvolta si sia deciso di iniziare un trattamento, è considerata la terapia standard con un livello di evidenza di tipo R.

6.3 radioterapia

Non sono disponibili studi prospettici randomizzati sul ruolo della RT negli OD o AOD.

6.3.1 OD di basso grado

La radioterapia è in grado di ottenere risposte nette nei gliomi a basso grado di malignità (Shaw 2002). Uno studio di grandi dimensioni che confrontava l’utilizzo della radioterpaia immediata con la radioterapia dilazionata nei gliomi a basso grado, ha osservato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione con la radioterapia precoce, senza tuttavia ottenere un miglioramento della sopravvivenza globale (van den Bent 2005). Sfortunatamente non è disponibile un’analisi per sottogruppi basata sull’istologia. Finché non saranno disponibili risultati da studi randomizzati controllati, un approccio prudente nel trattamento dei pazienti più giovani con OD di basso grado sottoposti a resezione completa o quasi completa ed in buone condizioni cliniche generali, potrebbe essere la sola osservazione del paziente e il differimento della RT alla progressione, con un livello di evidenza di tipo R. Viceversa, i pazienti con tumori di grosse dimensioni, non resecabili, o asportati in modo incompleto, con deficit focali, tumori anaplastici e lesioni captanti il mezzo di contrasto dovrebbero ricevere senza ritardi un trattamento comprendente la radioterapia, con un livello di evidenza di tipo C. Una dose complessiva di 50-54 Gy in frazioni di 1.8 Gy dovrebbe essere prescritta per gli OD a basso grado; una dose cumulativa maggiore non migliora i risultati e può incrementare la tossicità, con un livello di evidenza 2 (Karim 1996; Shaw 2002).

6.3.2 OD e OA anaplastici

Gli studi randomizzati riguardanti i gliomi ad alto grado hanno dimostrato che la RT adiuvante migliora significativamente, anche se in misura limitata, la sopravvivenza, con un livello di evidenza di tipo C (Walker 1978). Nessuno studio ha valutato in modo specifico la RT negli OD anaplastici. Negli OD ad alto grado dovrebbero essere somministrati circa 60 Gy in 30-35 frazioni, con un livello di evidenza di tipo C. Alcuni studi retrospettivi sono a supporto della RT postoperatoria nei pazienti con OD (Gannett 1994; Wallner 1988). Altri hanno evidenziato un miglioramento della sopravvivenza con la RT nei pazienti con OD, soprattutto nel sottogruppo di pazienti con deficit neurologici o in quelli sottoposti a sola biopsia o a resezione parziale. Altri studi non hanno riscontrato alcun beneficio della RT postoperatoria nel trattamento degli OD (Bullard 1987; Celli 1994; Nijjar 1993; Shaw 1992).

6.4 Chemioterapia

6.4.1 OD recidivati

La maggior parte dei dati riguardanti la risposta alla chemioterapia negli OD sono stati ottenuti in pazienti con tumori recidivati. Inizialmente la maggior parte degli studi ha valutato lo schema PCV, mentre gli studi più recenti si sono focalizzati sulla temozolomide. Sinora non sono ancora disponibili spiegazioni chiare sulla maggiore predisposizione alla risposta alla chemioterapia osservata negli OD rispetto ai tumori astrocitari. Sono emerse alcune evidenze che l’enzima nucleare alchiltransferasi, che funge almeno in parte da mediatore della resistenza agli agenti alchilanti, è meno espresso negli OD e forse ancor di più nei tumori 1p/19q co-deleti (Nutt 2000). L’espressione di alchiltransferasi può essere resa silente dalla metilazione del gene promotore della O6-Metilguanina-DNA-metiltransferasi (MGMT), che è stato riportato nel 47% degli oligodendrogliomi a basso grado, senza una correlazione con la co-delezione di 1p/19q (Watanabe 2002). Tuttavia, in altri studi è stata osservata una relazione tra la co-delezione 1p/19q e la metilazione del promotore di MGMT che può avvenire fino ad un massimo di 80-90% dei tumori 1p/19q co-deleti (Dong 2001; Brandes 2006; Möllemann 2005). Questo non spiega comunque tutta la differenza in chemiosensibilità tra tumori astrocitari e OD, né l’aumento di sensibilità alla chemioterapia nei tumori con perdita combinata di 1p e 19q.

6.4.1.1 Lo schema PCV

Cairncross e Macdonald sono stati i primi a dimostrare la chemiosensibilità degli AOD. Essi hanno osservato risposte molto favorevoli negli AOD recidivati trattati con chemioterapia comprendente procarbazina, CCNU e vincristina (PCV). Questa osservazione ha incoraggiato ulteriori studi, che hanno dimostrato che circa due terzi dei pazienti con AOD recidivato hanno una risposta completa (CR) o parziale (PR) alla PCV. Il tempo alla progressione in questi pazienti è in genere compreso tra 12 e 18 mesi, ma occasionalmente supera i 24 mesi (Cairncross 1994; Soffietti 1998; van den Bent 1998). Ciò ha reso lo schema PCV il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C per i pazienti con OD o AOD recidivato dopo la radioterapia, indipendentemente dal grado del tumore. Tuttavia la tossicità ematologica cumulativa e gli effetti collaterali gastroenterici associati allo schema PCV standard, limitano la durata della sua somministrazione. Alcuni di questi studi hanno anche analizzato lo schema intensificato PCV-I, che presenta attività simile ma maggiore tossicità (soprattutto per gli effetti collaterali ematologici e generali, inclusi il malessere e la perdita di peso) ( Mason 1996; van den Bent 1998). In assenza di risultati migliori, tale schema non può essere raccomandato con un livello di evidenza di tipo R. Numerosi di questi studi suggeriscono che l’AO possa essere meno chemiosensibile, verosimilmente in funzione della bassa frequenza della perdita combinata di 1p/19q negli OA.

6.4.1.2 Temozolomide

Due ampi studi di fase II hanno indagato il ruolo di temozolomide in prima linea negli oligodendrogliomi anaplastici alla recidiva dopo precedente radioterapia. I tassi di risposta variavano tra 46% e 55%, con una sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi tra il 40 ed il 50% ed una sopravvivenza libera da progressione mediana di 10-12 mesi (Brandes 2006; van den Bent 2003c). Come per i risultati dopo chemioterapia con PCV, la risposta è più frequente e di durata maggiore nei pazienti con perdita combinata di 1p/19q con tassi di risposta obiettiva in questo sottogruppo del 60-82%. I tassi di risposta sembrano modesti se comparati agli studi storici sul PCV, nel quale virtualmente tutti i pazienti con delezione 1p/19q rispondevano ( Cairncross 1994; van den Bent 1998 ).

6.4.1.3 PCV o temozolomide: quale regime preferire?

Non è disponibile nessuno confronto formale tra PCV e temozolomide negli oligodendrogliomi recidivati. Un maggior vantaggio di TMZ è dato dalla sua buona tollerabilità, con una mielodepressione generalmente modesta e nausea/vomito di solito facilmente controllate, come effetti collaterali maggiori. In questo senso, TMZ offre qualche vantaggio rispetto allo schema PCV, e ne costituisce una valida alternativa, con un livello di evidenza di tipo R. La migliore tollerabilità e la semplicità nella somministrazione di temozolomide in confronto a PCV ha reso temozolomide il farmaco di scelta nella maggior parte delle istituzioni.

6.4.1.4 Trattamento di seconda linea con PCV o temozolomide

La maggior parte degli studi su TMZ di seconda linea per gli OD alla recidiva dopo chemioterapia con PCV hanno osservato tassi di risposta obiettiva(PR e CR) di circa 25%, con il 30-50% e 10-30% dei pazienti liberi da progressione a 6 e 12 mesi rispettivamente  (van den Bent 2003; Constanza 2001; van den bent 2001). Un quarto studio ha selezionato prevalentemente pazienti che avevano risposto favorevolmente al PCV (tasso di risposta al PCV in prima linea: 83%) (Chinot 2001). In questo studio il tasso di risposta obbiettiva a TMZ era 44%, con 50% e 25% dei pazienti liberi da progressione a 6 e 12 mesi. Quattro su 24 pazienti trattati con TMZ (17%) hanno avuto una risposta al PCV in seconda linea, con il 50% dei pazienti liberi da progressione a 6 mesi (Triebels 2004). Tutti gli studi dimostrano risultati modesti con la chemotherapia di seconda linea anche nei pazienti con la perdita combinata di 1p/19q ( Kouwenhoven 2006). Ciò enfatizza la necessità di sviluppare nuove strategie di trattamento per migliorare ulteriormente il trattamento.

6.4.1.5 Altri farmaci

Oltre alla temozolomide, solo pochi farmaci, inclusi paclitaxel, CPT-11, carboplatino ed etoposide associato a cisplatino, sono stati studiati come chemioterapia di seconda linea nei pazienti con AOD. Eccezion fatta per le piccole casistiche trattate con cisplatino ed etoposide, dove 4 pazienti su 10 hanno risposto, i tassi di risposta sono modesti (tra il 10 ed il 15%) con un terzo dei pazienti liberi da progressione a 6 mesi e praticamente tutti i pazienti in progressione a 12 mesi. Il difetto di alcuni di questi farmaci (paclitaxel, CPT-11) è che sono metabolizzati dal citocromo CYP3-4A, e che quindi il loro metabolismo può essere influenzato dai farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Questo limita le potenzialità di tali agenti citotossici nei tumori gliali (ma può anche aver influenzato l’attività osservata negli studi precedentemente menzionati). Uno studio sulla chemioterapia con PCV seguita da trapianto autologo di midollo osseo dopo terapia mieloablativa con melphalan ha provocato eccessiva tossicità, senza ottenere risultati chiaramente superiori.

6.4.2 Chemioterapia adiuvante

Due studi prospettici randomizzati controllati sui tumori oligodendrogliali anaplastici che indagavano il ruolo di PCV (neo)adiuvante hanno dimostrato che la chemioterapia adiuvante con PCV non aumenta la sopravvivenza globale, nonostante migliori la sopravvivenza libera da progressione. Il primo di questi studi, RTOG 94-02 ha randomizzato i pazienti tra 4 cicli di chemioterapia intensificata con PCV seguita dalla radioterapia ad un dosaggio di 60 Gy oppure sola radioterapia (Cairncross 2006). Il secondo studio (EORTC 26951) ha randomizzato i pazienti a radioterapia con 60 Gy seguita da 6 cicli di PCV adiuvante oppure a sola radioterapia con 60 Gy (van den Bent 2006). La tabella di seguito riassume la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale in questi studi. L’aumentata sopravvivenza libera da progressione senza l’incremento della sopravvivenza globale è principalmente dovuto al fatto che l’80% dei pazienti randomizzati nel braccio di sola radioterapia è stato trattato con chemioterapia al momento della progressione. Ciò vale per entrambi gli studi, che in realtà hanno indagato il ruolo della chemioterapia con PCV precoce (adiuvante) versus ritardata (al momento della progressione).

Tabella. Sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale nello studio EORTC 26951 e RTOG9402 per braccio di trattamento.
Trattamento Sopravvivenza libera da progressione Sopravvivenza globale
RTOG 9402 EORTC 26951 RTOG 9402 EORTC 26951
Radioterapia 1.7 anni 13.2 mesi 4.7 anni 30.6 mesi
Radioterapia + PCV 2.6 anni 23 mesi 4.9 anni 40.3 mesi

Inoltre entrambi gli studi hanno confermato il significato prognostico della perdita combinata di 1p/19q negli oligodendrogliomi anaplastici. La sopravvivenza mediana per i pazienti senza la delezione combinata di 1p 19q era tra i 2 e 3 anni, e oltre i 6-7 anni per i pazienti con delezione 1p/19q. In nessuno studio l’analisi del sottogruppo con perdita di 1p/19q ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della PCV (neo-)adiuvante; mentre solo lo studio EORTC ha osservato un incremento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con PCV adiuvante. Nello studio RTOG la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con radioterapia e PCV neo-adiuvante senza la perdita combinata di 1p/19q era simile se confrontata a quella dei pazienti trattati con la sola radioterapia. Dunque, non vi è nessuna evidenza di un beneficio clinico dell’approccio neo-adiuvante nei pazienti senza delezione combinata 1p/19q. Studi storici hanno dimostrato l’efficacia superiore della radioterapia in confronto alla chemioterapia nei gliomi maligni (Walker 1978; Walker 1980). Vi è la tentazione di speculare sul fatto che la sensibilità limitata alla chemioterapia con PCV dei tumori senza delezione combinata 1p/19q spiegherebbe la mancanza di beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione. Nessuno studio è stato disegnato allo scopo di dimostrare quale sia il beneficio di un incremento della sopravvivenza libera da progressione, e pertanto è impossibile trarre qualunque conclusione sul suo significato clinico. La conclusione finale di entrambi gli studi è che la chemioterapia precoce con PCV non migliora il risultato globale rispetto alla sua somministrazione al momento della recidiva.

6.4.3 Chemioterapia di prima linea negli AOD di nuova diagnosi

La chemiosensibilità degli OD ha reso l’utilizzo della chemioterapia come primo trattamento (seguita o meno dalla radioterapia) sempre più popolare. Sono disponibili pochi studi di dimensioni medie, in particolare con l’utilizzo di TMZ. Uno studio ha dimostrato in una popolazione giovane (età mediana 42 anni) con l’81% dei pazienti con KPS di 90/100, una sopravvivenza libera da progressione mediana di 27 mesi con il regime “one week on/one week off” (a settimane alternate) (Peereboom 2006). Il principale razionale alla base di una chemioterapia in prima linea è il desiderio di differire la RT. Nonostante ciò possa essere attraente, in assenza di studi randomizzati non si possono trarre conclusioni dai pochi dati pubblicati sinora. Gli effetti avversi della RT non sono stati dimostrati, e ciò comporta il rischio di paragonare gli effetti collaterali locali di 6 settimane di RT con gli effetti collaterali sistemici di un anno di chemioterapia. Lo studio randomizzato RTOG 9402 sulla PCV neoadiuvante ha chiarito che la chemioterapia in prima battuta per i tumori non-1p/19q co-deleti è poco efficace. Se si considera la chemioterapia in prima battuta, questa dovrebbe essere limitata ai tumori 1p/19q co-deleti, come un’opzione in fase di sperimentazione, con un livello di evidenza di tipo R (Cairncross 2006). Anche un piccolo studio sulla chemioterapia con temozolomide come primo trattamento ha dimostrato un tempo alla progressione molto breve (8 mesi) nei pazienti senza delezione 1p, in contrasto con tutti i 7 pazienti con delezione 1p che erano ancora liberi da progressione a 24 mesi (Taliansky-Aronov 2006). Non è chiaro se in presenza di una risposta favorevole alla chemioterapia la RT possa essere dilazionata. Se i pazienti vengono sottoposti ad uno stretto monitoraggio, questo potrebbe essere ragionevole. In uno studio sono stati trattati pazienti con nuova diagnosi (sia basso che alto grado) con risposta favorevole a PCV-I con trapianto di midollo osseo autologo dopo thiotepa. Solo 39 su 69 pazienti hanno ricevuto il trattamento mieloablativo, la sopravvivenza mediana libera da progressione in questi 39 pazienti era 78 mesi e 18 pazienti hanno avuto una recidiva (Abrey 2006). In questo studio la giovane età mediana ed il performance status elevato rendono molto difficile una corretta interpretazione dei risultati. Complessivamente, è chiaro che sottogruppi di pazienti con oligodendroglioma mostrano risultati molto buoni dopo terapie più convenzionali. Sino a quando non saranno disponibili i dati dagli studi controllati, l’uso di chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo autologo può essere considerato soltanto sperimentale.

6.4.4 Chemioterapia di prima linea negli OD a basso grado

I dati clinici relativi all’uso della chemioterapia negli OD a basso grado sono limitati, ma suggeriscono che questi tumori sono sensibili quanto la controparte anaplastica (Mason 1994; Mason 1996). Sia lo schema PCV che la temozolomide sono efficaci (Stege 2005; Brada 2003; Buckner 2003; Hoang-Xuan 2004). L’evidenza suggerisce che i tumori 1p/19q co-deleti rispondono meglio e per una durata maggiore (Stege 2005; Hoang-Xuan 2004). Anche i tumori che non presentano la delezione di 1p/19q e gli oligoastrocitomi misti possono rispondere Soprattutto in lesioni OD di grandi dimensioni (“gliomatosi cerebrale” oligodendrogliale) la chemioterapia in prima linea è stata utilizzata come opzione sperimentale con un livello di evidenza di tipo R, allo scopo di evitare una RT panencefalica in pazienti con prognosi favorevole per una prolungata sopravvivenza libera da malattia. Se questo sia utile anche nei pazienti con lesioni di piccole dimensioni, candidati a RT su campi limitati, può essere più che altro definito sulla base degli effetti collaterali. Si può discutere se per una lesione di piccole dimensioni abbia senso preferire ad una RT su campi limitati, somministrata con le tecniche di irradiazione moderne, un trattamento chemioterapico sistemico prolungato. Uno studio in corso dell’EORTC confronta la RT su campi limitati con la temozolomide a basse dosi continuative nei gliomi a basso grado, inclusi gli OD, di nuova diagnosi. Questo è ancora in fase di sperimentazione.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere una grande rilevanza nei lungo sopravviventi con tumore cerebrale, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita della memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono avere un peso consistente anche in quei pazienti che sembrano avere un performance status di Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può contribuire al verificarsi di deficit cognitivi. Meno chiari sono invece gli effetti tardivi della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia provoca una sindrome da sonnolenza precoce, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia ritardata con disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994; Kumar 2000). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Una recente indagine sui deficit cognitivi nei sopravvissuti liberi da progressione con gliomi a basso grado non è riuscita a dimostrare la correlazione generalmente ipotizzata tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo nei pazienti trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato evidenziato un peggioramento delle disfunzioni cognitive. L’unica altra associazione con i deficit cognitivi è stata quella con i farmaci antiepilettici. Gli studi precedenti hanno suggerito che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia su campi limitati, che tuttavia oggigiorno rappresenta la pratica standard (Gregor 1996). La radioterapia può inoltre danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrinologiche anche in caso di tumori distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000). Le crisi comiziali possono avere un grosso impatto sulla qualità di vita anche in pazienti con tumori ben controllati. I farmaci antiepilettici più recenti possono avere minori effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti sottoposti ad uno schema politerapico. Oltre al rischio di deficit cognitivi, un rischio di morte del 2.5% a 2 anni è stato riportato per dosi di 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi fino al 5% in 5 anni può verificarsi dopo 60 Gy su un terzo o 50 Gy sui due terzi del volume cerebrale oppure con 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio simile di cecità si osserva somministrando 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come affaticamento, linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, sterilità, insufficienza renale e neurotossicità a seconda dell’agente usato.

8. FOLLOW-UP

8.1 Follow up

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up. Queste devono essere stabilite per ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle alternative terapeutiche disponibili. I pazienti affetti da gliomi a basso grado dovrebbero essere seguiti per molti anni, anche se la lesione è stabile. Ad un certo punto, si verificherà la progressione di malattia e dovrà essere impostato un trattamento, prima che insorgano deficit irreversibili.

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Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumori.mi.it

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Dr. Martin J. van den Bent (Author)
Daniel den Hoed Cancer Clinic/Erasmus University Medical Center – Rotterdam, The Netherlands
mail: m.vandenbent@erasmusmc.nl

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlands
mail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr.ssa Elena Mazza
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: mazza.elena@hsr.it