State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Sindrome da lisi tumorale

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza, fattori di rischio e fisiopatologia

1.1.1

La sindrome da lisi tumorale acuta é causata da un rapido rilascio di prodotti intrac ellulari originati dalla lisi massiva di cellule tumorali nel sangue, sia essa spontanea o si instauri durante chemioterapia o radioterapia. Tale complicanza è caratterizzata da acuta iperuricemia, ipercalcemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, iperazotemia o da acuta insufficienza renale; queste alterazioni biochimiche possono insorgere individualmente o simultaneamente. L’pocalcemia é il risultato della precipitazione del fosfato di calcio nei tessuti molli, secondario allo sviluppo acuto di iperfosfatemia. Quest’ultima é il consueto fattore di precipitazione dell’insufficienza renale acuta (secondaria alla precipitazione dei cristalli di fosfato di calcio nei tubuli renali). In pazienti con iperuricemia e iperuricosuria associate ad un altissimo tasso di turnover cellulare, possono presentare una spontanea insufficienza renale acuta, dovuta alla precipitazione dei cristalli di acido urico nei tubuli renali (nefropatia acuta da acido urico). Calcoli composti da acido urico possono formarsi nella pelvi renale oppure possono causare un’ostruzione uretrale nei pazienti con iperuricemia cronica. La sindrome da lisi tumorale insorge più frequentemente in pazienti con grossi carichi tumorali, che sono molto sensibili a chemioterapia e radioterapia, quali le leucemie acute o croniche con un’alta conta leucocitaria e i linfomi ad alto grado. La sindrome da lisi tumorale é stata anche osservata, ancorché raramente, in pazienti con tumori solidi o dopo il trattamento con agenti senza una potente attività citotossica, come l’interferone alpha, il tamoxifen, metotrexate intratecale. Le misure profilattiche attualmente disponibili hanno concorso a diminuire l’incidenza di questa sindrome. La severità della sindrome da lisi tumorale é favorita dalle malattie estese (retroperitoneali o intra-addominali bulky, elevate LDH, alta conta leucocitaria) e dall’insufficienza renale pre-esistente, poiché acido urico, potassio e fosfato vengono eliminati dai reni dopo riassorbimento e secrezione tubulari (Flombaum 2000; Altman 2001).

2. DIAGNOSI

2.1 Segni, sintomi e strategia diagnostica

La sindrome da lisi tumorale è caratterizzata da iperuricemia, iperkaliemia, iperfosfatemia, ipocalcemia e azotemia o da insufficienza renale acuta. Le complicanze possono sopraggiungere individualmente o simultaneamente. L’ìperkaliemia può dar esito ad un’aritmia cardiaca letale. L’iperfosfatemia e l’iperuricemia possono dar luogo a insufficienza renale acuta, dovuta alla precipitazione dei cristalli di acido urico e/o dei cristalli di fosfato di calcio nei tubuli renali. L’ipocalcemia (quale risultato di un?iperfosfatemia acuta, con precipitazione di fosfato di calcio nei tessuti molli) può causare crampi muscolari, aritmia cardiaca e tetano. La misurazione dei valori di elettroliti sierici, acido urico, fosforo, calcio e creatinina è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C a brevi intervalli di poche ore per 3-4 giorni dopo l’inizio della terapia citotossica nei soggetti ad alto rischio. Altre modalità di monitoraggio sono opzionali e dipendono dalle condizioni cliniche del paziente (Flombaum 2000; Altman 2001).

3. TRATTAMENTO

3.1 Trattamento della syndrome da lisi tumorale

3.1.1 Misure profilattiche

E’ necessario identificare I pazienti a rischio. Inizialmente é essenziale ridurre o eliminare i fattori di rischio associati alla sindrome da lisi tumorale acuta: evitare la somministrazione di farmaci nefrotossici, correggere la riduzione di volume, controllare le terapie in corso che possano favorire disturbi elettrolitici, ed evitare l’assunzione di farmaci che blocchino il riassorbimento tubulare dell’acido urico (Sallan 2001). I pazienti a rischio dovrebbero, pertanto, essere sottoposti a misure profilattiche prima della somministrazione di chemioterapia, allo scopo di scongiurare un’iperuricemia (il livello di acido urico sierico deve essere mantenuto al di sotto di 10 mg/dL) e al fine di ottenere un abbondante flusso urinario, per aumentare l’escrezione di potassio e fosforo, e diminuire la probabilità di precipitazione di acido urico e/o di fosfato di calcio nei tessuti renali. Un’idratazione intensiva, iniziata dalle 24 alle 48 ore precedenti l’inizio della chemioterapia e mantenuta durante l’intero trattamento, unitamente alla somministrazione di allopurinolo, costituiscono opzioni profilattiche standard con un livello di evidenza di tipo C ( Sallan 2001). L’idratazione endovenosa con somministrazioni di 4-5/L/die è un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. Se il volume di urina è al di sotto di 4-5/L/die, l’utilizzo di furosemide è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. L’allopurinolo previene la formazione di acido urico attraverso l’inibizione di xantina ossidasi: la dose standard, con un livello di evidenza di tipo C, è 300-900 mg, per via orale una o due volte al giorno. Nei pazienti con deficit renali la dose deve essere ridotta in relazione alla creatinina clearance, fino al 50% in meno nei pazienti sottoposti a emodialisi. La somministrazione di allopurinolo richiede molta prudenza poiché la sua azione interferisce con la degradazione di 6-mercaptopurina e di azatioprina, e anche perché aumenta la tossicità midollare del ciclofosfamide. La somministrazione endovenosa di allopurinolo (200-400 mg/m²/die in pazienti adulti, 200 mg/m²/die nei bambini) è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in pazienti con restrizioni rispetto alla somministrazione orale ( Smalley 2000; Feusner 2001). L’urato ossidasi ricombinante (rasburicasi) nel trattamento preventivo profilattico é appropriato per uso clinico individuale con un livello di evidenza 3 nei bambini con linfomi in stadio avanzato o con leucemia ad alto carico tumorale. Esso costituisce un’alternativa sicura ed efficace all’allopurinolo. Un controllo più rapido e livelli più bassi di acido urico plasmatico sono stati osservati dopo la somministrazione di rasburicasi, rispetto ai risultati ottenuti con allopurinolo (Goldman 2001).

3.1.2 Trattamento di specifici disturbi metabolici

Il trattamento dei livelli elevati di acido urico utilizza presidi terapeutici simili alle misure profilattiche. Un’idratazione endovenosa intensiva, l’alcalinizzazione dell’urina e la somministrazione di allopurinolo sono tutte opzioni standard con un livello di evidenza di tipo C (Sallan 2001). L’allopurinolo previene la formazione di acido urico attraverso l’inibizione della xantina ossidasi; la dose standard, con un livello di evidenza di tipo C, è 300-900 mg, per via orale una o due volte al giorno. Nei pazienti con deficit renali la dose deve essere ridotta in relazione alla creatinina clearance, fino al 50% in meno nei pazienti sottoposti a emodialisi. La somministrazione di allopurinolo richiede molta prudenza poiché la sua azione interferisce con la degradazione di 6-mercaptopurina e di azatioprina, e anche perché aumenta la tossicità midollare del ciclofosfamide. La riduzione del livello di acido urico si osserva dopo 2-3 giorni dall’inizio della terapia con allopurinolo, poiché l’allopurinolo previene la formazione di ulteriore acido urico, senza tuttavia ridurre il livello di acido urico. La somministrazione endovenosa di allopurinolo (200 to 400 mg/m²/die negli adulti, 200 mg/m²/die nei bambini) é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti con restrizioni all’assunzione orale (Smalley 2000; Feusner 2001). L’alcalinizzazione dell’urina, al fine di mantenere il pH urinario almeno a valori di 7.0, facilita la solubilità dell’urato nelle urine; essa é appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 ogniqualvolta la sola terapia con idratazione e allopurinolo non sia sufficiente per il controllo dell’iperuricemia. L’aggiunta di sodio bicarbonato all’infusione endovenosa di liquidi é un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. Tuttavia, un’alcalizzazione urinaria vigorosa può incrementare la probabilità di precipitazione di calcio fosfato nei tubuli renali e può peggiorare le manifestazioni neurologiche dell’ipocalcemia. L’urato ossidasi ricombinante (rasburicasi) é appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in pazienti con ipersensibilità all’allopurinolo, nei casi refrattari alle terapie standard, oppure a fronte di un’insufficienza renale o, ancora, in bambini con linfomi in stadio avanzato o con leucemia ad alto carico tumorale. L’enzima uricasi, naturalmente presente in tutti i mammiferi, è capace di catalizzare la trasformazione di acido urico in allantoina, che è molto più solubile nell’urina. Un controllo più rapido e livelli più bassi di acido urico plasmatici sono stati osservati dopo la somministrazione di rasburicasi, rispetto ai risultati ottenuti con allopurinolo (Goldman 2001). L’urato ossidasi di origine naturale può dar luogo a reazioni allergiche (Leach 1998). Il trattamento dei disturbi acido-base o elettrolitici é appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Sallan 2001). L’iperkaliemia, che può essere severa in caso di insufficienza renale, viene trattata riducendo l’assunzione di potassio (sia in fusione sia attraverso la dieta) e potenziando l’escrezione di potassio attraverso Iì?uso di diuretici (furosemide). I livelli di potassio superiori a 7 mEq/L devono essere corretti con una resina a scambio sodio-potassio per os, oppure con la somministrazione endovenosa di soluzione glucosata ipertonica con insulina. Tale soluzione è in grado di mobilitare il potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare. Si tratta di una misura molto utile anche nel trattamento dell’iperfosfatemia. Anche l?alcalinizzazione con sodio bicarbonato mobilita il potassio verso lo spazio intracellulare. La somministrazione endovenosa di calcio gluconato è appropriata in pazienti con ipocalcemia sintomatica. I leganti del fosfato, come gli antiacidi a base di alluminio, sono in grado di diminuire l’assorbimento intestinale di fosfato. In caso di severa insufficienza renale, oliguria e/o disturbi biochimici (ipercalcemia, iperuricemia, iperfosfatemia), che non siano corrette con misure conservative, un?emodialisi precoce costituisce un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C (Flombaum 2000; Sallan 2001).

INDICE

Altman A. Acute tumour lysis syndrome. Semin Oncol 2001; 28: 3-8 [Medline]

Feusner J, Farber MS. Role of intravenous allopurinol in the management of acute tumour lysis syndrome. Semin Oncol 2001; 28: 13-18 [Medline]

Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol 2000; 27: 322-334 [Medline]

Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, Hutchinson R, Kreissman S, Johnson FL, et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001; 97: 2998-3003 [Medline]

Leach M, Parsons RM, Reilly JT, Winfield DA. Efficacy of urate oxidase (uricozyme) in tumour lysis induced urate nephropathy. Clin Lab Haematol 1998; 20: 169-172 [Medline]

Sallan S. Management of acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol 2001; 28: 9-12 [Medline]

Smalley RV, Guaspari A, Haase-Statz S, Anderson SA, Cederberg D, Hohneker JA. Allopurinol: intravenous use for prevention and treatment of hyperuricemia. J Clin Oncol 2000; 18: 1758-1763 [Medline]