State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore del fegato

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1 Incidenza e mortalità

Le neoplasie primitive del fegato (ICD 9, 155.0,155.1) (ICD-O 2000) costituiscono un importante problema sanitario nei Paesi sviluppati, nei quali si conta più dell’80% dei casi mondiali totali. I tassi di incidenza più alti si registrano in Cina (55% del totale mondiale), Giappone, Sud-Est Asiatico e Africa sub-Sahariana (Stewart 2003). L’epatocarcinoma non é una neoplasia diffusa in Europa. L’incidenza età-standardizzata europea é di 7 per 100,000 individui all’anno negli uomini e 2 per 100,000 nelle donne, pari a circa il 2% di tutti i tipi di tumore (Ferlay 1999). Nel 2000 sono stati stimati circa 50,000 nuovi casi all’anno (Ferlay 2001).
In Europa l’incidenza presenta variazioni geografiche (vedi Figura 1) (Ferlay 2001): tra la popolazione maschile l’incidenza é stata più alta nel Sud, mentre è risultata più bassa nel Nord dell’Europa; al contrario, per quanto riguarda le donne, l’incidenza più alta si è registrata nel Nord e quella più bassa nell’Est dell’Europa.

Figura 1. Incidenza del carcinoma epatico tumore epatico in vaste regioni Europee, in uomini e donne (tratto da Globocan) (Ferlay 2001).

fegato_figure insieme
Circa il 7% dei pazienti con tumore epatico ha un’età superiore a 65 anni. Negli uomini, l’incidenza cresce rapidamente con l’aumentare dell’età, passando da 3 per 100,000 nel gruppo con età inferiore a 45 anni, a 32 per 100,000 nei pazienti con età compresa tra 60 e 64 anni, per finire a 62 per 100,000 nel gruppo di pazienti d?età superiore a 75 anni (Ferlay 1999).
L”incidenza é andata aumentando nel Regno Unito, soprattutto tra la popolazione anziana (Taylor-Robinson 1997). Anche in Giappone, Stati Uniti e Francia l’incidenza è aumentata nel corso degli ultimi due decenni e ha interessato sempre più i gruppi d’età giovane (Bergsland 2000; El-Serag 2004). In Italia l’incidenza dell’epatocarcinoma ha mostrato un complessivo incremento nel periodo 1986-1997, sia nelle donne sia negli uomini. Nello stesso periodo di riferimento si è registrata una limitata diminuzione della mortalità, statisticamente significativa nelle donne (Crocetti 2004). L’andamento dell’incidenza è influenzato in larga misura dalla fascia d’età del paziente all’insorgere della neoplasia.
I tassi di mortalità sono aumentati in diverse regioni, in molti casi come risultato dell’affinamento dei mezzi diagnostici (Stewart 2003).
Circa l’80% di tutti I tumori epatici primitivi sono epatocarcinomi (tumore che origina da epatociti). Altri tipi di tumore includono colangiocarcinoma intraepatico (tumore di quella parte del dotto biliare collocato entro il fegato), epatoblastoma (un tumore embrionale maligno dell’età infantile) e angiosarcoma (tumore che insorge dai vasi sanguigni); si tratta di tumori relativamente rari.

1.1.2 Sopravvivenza

I pazienti con tumore epatico hanno una prognosi estremamente sfavorevole. La sopravvivenza relativa per i pazienti adulti con diagnosi effettuata nel periodo 1990-1994 (Berrino 2003) è stata del 24% ad un anno e soltanto del 7% a 5 anni, senza alcuna differenza tra relativa al genere. La sopravvivenza a 5 anni è risultata leggermente più alta negli individui con età inferiore a 45 anni (20%).
Nel periodo 1983-94, la sopravvivenza relativa a 5 anni ha mostrato un incremento significativo da 4% a 9% in entrambi I sessi (Roazzi 2003). Lo scarso incremento della sopravvivenza complessiva dei pazienti con tumore epatico, rilevata in studi basati sulla popolazione, è probabilmente imputabile all’esiguo numero di pazienti effettivamente sottoposti ad una terapia efficace.
I dati relativi alla sopravvivenza, sin qui riportati sono stati tratti da informazioni contenute in registri relativi a studi basati sulla popolazione. Essi costituiscono un mezzo per misurare il progresso scientifico della lotta al cancro.

1.1.3 Eziologia e fattori di rischio

Il virus dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV) e la cirrosi epatica, sia conseguente ad epatite sia correlata all’abuso di alcol, costituiscono i classici fattori di rischio per l’epatocarcinoma, nonostante siano state indicate associazioni con il fumo, aflatossine e contraccettivi orali.
L’epatocarcinoma primitivo insorge frequentemente in associazione con infezioni epatiche croniche di tipo virale. L’infezione da HBV é, la causa predominante di tumore epatico, a cui sono riconducibili più dell’80% dei casi (Bergsland 2000). Nei Paesi sviluppati l’epatocarcinoma colpisce i pazienti anziani con cirrosi correlata ad infezione da HCV. La presenza di infezione da HBV occulta e persistente incrementa ulteriormente la rilevanza oncogenica di tale virus. I portatori di infezione cronica da HBV presentano un rischio relativo cento volte maggiore di sviluppare un tumore epatico, rispetto ai soggetti non portatori, rischio che diminuisce nei casi in cui l’infezione sia contratta in età adulta (Bergsland 2000). I pazienti cirrotici hanno un rischio più elevato; l’incidenza annua di tumore epatico in questi pazienti è del 2-6.6%, mentre per i pazienti non cirrotici la percentuale è pari allo 0.4% (Llovet 2003). L’infezione da HBV é il risultato di un’infezione acquisita alla nascita o durante l’infanzia e interessa individui di 40 anni di età o più giovani. Tale Situazione può essere prevenuta attraverso la vaccinazione. La prevenzione dell’infezione da HCV é affidata alla possibilità di prevenire la trasmissione attraverso la trasfusione di prodotti ematici. Il vaccino non è disponibile e, pertanto, occorre prevenire le infezioni ospedaliere e quelle relative alla popolazione a rischio (Llovet 2003).
L’assunzione massiccia (> 50-70 g/die) e persistente di alcol, che comporta cirrosi ed epatite alcolica, incrementa il rischio di tumore epatico primitivo (El-Serag 2002). Il rischio di cirrosi e di carcinoma epatocellulare è ulteriormente aumentato nei forti bevitori con concomitante HBV e HCV cronico o diabete (El-Serag 2002).
L’assunzione attraverso la dieta di aflatossine (prodotte dall’Aspergillus flavus, che in condizione di calore e umidità contamina le scorte di grano) viene indicato quale causa nello sviluppo dell’epatocarcinoma, e l’esposizione alle aflotossine può concorrere sinergicamente con l’infezione da HBV all’insorgenza del tumore (Stewart 2003).
L’eccessivo accumulo di ferro, determinato da un’ematocromatosi non trattata può provocare, in alcuni pazienti, un rischio di morte sino al 45% dei casi, da carcinoma epatocellulare (Schafer 1999). Il carcinoma epatocellulare può insorgere nel 37% dei pazienti con tirosinemia e, occasionalmente, in pazienti sottoposti con successo a un trapianto di fegato. Altre condizioni predisponenti sono: deficit di alfa-1-tripsina, ipercitrullinemia e glicogenosi (Stewart 2003). Tutte le suddette condizioni rappresentano cause non comune per lo sviluppo del carcinoma epatico, che giocano, pertanto, un ruolo epidemiologico marginale.
Il panel di esperti del World Cancer Research Fund (WCRF) e della Association for International Cancer Research (AICR) ha evidenziato che una dieta ricca di verdure probabilmente diminuisce il rischio di sviluppare un carcinoma epatico (WCRF&AICR 1997).
Negli Stati Uniti la sindrome da resistenza insulinica, che si manifesta come obesità e diabete, si sta attestando come fattore di rischio per il carcinoma epatocellulare (El-Serag 2004).
Il tabagismo é stato implicato nelle variazioni della risposta immunitaria, che costituisce un co-fattore per lo sviluppo dei tumori epatici. L’effetto del tabacco può essere potenziato dai polimorfismi genetici del citocromo P450 1A1, che modulano le biotrasformazioni degli idrocarburi policiclici aromatici derivati dal tabacco in metaboliti carcinogenici (Yu 1999).
Altri fattori prognostici minori del carcinoma epatocellulare sono l’uso di steroidi contraccettivi e di steroidi androgeni anabolizzanti (De Maria 2002).

1.1.4 Diagnosi precoce

I programmi di screening attraverso l’esame uecografico, con o senza pre-selezione sulla base dei livelli di alfafetoproteina (AFP) non si sono dimostrati efficaci per la riduzione della mortalità (Stewart 2003).
Osservazioni recenti indicano che il DNA libero che origina dalle cellule tumorali è rintracciabile nel plasma dei pazienti affetti ca tumore epatico in stadi precodi della malattia (Stewart 2003). La disponibilità di test genetici semplici darebbe un importante contributo ai programmi di screening (Stewart 2003). Nei Paesi sviluppati, nonostante la mancanza di evidenza a sostegno dello screening del carcinoma epatico nei gruppi ad alto rischio, i pazienti con malattia epatica cronica vengono tenuti sotto costante sorveglianza attraverso l?esame ecografico e il controllo dei livelli di AFP, e una vista presso uno specialista epatologo ad intervalli di 3-12 mesi. In un?indagine condotta negli Stati Uniti l?84% degli individui che hanno risposto a un questionario inviato per posta dall?American Association for the Study of Liver Disease ai propri membri erano pazienti con cirrosi sottoposti a screening di routine attraverso AFP ed esame ecografico, nel 99.7% e nel 93% dei casi, rispettivamente. Lo screening per il carcinoma epatico é stato implementato nella prassi clinica attuale, anche in assenza ddi studi clinici randomizzati, analogamente a quanto accaduto in passato relativamente allo screening per il tumore della cevice uterina.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Patologia

2.1.1 Dati generali

Dal punto di vista patologico, il carcinoma epatocellulare è composto da due entità separate: la componente neoplastica e quella degenerativa, ovvero la cirrosi.osis. Una percentuale compresa tra il 505 e l’85% dei carcinomi epatocellulari origina nel fegato cirrotico; la maggior parte dei carcinomi epatocellulari correlati a HCV e quasi la totalità di quelli correlati a HBV coesistono con una malattia necro-infiammatoria cronica (Kew 1989).

La patologia del carcinoma epatocellulare é quindi importante, al fine di definire sia la dimensione del tumore e il grado della cirrosi epatica, sia la presenza o assenzase di malattia metastatica nei linfonodi regionali.

2.1.2 Patologia macroscopica

L’anatomia macroscopica alla diagnosi mostra che nel 60% dei carcinomi epatocellulari la neopalasia é formata da noduli multipli, nel 30% dei casi da una lesione singola e nei restanti casi si il fegato appare diffusamente infiltrato. Nell’esigua percentuale di pazienti non affetti da cirrosi, la neoplasia è associata alla cosiddetta variante fibrolamellare. I carcinomi epatocellulari che originano in un fegato sano tendono ad essere singoli tumori massivi, che a volte infiltrano entrambi i lobi. Nei soggetti cirrotici i carcinomi epatocellulari sono piccoli, solitamente ben demarcati e circondati da una capsula fibrosa. La neoplasia in stato avanzato si presenta come tumore multinodale esteso, frequentemente accompagnato da metastasi intraepatiche (Lauwers 1998).
La capsula é una caratteristica importante poiché é associata a gradi nucleari più bassi, ad una migliore prognosi, ad un minor tasso di recidività intraepatica e a una bassa incidenza di invasione venosa locale (Nzeako 1996). Altre caratteristiche macroscopiche importanti del carcinoma epatico sono la multicentricità e la creascita intravascolare e intrabiliare. La multicentricità é predittiva della recidività intraepatica dopo il trattamento chirurgico, che si nota in una percentuale di casi compresa tra il 16% e il 74% dei carcinomi epatocellulari resecati. Lo sviluppo di multicentricità potrebbe essere metacrono riapetto alla carcinogenesi multicentricao rispetto alla diffuzione di metastasi intraepatiche attraverso il sistema portale (Sakamoto 1989; Toyosaka 1996). Una trombosi importante trombosi della vena porta è associata a una prognosi sfavorevole poiché la presenza di trombi neoplastici è causa di metastasi intraepatiche e i pazienti con un tale quadro clinico hanno una recidiva di malattia entro un anno e vanno incontro a decesso entro i due anni successivi all’intervento chirurgico (Ikai 1998). L’invasione tumorale del dotto biliare o del dotto epatico è relativamente rara, la prognosi è più sfavorevole (Kojiro 1982).

2.1.3 Tipo e grado istologico

La classificazione istologica dell’epatocarcinoma é la seguente:

  • Carcinoma epatocellulare (inclusa la variante fibrolamellare)
  • Colangiocarcinoma (carcinoma intraepatico del dotto biliare)
  • Tipi misti
  • Indifferenziato

La classifficazione non si riferisce a sarcomi primitivi, linfomi extranodali o tumori metastatici. Il sistema raccomandato per la classificazione del grading istologico è lo schema di Edmonson e Steiner (Edmonson 1954), che utilizza quattro gradi:

  • G1: ben differenziato
  • G2: moderatamente differenziato
  • G3: scarsamente differenziato
  • G4: indifferenziato

D’altra parte, va evidenziato che per il carcinoma epatocellulare, non è stata tra stabilita alcuna correlazione definitiva tra prognosi e grado istologico.I diversi tipi di modello di crescita dei carcinomi epatocellulari sono stati associati a un rischio variabile di diffusione intraepatica ed extraepatica (Yuki 1990). Numerosi sistemi di classificazione sono contemplate in letteratura.La prima classificazione del carcinoma epatocellulare è la calssificazione di Eggel (Eggel 1901):a) Tipo nodulare – noduli tumorali disseminati all’interno del parenchima cirroticob) Tipo massivo – noduli circoscritti che occupano la quasi totalità o la totalità del lobo epaticoc) Tipo diffuso – innumerevoli piccoli noduli tumorali indistinti all’interno del fegato cirroticoIl Liver Cancer Study Group giapponese ha proposto di modificare il tipo nodulare in tre sotto-categorie (LCSGJ 1997):
a) Tipo nodulare singolo
b) Tipo nodulare singolo con crescita tumorale perinodulare
c) Tipo multinodulare confluenteAltre classificazione includono altri sottotipi diversi.
La classificazione della WHO individua cinque modelli istologici principali (Ishak 1994):
a) Trabecolare
< b) Pseudoghiandolare (acinare)
c) Compatto
d) Scirroso
e) fibrolamellare
La rilevanza di quest’ultimo modello, più che avere un valore diagnostico, è indicativa della prognosi, poiché si tratta di un carcinoma che può essere resecato churrgicamente con esiti favorevoli. E’ un carcinoma che insorge in soggetti giovani non affetti da cirrosi, é fisso, nettamente demarcato e senza capsula fibrosa. I dati clinici mostrano una stima della sopravvivenza a 5 anni compresa tra il 35% e il 56% dei pazienti sottoposti a resezione chirurgica.

3. DIAGNOSI

3.1 Caratteristiche cliniche

La presentazione clinica classica include il dolore a livello del quadrante addominale superiore (>90%), presenza di massa, calo ponderale (35%) (Befeler 2002).

Generalmente, il carcinoma epatocellulare é un tumore a crescita lenta, nella maggior parte dei casi si presenta in stadio avanzato, in quanto per essere palpabile è necessario che il tumore raggiunga una dimensione considerevole. I tumori di dimensione ridotta sono spesso asintomatici e vengono solitamente individuati nell’ambito di programmi di screening o in maniera casuale, durante esami di iamging effettuati per altri fini.

Per la maggior parte dei pazienti, il carcinoma epatocellulare si presenta come manifestazione di una cirrosi preesistente, con altri segni e sintomi, la cui presenza dipende dall’entità del deterioramento della funzionalità epatica: anoressia, astenia, itterizia, ascite, epatomegalia, splenomegalia, sanguinamento delle varici esofageee, encefalopatia. L’ipertensione portale può essere determinata dalla cirrosi o da trombi neoplastici intraportali. Può essere presente febbre, causata da necrosi centrale del tumore. Il sanguinamento intraddomminale può essere l’esito della rottura del tumore causata dall’invasione vascolare o dalla crescita intravascolare.

Il decesso dei pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio avanzato è solitamente determinato da insufficienza epatica e cachessia, causati dalla crescita neoplastica locale, con conseguente sostituzione di parenchima epatico, piuttosto che dalla metastatizzazione extraepatica.

3.2 Procedure diagnostiche

Di fronte a un sospetto di carcinoma epatocellulare devono essere predisposte tutte le procedure diagnostiche appropriate, che permettano di di raccogliere le variabili per una stadiazione ottimale. Tali dati includono:
1)Verifica della diagnosi: in particulare, la differenziazione tra lesioni neoplastiche e noduli di rigenerazione e displastici
2)Determinazione dell’estensione della malattia: importante per definire la resecabilità di un carcinoma epatocellulare (numero e ubicazione dei noduli neopastci) e la presenza di controindicazioni all’intervento chirurgico (presenza di trombi neoplastici)
3)Determinazione della riserva funzionale epatica
4)Valutazione dei fattori biologici che incidono sulla prognosi a lungo termine

I criteri diagnostici principali per la diagnosi del carcinoma epatocellulare (Colombo 2002) sono i seguenti:
1)Prova istologica
2)Prova citologica
3)Prova non istologica definita come presenza contemporanea di:
i.Cirrosi da etanolo accertata, epatite B o C, emocromatosi
ii.Lesione focale dimostrata da due metodiche scelte tra Ecografia, TC e RM con imaging indicativo di carcinoma epatocellulare
i.Ipervascolarizzazione arteriosa accertatat da TC spirale o MR dinamica
i.Valori di alphafetoproteina superiori a 500 ng/mL

In assenza di una verifica bioptica, la diagnosi di carcinoma epatocellulare può essere effettuata tramite:
i.Dati coincidenti di due metodiche di imaging (ecografia, TC, MR) che mostrino un nodulo di dimensioni maggiori a 2 cm con ipervascolarizzazione arteriosa
ii. L’esito positivo di un solo esame di imaging associato ad un Livelo elevato di alpha-fetoproteina sierica

La biopsia diagnostica é raccomandata con le seguenti indicazioni: in pazienti con lesione potenzialmente resecabile, se il valore di alpha-FP è inferiore a 400 ng/mL, se la diagnosi è incerta o nel caso in cui l’esito possa influenzare il trattamento. Le complicanze della biopsia includono il sanguinamento locale e la disseminazione di cellule tumorali. Infine, una biopsia epatica potrebbe non essere in grado di distinguere un carcinoma epatocellulare ben differenziato da un’iperplasia focale, da noduli macro-rigenerativi o da un adenocarcinoma (Colombo 2002).
Gli studi di imagini ricoprono un ruolo centrale nella diagnosi e nella stadiazione del carcinoma epatocellulare (Coakley 2001). I valori della sensibilità e della specificità di ciascuna procedura sono riportati nella Tabella 1.
a) L’esame ecografico nella procedura di stadiazione del carcinoma epatocellulare è stato rimpiazzato dalla TC. Al contrario, esso rappresenta uno strumento utile per lo screening di questo tipo di tumore, grazie alla sua sensibilità e specificità relativamente alte ed è, pertanto, raccomandato per tale fine. L’esame ecografico può essere utilizzato per lo studio si alcuni aspetti specifici relativi al carcinoma epatocellulare: per il riscontro della presenza di capsula, per distinguere l’invasione neoplastica della vena porta, delle vene epatiche o della vena cava superiore da trombi neoplastici, attraverso Color Doppler (la presenza di un flusso indica un trombo neoplastico); per individuare uno shunt artero-portale. Infine, l’avvento dell’ecografia intraoperatoria ha migliorato le percentuali di diagnosi tumorale, grazie alla possibilità di identificare noduli del diametro di 1 cm durante l’intervento chirurgico (Borzio 1997).
b) La Tomografia Computerizzata (TC) può sostituire l’ecografia nella diagnosi di carcinoma epatocellulare. In particolare la TC spirale trifasica e, più recentemente, la TC multislice permettano di visualizzare molto rapidamente il fegato, previa somministrazione per infusione endovenosa del mezzo di contrasto. Il carcinoma epatocellulare che riceve il proprio apporto ematico prevalentemente dall’arteria epatica, aumenta precocemente la captazione durante l’infusione del mezzo di contrasto, nella fase arteriosa, mentre il parenchima epatico normale aumenta la captazione durante la fase portale. Nel passato la TC con utilizzo di lipiodol come mezzo di contrasto è stata considerata utile nella differenziazione tra noduli displastici o di rigenerazione e piccoli noduli neoplastici (che incorporano lipiodol). Allo stato attuale la TC multifasica o, meglio, multislice, deve essere considerata modalità di imaging standard nella diagnosi del carcinoma epatocellulare.
c) La Risonanaza Magnetica (RM) potrebbe diventare la procedura diagnostica di scelta, in quanto la morfologia del carcinoma epatocellulare è ben dimostrata con questa metodica, che permette anche di visualizzare le capsule tumorali e le cicatrici centrali, meglio di quanto faccia la TC. Tuttavia, la sensibilità della RM é minore in caso di tumori con diametro inferiore a 2 cm. L’introduzione delle acquisizioni multifasiche con mezzo di contrasto (RM dinamica) ha rappresentato un importante miglioramento della diagnosi differenziale dei noduli (iso-ipo vascolari) displastici o di rigenerazione, cirrotici e dei noduli maligni (ipervascolari), in ragione del modello ipervascolare tipico dell’aumento della captazione nella fase arteriosa. La RM dinamica descrive il carcinoma epatocellulare meglio di quanto faccia la TC, ma nella prassi rivela una scarsa qualità nei pazienti con cirrosi in stadio avanzato (Krinsky 2001).
d) L’angiografia come tecnica di imaging per lo studio dell?anatomia vascolare del carcinoma epatocellulare e le sue relazioni con il parenchima epatico è stata soppiantata quasi totalmente dalla TC e dalla RM. Attualmente l’angiografia ha un ruolo più terapeutico, in quanto è limitata alla somministrazione di farmaci come la chemioembolizzazione (Befeler 2002).
e) Nel 70% dei pazienti con carcinoma epatocellulare il livello di alpha-fetoproteina sierica è superiore a 20 ng/mL. Va ricordato che livelli di alpha-fetoproteina sierica compresi tra 10 e 500 ng /mL sono stati osservati nei pazienti con sola attività necroinfiammatoria, quale l’epatite virale cronica. Pertanto, l’alpha-fetoproterina svolge un ruolo nella diagnosi del carcinoma epatocellulare quando è associata ad un?indagine diagnostica per immagini. Essa rappresenta, inoltre, un buon indicatore nel monitoraggio della risposta al trattamento e nell’identificazione di recidive di malattia. Il dosaggio dell’alpha-fetoproteina sierica è una procedura raccomandata nei pazienti con carcinoma epatocellulare (Johnson 2001; Collier 1998).

Tabella 1: valori di sensibilità delle diverse procedure diagnostiche nel carcinoma epatocelluleare:
Modalità Sensibilità
Ecografia 45%
TC convenzionale 48%
TC spirale trifasica 76%
TC multislice 78%
TC Lipiodol 53%
RM dinamica 55%-88%
Alpha-Fetoproteina 39%-64%

 3.3 Algoritmo diagnostico

Un approccio integrato e pratico alla diagnosi per immagini del carcinoma epatocellulare è basato sulle caratteristiche patologiche e radiologiche di questo tumore. L’approccio dipende dal fatto che il paziente abbia o meno una cirrosi (inclusa un’epatite virale cronica). Nei pazienti cirrotici, qualsiasi nodulo solido dominante, che non sia chiaramente un emangioma, deve essere considerato un carcinoma epatocellulare, sinché non sia dimostrato si tratti di quadro clinico diverso. In caso di lesione ipervascolare, che dimostri invasione venosa, alta insensità di segnale in T2 e livelli elevati di alpha-fetoproteina sierica, la diagnosi di carcinoma epatocellulare è quasi scontata. Nei casi non certi, è raccomandata la ripetizione dell’esame per immagini entro 4 mesi: se la massa permane costante a distanza di 4 mesi, è molto probabile che non si tratti di carcinoma epatocellulare. Tuttavia, noduli stabili, soprattutto in un fegato cirrotico, devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza, a causa del rischio elevato di sviluppare un carcinoma epatocellulare.

Algoritmo diagnostico e workup CE
Algoritmo diagnostico e workup per CEC
Sospetto clinico di CEC
(alpha-FP elevata, massa epatica)
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Studi epatici per immagini e test di laboratorio
(Ecografia + TC spirale o RM, rx torace, funzione epatica, emocromo completo, coagulazione, Epatite B, C)
freccia_giu_sx freccia_giu_dx
Diagnos di CEC incerto
(considerare biopsia)
filo_vert
Diagnosi di CECfilo_vert
freccia_giu freccia_su_dx freccia_giu
Prova Cito-istologica +Prova Cito-istologica –
freccia_giu
Stadiazione e score prognostico
(ulteriori immagini: TC torace, scan ossea, valutazione della funzione epatica e comorbidità)
Screening dopo 4 mesi con immagini di alpha-FP e fegato

4. STADIAZIONE

4.1 Dati generali

Il sistema ideale di stadiazione per una data neoplasia deve fornire dati riguardanti la storia naturale del tumore (crescita tumorale locale, diffusione linfonodale regionale e metastasi) e dati relativi alla rilevanza prognostica che possa influire sul processo decisionale nell’ambito del trattamento di un gruppo di pazienti con le medesime caratteristiche.Nel caso dell’epatocarcinoma, il sistema ufficiale di classificazione é il TNM della AJCC, che decrive accuratamente il carico tumorale (considerando invasione vascolare, numero di noduli neoplastici, dimensioni del tumore), ma non fornisce alcuna informazione circa la funzione epatica. Quando la prognosi é dettata prevalentemente dalla presenza di una patologia coesistente (cirrosi), i fattori legati al tmore primitivi (lo stadio di T) possono diventare irrilevanti in termini prognostici. In questi casi, altri sistemi di stadiazione (lo score di Child-Pugh, la classificazione di Okuda, del Cancer of the Liver Italian Program Investigators [CLIP], del Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC] or la il Sistema di Stadiazione Semplificato per l’epatocarcinoma) possono costituire uno strumento più utile (Vauthey 2002). Tuttavia, ad oggi, la classificazione TNM deve essere considerata l’opzione standard per la stadiazione di questo tumore , con un livello di evidenza di tipo C. Di seguito viene riportata la classificazione TNM secondo l’ultima versione del Cancer Staging Manual dell’UICC/AJCC (UICC 2002), unitamente ad altri sistemi di stadiaizone.

4.2 Classificazione TNM

Tumore primitivo (T)
TX tumore primitivo non definibile
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
T1 Tumore unico senza invasione vascolare
T2 Tumore unico con invasione vascolare o tumori multipli nessuno superiore a 5 cm nella sua dimensione massima
T3 Tumori multipli superiori a 5 cm nella dimensione massima o tumore con interessamento di un ramo principale della vena porta o delle vene epatiche
T4 Tumore(i) con invasione diretta di organi adiacenti diversi dalla colecisti o tumore(i) che perfora il peritoneo viscerale

Linfonodi regionali (N)
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi nei linfonodi regionali

Metastasi a distanza (M)
MX Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti

Raggruppamento in stadi
Stadio I T1; N0; M0
Stadio II T2; N0; M0
Stadio IIIA T3; N0; M0
Stadio IIIB T4; N0; M0
Stadio IIIC Ogni T; N1; M0
Stadio IV Ogni T; Ogni N; M1

4.3 Altri sistemi di stadiazione

E’ importante sottolineare che nessuno dei sistemi di stadiazione riportati in questa sezione è chiaramente superiore rispetto agli altri e che non esiste alcun consenso in favore di uno rispetto agli altri. Per tale ragione, possono essere utilizzati come opzione appropriata per uso clinico individualizzato per un dato paziente o nell’ambito di uno specifico studio clinico, con un livello di evidenza 2.

4.3.1 Lo score di Child Pugh per la funzionalità epatica

Lo score di Child Pugh non é un sistema di stadiazione per l’epatocarcinoma, bensì un punteggio che descrive diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici (Pugh 1973).

Score di Child Pugh
Parametri Chimici e Biochimici Score (punti) per la progressione dell’anomalia
1 2 3
Encefalopatia assente 1-2 3-4
Ascite assente live moderato
Albumin (g/dL) >3.5 2.8-3.5 <2.8
PT (sec) 1-4 4-6 >6
Bilirubina (mg/dL) 1-2 2-3 >3
Classe A: 5-6 punti; Classe B: 7-9 punti; Classe C: 10-15 punti
 4.3.2 Classificazione di Okuda

La classificazione di Okuda considera sia lo stadio tumorale sia I parametri della funzionalità epatica. Tale classificazione consente di identificare i pazienti con cirrosi in stadio avanzato (Okuda 1985).

Classificazione di Okuda
Stadio Dimensione del tumore Ascite Albumina Bilirubina
> 50%
(+)
< 50%
(-)
(+) (-) < 3 g/gdl
(+)
> 3  g/gdl
(-)
> 3 mg/dl
(+)
< 3 mg/dl
(-)
I (-) (-) (-) (-)
II 1 o 2 (+)
III 3 o 4 (+)

 

4.3.3 Classificazione Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)

La classificazione del CLIP tiene in considerazione lo score di Child-Pugh per la cirrosi, la dimensione del tumore e la nodularità, la trombosi portale e il livello di alpha-fetoproteina sierosa. Questa classificazione risulta più efficace neela stratificazione dei pazienti non candidabili a resezione o trapianto (CLIP 2000).

Classificazione del CLIP
Variabli Punti
0 1 2
Classe di Child-Pugh A B C
Morfologia della neoplasia Nodulo singolo e estensione <50% Noduli multipli Massivo o estensione >50%
Alpha-Fetoproteina (ng/ml) <400 >= 400
Trombosi portale No Si
 4.3.4 La classificazione BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer)

Si tratta di una classificazione che combina diversi parametri, raccolti retrospettivamente, quali fattori tumorali (dimensione, nodularità), funzionalità epatica e modalità di trattamento. E’ un sistema di stadiazione utile per selezionare le opzioni terapeutiche, in particlare per i pazienti con epatocarcinoma in stadio precoce (Stadio A). Il limite principale della classificazione BCLC risiede nella mancanza di validazione esterna (Llovet 1999a; Llovet 2002).

Classificazione BCLC
Stadio Performance status Stadio tumorale Funzionalità epatica
Stage A: iniziale
A1 0 Tumore singolo, < 5 cm Assenza di ipertensione portale e bilirubina normale
A2 0 Tumore singolo, < 5 cm Presenza di ipertensione portale e bilirubina normale
A3 0 Tumore singolo, < 5 cm Presenza di ipertensione portale e bilirubina elevata
A4 0 3 tumori < 3 cm Classe di Child-Pugh A-B
Stadio B: intermedio HCC 0 Esteso multinodulare Classe di Child-Pugh A-B
Stadio C: avanzato 1-2 Invasione vascolare o diffusione extraepatica Classe di Child-Pugh A-
Stage D: terminale 3-4 Tutti Child C

Stadio iniziale
Stage A1: Tumori singoli e assenza di ipertensione portale importante e bilirubina normale.
Stage A2: Tumori singoli associati a ipertensione portale importante e bilirubina normale.
Stage A3: Tumori singoli con ipertensione portale importante e valori di bilirubina alterati.
Stage A4: Tre tumori di dimensione inferiore a 3 cm a prescindere dalla funzionalità epatica.

Stadio intermedio
Stadio B: pazienti asintomatici con tumori multinodulari, in assenza di invasione vascolare e diffusione extraepatica.

Stadio avanzato (minimo un criterio)
Stadio C: pazienti sintomatici (Performance Status 1-2) e/o con modalità di crescita invasiva riflessa da invasione vascolare e diffisione extraepatica.

Stadio terminale (minimo un criterio)
Stadio D: pazienti con severi sintommi correlati alla neoplasia (Performance Status 3-4) o con tumori originati in pazienti affetti da severa cirrosi scompensata (Stadio di Okuda III o Score di Child Pugh).

5. PROGNOSI

5.1 Fattori prognostici

La prognosi dei pazienti affetti da epatocarcinoma è influenzata da quattro fattori (Colombo 2002):

1) Caratteristiche del tumore: stadio, aggressività, tasso di crescita
2) Condizioni generali del paziente
3) Funzionalità epatica del paziente
4) Terapia specifica, a sua volta indicata sulla base dei suddetti fattori.

Le categorie prognostiche dei pazienti affetti da epatocarcinoma vengono definite da analisi basate su diverse variabili, sulla scorte delle quali sono state redatti i sistemi di stadiaione decritti nel precedente sottocapitolo.

6. TRATTAMENTO

6.1 Strategia terapeutica e dati generali

Attualmente, l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa per il carcinoma epatocellulare è costituita dalla chirurgia, epatectomia parziale, o epatectomia totale seguita da trapianto epatico ortotopico. Sfortunatamente il tasso globale di operabilità é soltanto del 10-25%, in quanto alla diagnosi la maggior parte dei pazienti presenta una scarca riserva funzione epatica (75% dei casi), malattia bilobare ed extraepatica. D’altra parte, anche nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica permane un rischio di recidiva a 5 anni dell’85% (Johnson 2002). Per tutti I pazienti con malattia non resecabile alla presentazione o con malattia recidivante è indicato un trattamento non chirurgico a scopo palliativo.

6.2 Trattamento della malattia resecabile

Il carcinoma epatocellulare resecabile include le categorie T1, T2 e alcuni casi selezionati di T3, N0, M0. Per tutte queste categorie la resezione chirurgica costituisce l’opzione terapeutica standard. L’epatectomia parziale spazia dalla resezione di un singolo segmento epatico alla resezione di tre segmenti epatici (epatectomia all’80%). L’epatectomia parziale costituisce la terapia standard, con un livello di evidenza di tipo C, nei pazienti non cirrotici, con localizzazione unica, senza evidenza di invasione vascolare o di malattia extraepatica e, ancora, per i pazienti con variante fibrolamellare di epatocarcinoma (Befeler 2002). La resezione chirurgica nei pazienti cirrotici deve essere limitata ai soggetti con stadio Child-Pugh A, come opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. Nell’ambito di ampie casistiche recentemente pubblicate, il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo resezione chirurgica è stato del 50,5% circa (Ikai 2004; Song 2004; Liu 2004; Shimozawa 2004). Tuttavia, il tasso di recidiva a 3 anni è attualmente riportato al 50%.

6.3 Trattamento della malattia non resecabile

Il trapianto epatico ortotopico é considerato la terapia standard con un livello di evidenza 1, per i pazienti cirrotici con epatocarcinoma di dimensioni ridotte non resecabile, poiché tale procedura ha un potenziale curativo sia rispetto al tumore sia rispetto alla cissori co-esistente (Schwartz 2004). I Gli attuali criteri di inclusione nei programmi di trapianto (United Network for Organ Sharing) comprendono la presenza di un singolo nodulo di dimensioni inferiori a 5 cm o di tre noduli di dimensioni inferiori a 3 cm. Il trapianto epatico ortotopico é controindicato in caso di diffusione extraepatica o di invasione vascolare.
Rispettando tali criteri, la sopravvivenza a 5 anni é del 75% e il tasso di recidiva si attesta sull’8% (Mazzaferro 1996). D’altro canto, l’attesa media per un trapianto epatico ortotopico, che attualmente supera i 12 mesi, è solitamente causa dell progressione della malattia e della percentuale di decessi tra i pazienti affetti da epatocarcinoma (Llovet 1999b). Il ricorso alla radiofrequenza intestiziale e/o chemioembolizzazione al fine di contenere la progressione tumorale in attesa del trapianto è attualmente in fase di sperimentazione, con un livello di evidenza di tipo R (Colombo 2002).
Analisi più accurate sui fattori prognostici nei pazienti candidabili a trapianto epatico sono in corso, con l’intento di identificare i soggetti che possono trarre il maggior beneficio da questa procedura terapeutica (Del Gaudio 2004; Wiesner 2004).
Altre opzioni per il trattamento del carcinoma epatocellulare comprendono terapia ablativa a livello locale (alcolizzazione, crioterapia, radiofrequenza), chemioembolizzazione, chemioterapia e radioterapia conformazionale. Tali modalità saranno descritte nel paragrafo successivo.

6.4 Trattamento della malattia non resecabile e non operabile

I pazienti con malattia non operabile sono quelli con morbidità concomitanti, con un performance status compromesso o con tumori bilaterali. Il trattamento standard per questi pazienti è costituito dalla terapia ablativa percutanea localizzata. L’ablazione può essere ottenuta con mezzi chimici (per esempio con etanolo) o fisici (crioterapia, radiofrequenza). L’iniezione percutanea di etanolo é un trattamento ben tollerato, con tassi di sopravvivenza paragonabili a quelli ottenuti con la resezione chirurgica, potendo arrivare fino al 100% a 5 anni (Livraghi 1995). Al momento non sono disponibili studi clinici di confronto tra l’iniezione percutanea di etanolo e il trattamento chirurugico. Pertanto l’iniezione percutanea di etanolo deve essere considerata terapia standard, con un livello di evidenza di ti po C, per i pazienti inoperabili. La migliore alternativa terapeutica all’alcolizzazione è l’ablazione termica con radiofrequenza (Head 2004). Il vantaggio principale è costituito dal fatto che si tratta di un unico step terapeutico, ancorché presenti un’elevata percentuale di effetti collaterali (sanguinamento, iperpiressia, dolore addominale), oltre a un’applicabilità globale limitata in quanto condizionata dalla localizzazione del tumore.
I tassi di sopravvivenza sono simili a quelli descritti per l’alcolizzazione. Come nel caso dell’inizione percutanea di etanolo, anche l’ablazione con radiofrequenza può essere considerata terapia standard per i pazienti con lesioni di piccola dimensione non operabili (Livraghi 1999). Entrambe le procedure sono inoltre opzioni valide per i pazienti in attesa di trapianto epatico. Altre tecniche ablative comprendono l’infusione di soluzione salina, la terapia laser, la terapia con microonde e la crioterapia. Nessuna di queste alternative si è sinora rivelata superiore rispetto all’alcolizzazione o all’ablazione con radiofrequenza termica. (Bruix 1999). Un’altra alternativa alla terapia ablativa percutanea è la chemioembolizzazione transarteriosa (Bruix 2004). Il razionale si basa sul fatto che l’epatocarcinoma riceve l’apporto ematico dall’arteria epatica, mentre il parenchima epatico sano lo riceve dalla vena porta. Pertanto, é possibile somministrare aggredire il tumore con agenti chemioterapici in modo relativamente selettivo. La chemioembolizzazione transarteriosa produce risposte oggettive indifferentemente in termini di tassi di sopravvivenza, rispetto ai trattmenti conservativi (Simonetti 1997); tuttavia, in studi recenti la chemioemebolizzazione transarteriosa ha mostrato risultati migliori rispetto al trattamento sintomatico (Llovet 2003; Llovet 2002). D’altra parte, questa procedura é seguita dalla cosiddetta sindrome post-embolizzazione (iperpiressia, dolore addominale, emesi), con un 2% di mortalità correlata alla procedura terapeutica. La combinazione di chemioembolizzazione transarteriosa e iniezione percutanea di etanolo si è rivelata più efficace della sola chemioembolizzazione transarteriosa. Quest’ultima può essere considerata come opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 1, per i pazienti con tumori più estesi o malattia multifocale.

6.5 Malattia avanzata e recidivante

I pazienti con malattia metastatica avanzata (ogni T, N1 o M1) o con malattia recidivante sono candidati a trattamento sistemico a fini palliti o a terapia di supporto. I trattamenti includono la chemioterapia sistemica e la terapia ormonale. L’epatocarcinoma è generalmente considerato un tumore chemioresistente. I tassi di risposta alla monochemioterapia sono bassi e solo in casi rari si ottiene una remissione duratura. I singoli agenti più efficaci contro l’epatocarcinoma sono le antracicline, che producono un tasso di risposta del 20% circa, con una sopravvivenza mediana di 4 mesi (Johnson 1978; Nerenstone 1988).
La polichemioterapia consente di ottenere tassi di risposta più alti ma la durata della remissione rimane bassa, senza alcun impatto sulla sopravvivenza e senza differenze significative rispetto alla monochemioterapia (Simonetti 1997). La maggior parte delle schedule polichemioterapiche includono doxorubicina e cisplatino. Lo schema PAF è composto da doxorubicina, cisplatino, 5-fluorouracile e interferone-alpha. In uno studio di fase II questo regime ha ottenuto un tasso di risposta del 26%, rendendo la malattia operabile in 9 pazienti su 13, che avevano riportato una risposta parziale La chemioterapia sistemica non può essere raccomandata come terapia standard al di fuori di uno studio clinico e può essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 1, per i pazienti con malattia avanzata. Uno recente studio basato su una revisione Cochrane non ha confermato l’attività antitumorale del Tamoxifen (Nowak 2005). La chemioterapia e l’ormonoterapia possono essere considerate appropriate per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 2, per pazienti con malattia avanzata e, ancora una volta, sarebbe opportuno inquadrare il trattamento all’interno di studi clinici controllati. Un trattamento di supporto ottimale costituisce una valida alternativa.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive correlate a chirurgia o ad altre procedure locali

Nei pazienti con fegato non cirrotico possono essere asportati senza rischi, sino a due terzi del parenchima funzionale con una buona aspettativa di guarugione. Questo sottogruppo di pazienti, tuttavia, può riportare stasi biliare o ischemia parenchimale. Nei pazienti cirrotici esiste un elevato rischio di emorragia dalle nuove varici formatesi, da difetti della coagulazione e in seguito a piastrinopenia, mentre l’ipertensione portale può esitare in un’ascite scompensata. Tutte queste complicanze concorrno a determinare un tasso di mortalità perioperativa di circa il 10%.

Il tasso attuale di mortalità in seguito a trapianto epatico ortotopico è del 5%.

La chemioembolizzazione é comunemente associata all’occlusione dell’arteria epatica con conseguente ischemia nel restante parenchima funzionale. Inoltre, la cirrosi epatica scompensata rappresenta una controindicazione alla chemioembolizzazione.

7.2 Sequele correlate a radioterapia e chemioterapia

La radioterapia é impiegata raramente nel trattamento dell’epatocarcinoma. La dose ottimale per distruggere le cellule neoplastiche sarebbe, 50 Gy, produce insufficienza epatica in caso di irradiadione dell’intero fegato.
Le sequele precoci correlata alla chemioterapia impiegata nei pazienti con epatocarcinoma sono quelle note per i singoli schemi utilizzati. Tuttavia, l’impiegao di chemioterapia sistemica contenente i farmaci notoriamente più efficaci, quali il cisplatino e la doxorubicina, ha un’alta percentuale di intollerabilità nei pazienti cirrotici, a causa dell’ipertensione portale, dell’ipoalbuminemia, della ritenzione idrica nel terzo spazio e l’iperbilirubinemia.
Le sequele tardive non rappresentano un problema clinico poiché I pazienti con malattia avanzata, sottoposti a chemioterapia sistemica, hanno una sopravvivenza mediana si soli 3-5 mesi.

8. FOLLOW-UP

8.1 follow-up SUGGERITO

Il follow-up per I pazienti sottoposti a resezione chirurgica consiste nella prescrizione di esami diagnostici per immagini ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni, e successivamente ogni anno e nel dosaggio dei livelli fi alpha-FP sierica ogni 3 mesi per i primi 2 anni e poi ogni anno. I pazienti con evidenza di epatite B o C all’epoca della diagnosi devono tenere sotto controllo i meccanismi di replicazione virale (HBV-DNA, HCV-RNA). Per questi pazienti devono essere prese in considerazione trattamenti con interferone e antivirali.

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Dr. Giordano Beretta (Associate Editor)
Ospedale Sant’Orsola-Fatebenefratelli – Brescia, Italy.
mail: beregd@iol.it

Prof. Henri Bismuth (Reviewer)
Hopital Paul Brousse – Villejuif, France
mail: henri.bismuth@pbr.ap-hop-paris.fr

Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Dr. Vittorio Ferrari (Author)
Spedali Civili – Brescia, Italy
mail: vittoriodf59@excite.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Salvatore Grisanti (Author)
Spedali Civili – Brescia, Italy
mail: salvatore.grisanti@tin.it