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Tumore del pene

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza

Il carcinoma del pene é una neoplasia rara in Europa, dove ogni anno vengono diagnosticati circa 4.000 nuovi casi, pari a meno dello 0.5% di tutti i casi di tumore (ENCR 2001). Il tasso di incidenza annua (tasso standardizzato mondiale) stimato tra la popolazione maschile europea nel periodo 1993-1997 (Parkin 2002) é meno di 1/100,000. Tuttavia, in alcune regioni dei Paesi occidentali (Malta, alcune regioni della Spagna, a Neuchatel in Svizzera e Hauth-Rhin in Francia) l’incidenza è superiore, mentre in Uganda e in Brasile (Goiana) l’incidenza annua supera 4/100,000 (Parkin 2002). Il picco d’incidenza del tumore del pene si registra nella popolazione maschile di età pari o superiore a 70 anni, in cui il tasso di incidenza annua è compreso tra 2 e 3 per 100,000. Circa il 60% delle diagnosi riguarda uomini intorno ai 65 anni (ENCR 2001).
In Europa, l’incidenza registrata tra gli anni ’80 e ’90 è rimasta stabile o in lieve aumento (ENCR 2001).

1.1.2 Sopravvivenza

La sopravvivenza relativa a un anno negli uomini con carcinoma del pene, tra il 1990 e il 1994 in Europa era pari all?87% e al 69% a cinque anni (Berrino 2003).
La sopravvivenza relativa a cinque anni aumenta lievemente con l’età, passando da 71% nel gruppo più giovane (15-45 anni) al 67% per la popolazione più anziana (³ 75 anni) (Berrino 2003).
Esistono differenze rilevanti tra Paesi europei: alcuni Paesi dell’Est europeo, come Polonia e Repubblica Ceca riportano una bassa sopravvivenza relativa a cinque anni (meno del 50%), mentre in Svezia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Inghilterra e Spagna, la sopravvivenza a 5 anni riguarda oltre il 70% dei casi, che costituisce un dato superiore alla media europea. ( Berrino 2003).

1.2 Eziologia e fattori di rischio

La maggior parte dei carcinomi del pene riguardano uomini non circoncisi; ciò suggerisce un effetto irritante dello smegma, nonostante non sia ancora stato individuato uno specifico carcinogeno responsabile della degenerazione maligna nell’uomo (Kochen 1980).
Il carcinoma del pene é raramente diagnosticato negli uomini ebraici, circoncisi alla nascita (Licklider 1961). La circoncisione praticata in epoche successive alla nascita non mantiene lo stesso potenziale protettivo (Maden 1993; Schoen 2000). Anche una scarsa igiene contribuisce allo sviluppo di un carcinoma del pene, attraverso l’accumulo di smagma e di altri agenti irritanti.
I dati riguardanti una possible associazione tra carcinoma del pene e carcinoma della cervice uterina nella partner sessuale femminile o, ancora, con infezioni erpetiche sono contraddittori ( Hellberg 1987; Iversen 1997; Friedman 1999).
Il Papillomavirus Umano (HPV) é stato riconosciuto come un possibile agente eziologico nello sviluppo del carcinoma del pene e molti studi hanno dimostrato la presenza dei sottotipi HPV-16 o HPV-18 (Werness 1990; Carter 2001). Contrariamente a quanto avviene nel carcinoma della cervice uterine, in cui l?HPV é riscontrato in circa il 95% dei casi, l’HPV è riscontrato solo nel 30-60% dei casi di carcinoma del pene (Rubin 2001). Una crescente evidenza suggerisce che un sottogruppo di carcinomi del pene è eziologicamente correlato all’HPV (Levi 1998; Leis 1998), tuttavia la correlazione tra virus e prognosi è ancora poco nota (Bezerra 2001).
Nel 25% dei pazienti con carcinoma del pene è stata riscontrata una storia di fimosi (Tsen 2001).
Altri importanti fattori di rischio comprendono malattie infiammatorie croniche (per es., balanopostite e lichen sclero atrofico), e i trattamenti con psoralen o fotochemioterapia con raggi ultravioletti A (PUVA) ( Dillner 2000).
L’associazione tra carcinoma del pene e fumo è stata ampiamente documentata (Harish 1995). La correlazione é dose-dipendente e non è riconducibile ad altri fattori studiati, come la storia sessuale del paziente.

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening

Il carcinoma del pene è una neoplasia rara nei Paesi occidentali e, pertanto, lo screening sarebbe giustificabile esclusivamente per la popolazione ad alto rischio. Il fattore di rischio più importante é la presenza di fimosi. Nelle aree a rischio più elevato, come Brasile, Colombia e Paesi africani, diversi problemi organizzativi impediscono l’attuazione di appropriati programmi di screening, soprattutto tra le popolazioni con uno sviluppo socio-economico più basso, dove la malattia è più diffusa.

1.3.2 Prevenzione

Il carcinoma del pene é una malattia per la quale è possibile un’adeguata prevenzione. Tutti i pazienti con fimosi, che impedisce un adeguato esame e un’adeguata igiene del glande, dovrebbero essere sottoposti ad un intervento chirurgico correttivo. Il basso tasso di incidenza di tale tumore nei maschi circoncisi indica che la circoncisione neotale contribuisce alla prevenzione del tumore del pene. In assenza di circoncisione neonatale, deve essere raccomandata una particolare attenzione alla prevenzione della fimosi attraverso una corretta igiene personale, sottolineando l’importanza della sensibilizzazione dei soggetti più giovani al problema. In presenza di fimosi, deve essere raccomandato un intervento chirurgico correttivo.

1.4 Riferimento del paziente

1.4.1 Riferimento suggerito

Il riferimento del paziente con carcinoma del pene a centri specializzati è generalmente raccomandato.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Classificazione ICD-O (ICD-0 C 06)

2.1.1 Tipi istologici

La classificazione ICD-O del 2000 (“International Classification of Diseases for Oncology” – ICD-O 2000) contiene i seguenti istotipi. Il codice morfologico è riportato tra parentesi:

Carcinoma squamocellulare [8070/3]
Sarcoma [8800/3]
Melanoma [8720/3]
Carcinoma basocellulare [8090/3]
Linfoma [9590/3]

Il carcinoma squamocellulare costituisce il 95% di tutti i tumori del pene.
Convenzionalmente, il carcinoma squamocellulare si divide morfologicamente in due forme: la forma esofitica (fungoide, papillare) e la forma endofitica (infiltrante, ulcerante). Il carcinoma esofitico del pene é comunemente localizzato nel glande, è costituito da una grossa massa polipoide e, a livello microscopico, è ben differenziato e fortemente cheratinizzato. Le forme endofitiche possono riguardare prepuzio o glande e solo raramente riguardano l’asta; microscopicamente si tratta di carcinomi scarsamente differenziati. Il tumore ulcerante è associato ad una più elevata incidenza di metastasi linfonodali, rispetto al carcinoma fungoide. Cubilla et al ( Cubilla 1993) hanno suddiviso i carcinomi del pene a cellule squamose in quattro categorie: a diffusione superficiale, a crescita verticale, verrucosi e multicentrici. I carcinomi squamocellulari a diffusione superficiale insorgono con maggior frequenza e metastasi linfonodali inguinali sono presenti nel 42% dei casi. Metastasi linfonodali sono riportate nell’82% dei tumori con una modalità di crescita verticale più profonda, nel 33% dei tumori multicentrici e in nessun caso nelle forme verrucose. Rosai (Rosai 1996) ha separato il carcinoma verrucoso dalle altre forme di carcinoma squamocellulare, sostenendo che a questa forma è riconducibile circa il 5% di tutti i tumori del pene. Microscopicamente, si tratta di un carcinoma squamocellulare papillare estremamente ben differenziato, con le stesse caratteristiche dell’omonimo tumore del tratto aerodigestivo superiore. Non produce metastasi nodali.
Rare varianti morfologiche di carcinoma squamocellulare sono il carcinoma a cellule fusate (sarcomatoide) e il carcinoma adenoide (pseudoghiandolare).
Le neoplasie primarie non squamose comprendono meno del 5% dei tumori del pene. Tra queste, i sarcomi (incluso il sarcoma di Kaposi) sono i più frequenti, seguiti da melanomi, carcinomi basocellulari, malattia di Paget e linfomi. Il pene è una sede rara di metastasi da carcinoma. Il priapismo costituisce una delle possibili forme di presentazione. Le sedi primitive più comuni, in ordine decrescente di frequenza, sono la prostata, la vescica, il colon rettosigmoideo, il rene, e il testicolo.

2.1.2 Lesioni premaligne del pene

Sono state identificate diverse lesioni premaligne, che comprendono leucoplachia, balanite sclerotica obliterante (l’equivalente, per il pene, del lichen sclero atrofico) e il tumore di Busche-Lowenstein (o condiloma gigante acuminato).

2.1.3 Carcinoma in situ (Eritroplasia di Queyrat, malattia di Bowen)

L’eritroplasia di Queyrat si riferisce al carcinoma in situ con il coinvolgimento di glande, prepuzio, o asta, mentre il carcinoma in situ che interessa la cute dell?asta del pene, lo scroto o il perineo è noto come Malattia di Bowen. Secondo quanto riportato, quest’ultima degenera in carcinoma invasivo nel 5-10% dei casi (Schellhammer 1992), mentre l’eritroplasia di Queyrat si trasforma in carcinoma invasivo con maggior frequenza, in circa il 10-33% dei casi (Grossman 1992; Wieland 2000).

2.2 Grading

Il grading istopatologico del tumore del pene é basato sul sistema di classificazione di Broder (I-IV) (Lucia 1992):

Grado 1 Cellule ben differenziate con cheratinizzazione
Ponti intercellulari prominenti
Perle di cheratina

Grado II-III Maggiore atipia nucleare
Aumento dell’attività mitotica
Perle di cheratina meno numerose

Grado IV Marcato pleomorfismo nucleare
Numerose mitosi
Necrosi
Invasione linfatica e perineurale
Assenza di perle di cheratina
Profondamente invasivo

3. DIAGNOSI

3.1 Informazioni generali

3.1.1 Sintomi

I sintomi più comuni alla presentazione di un carcinoma del pene sono, in ordine decrescente di frequenza: lesione nodulare, dolore o prurito, sanguinamento, masse inguinali palpabili e sintomi urinari. Il glande é la sede più comune (48%), seguito da prepuzio (21%), glande e prepuzio (9%), solco coronale (6%) e asta (< 2%) (Sufrin 1991 ).
La presenza di fimosi può mascherare la lesione causando un ritardo nella diagnosi.
Un’adenopatia inguinale palpabile é frequentemente riscontrata alla diagnosi (58%) ma é spesso di natura infiammatoria, causata da lesioni ulcerate o infette del pene. Solo nel 50% dei pazienti che presenta linfoadenopatie palpabili si riscontra una effettiva malattia metastatica (Sufrin 1991), mentre il rimanente 50% risulta affetto da linfoadenopatia infiammatoria risolvibile con la resezione del tumore primitivo e una terapia antibiotica di 4-6 settimane.

3.2 Strategia diagnostica

3.2.1 Valutazione clinica e diagnostica per immagini

Fondamentale per la diagnosi di un carcinoma del pene è l’same fisico. La valutazione clinica del tumore primitivo deve tener conto di dimensione, localizzazione, mobilità, grado di infiltrazione e coinvolgimento dei corpi cavernosi. L’esame inguinale è obbligatorio, essendo la sopravvivenza direttamente correlata alla presenza o assenza di metastasi inguinali.
Possono essere utili anche esami diagnostici per immagini, come la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (RM) e/o l’ecografia (Agrawal 2000a; Horenblas 1994; Vapnek 1992).
La risonanza magnetica è efficace per la valutazione iniziale dell’invasione tumorale, limitata dalla frequente coesistenza di una reazione infiammatoria. Tuttavia, resta ancora poco chiaro se gli esiti della RM debbano effettivamente modificare il trattamento clinico della malattia.
L’esame clinico della zona inguinale è spesso difficoltoso e la distinzione tra linfoadenomegalie infiammatorie e linfoadenomegalie metastatiche risulta problematica. Circa il 50% dei pazienti con un carcinoma squamoso presenta linfonodi inguinali palpabili alla diagnosi, ma nella metà di questi casi i linfonodi palpabili sono dovuti solo a stati flogistici causati da lesioni ulcerate o infette del pene, risolvibili con una terapia antibiotica di 4-6 settimane ( Sufrin 1991). Se le linfoadenomegalie inguinali persistono anche dopo il completamento della terapia antibiotica, deve essere effettuato un agoaspirato per cutaneo. L’esito dell’esame può essere falsamente negativo e, pertanto, i pazienti con agoaspirato negativo che presentino adenopatie palpabili devono comunque essere sottoposti a esplorazione inguinale chirurgica (Horenblas 1991). Eventuali linfonodi non apprezzabili all’esame fisico, soprattutto quelli nella zona pelvica, possono essere valutati con TC o RM.
Diversi studi hanno dimostrato che la sensibilità della stadiazione clinica dei linfonodi è del 40-60% e il tasso di falsi negativi è del 10-20% (Catalona 1988; McDougal 1995; Persky 1984). Dato il rischio di errori diagnostici che possono verificarsi sia con gli esami clinici, sia con le metodiche di diagnostica per immagini, molti Autori prediligono un approccio chirurgico per la valutazione e il trattamento dei linfonodi inguinali.
Rx torace e scintigrafia ossea vengono utilizzati al fine di escludere la presenza di metastasi a distanza.

3.2.2 Diagnosi patologica

Per le piccolo lesioni di prepuzio o glande, la circoncisione o la biopsia escissionale possono confermare la diagnosi e indicare lo stadio del tumore primitivo. Per le lesioni più estese, la biopsia incisionale può essere eseguita in fase pre-operatoria o simultaneamente a chirurgia programmata definitiva (con sezione al congelatore) per la conferma della diagnosi patologica.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione

4.1.1 Classificazione formale

Per la stadiazione del carcinoma del pene veengono utilizzate due classificazioni: il sistema TNM ( UICC 2002) e la classificazione, più vecchia, di Jackson (Jackson 1966). Di seguito riportiamo, nel dettaglio, entrambi i sistemi di classificazione.

4.1.2 La classificazione TNM

Tumore primitivo (T)

  • TX: Tumore primitive non definibile
  • T0: Tumore primitivo non evidenziabile
  • Tis: Carcinoma in situ
  • Ta: Carcinoma verrucoso non invasivo
  • T1: Tumore che invade il tessuto connettivo sottoepiteliale
  • T2: Tumore che invade i corpi spugnoso e cavernoso
  • T3: Tumore che invade l’uretra e la prostata
  • T4: Tumore che invade altre strutture adiacenti

Linfonodi regionali (N)

  • NX: Linfonodi regionali non valutabili
  • N0: Linfonodi regionali liberi da metastasi
  • N1: Metastasi in un solo linfonodo inguinale superficiale
  • N2: Metastasi in linfonodi inguinali superficiali multipli o bilaterali
  • N3: Metastasi in linfonodi inguinali profondi o pelvici, monolaterali o bilaterali

Metastasi a distanza (M)

  • MX: Metastasi a distanza non accertabili
  • M0: Metastasi a distanza assenti
  • M1: Metastasi a distanza presenti
4.1.3 Raggruppamento in stadi

Stadio 0
Tis, N0, M0
Ta, N0, M0

Stadio I
T1, N0, M0
Stadio II
T1, N1, M0
T2, N0, M0
T2, N1, M0
Stadio III
T1, N2, M0
T2, N2, M0
T3, N0, M0
T3, N1, M0
T3, N2, M0

Stadio IV
T4, Ogni T, M0
Ogni T, N3, M0
Ogni T, Ogni N, M1

4.1.4 Classificazione di Jackson

Stadio I
Tumore confinato a glande o prepuzio

Stadio II
Invasione dell’asta o dei corpi spugnoso e cavernoso

Stadio III
Metastasi linfonodali inguinali operabili

Stadio IV
Tumore che invade le strutture adiacenti; metastasi linfonodali inguinali non operapibi

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

Il carcinoma del pene insorge tipicamente come una lesione sulla superficie del glande, del prepuzio, o dell’asta, e spesso resta localizzata per lunghi periodi. Se non trattata, é caratterizzata da una progressiva crescita tumorale con aggressività locale ed eventuale invasione dei corpi cavernosi o dell’uretra. La disseminazione della malattia al di là della sede primitiva del tumore avviene attraverso i vasi linfatici del pene, che drenano verso i linfonodi inguinali superficiali e profondi e, successivamente, verso i linfonodi iliaci ( Cabanas 1977). Le metastasi a distanza, epatiche, polmonari, ossee e ad altri organi, sono un evento generalmente più tardivo nella storia naturale della malattia. Eventuali ritardi nella diagnosi e nel trattamento sono cruciali, in quanto lo stadio della malattia alla presentazione sembra essere il principale fattore prognostico della sopravvivenza. I pazienti con carcinoma del pene spesso decedono in seguito a complicanze settiche, ad erosione dei grandi vasi inguinali, o per entrambe le cause.

5.2 Fattori prognostici

I fattori prognostici principali del carcinoma del pene sono l’estensione della lesione primitiva e l?eventuale interessamento dei linfonodi. L’incidenza del coinvolgimento linfonodale è correlata all?estensione e alla localizzazione della lesione primitiva. Un interessamento linfonodale é riscontrabile nel 20% dei pazienti con tumore T1 e dal 47% al 66% nei pazienti con carcinoma del pene T2-T4 ( Ornellas 1994). Inoltre, l’estensione del coinvolgimento linfonodale ha un effetto inversamente proporzionale sulla sopravvivenza: uno studio condotto su 201 pazienti (Ravi 1993a) ha riportato una diminuzione del tasso di sopravvivenza dal 95% nei pazienti con assenza di coinvolgimento nodale all’81% e al 50%, rispettivamente, nei pazienti con un massimo di 3 linfonodi inguinali positivi e pazienti con più di 3 linfonodi inguinali positivi. Nessun paziente con metastasi nodali pelviche è sopravvissuto a 5 anni.
Il grado di differenziazione tumorale è un altro fattore prognostico importante (McDougal 1995; Solsona 2001). Le lesioni a basso grado (grado I-II) rappresentano il 50% dei casi riportati alla diagnosi (Lynch 1998). Circa la metà dei tumori che hanno origine nell’asta sono scarsamente differenziati, mentre solo il 10% dei tumori localizzati nel prepuzio sono ad alto grado ( Ro 1996). L’invasione vascolare costituisce un ulteriore fattore associato ad una prognosi sfavorevole (Slaton 2001).

6. TRATTAMENTO

6.1 Strategia terapeutica

6.1.1 Considerazioni generali

La rarità del carcinoma del pene ha contribuito alla mancanza di un approccio standard nel trattamento dei pazienti affetti da tale neoplasia. Non sono disponibili, infatti, studi randomizzati, a supporto della decisione clinica e, pertanto, l’evidenza si basa esclusivamente su casistiche selezionate. Se diagnosticato precocemente (stadio I-II) la favorevole storia naturale del carcinoma del pene consente la cura della maggior parte dei pazienti. La resezione chirurgica costituisce l’opzione terapeutica elettiva, con un’attenzione diretta tanto al tumore primitivo, quanto ai linfonodi regionali. L’approccio chirurgico nella sede primitiva del tumore comporta l’asportazione della lesione con margini adeguati, al fine di ridurre al minimo il rischio di recidiva. L’intervento può essere limitato all’escissione locale oppure può consistere in una penectomia parziale o totale.
La procedura chirurgica ideale ha come obiettivo l’asportazione radicale del tumore, unitamente alla conservazione della funzione sessuale e di quella urinaria, ma ciò non è sempre possibile, data l’estensione della malattia. Circa il 20% dei pazienti ha un’età inferiore ai 40 anni e le procedure radicali, soprattutto la penectomia totale, possono avere esiti devastanti per il paziente a livello psicologico. Un’ampia escissione locale, la chirurgia sotto controllo microscopico, la laser terapia, la radioterapia con fasci esterni e la brachiterapia sono tutte metodiche alternative impiegate in un’ottica di preservazione d’organo. La recidiva locale, riscontrata nel 56% dei casi, è più frequente nei pazienti sottoposti a chirurgia conservativa per tumori T2 e T3 (Brkovic 1997; Ficarra 1999).

6.2 Carcinoma in situ (Tis)

Per il trattamento del carcinoma in situ (anche riportato come eritroplasia di Queyrat o Malattia di Bowen), le opzioni terapeutiche standard con un livello di evidenza 3 includono: la chirurgia sotto controllo microscopico ( Mohs 1985) oppure applicazioni topiche di 5-fluorouracile in crema (Goette 1976). La chemioterapia topica è un?efficace alternativa alla resezione chirurgica nel trattamento del carcinoma in situ.
Anche l’ablazione laser con laser di granato di neodimio:ittrio-alluminio (Nd:YAG) o con laser al biossido di carbonio (CO2) è stata impiegata con successo nel trattamento del carcinoma in situ del pene (Rosemberg 1980; Tietjen 1998; van Bezooijen 2001). Tuttavia, il controllo a lungo termine del paziente resta imperativo, come pure fondamentale è un regolare autoesame da parte del paziente stesso.

6.3 Trattamento del tumore primitivo

6.3.1 Tumore T1
  • LESIONI LIMITATE AL PREPUZIO: un’ampia escissione locale con circoncisione costituisce l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C. Le lesioni più piccole possono essere trattate con la sola circoncisione con margini liberi di 2 cm. Tuttavia, un’adeguata selezione dei pazienti e una particolare attenzione allo stato dei margini al congelatore in fase intraoperatoria sono condizioni cruciali per il buon esito dell’intervento, poichè la sola circoncisione, soprattutto nei tumori della porzione prossimale del prepuzio, può essere associata ad un tasso di ricaduta del 32% ( McDougal 1986).Una percentuale così alta sottolinea la necessità di un attento follow-up dei pazienti trattati con la sola circoncisione e di un’adeguata educazione del paziente rispetto alle indicazioni da seguire dopo il trattamento.
  • LESIONI CON COINVOLGIMENTO DEL GLANDE: L’indicazione al trattamento é dettata dalle dimensioni, dall’estensione dell’infiltrazione e dal grado di aggressività del tumore. Tutti questi fattori contribuiscono a stabilire se e in che misura è possibile optare per una terapia conservativa. Le possibili opzioni terapeutiche standard con un livello di evidenza 3 comprendono:
    1) amputazione del pene;
    2) chirurgia sotto controllo microscopico;
    3) radioterapia (con fasci esterni; brachiterapia con iridium 192 tramite solchi o anse)
  • Non sono disponibili studi randomizzati che pongano a confronto le diverse opzioni terapeutiche:
    1) La resezione limitata, impiegata in un’ottica conservativa, è tuttavia associata ad una percentuale di recidiva locale compresa tra 11% e 40% dei casi ( Horenblas 1992; McDougal 1986). D’altro canto, un’amputazione parziale, con resezione di 1.5-2 cm di tessuto sano prossimalmente al margine del tumore, consente un eccellente controllo locale con una bassa percentuale di recidiva (0-8%) (Horenblas 1992; McDougal 1986). Ciò permette di preservare la funzione che consente la minzione in posizione eretta, unitamente a parte della funzionalità coitale. Studi recenti hanno dimostrato che margini di 1 cm sono adeguati nella resezione di lesioni di grado I-II e margini di 1.5 cm sono sufficienti per lesioni di grado III, consentendo una lunghezza più accettabile del moncone, senza aumentare l’incidenza di recidive locali (Agrawal 2000b).2) La chirurgia sotto controllo microscopico costituisce un ragionevole compromesso tra controllo locale e preservazione d’organo nei pazienti con piccole lesioni superficialmente invasive (Mohs 1992 ). Tale procedura prevede l’esame microscopico dei margini chirurgici al fine di assicurare una resezione completa, e richiede personale specializzato, di cui non tutti i centri dispongono. In uno studio condotto su questo tipo di procedura chirurgica, il controllo locale è stato ottenuto sul 92% dei casi (29 pazienti), con una sopravvivenza a 5 anni nell’81% dei pazienti con tumore di stadio I e nel 57% dei pazienti con lesioni di stadio II (Mohs 1985).3) La radioterapia è un’interessante alternativa al trattamento chirurgico negli stadi precoci del carcinoma del pene, consentendo la preservazione della funzione d’organo. La radioterapia può essere somministrata attraverso fasci esterni o tramite brachiterapia. Nel caso di radioterapia esterna possono essere impiegate metodiche tradizionali di irradiazione oppure fotoni ad alta energia. In diverse casistiche sono state riportate frazioni comprese tra 2 e 3.5 Gy, sino a un totale di 50-55 Gy. Tuttavia, esiste una correlazione tra frazioni elevate e danno tardivo ai tessuti e pertanto, è preferibile somministrare una frazione quotidiana di entità minore (1.8-2.0 Gy) aumentando la dose totale (65-70 Gy) ( Chao 1997). La brachiterapia può essere effettuata con sorgenti radioattive esterne a contatto tramite calchi, oppure con irradiazioni interstiziali. L’iridium 192 è preferibile al radium 226 e la brachiterapia a basse dosi viene effettuata più frequentemente (Gerbaulet 2002). Tutte queste tecniche possono trattare efficacemente pazienti selezionati con lesioni distali T1, consentendo un controllo locale, che in diverse casistiche è stato ottenuto in una percentuale di pazienti compresa tra il 78% e il 90% (Akimoto 1997; Chaudhary 1999; Crook 2002; El-Demiry 1984; Gerbaulet 1994; Grabstald 1980; Kiltie 2000; McLean 1993; Neave 1993; Petera 2004; Rozan 1995).Diversi studi hanno dimostrato che le recidive locali a seguito di radioterapia possono essere trattate con chirurgia di salvataggio senza effetto apparente sulla prognosi ( Zouhair 2001). Dopo la radioterapia, circa il 20% dei pazienti con lesioni a basso grado deve essere sottoposto ad amputazione, a causa di ricaduta della malattia o di complicazioni iatrogene (Grabstald 1980; Rozan 1995). La chemioterapia concomitante può potenziare l’efficacia della radioterapia nel controllo locale della malattia (Edsmyr 1985; Modig 1993) Tale procedura è attualmente oggetto di alcuni studi clinici.La laserterapia è ancora in fase di sperimentazione clinica. L’ablazione con laser a granato di neodimio:ittro-alluminio (Nd:YAG) o a diossido di carbonio (CO2) è stata impiegata con successo in gruppi selezionati di pazienti con lesioni piccole superficialmente invasive. Il rischio di recidiva locale con l’utilizzo di di laser Nd-YAG è correlata in modo significativo al T, con un 10% di recidive locali nei tumori di stadio I, rispetto al 32% e al 100%, rispettivamente, nei tumori T2 e T3 ( Horenblas 1992). Pertanto, per i tumori T1 il laser Nd-YAG consente un eccellente controllo locale, senza danni estetici e preservando la funzione sessuale. Al contrario, le lesioni più invasive (=/>T2) non sono adeguatamente controllate con la sola terapia laser. Con un livello di evidenza3, l’opzione terapeutica conservativa (chirurgia micrografica, radioterapia con fasci esterni, brachiterapia o ablazione laser) può essere preferita per le lesioni T1 di dimensione inferiore o pari a 4 cm, con un rischio di recidiva locale che, qualora si presentasse, potrebbe essere trattata con una chirurgia di salvataggio.
6.3.2 Tumori T2-T4

Nei pazienti con lesioni molto invasive il trattamento conservativo é raramente applicabile. Per queste lesioni l’amputazione del pene è considerata l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C. A seconda dell’estensione e della localizzazione del tumore si può optare per un’amputazione parziale, totale o radicale. L’amputazione parziale è la procedura elettiva nei casi in cui si possano ottenere margini di 2 cm ed è quella generalmente indicata in pazienti con interessamento dell’asta distale. I tumori più estesi o prossimali possono richiedere un’amputazione totale con uretrostomia perineale. Nei tumori T2 la radioterapia con chirurgia di salvataggio può essere considerata un approccio terapeutico alternativo ( McLean 1993; Zouhair 2001) con un livello di evidenza 3, con lo scopo principale della preservazione dell’organo.

6.4 Trattamento dei linfonodi regionali

La sopravvivenza dei pazienti con carcinoma del pene è direttamente correlata alla presenza di metastasi linfonodali e alla loro estensione. Diversi studi hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni nel 95-100% dei pazienti studiati chirurgicamente con linfonodi negativi. La percentuale diminuisce sino all’80% in presenza di un solo linfonodo inguinale, arriva fino al 50% nel caso siano coinvolti più linfonodi inguinali, ed è prossima allo 0% in caso di estensione perilinfonodale o di metastasi ai linfonodi pelvici (Lynch 1998; Ravi 1993a).

Tuttavia, l’esame clinico dei linfonodi regionali non é del tutto affidabile. Circa la metà dei pazienti con carcinoma squamoso presenta linfonodi inguinali palpabili alla diagnosi, ma in un 50% di questi pazienti, i linfonodi palpabili sono indice di modificazioni di natura infiammatoria associate a lesioni ulcerate o infette del pene, che possono essere risolte con terapia antibiotica in 4-6 settimane. Solo nel 50% dei pazienti con linfonodi inguinali palpabili si riscontra un’effettiva malattia metastatica; al contrario, il 20% dei pazienti con adenopatia clinicamente non palpabile risulta avere metastasi occulte ( Burgers 1992).
Un’accurata stadiazione dei linfonodi regionali appare cruciale, considerato che la linfoadenectomia può essere curativa in circa il 50% dei pazienti con metastasi linfonodali istologicamente accertate.
Alla base del pene, i vasi linfatici del prepuzio e della cute si intersecano verso destra o sinistra (Cabanas 1977; Rouviere 1938).
Ciò significa che il drenaggio linfatico può essere considerato bilaterale. Per tale motivo, lesioni omolaterali del pene possono dar luogo a metastasi inguinali controlaterali e pertanto deve essere effettuata una linfoadenectomia bilaterale.

6.4.1 Clinicamente N0

La controversia principale concerne il ruolo della dissezione linfonodale in assenza di linfonodi inguinali clinicamente positivi. La linfoadenectomia inguinale può dar luogo ad una morbilità considerevole con infezioni, necrosi cutanee, sieromi, deiscenze della ferita e linfedemi cronici. In casi rari sono stati riportati anche tromboembolie venose e decessi. Pertanto, alcuni Autori propongono un’attenta sorveglianza dei pazienti con linfonodi inguinali clinicamente positivi e raccomandano la linfoadenectomia soltanto dopo la comparsa di linfonodi palpabili (approccio “wait and see”). Ciononostante, diversi altri studi con un livello di evidenza 3 suggeriscono un aumento della sopravvivenza nei pazienti con metastasi microscopiche, sottoposti ad una precoce linfoadenectomia inguinale “profilattica”, rispetto ai pazienti con linfonodi inguinali inizialmente non palpabili, che successivamente hanno sviluppato una recidiva e sono stati sottoposti ad una tardiva dissezione inguinale “terapeutica” ( Fraley 1989; Johnson 1984a; McDougal 1986; Ornellas 1994). Nel loro lavoro, McDougal et al (McDougal 1986) riportano, relativamente a tutti i pazienti con linfonodi inguinali inizialmente clinicamente negativi, una sopravvivenza a 5 anni dell’83% per quelli con metastasi linfonodale confermata dalla linfoadenectomia profilattica, rispetto ad una sopravvivenza a 5 anni del 42% per i pazienti sottoposti a linfoadenectomia terapeutica successiva ad un iniziale periodo di sorveglianza. Tuttavia, mancano studi randomizzati di confronto tra dissezione “profilattica” e dissezione “terapeutica” e circa il 75% dei pazienti con linfonodi inguinali non palpabili non hanno sviluppato metastasi inguinali microscopiche. Pertanto, sottoporre indiscriminatamente tutti i pazienti a linfoadenectomia esporrebbe molti di essi alla morbilità associata alla dissezione, con beneficio solo per alcuni.
La selezione dei pazienti con linfonodi inguinali non palpabili elegibili per una linfoadenectomia inguinale profilattica deve tener conto dello stadio patologico della malattia, del grado del tumore primitivo e della presenza o assenza di invasione vascolare, con un livello di evidenza 3.
Per i tumori senza o con la sola invasione superficiale, moderatamente o ben differenziati, solo il 12% dei linfonodi inguinali clinicamente non ingrossati risultano patologicamente positivi, laddove il 78-88% dei tumori invasivi o scarsamente differenziati metastatizza ai linfonodi inguinali, a prescindere dall’evidenza clinica (McDougal 1995).
Pertanto, nei pazienti con tumori invasivi del pene (T2 o più estesi), tumori ad alto grado o tumori con invasione vascolare, la linfoadenectomia bilaterale profilattica appare un approccio terapeutico ragionevole con un livello di evidenza 3, anche quando i linfonodi sono clinicamente negativi. Se una dissezione più limitata (Catalona 1988) o una mappatura linfatica intraoperatoria, con identificazione del linfonodo sentinella (Cabanas 1977; Horenblas 2000; Valdes 2001) possano diminuire la morbilità mantenendo la stessa efficacia, è una questione che necessita di conferme attraverso ulteriori studi clinici prospettici. La procedura modificata, descritta da Catalona, si differenzia da quella tradizionale in quanto la dimensione laterale e caudale della dissezione sono ridotte, i lembi cutanei sono più spessi, la vena safena viene risparmiata e il muscolo sartorio non è trasposto al di sopra dei vasi femorali. Uno studio di Colberg et al ( Colberg 1997) condotto su 9 pazienti con un follow-up medio di 67.5 mesi ha riportato un eccellente controllo della malattia: tre pazienti avevano linfonodi istologicamente positivi e in nessuno dei casi (con linfonodi positivi o negativi) si è avuta una ricaduta della malattia.
Nei pazienti non candidati ad intervento chirurgico, un trattamento radioterapico profilattico può costituire un’alternativa alla dissezione linfonodale, con un livello di evidenza 3 (Chao 1997; Gerbaulet 1992).

6.4.2 N1-N2

Per i pazienti che presentino ancora linfonodi inguinali dopo un ciclo di 4-6 settimane di terapia antibiotica e l’asportazione della lesione primitiva, la dissezione linfonodale inguinale bilaterale è un’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. La linfoadenectomia pelvica non viene effettuata nei pazienti con linfonodi inguinali istologicamente negativi. Nei pazienti con linfonodi positivi al congelatore, senza evidenza di diffusione metastatica, il trattamento standard, con un livello di evidenza 3, consiste in una dissezione ileoinguinale bilaterale. La radioterapia postoperatoria può diminuire l’incidenza di ricaduta locale, soprattutto nei casi di coinvolgimento di linfonodi multipli o di rottura capsulare ( Chao 1997; Gerbaulet 1992). La fibrosi secondaria causata dalla combinazione di linfoadenectomia e radioterapia può dar luogo a edema, dolore, e difficoltà di deambulazione. Queste complicazioni sono riportate nel 30% dei pazienti sottoposti sia a chirurgia che a radioterapia (Gerbaulet 1992).
La radioterapia preoperatoria é stata utilizzata in pazienti con linfonodi grandi (> 4 cm) o fissi (Gerbaulet 1992; Ravi 1994), anche se la linfoadenectomia dopo radioterapia può associarsi a complicazioni severe. Anche la chemioterapia, sia adiuvante sia neoadiuvante è stata impiegata nella malattia linfonodale avanzata, con un livello di evidenza 3 (Pizzocaro 1988; Pizzocaro 1996; Solsona 2004).
Nei pazienti non candidate ad intervento chirurgico, un trattamento radioterapico può costituire un’alternativa alla dissezione linfonodale, con un livello di evidenza 3 ( Chao 1997; Gerbaulet 1992).

6.5 Malattia avanzata (N3, non resecabile) o metastatica alla presentazione

Non esiste una terapia standard curativa per I pazienti con malattia avanzata o metastatica e il trattamento ha un scopo essenzialmente palliativo. La chirurgia palliativa può essere presa in considerazione per il controllo locale delle lesioni del pene nei pazienti con tumori in stadio avanzato ulcerati o infiltranti, allo scopo di ottenere una temporanea regressione del tumore, riducendo il dolore e il sanguinamento. Anche la radioterapia può essere impiegata a scopo palliativo sulla lesione primitiva, sui linfonodi regionali e sulle metastasi ossee.

Il ruolo della chemioterapia non é stato ampiamente indagato e rimane attualmente limitato a casistiche ristrette, con un livello di evidenza 3. Gli agenti chemioterapici impiegati singolarmente sono methotrexate, bleomicina, cisplatino e vincristina. Con l’impiego di questi agenti singoli si ottiene una risposta al trattamento in circa un terzo dei pazienti trattati, ma nella maggior parte dei casi si tratta di risposte parziali e di breve durata ( Ahmed 1984).
E’ stato indagato anche il ruolo della polichemioterapia, ma sempre nell’ambito di piccoli studi. Diversi farmaci sono stati sperimentati in varie combinazioni, solitamente contenenti cisplatino. Il cisplatino può essere combinato con bleomicina, 5-fuorouracile, vinblastina, vincristina, etoposide e/o methotrexate. Sono anche state utilizzate combinazioni a base di methotrexate.
Le combinazioni polichemioterapiche più estesamente studiate sono state quelle con methotrexate, bleomicina e cisplatino (Corral 1998; Dexeus 1991; Haas 1999). Nell’ esperienza dell’M.D. Anderson Cancer Center è stato riportato un tasso di risposta pari al 72% (con un 14% di risposte complete) in 14 pazienti con carcinoma squamoso del tratto genitale maschile inoperabile o metastatico (in 12 pazienti la sede del tumore primitivo era il pene); la durata mediana della risposta è stata di 6 mesi (Dexeus 1991 ). Successivamente Corral et al. hanno riportato un tasso complessivo di risposta del 57% in 21 pazienti valutabili con carcinoma squamoso del pene; la sopravvivenza globale mediana è stata di 11 mesi (Corral 1998). Nei pazienti resi liberi da malattia con chemioterapia esclusiva o seguita da chirurgia o da radioterapia, la sopravvivenza mediana è stata di 34 mesi. Il South West Oncology Group (Haas 1999) ha condotto uno studio con lo stesso regime a tre farmaci su 40 pazienti con malattia localmente avanzata o non resecabile. Nel 12,5% dei pazienti é stata raggiunta una risposta completa e il tasso di risposta globale è stato del 32,5%; la durata mediana della risposta è stata di 16 settimane, con una sopravvivenza mediana di 28 settimane. La tossicità associate alla terapia é stata importante con 5 pazienti deceduti per cause correlate al trattamento.
Altri studi hanno dimostrato l’attività della combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile. Hussein et al. hanno riportato una risposta completa e 5 risposte parziali in una casistica di 6 pazienti con carcinoma squamoso del pene recidivato o non resecabile ( Hussein 1990). Shammas et al. hanno trattato 8 pazienti con carcinoma squamoso avanzato del pene, ottenendo una risposta parzale in due di essi; per il raggiungimento di una risposta completa in entrambi, uno dei pazienti è stato sottoposto a un intervento chirurgico, mentre per l’altro l’intervento chirurgico è stato combinato con una radioterapia (Shammas 1992). I due pazienti hanno ottenuto un intervallo libero da malattia di 32 e 58 mesi, rispettivamente.
Al fine di raggiungere la sede di malattia con una più alta concentrazione di farmaci, è stata sperimentata la chemioterapia intra-arteriosa, con risultati promettenti nei pazienti con malattia localmente avanzata o recitante (Roth 2000).
La chemioterapia somministrata in concomitanza alla radioterapia può potenziarne l’efficacia nel controllo locale della malattia (Edsmyr 1985; Modig 1993) e il suo impiego è oggetto di valutazione nell’ambito di studi clinici.
Uno studio di fase II sulla terapia biologica combinata con acido retinico 13-cis e interferone alfa ha dimostrato una bassa efficacia nei pazienti con carcinoma avanzato del pene, con una sola risposta completa in 16 pazienti valutabili (Skeel 2003).

6.6 Chemioterapia neoadiuvante e adiuvante

Un approccio terapeutico combinato può rendere liberi da malattia alcuni pazienti con carcinoma del pene, come dimostrato dai dati riportati dall’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, dove è stata utilizzata una polichemioterapia, a scopo adiuvante e neoadiuvante, con vincristina, bleomicina e methotrexate (Pizzocaro 1988; Pizzocaro 1996), con un livello di evidenza 3.
In uno studio pilota, 12 pazienti con metastasi linfonodali inguinali asportate radicalmente e 5 pazienti con linfonodi inguinali fissi prima della linfoadenectomia, sono stati sottoposti a 12 cicli settimanali di chemioterapia con vincristina, bleomicina e methotrexate. In uno solo dei pazienti trattati con terapia adiuvante si è avuta una ricaduta della malattia dopo un follow-up mediano di 42 mesi. La terapia neoadiuvante ha ridotto risposte parziali in 3 dei 5 pazienti trattati, consentendo una linfoadenectomia radicale. Nessuna evidenza di malattia é stata rilevata a 20, 27 e 72 mesi ( Pizzocaro 1988).
Uno studio successivo, condotto sempre all’Istituto per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha dimostrato un tasso di ricaduta del 45% nei 31 pazienti trattati solo chirurgicamente nel periodo 1964-1977, rispetto al 16% di ricadute registrate nei 25 pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante tra il 1978 e il 1990 (Pizzocaro 1996). Nove (56%) dei 16 pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante sono stati sottoposti con successo ad intervento chirurgico, e cinque (31%) sono vivi e liberi da malattia a 5 anni. Al contrario, in solo uno dei 10 pazienti trattati con radioterapia esclusiva é stato possibile eseguire un successivo intervento chirurgico e tutti e 10 i pazienti sono deceduti per tumore entro 3 anni.
Anche la combinazione di cisplatino e 5 fluorouracile in infusione continua si è dimostrata efficace come terapia neoadiuvante (Fisher 1990).
Queste seppur limitate esperienze suggeriscono che la chemioterapia neoadiuvante può rendere resecabili il 50% dei casi con linfonodi inguinali metastatici fissi. Tuttavia, il ruolo della chemioterapia neoadiuvante e adiuvante deve essere ulteriormente valutato attraverso ampi studi prospettici. La chemioterapia somministrata in concomitanza alla radioterapia può potenziarne l?efficacia nel controllo locale della malattia ( Edsmyr 1985; Modig 1993) e il suo impiego è oggetto di valutazione nell’ambito di studi clinici.

6.7 Carcinoma del pene recidivante

La malattia localmente recidivante può essere trattata con la chirurgia o la radioterapia. La ricaduta locale dopo un iniziale trattamento radioterapico può essere recuperata con una chirurgia di salvataggio.
La malattia recidivante può diffondersi dando luogo a metastasi a distanza in sede epatica, polmonare, scheletrica e cerebrale. La malattia metastatica non é frequente in fase iniziale ed è generalmente successiva al fallimento del trattamento iniziale. Per questi pazienti non esiste alcuna terapia curativa e il trattamento ha uno scopo essenzialmente palliativo.
Il ruolo della chemioterapia non é stato ampiamente indagato e rimane attualmente limitato a casistiche ristrette, con un livello di evidenza 3. Gli agenti chemioterapici impiegati singolarmente sono methotrexate, bleomicina, cisplatino e vincristina.
Con l’impiego di questi agenti singoli si ottiene una risposta al trattamento in circa un terzo dei pazienti trattati, ma nella maggior parte dei casi si tratta di risposte parziali e di breve durata (Ahmed 1984).
E’ stato indagato anche il ruolo della polichemioterapia, ma sempre nell’ambito di piccoli studi. Diversi farmaci sono stati sperimentati in varie combinazioni, solitamente contenenti cisplatino. Il cisplatino può essere combinato con bleomicina, 5-fuorouracile, vinblastina, vincristina, etoposide e/o methotrexate. Sono anche state utilizzate combinazioni a base di methotrexate.
Le combinazioni polichemioterapiche più estesamente studiate sono state quelle con methotrexate, bleomicina e cisplatino (Corral 1998; Dexeus 1991; Haas 1999). Nell’ esperienza dell’.D. Anderson Cancer Center è stato riportato un tasso di risposta pari al 72% (con un 14% di risposte complete) in 14 pazienti con carcinoma squamoso del tratto genitale maschile inoperabile o metastatico (in 12 pazienti la sede del tumore primitivo era il pene); la durata mediana della risposta è stata di 6 mesi ( Dexeus 1991). Successivamente Corral et al. hanno riportato un tasso complessivo di risposta del 57% in 21 pazienti valutabili con carcinoma squamoso del pene; la sopravvivenza globale mediana è stata di 11 mesi (Corral 1998). Nei pazienti resi liberi da malattia con chemioterapia esclusiva o seguita da chirurgia o da radioterapia, la sopravvivenza mediana è stata di 34 mesi. Il South West Oncology Group (Haas 1999) ha condotto uno studio con lo stesso regime a tre farmaci su 40 pazienti con malattia localmente avanzata o non resecabile. Nel 12,5% dei pazienti é stata raggiunta una risposta completa e il tasso di risposta globale è stato del 32,5%; la durata mediana della risposta è stata di 16 settimane, con una sopravvivenza mediana di 28 settimane. La tossicità associate alla terapia é stata importante con 5 pazienti deceduti per cause correlate al trattamento.
Altri studi hanno dimostrato l’attività della combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile. Hussein et al. hanno riportato una risposta completa e 5 risposte parziali in una casistica di 6 pazienti con carcinoma squamoso del pene recidivato o non resecabile ( Hussein 1990). Shammas et al. hanno trattato 8 pazienti con carcinoma squamoso avanzato del pene, ottenendo una risposta parzale in due di essi; per il raggiungimento di una risposta completa in entrambi, uno dei pazienti è stato sottoposto a un intervento chirurgico, mentre per l’altro l’intervento chirurgico è stato combinato con una radioterapia (Shammas 1992).
I due pazienti hanno ottenuto un intervallo libero da malattia di 32 e 58 mesi, rispettivamente. La chemioterapia somministrata in concomitanza alla radioterapia può potenziarne l’efficacia nel controllo locale della malattia (Edsmyr 1985; Kattan 1993; Modig 1993) e il suo impiego è oggetto di valutazione nell’ambito di studi clinici.
Al fine di raggiungere la sede di malattia con una più alta concentrazione di farmaci, è stata sperimentata la chemioterapia intra-arteriosa, con risultati promettenti nei pazienti con malattia localmente avanzata o recitante ( Roth 2000).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive correlate alla chirurgia

La penectomia totale seguita da diversione urinaria perineurale determina la perdita sia della funzione sessuale, che della capacità di urinare in posizione eretta, con conseguente modifica della percezione della propria immagine corporea da parte del paziente. Ciò comporta la necessità di offrire un adeguato colloquio con il medico che dove prospettare al paziente gli esiti attesi e le possibili conseguenze delle diverse opzioni terapeutiche disponibili, prima di instaurare una terapia.
La morbidità associata alla linfoadenectomia inguinale può essere importante, con linfocele, linfangite cronica e un’incidenza di linfedemi severi e necrosi del lembo cutaneo pari al 35-50% ( Horenblas 1993; Johnson 1984b; Ornellas 1994; Ravi 1993b). Il linfedema può causare difficoltà di deambulazione, difficoltà a rimanere in posizione eretta per lunghi periodi e ricorrenti accumuli di cellulite.

7.2 Sequele tardive correlate alla radioterapia

La radioterapia può associarsi a necrosi o a stenosi uretrale con conseguente deficit funzionale del pene. La frequenza e la portata di tali complicazioni dipende dal tipo di irradiazione, dalla dose della frazione, dalla dose totale, dall’estensione del tumore e dal volume irradiato.
La stenosi uretrale é riportata nel 10-20% dei pazienti (Chao 1997) e la dilatazione può ridurre la sintomatologia nel 90% dei pazienti (Gerbaulet 1992).
Anche la necrosi del glande é riportata nel 10-20% dei pazienti ed è associata a un alto rischio infettivo, oltre che ad una sintomatologia dolorosa importante.
Gli effetti tardivi della radioterapia possono anche includere iperpigmentazione e telangectasia.
La funzione sessuale appare preservata maggiormente con la radioterapia che con una chirurgia conservativa, nonostante una riduzione della funzione erettile sia documentata nel 20-30% dei pazienti trattati con radioterapia (Opjordsmoen 1994).
Per quanto concerne i linfonodi inguinali, la radioterapia, esclusiva o combinata con chirurgia, può dar luogo a edemi severi e ad un’importante sintomatologia dolorosa Gerbaulet 1992).

8. FOLLOW-UP

Non sono disponibili programmi standard di follow-up per i pazienti con carcinoma del pene. Ciononostante, un controllo regolare e rigoroso è essenziale e deve essere condotto da un team medico esperto nel trattamento di questa neoplasia rara.
L’intervallo e le strategie di follow-up devono essere strettamente correlate al trattamento iniziale della lesione primitiva e dei linfonodi regionali.
La maggior parte delle ricadute di malattia si verificano nei primi 2 anni, ma sono state osservate anche recidive tardive (Horenblas 1993b). Un follow-up a lungo termine é, pertanto, raccomandato. Il follow-up è essenzialmente basato sull’esame fisico del paziente.
Un rx del torace e una tomografia computerizzata (TC) possono essere utili nel riscontro di linfoadenopatie o metastasi a distanza in pazienti con linfonodi regionali clinicamente positivi.
Ulteriori test diagnostici (per es, una scintigrafia ossea) devono essere prescritti soltanto a pazienti sintomatici.

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Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Anna Maria Mosconi (Author)
Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: amarmosc@unipg.it

Dr. Fausto Roila (Associate Editor)
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: faroila@unipg.it

Dr. Christine Theodore (Reviewer)
Hôpital Foch – Suresnes, France
mail: c.theodore@hopital-foch.org

Tradotto da:

Dr.ssa Anna Maria Mosconi
Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: amarmosc@unipg.it