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Tumore del rene

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

In Europa, il cancro renale, che comprende il cancro della pelvi renale o dell’uretere (ICD-9 189 e ICD-10 C64-C66), (WHO 1977; who 1994) occupa il settimo posto tra le patologie neoplastiche maligne negli uomini, con 29.600 nuovi casi ogni anno (3,5% di tutti i tumori maligni). Nelle donne, contando 16.700 casi l’anno, rappresenta la dodicesima causa neoplastica (2.3% di tutti i tumori maligni) (Ferlay 1999). In generale, l’incidenza di questa neoplasia è più elevata nelle società economicamente più sviluppate. In Inghilterra e nel Galles (Coleman 1999 ), l’incidenza del cancro renale è aumentata, in entrambi i sessi, di più del 10% ogni 5 anni nel ventennio 1970-1990, fino a raggiungere una incidenza pari a 10 per 100.000 per anno negli uomini e circa 5/100.000/anno nelle donne. Anche la mortalità è aumentata, ma meno rapidamente dell’incidenza. In Italia, tra il 1986-1997 l’incidenza del cancro del rene è significativamente aumentata con una percentuale annuale di variazione stimata di 1,3 (Crocetti 2004); il tasso di mortalità, per l’intero periodo,è rimasto sostanzialmente invariato. Per quanto riguarda il trend specifico per età, la classe di età oltre i 65 anni ha mostrato il maggior aumento di incidenza in entrambi i sessi. La differenza di incidenza probabilmente riflette i miglioramenti in sopravvivenza, anche se potrebbe aver contribuito una più accurata registrazione dei casi. L’incidenza potrebbe essere influenzata dalla maggior diffusione della diagnostica per immagini; ciò ha migliorato l’accuratezza diagnostica ed ha aumentato la percentuale di diagnosi precoci ampliando, così, le opportunità terapeutiche. Il cancro del rene è raro prima dei 40 anni, e al di sopra di questa età è 2 volte più comune negli uomini che nelle donne. L’incidenza per età cresce rapidamente da meno di 2 per 100.000 persone/anno in soggetti con età inferiore a 40 anni al 38 per 100.000/anno nel gruppo di età tra 65 e 69 anni, per arrivare al 46 per 100.000/anno nei soggetti maggiori di 75 anni (Ferlay 1999). In Europa, l’incidenza del cancro del rene presenta delle variazioni geografiche. Il tasso annuale di incidenza standardizzato per età (World) è maggiore nelle regioni occidentali (18/100.000 negli uomini, 7/100.000 nelle donne), meridionali e settentrionali (15/100.000 negli uomini) che nella popolazione delle regioni centrali ed orientali (13/100.000 negli uomini e 9/100.000 nelle donne) (Ferlay 2001).

1.1.2 Sopravvivenza

La sopravvivenza relativa in Europa, tra il 1990 e il 1994, è stata, per gli uomini del 72% ad un anno e del 54% a 5 anni; le donne hanno avuto una sopravvivenza relativa standardizzata per età leggermente maggiore rispetto agli uomini (73 e 57% rispettivamente) che è circa il 3% più bassa di quella per le donne a 5 anni (Berrino 2003).
Ci sono differenze in sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro del rene nei vari paesi europei. Austria, Francia, Italia, Germania and Spagna riportano sopravvivenze a 5 anni al di sopra della media europea (range 57-67%), a differenza dei paesi dell’Est e anche di Inghilterra, Galles, Scozia e Danimarca che hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni significativamente al di sotto della media europea (range: 35-48%). La differenza tra i vari Paesi potrebbe essere in gran parte dovuta alle nuove tecniche di immagine che permettono di scoprire piccole lesioni che in passato non sarebbero state diagnosticate finché non fossero diventate sintomatiche (Sant 2003).
La sopravvivenza a 5 anni è più alta nelle persone con età inferiore a 45 anni (71%); comunque il cancro del rene è raro in questa fascia di età. La sopravvivenza diminuisce regolarmente con l’aumentare dell’età: cade al 45% nei pazienti >74 anni (Berrino 2003).
La sopravvivenza relativa a 5 anni è migliorata dal 43% nel periodo 1983-85 al 55% nel periodo 1991-1994 (Roazzi 2003).
La sopravvivenza è correlata con lo stadio del tumore alla diagnosi: la sopravvivenza a 5 anni è solo del 12% per le lesioni con metastasi a distanza, ma dell’80% per la malattia localizzata (Dickman 1999).
I dati di sopravvivenza riportati in questo lavoro derivano dai registri tumore di popolazione; essi forniscono gli strumenti con cui misurare il progresso della lotta contro il cancro.

1.1.3 Prevalenza

La prevalenza del cancro del rene, cioè il numero di persone in vita con diagnosi di cancro del rene, è conosciuta per l’Italia (Micheli 1999) e parzialmente per l’Europa (Ferlay 2001). Nel 1992 la prevalenza nella popolazione italiana era di 112 casi per 100.000. La prevalenza in un periodo di 5 anni, cioè, il numero di persone viventi con una diagnosi di cancro renale effettuata nei 5 anni precedenti la data indice, era solo di 42 per 100.000. Quest?ultimo dato indica la necessità di un adeguato follow-up clinico e tempestivo trattamento delle recidive. Considerando la prevalenza globale del cancro del rene, il 70% dei pazienti sono lungo-sopravviventi in quanto soggetti viventi con diagnosi fatta 5 o più anni prima della data indice. In Europa, per l’anno 2000, è stato stimato un numero di pazienti vivi a 5 anni pari a 227.500 (Ferlay 2001).

1.2 Eziologia e fattori di rischio

Il cancro del rene è molto più frequente nei fumatori che non nei non-fumatori. Il tabacco raddoppia il rischio di sviluppare un carcinoma renale e contribuisce a circa un terzo dei casi (Doll 1996). Studi di coorte confermano la correlazione dose-effetto tra tabacco e cancro del rene negli uomini, con un rischio relativo (RR) compreso tra 1,3 e 2,06. Quindi, una forte abitudine al fumo può essere considerate come un fattore di rischio per il cancro del rene negli uomini. Stimando un odds ratio (OR) di 2 ed una percentuale di fumatori nella popolazione adulta tra il 20 e il 40%, l’eliminazione del fumo di tabacco potrebbe prevenire dal 16 al 28% dei casi di carcinoma del rene negli adulti (Dhote 2004). L’obesità costituisce un fattore di rischio con una correlazione lineare tra aumento del peso corporeo e aumento del rischio di carcinoma renale. Nove studi caso-controllo hanno mostrato una correlazione tra il carcinoma renale e obesità espressa con un OR tra 1,1 e 4,6 (Dhote 2004). Un recente studio di coorte ha mostrato un rischio relativo di morte per carcinoma renale di 1,7 per gli uomini e 4,8 per le donne con un aumento del peso corporeo (Calle 2003). Per ciò che riguarda la relazione tra dieta e carcinoma renale, il panel di esperti della World Cancer Research Fund (WCRF) e dell’Association for International Cancer Research (AICR) ha concluso che le diete ricche in vegetali possono avere un ruolo protettivo, e che il consumo regolare di carne rossa e dei prodotti caseari potrebbe aumentare il rischio di questo cancro. Il consumo regolare di te nero e caffè probabilmente non influisce sul rischio. Verosimilmente anche l’alcool non influenza il rischio WCRF&AICR 1997). È stata osservata una associazione tra acetaminofene e carcinoma renale. Un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma renale si osserva soprattutto in pazienti forti consumatori di farmaci contenenti acetaminofene (più di 20 prescrizioni), con un OR di 2.3 (Kaye 2001).
Il cancro della pelvi renale e dell’uretere sembra essere più sensibile alle radiazioni di quanto non lo sia il parenchima. Tra i pazienti trattati per la spondilite anchilosante e il carcinoma della cervice (Land 1986; Boice 1988), le radiazioni ionizzanti sembrano aumentare il rischio di carcinoma renale. Un aumento del rischio è stato anche descritto tra i pazienti che hanno ricevuto radio-224 per tubercolosi ossea e spondilite anchilosante (Spiess 1989).
Anche fattori ambientali ed occupazionali sono stati associati con lo sviluppo del carcinoma renale. È stata riscontrata una associazione tra esposizione a ferro e acciaio e il cancro renale. Due su tre studi casi-controllo hanno mostrato un OR di 1,6 per una esposizione della durata di più di 3 anni (Dhote 2004). In 3 studi epidemiologici è stato osservato un rischio relativo tra 1,3 and 1,6 per l’esposizione occupazionale al petrolio (Dhote 2004; Lynge 1997). Tre studi hanno analizzato il rischio correlato all’esposizione agli idrocarburi e solo uno studio ha mostrato un associazione (OR: 1,6) (Dhote 2004 ; Mandel 1995). L’asbesto è stato collegato al carcinoma renale in 4 studi (Mandel 1995; Selikoff 1979; Enterline 1987; Maclure 1987). Anche per il cadmio è stato riportato, in due studi caso-controllo, come fattore di rischio con un OR significativa rispettivamente di 1,4 e 2 (Mandel 1995; Pesch 2000). I solventi per pulizia a secco sono stati investigati in pochi studi, e il rischio riportato è stato di circa 1,5 per un’esposizione di più di 5 anni (Dhote 2004; Mandel 1995; Pesch 2000). Un solo studio ha evidenziato un rischio più alto per gli operai tessili (OR:6,2, significativo) (Dhote 2004; Auperin 1994). Soggetti a contatto con l’amianto e lavoratori del vetro potrebbero essere a rischio di sviluppare un carcinoma renale, ma non sono stati osservati effetti dose-dipendenti (Dhote 2004; Delahunt 1995). E’ stata riscontrata una associazione tra il carcinoma renale e pre-esistenti patologie del rene e del tratto urinario, inclusi calcolosi ed infezioni. Queste associazioni anche se deboli sono statisticamente significative e sono state trovate in molti studi (Dhote 2004). E’ stato riportato che pazienti sottoposti a dialisi hanno un aumento dell’incidenza di malattia cistica acquisita del rene, che a sua volta predispone al carcinoma renale (Ishikawa 1987). Appaiono coinvolti alcuni aspetti del processo uremico. Una storia familiare di carcinoma renale è stata associata con un aumento del rischio di 4 volte (Schlehofer 1996). Ci sono alcune forme ereditarie di carcinoma renale; le più importanti sono: sindrome di von Hippel Lindau, sindrome di Birth Hogg Dube, Hereditary papillary renal cell carcinoma HPRC. Queste malattie rappresentano una piccola parte dei pazienti con questa neoplasia. Queste sindromi sono ereditate con meccanismo dominante e tendono a presentarsi ad una età sostanzialmente più giovane rispetto ai casi sporadici (Zbar 1998).

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening

I gruppi identificati come ad alto rischio di sviluppare un carcinoma renale sono troppo ampi per giustificare un programma di screening (Dhote 2004). Inoltre, gli attuali test di screening non sono sufficientemente sensibili nè specifici. Al momento, non c’è evidenza per raccomandare uno screening per il carcinoma renale.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

Nelle ultime decadi é stata acquisita un’enorme quantità di informazioni sulle basi molecolari delle neoplasie e del cancro del rene. Cohen e collaboratori (Cohen 1979) hanno descritto una coorte di pazienti, in un gruppo familiare, affetta da carcinoma renale familiare con pattern ereditario autosomico dominante. È stata identificata una traslocazione reciproca tra il braccio corto del cromosoma 3 e il braccio lungo del cromosoma 8. Tutti i membri della famiglia con la traslocazione 3-8 hanno sviluppato un carcinoma del rene che di solito è bilaterale. Ulteriori studi hanno inoltre dimostrato che la traslocazione dal cromosoma 3 al cromosoma 8 coinvolge l’oncogene cellulare c-myc (Drabkin 1985). Molti studi suggeriscono un possible ruolo del cromosoma 3 nell’eziologia del carcinoma renale non familiare. Alcuni studi (Carrol 1987; Yoshida 1986 ) suggeriscono riarrangiamenti nel cromosoma 3. Utilizzando polimorfismi della lunghezza dei frammenti di restrizione, altri autori hanno evidenziato delezioni nella sequenza del DNA del braccio corto del cromosoma 3 e 11 in pazienti affetti da cr renale (Zbar 1987). In questi pazienti, inoltre sono state anche riportate delezioni del cromosoma 6 (Rukstalis 1989). Sia la forma sporadica che familiare del carcinoma renale sono associate con alterazioni strutturali del braccio corto del cromosoma 3, o 3p (1-3) La malattia di Von Hippel Lindau è un disordine familiare caratterizzata dallo sviluppo di tumori multipli, incluso il carcinoma renale bilaterale, il feocromocitoma, l’emangioblastoma del sistema nervoso centrale, angiomi retinici, cisti pancreatiche. Il pattern di ereditarietà è autosomico dominante con la perdita di eterozigosi del braccio corto del cromosoma 3 nel cr renale e altri tumori nei pazienti affetti dalla malattia di VHL c’è la (Kaelin 1998). Attraverso studi di linkage, il gene VHL è stato localizzato nella regione 3p[25-26] del cromosoma 3, clonato e mappato (Gorospe 1999). L’analisi molecolare genetica del carcinoma renale sporadico e delle linee cellulari derivanti da cr renale umano ha rivelato la perdita di eterozigosi del braccio corto del cromosoma 3 in circa il 90% dei tumori e in quasi tutti i casi di cr renale a cellule chiare. Le mutazioni del gene VHL sono state osservate nel 57% di 98 carcinomi renali sporadici localizzati ed avanzati e in pazienti con carcinoma renale familiare e traslocazione 3:8 costituzionale bilanciata. Nessuna mutazione del gene VHL è stata trovata in 119 tumori di origine non renale. Ciò suggerisce che la perdita di funzione del gene VHL è critica nello sviluppo del cr renal sporadico. La perdita dell’attività funzionale del gene soppressore VHL comporta la perdita dell’attività ligasi di E3-VHL, con la (conseguente) stabilizzazione di HIF (hypoxia-inducible factor) e l’espressione dei geni inducibili dall’ipossia come il vascular endothelial growth factor (VEGF) (Kaelin 2002; Maxwell 2002). Le proteine VHL formando complessi con altre proteine, innescano una degradazione ubiquitaria dei fattori HIFs, HIF1alpha; e HIF2alpha;. HIF è un fattore di trascrizione che regola la degradazione di geni come VEGF, GLUT-1, PDGF, EGFR e TGFalpha. Il danno al gene VHL impedisce che il complesso VHL agisca e inneschi la degradazione di HIF. HIF si accumula, ed il risultato è l’espressione eccessiva dei geni VEGF, EGFR and TGFalpha (ciò ha portato allo sviluppo di agenti che hanno come bersaglio il complesso VHL come potenziale approccio terapeutico nei pazienti affetti da RCC avanzato: risultati incoraggianti sono stati riportati con agenti antiVEGF) (Linehan 2004a; Linehan 2004b). Il carcinoma papillare renale ereditario papillare (HPRC) è una forma recentemente descritta di sindrome neoplastica ereditaria in cui gli individui affetti sono a rischio di sviluppare un carcinoma renale papillare bilaterale, multifocale tipo 1 (Zbar 1994; Lubensky 1999). Il gene HPRC è l’oncogene c-Met (Met è il recettore sulla superficie cellulare per il ligando fattore di crescita epatocitario) (Schmidt 1997; Schmidt 1998). Nei familiari di soggetti affetti da HPRC, le mutazioni del gene Met si riflettono in alterazioni nel dominio delle tirosin kinasi (Schmidt 1999) (intensi sforzi sono in corso per identificare piccole molecole o prodotti naturali che blocchino l’attività del gene Met come potenziale terapia per HPRC). La sindrome di Birt-Hogg-Dube (Toro 1999) è una sindrome ereditaria autosomica dominante, familiare in cui gli individui affetti sono a rischio di sviluppare manifestazioni cutanee (presenza di fibrofolliculomatosi del viso, del collo e della parete anteriore del tronco) cisti polmonari, che possono manifestarsi con pneumotorace spontaneo, e tumori renali bilaterali, multifocali. L’istologia potrebbe evidenziare cellule cromofobe, oncocitoma, papillare o RCC (Pavlovich 2002). Il gene BHD è stato recentemente identificato sul braccio corto del cromosoma 17 (Nickerson 2002). Mutazioni nelle linea germinale del gene BHD sono state riscontrate in un’alta percentuale di familiari di individui affetti da sindrome BHD. Il gene BHD sembra avere le caratteristiche di gene onco-soppressore. La sindrome HLRCC (Hereditary papillary renal cell carcinoma) è una sindrome ereditaria in cui gli individui affetti sono a rischio di sviluppare leiomiomi cutanei e uterini (una percentuale significativa di pazienti è stata sottoposta ad isterectomia tra i 20e i 30 anni) e cancro del rene. Il cancro del rene della sindrome HLRCC è una forma altamente aggressiva di carcinoma renale papillare di tipo 2. Il gene della HLRCC è il gene che codifica per l’enzima del ciclo di Krebs, fumarato idratasi (FH). Mutazioni germinali del gene FH sono state trovate in un’alta percentuale di parenti di individui affetti da HLRCC. Sforzi sono in corso per determinare come l’alterazione del gene FH porta allo sviluppo del cancro del rene nei familiari di individui affetti da sindrome HLRCC. Sono stati descritti inoltre alterazioni molecolari nella proteine delle cellule di carcinoma renale come P53, (Haitel 1999), metalloproteinasi (Kugler 1998), telomerasi (Yoshida 1998). I progressi tecnologici nel settore della biologia molecolare, permetteranno di identificare ulteriori alterazioni genetiche e molecolari nel carcinoma renale .

2.2. Istologia

Inizialmente si pensava, erroneamente, che i tumori renali prendessero origine da residui adrenocorticali ectopici e per questo motivo veniva identificato con il termine di ipernefroma. Analisi immunoistologiche ed ultrastrutturali hanno dimostrato che il carcinoma renale origina dall’epitelio dei tubuli prossimali. Molti autori hanno classificato i tumori epiteliali renali in differenti sottogruppi istologici: a cellule chiare, chromofobi, cromofili, a cellule fusate , dei dotti collettori, oncocitico. Istologicamente vengono descritte pattern trabecolari, papillari, tubulopapillari o cistiche. Infine, i carcinomi vengono classificati secondo un criterio citologico (Fuhrman 1982). La maggior parte dei carcinomi sono a cellule chiare (68%). La classificazione patologica è stata ridefinita con l’introduzione della citogenetica e della biologia molecolare (Kovacs 1989; Bugert 1996). Il carcinoma a cellule transizionali della pelvi renale è simile al tumore che insorge nella vescica: questo istotipo è classificato in accordo con la classificazione WHO (ICD-O 2000)ed il grado di invasione è descritto secondo la classificazione UICC-TNM.

3. DIAGNOSI

3.1 Quadro clinico

Il carcinoma renale può rimanere clinicamente occulto per gran parte del suo decorso. La classica triade di presentazione, dolore, ematuria, massa palpabile al fianco, si manifesta solo nel 9% dei pazienti e spesso è indicativa di malattia avanzata. Un tumore del rene può espandersi raggiungendo anche grandi dimensioni nel retroperitoneo, senza dar segni di sè fino alla comparsa di metastasi. Circa il 30% dei pazienti con carcinoma renale ha malattia metastatica alla diagnosi, il 25% presenta malattia localmente avanzata e il 45% malattia localizzata (Jennings 1997; Maldazys 1986). Circa il 75% dei pazienti con carcinoma renale metastatico ha metastasi al polmone, il 36% ai tessuti molli, il 20% alle ossa, il 18% al fegato, l’8% ha metastasi cutanee e l’8% al sistema nervoso centrale. Un consistente numero di pazienti con carcinoma renale sviluppa sintomi sistemici: anemia, febbre, disfunzioni epatiche non correlate alla presenza di metastasi, ipercalcemia, eritrocitosi (Marshall 1987). Il 29-88% dei pazienti con carcinoma renale presenta anemia ipocromica, dovuta sia all’ematuria che all’emolisi, il 20% febbre e il 33% presenta cachessia, fatigue e perdita di peso. La disfunzione epatica non correlata alla presenza di metastasi è una sindrome paraneoplastica reversibile associata al carcinoma renale che per lo più si manifesta in associazione a febbre, fatigue e perdita di peso e si risolve con la rimozione del tumore primitivo (sindrome di Staufer); è spesso associata a cattiva prognosi e si riscontra in circa il 7% dei pazienti con carcinoma renale. 1-5% dei pazienti con carcinoma renale presenta policitemia. I livelli di renina sono spesso elevati in questi pazienti ma tendono a normalizzarsi dopo l’asportazione del rene (Da Silva 1990); non è ancora chiaro se sia il tumore stesso a produrre renina o se sia la compressione dei tessuti adiacenti ad indurne la produzione. Studi di immunoistochimica suggeriscono che il carcinoma stesso produrrebbe la renina che comunque sarebbe biologicamente inattiva (Lindop 1986). Anche i livelli plasmatici di fibrinogeno possono risultare elevati nei pazienti affetti da carcinoma renale e sono correlati con lo stadio del tumore, con l’aggressività della malattia e la risposta alla terapia. Una disfibrinogenemia acquisita, riportata in associazione con il carcinoma renale, potrebbe rivelarsi un marker plasmatico di malattia e progressione tumorale (Dawson 1985). L’ipercalcemia maligna, riscontrata frequentemente nei pazienti con malattia avanzata è verosimilmente causata da un fattore che induce il riassorbimento osseo, sistemicamente attivo e prodotto dal tumore. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che il cr del rene produce un fattore con attività simile a quella del paratormone (Thiede 1988; Massfelder 2004).

3.2 Esami diagnostici

L’ecografia ha una sensibilità del 60% nell’evidenziare piccoli tumori e maggiore dell’85% per i tumori di maggiori dimensioni. La pielografia intravenosa trova indicazione solo nel sospetto di tumori uroteliali della pelvi renale. La più importante tecnica di stadiazione è la tomografia computerizzata (TC) dell’intero addome: permettere di valutare il volume del tumore, la sua localizzazione e la presenza di linfoadenopatie: ha una sensibilità di circa il 90% per tumori inferiori a 3 cm, e >95% per tumori di dimensioni maggiori. I tumori di solito mostrano una densità eterogenea all’esame TC prima dell’iniezione del mezzo di contrasto e una densità aumentata (dovuta alla loro abbondante vascolarizzazione) dopo l’iniezione del contrasto. Non c’è evidenza che supporti l’uso della risonanza magnetica nucleare (RMN) come indagine di stadiazione nei pazienti con sospetto carcinoma renale: la TC e l’ecografia sono attualmente le metodiche utilizzate per caratterizzare le masse renali (Sokoloff 1996). L’arteriografia e la TC sono equivalenti nel descrivere i rapporti con la vena renale ma la TC è la metodica migliore per dimostrare l’interessamento linfonodale. Ecografia, TC e RMN forniscono informazioni sull’invasione della vena cava (Choyke 1997). Nei pazienti con invasione della vena cava inferiore, la tecnica diagnostica più accurata per documentarne l’estensione è l’ecografia transesofagea. Nessuna delle metodiche di immagine può essere considerata la migliore per tutti i pazienti con carcinoma renale. Per questo le metodiche di immagine vengono spesso combinate per ottenere informazioni più complete possibile, in particolare modo quando si intende procedere all’asportazione di tumori di grandi dimensioni.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

In passato, il sistema di stadiazione usato dalla maggioranza dei clinici negli Stati Uniti è stata la classificazione di Robson.

Classificazione di Robson
Stadio I: il tumore confinato all’interno della capsula renale
Stadio II: il tumore localmente invasivo che si estende attraverso la capsula renale ma rimane confinato nella fascia di Gerota
Stadio III: il carcinoma invade la vena renale o la vena cava inferiore (IIIA) o i linfonodi ilari (IIIB)
Stadio IV: il tumore invade gli organi circostanti (tranne il surrene ) o a distanza.

Il sistema di stadiazione di Robson è semplice e ampiamente utilizzato ma raggruppa casi con prognosi e sopravvivenze diverse (Robson 1969). In questo sistema di classificazione, lo stadio III comprende pazienti con invasione della vena cava inferiore (IIIA) sia pazienti con coinvolgimento linfonodale (IIIB): questi ultimi hanno una sopravvivenza decisamente inferiore rispetto ai pazienti stadio IIIA la cui prognosi e sopravvivenza non differisce di molto da quella degli stadi I o II.
Il sistema TNM (tumore, linfonodi, metastasi) è un metodo accurato per la classificazione dell’estensione tumorale. La classificazione TNM del carcinoma renale ne ha migliorato la stratificazione in accordo con i dati di sopravvivenza e messa a confronto con il precedente sistema di classificazione potrebbe potenziare la ricaduta sulla pratica clinica (UICC 2002).

4.2 Classificazione TNM

TUMORE PRIMITIVO (T)
Tx Tumore primitivo non definibile
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
T1 Tumore della dimensione massima di 7.0 cm, confinato al rene
T1a Tumore < 4 cm
T1b Tumore > 4 cm e < 7 cm
T2 Tumore della dimensione massima oltre i 7,0 cm, confinato al rene
T3 Tumore che invade le grosse vene o la ghiandola surrenale o i tessuti perineali, ma non oltre la fascia di Gerota
T3a Tumore che invade la ghiandola surrenale o il tessuto perineale1 ma che non va oltre la fascia di Gerota
T3b Tumore che invade macroscopicamente la/e vena/e renale/i2 o la vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che invade macroscopicamente la vena cava al di sopra del diaframma
T4 Tumore che invade oltre la fascia di Gerota

Note:

1. Include il grasso del seno renale (peripelvico).
2. Include i rami segmentari (contenenti muscolatura).

LINFONODI REGIONALI (N)
Nx Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in più linfonodi regionali

METASTASI A DISTANZA (M)
Mx Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti

RAGGRUPPAMENTO IN STADI

STADIO I
T1,N0,M0

STADIO II
T2, N0, M0

STADIO III
T1, N1, M0
T2, N1, M0
T3, N0, N1, M0

STADIO IV
T4, N0, N1, M0
Ogni T, N2, M0
Ogni T, Ogni N, M1

5. PROGNOSI

5.1 Sopravvivenza

La sopravvivenza a 5 anni è pari a (Robson 1969):
66% stadio I
64% stadio II
42% stadio III
11% stage IV
Ad eccezione dello stadio I, le percentuali di sopravvivenza riportate sono rimaste essenzialmente le stesse per diversi anni. L’invasione della vena renale (IIIA) non ha effetti marcatamente negativi sulla prognosi, ma per i pazienti allo stadio IIIB (con invasione dei linfonodi regionali), la sopravvivenza a 5 anni è solo del 18%. Studi recenti hanno riportato sopravvivenze migliori per quei pazienti con tumore confinato al rene: 95% la sopravvivenza specifica per la malattia a 5 e 10 anni per carcinoma renale T1, 88% a 5 anni e 81% a 10 anni per il T2 In pazienti senza metastasi linfonodali né a distanza (N0M0), non sono state evidenziate differenze in sopravvivenza statisticamente significative in relazione alle dimensioni del T. La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con carcinoma renale metastatico continua ad essere compresa tra 0-20% (Giuliani 1990). Pazienti con malattia metastatica che presentano ipercalcemia maligna hanno una cattiva prognosi La maggioranza degli studi mostra una miglior sopravvivenza in quei pazienti a cui sia stata diagnosticata una malattia metastatica e che presentino le seguenti condizioni:
1. un lungo intervallo libero da malattia tra la nefrectomia e la comparsa di metastasi
2. la presenza di localizzazione solo polmonare
3. buon performance status
4. l’asportazione radicale del tumore primitivo (Maldazys 1986).

6. TRATTAMENTO

6.1 Chirurgia

La nefrectomia radicale costituisce l’intervento standard per il cancro renale. Si esegue attraverso un approccio anteriore, con iniziale legature del peduncolo vascolare renale e prevede l’asportazione in blocco del rene, della ghiandola surrenale e del grasso perineale; tuttavia l’incidenza di interessamento del surrene omolaterale con tumori primitivi T1 e T2 é del 2% e rende la surrenectomia sistematica opzionale (Kletscher 1996). Per la rarità è delle metastasi al surrene omolaterale e per la potenziale morbidità è associata alla surrenectomia, molti chirurghi ritengono che una ghiandola surrenale macroscopicamente normale non dovrebbe essere asportata con il rene (Wunderlich 1999; Kardar 1998). Quando il tumore è all’interno della vena renale, questa va legata distalmente al trombo neoplastico. Quando è presente un’estensione del tumore nella vena cava potrebbe essere necessario una resezione parziale di quest’ultima: se il tumore ha infiltrato la parete della vena cava o è troppo esteso per una (semplice) resezione parziale della parete potrebbe essere necessario asportare una porzione di vena cava.
La nefrectomia laparoscopica può costituire una procedura meno invasiva per asportare reni affetti da carcinoma renale di piccolo volume (Ono 1997; Higashihara 1998).
La linfoadecnectomia regionale viene effettuata contemporaneamente alla nefrectomia radicale, anche se non è stato dimostrato il suo ruolo nel prolungare la sopravvivenza, con un livello di evidenza 3. Nel 10-30% dei pazienti è presente interessamento dei linfonodi lombo-aortici alla diagnosi, di questi l’80% hanno metastasi viscerali. Meno del 10% dei pazienti con tumore localizzato hanno coinvolgimento linfonodale. Solo la met¡§¡è dei pazienti con linfoadenopatie retroperitoneali all’esame TC hanno metastasi linfonodali e il 6% dei pazienti con linfonodi retroperitoneali di dimensioni normali alla TC hanno metastasi linfonodali istologicamente documentate.
La linfoadenectomia regionale prevede l’asportazione dei linfonodi omolaterali compresi tra il diaframma e la biforcazione dell’aorta e dei linfonodi interaortocavali dell’ilo renale. Se i linfonodi regionali fossero la prima sede di metastasi, l’asportazione di malattia microscopica andrebbe presa in considerazione. E’ stata riportata una sopravivenza a lungo termine nei pazienti con linfonodi positivi sottoposti a linfoadenectomia (Schafhauser 1999), ma il ruolo definitivo della linfoadenectomia regionale rimane ancora da definire in ulteriori studi randomizzati. Uno studio randomizzato del EORTC genitourinary group ha evidenziato una incidenza molto bassa di malattia linfonodale (Blom 1999).
Il trattamento dei pazienti con carcinoma renale bilaterale o carcinoma renale in rene solitario costituisce un problema.
Pazienti con tumore in rene solitario potrebbero essere sottoposti o a nefrectomia parziale o a nefrectomia seguita da dialisi o da trapianto (o entrambi). In pazienti selezionati, una nefrectomia parziale (chirurgia nephron-sparing) potrebbe essere indicata nei casi con carcinoma renale sporadico, in particolare se singoli, di piccole dimensioni (< o = 4 cm) e ben localizzati o in caso di tumore in rene solitario (Hafez 1997; Wunderlich 1998).
Di recente, ulteriori dati indicano che una nefrectomia parziale comporta un vantaggio a lungo termine della funzionalit¡§¡è renale, rispetto alla nefrectomia in pazienti con un normale rene controlaterale, con un livello di evidenza 3 (Fergany 2000). La mortalit¡§¡è operatoria è meno dell’1% nei centri con esperienza e la morbidita è di circa il 10% (ematoma retroperitoneale, linfocele, danni splenici).

6.1.1 Nefrectomia palliativa

La nefrectomia adiuvante o palliativa viene effettuata non infrequentemente in pazienti con carcinoma renale metastatico in particolare in quei pazienti che presentano dolore, emorragia, malessere, ipercalcemia, eritrocitosi o ipertensione. La rimozione del tumore primitivo può alleviare alleviare alcune o tutte queste alterazioni (Walther 1997). Anche se vengono segnalati casi (isolati) di remissione della malattia metastatica dopo la rimozione del tumore primitivo, solo in 4 (0,8%) su un totale di 474 pazienti di nove casistiche, sottoposti a nefrectomia si è verificata la “remissione” delle lesione metastatica (Montie 1977). Inoltre, il termine remissione non equivale a “cura”: molti pazienti con remissione ricadono in 1-2 anni. La nefrectomia adiuvante non è indicata al solo scopo di indurre una remissione spontanea; piuttosto può essere effettuata per diminuire i sintomi o a scopo citoriduttivo prima di ulteriori trattamenti (Walther 1997; Flanigan 2001; Flanigan 2004; Mickisch 2001).

6.1.2 Chirurgia delle metastasi

Quasi il 25% dei pazienti con carcinoma renale presentano metastasi alla diagnosi. In assenza di malattia metastatica a distanza, ma con estensione ed invasione locale, le strutture adiacenti, come intestino, milza, muscolo psoas, possono essere asportate in blocco in corso di nefrectomia radicale: questo approccio radicale è giustificato dai dati di sopravvivenza dopo una resezione completa; la sopravvivenza in caso di non radicalità è notorianemente scarsa.
La radioterapia o l’embolizzazione arteriosa percutanea può portare alla risoluzione dei sintomi in pazienti selezionati.
Il trattamento dei pazienti con malattia disseminata dipende dalla sede e dal numero (unica o multiple) delle metastasi e alla presenza di sintomi correlati al tumore primitivo.
Un approccio chirurgico dovrebbe essere preso in considerazione per quei pazienti con metastasi unica. Molti studi suggeriscono che pazienti selezionati (Thompson 1975), con metastasi polmonare unica e lungo intervallo di tempo tra la nefrectomia e la comparsa di metastasi, possono beneficiare della resezione chirurgica. I dati suggeriscono che più del 40% dei pazienti selezionati possono avere un lungo intervallo (> 5 anni) libero da malattia (Kavolius 1998). Nei pazienti con lesione unica cerebrale comparsa più di 1 anno dopo l’asportazione della lesione primitiva, la percentuale di sopravvivenza ad 1 anno dopo metastasectomia e radioterapia è stata il doppio rispetto al gruppo in cui la lesione cerebrale era comparsa meno di un anno dopo l’asportazione del tumore primitivo (Galicich 1980). La resezione di lesioni polmonari nella malattia metastatica costituisce un trattamento efficace con vantaggio in sopravvivenza (sopravvivenza globale a 5 anni >30%) (Pfannschmidt 2002). I risultati dopo la resezione di metastasi uniche (sia polmonari che cerebrali) sono migliori nei pazienti con un lungo intervello libero da malattia dopo l’intervento sul tumore primitivo. Queste considerazioni implicano che il tempo di raddoppiamento del tumore primitvo e le interazioni tumore-ospite influenzano profondamente la prognosi dei pazienti con metastasi. Non ci sono ovviamente dati provenienti da studi randomizzati, e tali segnalazioni non costituiscono una prova che la resezione chirurgica contribuisca a prolungare la sopravvivenza. Ciononostante un tale approccio è tipicamente gravato da meno effetti collaterali rispetto alla terapia sistemica e potrebbe avere importanti benefici in termini di prevenzione di complicazioni locali. La chirugia rimane il trattamento di scelta per il carcinoma renale localizzato, ma l’uso della nefrectomia radicale nella malattia metastatica rimane altamente controverso. Molti studi non randomizzati mostrano un più alto tasso di risposte alla terapia sistemica ed una maggior sopravvivenza nei pazienti sottoposti a nefrectomia. Due studi randomizzati (Mickisch 2001; Flanigan 2001) hanno confrontato la nefrectomia radicale più immunoterapia con interferon-alfa versus interferon da solo. Entrambi concludono che la nefrectomia radicale prima dell?immunoterapia con interferon potrebbe ritardare sostanzialmente il tempo alla progressione e migliorare la sopravvivenza dei con carcinoma renale metastatico. La recente introduzione della nefrectomia laparoscopica fornisce una metodica potenzialmente meno invasiva per un intervento di citoriduzione che preceda la sommnistrazione di terapie sistemiche come IL-2 (Walther 1999).

6.2 Immunoterapia

6.2.1 Interferon e interleukina-2

L’sperienza clinica ha focalizzato l’ttenzione sul potenziale ruolo dei meccanismi immunologici nel carcinoma renale: la remissione spontanea di metastasi solitarie, la remissione, in alcuni pazienti, di metastasi dopo nefrectomia, la presenza di infiltrato linfocitario nel tumore primitivo, l’ttività di interferon e interleukina 2 riscontrata negli studi clinici. Studi clinici di immunoterapia hanno studiato interferon alfa, interferon gamma, interleukina 2, combinazioni di citochine, e combinazioni di cellule of linfociti (cellule LAK lymphocyte-activated killer o cellule TIL tumor-infiltranting lymphocytes) con citochine. Gli interferoni (IFNs) sono glicoproteine naturali con proprietà antivirali, antiproliferative e immunomodulatorie. Tre sono le classi maggiori: IFN alfa, prodotto dai leucpciti, IFN beta, prodotto dai fibroblasti e IFN gamma, prodotto dai linfociti attivati. Gli IFNs, sia naturali che ricombinanti, hanno mostrato di essere attivi nel carcinoma renale. La percentuale di risposte globali oscilla tra il 12 e il 14%. Non ci sono differenze in termine di riposte usando IFNs diversi. L’FN alfa è stato somministrato secondo vari tipi di schedule. L’FN alfa viene di solito somministrato 3 volte a settimana per via sottocutanea con dosi da 6 a 50 MU/m2. Ci sono alcune evidenze di correlazione dose-risposta con le basse dosi. Tuttavia mancano studi che abbiano analizzato questo aspetto, inoltre la possibilità di incrementare la dose è limitata dalla tossicità. I maggiori effetti collaterali del trattamento con Interferon sono febbre e sindrome simil-influenzale e sono presenti soprattutto all’nizio del trattamento, anoressia, perdita di peso depressione, fatigue nella fase cronica. Le dosi abituali di IFN alfa sono comprese tra 10 e 18 MU per somministrazione, ripetuta tre volte a settimana. Nel valutare la terapia con interferon, una della più importanti considerazioni da fare è che ancora non sappiamo quale sia la migliore dose, modalità e via di somministrazione. Anche se ottimizzazioni della schedule potrebbero portare ad un aumento del tasso di riposte, non è realistico intraprendere studi alla luce del piccolo beneficio dimostrato. Riassumendo, nel carcinoma renale disseminato si ottiene una piccola ma consistente percentuale di risposte con l’interferon ma questo risultato va rapportato alla tossicità di una terapia cronica e alla mancanza di un documentato beneficio a lungo termine, con un livello di evidenza 1 (Minasian 1993; Pyrhonen 1999; MRCRCC 1999). Una delle più eccitanti prospettive è stata la terapia adottiva utilizzando le cellule LAK (lymphokine- activated killer) e l’interleukina (IL2) (Rosenberg 1994). Dopo la dimostrazione della sua attività come fattore di crescita per le cellule T e come attivatore di cellule T e natural killer, IL2 fu usata in studi clinici sul carcinoma renale e IL2 somministrata in alte dosi in bolo è attualmente il solo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento dei pazienti con carcinoma renale metastatico.Come agente singolo, IL2 con dosi comprese tra 600000 e 720000 UI/kg somministrate con bolo endovenoso ogni 8 ore, ha ottenuto un tasso di risposte globali tra il 17 e l 27%. Un numero consistente di queste risposte, tra il 5 ed il 9%, sono complete e sono state documentate remissioni persistenti oltre i 5 anni (Fyfe 1995). Tuttavia, somministrata endovena alte dosi di IL2 recombinante inducono un ampio spettro di effetti collaterali seri: aumento di peso (50% dei pazienti), oliguria, ipotensione, nausea e vomito, diarrea, brividi, prurito, secchezza cutanea, sopore e coma, distress respiratorio, angina, infarto del miocardio, aritmia. L’infusione continua comporta una tossicità minore, ma è la via sottocutanea che ha notevolmente diminuito la tossicità dell’IL2 e ne ha permesso la somministrazione anche a pazienti non in regime di ricovero (Negrier 1998; Atzpodien 1990; Atzpodien 1995). Varie sono le schedule di trattamento con basse dosi di IL2 già testate ed in corso di verifica. Anche se generalmente meglio tollerate, rimane da provare se il tasso di risposte ottenuto con le schedule con base dosi sia paragonabile a quelle descritte con la somministrazione in bolo di alte dosi di IL2 (Yang 2003). Alcuni studi hanno confrontato il trattamento con citochine da sole o in combinazione sulla base dell’evidenza di un sinergismo nell’attività antitumorale delle combinazioni in modelli preclinici (Cameron 1988). La maggioranza degli studi hanno utilizzato schedule con somministrazione sottocutanea di varie dosi di IL2 ed IFN alfa (Sznol 1990; Mittelman 1991). In studi di fase II e III, le combinazioni hanno riportato tassi di risposte simili a quelli osservati con le alte dosi di IL2 (Atzpodien 2002 ). Sfortunatamente, secondo uno studio francese randomizzato, il significativo aumento del tasso di riposta con la combinazione IL2 più IFN alfa non si è tradotto in un +-aumento della sopravvivenza (Négrier 2002). Altri piccoli studi randomizzati non hanno dimostrato alcun vantaggio della terapia di combinazione con IL2 e IFN alfa. Non c’è nessuna evidenza che la terapia con cellule LAK o cellule TIL (lymphocyte-activated killer cells or tumor infiltrating lymphocytes) somministrata con interleukina migliori la sopravvivenza. Alcuni studi randomizzati hanno confrontato il trattamento con citochine versus placebo o agenti scarsamente attivi. Comunque ci sono solo pochi di questi studi la maggior parte dei quali sono piccoli studi e con scarso potere statistico. In questi studi, la combinazione interferon alfa-ac retinico non ha mostrato alcun vantaggio (Aztpodien 2004). Numerosi sono gli studi che hanno impiegato la combinazione di immunoterapia con farmaci citotossici (vinblastina, fluoxuridina, 5FU). Non è stato riscontrato nessun impatto sulla sopravvivenza (Gez 2002). Un potenziale elemento confondente comune a tutti questi studi potrebbe essere dato dall’inclusione di pazienti con fattori prognostici differenti. Attualmente c’è una minima evidenza a favore dell’immunoterapia (IFN, vedi prima) per l’impatto sulla sopravvivenza nei pazienti con carcinoma renale metastatico. In base al numero ed alla localizzazione delle lesioni metastatiche, i pazienti possono essere valutati per la resezione delle metastasi. I candidati sono pazienti con carcinoma renale primitivo alla diagnosi e sede unica di ricaduta di malattia dopo nefrectomia. Le sedi uniche di malattia suscettibili di un tale approccio includono il polmone, l’osso, il cervello. La maggior parte dei pazienti che vengono sottoposti a resezione di metastasi solitaria presentano recidiva di malattia locale o a distanza. In alcuni pazienti, sono stati comunque documentati lunghi periodi di sopravvivenza. In presenza di metastasi ossee va preso in considerazione un trattamento radioterapico. In pazienti con malattia al IV stadio, che presentano sintomi correlati alla presenza del tumore primitivo, va valutata una nefrectomia palliativa a scopo sintomatico per migliorarne la qualità di vita. La terapia di supporto soprattutto per quei pazienti con PS scadente e malattia metastatica deve includere il trattamento per il controllo del dolore. È controverso il ruolo della nefrectomia a scopo riduttivo prima dell’immunoterapia. In teoria, la nefrectomia dovrebbe asportare ampi volumi tumorali potenzialmente immunosoppressivi e prevenire eventuali complicazioni correlate alla presenza del tumore primitivo durante il trattamento sistemico. Tra gli svantaggi: mortalità operatoria, le complicazioni post-chirugiche, la rapida progressione di malattia. In pazienti selezionati, con metastasi polmonare e buon performance status si può valutare sia la dissezione che la nefrectomia prima di un trattamento sistemico. Per la scarsa sopravvivenza associata alla presenza di metastasi a distanza, la bassa attività antitumorale dei trattamenti con citochine, è prioritaria la messa a punto di studi clinici al fine di identificare terapie più efficaci nella malattia metastatica. L?arruolamento in studi clinici costituisce una scelta preferenziale per quei pazienti al IV stadio con tumore non resecabile o che recidivano dopo la resezione di lesioni primitive e/o metastatiche. Le percentuali di risposta alle citochine, come agenti singoli, sono comprese tra il 10 e il 20% e la sopravvivenza a lungo termine e scarsa. Anche se sono state riportate risposte persistenti nel tempo in un piccolo numero di pazienti trattati con alte dosi di IL2, la somministrazione di basse dosi di IL2 rimane una opzione terapeutica per i pazienti in regime di day hospital o ambulatoriale, con un livello di evidenza 2. Si raccomanda l’arruolamento dei pazienti in ulteriori studi clinici che prevedano tali modalità. La terapia di supporto rimane un cardine nel trattamento dei pazienti con carcinoma renale metastatico e comprende la chirurgia per quei pazienti con metastasi cerebrale unica, compressione midollare, fratture o rischio di fratture in ossa portanti e la radioterapia nella palliazione, in particolar modo, del dolore dovuto alle metastasi ossee.

6.3 Chemioterapia

È impressionante l’lenco degli agenti chemioterapici usati negli studi clinici per ottenere delle risposte nel carcinoma renale avanzato. La metanalisi di Yagoda ha analizzato tutti gli studi clinici di chemioterapia pubblicati tra il 1983 ed il 1993. Su 4093 pazienti valutabili sono state riportate solo il 6% di risposte (Yagoda 1995). Solo tre agenti somministrati singolarmente hanno ottenuto risposte obiettive ma con un attività marginale (scarsa): floxuridina, 5 fluorouracile (5FU), vinblastina. In 14 studi, la floxuridina ha ottenuto un 12% di response rate. Per il 5FU, inizialmente usato in combinazione con l’mmunoterapia, il tasoo di risposte è stato leggermente inferiore, con il 10% di risposte globali quando somministrato come agente singolo in infusione e il 19% in combinazione con l’nterferon. Risultati simili sono stati riportati per la vinblastina (Samuels 1997 ; Pyrhonen 1999). Recentemente sono stati testati nuovi agenti tra cui i taxani, campotecine, antracicline, agenti antifolati e alchilanti. Ancora una volta il carcinoma renale ha confermato la sua natura refrattaria ai farmaci. Studiando il meccanismo della farmaco resistenza nel carcinoma renale è stato dimostrato che circa l?80% delle cellule neoplastiche esprimono il gene MDR multiple drug resistence che codifica per la P-glicoproteina (Kakehi 1988). Più recentemente, studi con gemcitabina e 5FU suggeriscono che questa combinazione ottenga risposte e sopravvivenza migliori rispetto al gruppo con fattore di rischio storico controllato (Stadler 2003). Nonostante ciò, il tasso di risposte obiettive con Gemcitabina e 5FU è solo dell’ordine del 11% e gli studi randomizzati che hanno dimostrato il vantaggio in sopravvivenza sono risultati non ben condotti. Non c’è un regime standard di chemioterapia per il carcinoma renale e la chemioterapia non è raccomandata al di fuori di studi clinici (Motzer 2000; Motzer 1996). La mancanza di efficacia di chemioterapia ed immunoterapia con citochine ha indirizzato iniziali entusiasmi per il trapianto non mieloablativo con reinfusione di cellule staminali come nuovo filone di ricerca nel trattamento del carcinoma renale metastatico. L’aver osservato che il carcinoma metastatico refrattario alle citochine può regredire in seguito a trapianto allogenico è una conferma del potente meccanismo immunologico proprio del fenomeno graft-versus- host che può verificarsi nel post-trapianto. Risultati preliminari mostrano che il minitrapianto è fattibile con una mortalità relativamente bassa e con effetto antitumorale osservato in alcuni pazienti affetti da carcinoma renale. Uno studio recente in 19 pazienti con malattia metastatica refrattaria ha riportato 10 risposte dopo trapianto non mieloablativo con infusione di cellule staminali periferiche allo geniche (Childs 2000). Il vantaggio del minitrapianto come opzione di trattamento alternativo è da dimostrare, questa strategia va riservata a pazienti arruolati in studi clinici (Rini 2002).

6.4 Trattamento ormonale

L’ipotesi che l’endocrinoterapia possa essere utile si basa sull’osservazione che la prolungata somministrazione di estrogeni induce tumori renali nelle cavie maschio Syrian Golden. Tale osservazione costituisce il razionale dell’approccio ormonale con la somministrazione di un agente progestinico nei pazienti con carcinoma renale avanzato. È stata valutata un’ampia gamma di agenti progestinici, a volte con testosterone ed antiestrogeni, da soli o in combinazione con corticosteroidi. Le risposte obiettive sono state inferiori al 10%: la maggior parte di queste erano risposte parziali, rare le risposte complete (Hrushesky 1977). All’inizio degli anni ’70 sembravano promettenti gli studi di endocrinoterapia con medrossiprogesterone acetato, ma usando criteri più rigorosi nella definizione delle risposte obiettive le risposte globali furono meno del 5% (Bloom 1971). Il tamoxifene ha ottenuto un beneficio scarso se non nullo (Weiselberg 1981). Studi con flutamide e antiestrogeni non hanno riportato alcun beneficio. La maggioranza dei pazienti con carcinoma renale avanzato, quindi, non otterrà alcuna risposta significativa con la manipolazione ormonale sia con agenti singoli che in combinazione.

6.5 Agenti antiangiogenetici ed inibitori della tirosin kinasi

La maggioranza dei pazienti con la forma sporadica di carcinoma renale a cellule chiare presentano mutazioni che comportano l’inattivazione del gene VHL. Tutti questi pazienti hanno, come risultato, una produzione eccessiva di VEGF e altre citochine (epidermal growth factor, transforming growth factor, platelet-derived growth factor): si ritiene che queste alterazioni siano responsabili dell’inizio del processo neoplastico. Per questa ragione, il carcinoma renale è un bersaglio ideale per gli agenti antiangiogenici. La talidomide inibisce l’angiogenesi indotta dal basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor (VEGF). Sono stati pubblicati sei studi sulla talidomide come agente singolo nel carcinoma renale metastatico. La percentuale di risposte globali è bassa (6%) e caratterizzata da un tardivo raggiungimento della massima riduzione tumorale. Un riscontro comune in tutti gli studi con la thalidomide nei pazienti affetti da carcinoma renale è l’alto tasso di stabilizzazione di malattia (Daliani 2002). Tuttavia, la stazionarietà della carcinoma renale metastatico potrebbe essere correlata alla storia naturale della malattia stessa Hernberg e Collaboratori hanno utilizzato una combinazione di IFN-alfa per 3 somministrazione giornaliere e talidomide iniziando con 100mg/die con aumenti di dose fino a 300 mg/die (Hernberg 2003). Sei pazienti (20%) su 30 hanno ottenuto una risposta parziale e 17 (63%) una stazionarietà di malattia persistente per almeno 3 mesi. Il tempo mediano alla progressione è stato di 7,8 mesi con una sopravvivenza libera da progressione di 6,9 mesi ed una sopravvivenza globale di 15,5 mesi. Gli effetti collaterali più comuni furono sonnolenza, costipazione e neuropatia periferica. Nei pazienti responsivi alla terapia con talidomide i livelli serici di VEGF risultarono diminuiti quando confrontati con quelli dei pazienti non responsivi. Il ruolo della talidomide nel trattamento di questa patologia non è ancora ben definito. Due studi in corso (studio di fase III dell’Eastern Cooperative Oncology Group – abstract, ASCO 2004 in cui sono stati riportati risultati negativi; studio di fase II del Cancer Research UK) con IFN-alfa con o senza talidomide dovrebbero fornire ulteriori elementi per definire meglio il ruolo della talidomide nel carcinoma renale. La comprensione dei meccanismi biologici tumorali ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci mirati su bersagli molecolari (targeted drugs) con risultati ottimali nel carcinoma renale (RCC). Nel 75% dei carcinomi renali sporadici sono state riscontrate mutazioni del gene von Hippel-Lindau che sono responsabili della iper-espressione di vari geni coinvolti nell’angiogenesi (vascular endothelial growth factors e platelet-derived growth factor receptor). Nel RCC, inoltre, risultano attivate anche la via dell’epidermal growth factor receptor e la via di mTOR che regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare. Oltre al temsirolimus (inibitore di mTOR), sono state studiate altre due differenti strategie per inibire questi bersagli: gli anticorpi monoclonali (bevacizumab) e piccole molecole inibitori tirosinchinasici come il sorafenib and sunitinib. Hudes et al. hanno recentamente riportato, i risultati di uno studio di fase 3, in cui l’inibitore chinasico temsirolimus (analogo del sirolimus), migliorava la sopravvivenza globale nei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato ad alto rischio (Hudes 2006). Ma, nonostante il miglioramento della sopravvivenza globale, venivano riscontrate risposte obiettive solo nel 9% dei pazienti. Il Temsirolimus inibisce la chinasi 1 del complesso della rapamicina nei mammiferi (generalmente indicata come mTOR). La funzione di mTOR che è stata meglio caratterizzata è quella che presiede alla traslazione delle proteine. Diversi studi evidenziano il coinvolgimento di mTOR nello sviluppo del carcinoma renale: mTOR regola il fattore di trascrizione HIF (hypoxia-inducible factor)(Kaelin 2004); inoltre, l’attivazione di mTOR, causata dalla mutazione che altera il complesso 1 e 2 dei geni della sclerosi tuberosa, conferisce una predisposizione al carcinoma renale ed è associata con un aumento dell’attività di HIF. HIF è un fattore di trascrizione eterodimero (HIF ±/²) che regola un programma di espressione genica coinvolto nel facilitare l’adattamento dei tessuti all’ipossia. L’interruzione nella produzione di fattori di crescita e angiogenetici depriverebbe il tumore di elementi che contribuiscono alla propria sopravvivenza. Ne è un esempio l’azione del bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il VEGF. In uno studio clinico randomizzato di fase 2, con bevacizumab versus placebo, in pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare metastatico sono state osservate risposte parziali nel 10% dei pazienti ai quali erano state somministrate alte dosi di anticorpo, ed un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (Yang 2003). Sebbene non sia stato ottenuto un miglioramento in sopravvivenza globale, i dati indicano che il blocco del VEGF può inibire la crescita tumorale. Il razionale che supporta il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare con sunitinib e sorafenib, due piccole molecole inibitori della tirosinkinasi, poggia su basi biologiche. Almeno il 60% di questi tumori presenta l’inattivazione del gene soppresore von Hippel-Lindau (VHL). La proteina VHL è una componente critica della via cellulare che correla, attraverso la regolazione del fattore di trascrizione HIF, la disponibilità di ossigeno all’espressione genica. La proteina VHL è coinvolta nella degradazione della subunità HIF á;, specificatamente quando l’ossigeno è abbondante. La iper-regolazione di HIF nelle cellule deficitarie di VHL gioca un ruolo critico nella tumorigenesi. L’osservazione che l’inattivazione di VHL porta ad un aumento dell’attività di HIF e quindi ad un aumento dell’espressione del vascular endothelial growth factor A (VEGF), del platelet-derived growth factor ² (PDGF²), e del trasforming growth factor ±(TGF±) costituisce il razionale per designare queste vie come bersaglio nel carcinoma renale a cellule chiare. Sia il sunitinib che sorafenib inibiscono la vie del VEGF e del PDGF², agendo, almeno in parte, sul recettore 2 del VEGF (VEGF2) e sul recettore ² del PDGF (PDGF²), entrambi recettori tirosinkinasici. Nei trials clinici, sunitinib and sorafenib hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico (istotipo che comprende circa il 75% dei tumori a cellule renali). Nè il sunitinib nè il sorafenib hanno avuto un significativo effetto sulla sopravvivenza globale, ma un’ analisi finale della sopravvivenza non è stata riportata. Un punto importante nella valutazione di questi studi è che sia sunitinib che sorafenib sono gravati da effetti tossici clinicamente rilevanti:fatigue, diarrea, ipertensione, rash (Motzer 2007; Escudier 2007). I due farmaci sono stati recentemente approvati dalla FDA per il trattamento del carcinoma renale avanzato.

6.6. Terapia adiuvante

L’osservazione rimane lo standard nei pazienti sottoposti a nefrectomia per tumori localizzati. Ci sono tre studi di fase III di terapia adiuvante con interferon- alfa versus l’osservazione nei pazienti sottoposti a nefrectomia con resezione completa di carcinoma renale localmente avanzato. Nessuno degli studi ha dimostrato un aumento del tempo alla recidiva o un miglioramento della sopravvivenza globale con la sommnistrazione di interferon alfa, il cui utilizzo è, pertanto, non raccomandato (Messing 2003; Porzsolt 1992; Pizzocaro 1997; Atzpodien 2005). Non ci sono dati di studi di terapia adiuvante con interleukina-2. Il trattamento chemioterapico adiuvante nel carcinoma renale non può essere raccomandato per la scarsa attività dei farmaci citotossici.

6.7 Radioterapia

Il carcinoma renale è considerato radioresistente. Tuttavia, modelli sperimentali come pure l’esperienza clinica dell?impiego della radioterapia sulle metastasi indicano che una parte di questi pazienti potrebbe trarre beneficio dalla radioterapia effettuata dopo la nefrectomia. Precedenti lavori hanno dimostrato un aumento delle complicanze usando tecniche di radioterapia convenzionali (Finney 1973). Quattro studi randomizzati hanno indagato il ruolo neoadiuvante o adiuvante della radioterapia. Nessuno di questi ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza nei pazienti sottoposti a radioterapia, mentre in tre di essi si è evidenziato una tendenza verso una peggior sopravvivenza. Alcuni di essi sono vecchi studi in cui il trattamento radioterapico utilizzato era subottimale e gravato da notevole tossicità, e nessuno studio ha arruolato un numero sufficiente di pazienti per poter dimostrare o escludere una differenza significativa in termini di sopravvivenza (Van der Werf-Messing 1973; Juusela 1977; Kjaer 1987). Studi recenti hanno dimostrato che l’uso di tecniche radioterapiche più sofisticate comporta meno complicazioni correlate al trattamento (Kortmann 1999). Con l’introduzione della radioterapia tridimensionale conformazionale e sistemi di trattamento con intensità modulata, è ora possibile effettuare a scopo adiuvante dosi maggiori di radiazioni potenzialmente meno tossiche. Utilizzando piani di trattamento basati sulla TC, sono stati riportati retrospettivamente i risultati della radioterapia post-operatoria in pazienti selezionati in base alla positività dei margini chirurgici o dell’estensione perirenale della malattia. Nei pazienti sottoposti solo a nefrectomia il tasso globale di recidiva locale è stato del 100% versus il 30% dei pazienti sottoposti a radioterapia post-operatoria (Kao 1994). Ciononostante sono necessari studi randomizzati riservati a pazienti ad alto rischio per valutare pienamente il beneficio della radioterapia adiuvante in termini di controllo locale. In pazienti con metastasi ossee sintomatiche la radioterapia palliativa può essere efficace. Sono state riportate il 50-70% di risposte dopo radioterapia palliativa in pazienti con carcinoma renale (Di Biase 1997). Voluminose lesioni metastatiche come quelle del letto renale richiedono alte dosi di radiazioni per ottenere una palliazione e, in generale, questo approccio è efficace in meno del 50% dei pazienti trattati. Le metastasi cerebrali di carcinoma renale sono spesso complicate da emorragia e il rapido inizio della radioterapia può fermarne la progressione. Per le lesioni uniche cerebrali o del rachide, si può prendere in considerazione la chirurgia seguita da radioterapia. In pazienti selezionati con un buon performance status e lesione solitaria va valutata anche l’opportunità di somministrare alte dosi con la radiochirurgia da sola o in combinazione con una irradiazione panencefalica (Becker 1999). La radioterapia gamma knife mostra risultati simili alla chirurgia in presenza di non più di 3 lesioni e con dimensioni inferiori a 3-4 cm.

7. SEQUELE TARDIVE

I pazienti sottoposti a nefrectomia per carcinoma renale possono, nel tempo, sviluppare una lieve insufficienza renale; in particolare si può manifestare in quei pazienti con fattori di rischio per età, ipertensione, diabete.

8. FOLLOW-UP

Il follow-up di pazienti con malattia localizzata sottoposti a nefrectomia radicale si base sul rischio di recidiva, sede di recidiva e tempo alla recidiva. Poiché soltanto l’unico intervento che può ottenere benefici sostanziali in caso di recidiva asintomatica è l’intervento chirurgico, è necessario un attento follow-up per documentare il tumore in sedi suscettibili di chirurgia. Le sedi più frequenti sono il polmone, i linfonodi retroperitoneali, il fegato, le ossa, il surrene controlaterale e il rene. Un ragionevole programma di follow-up dovrebbe includere l’esame obiettivo, esami ematobiochimici, radiografia del torace ed ecografia addominale ogni anno per i pazienti senza fattori prognostici sfavorevoli (invasione venosa o linfatica) ed ogni 6 mesi nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli. Il follow-up è consigliato per almeno 5 anni.

INDICE

 

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Dr. Maura Betti (Author)
Ospedale Silvestrini – Perugia, Italy
mail: mab2002@libero.it

Dr.ssa Enrichetta Corgna (Author)
Ospedale Silvestrini – Perugia, Italia
mail: ecorgna@libero.it

Prof. P.H.M. De Mulder (Reviewer)
University Medical Center – Nijmegen, The Netherlands
mail:

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Fausto Roila (Associate Editor)
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: faroila@unipg.it

Tradotto da:

Dr.ssa Maura Betti
Ospedale Silvestrini – Perugia, Italia
mail: mab2002@libero.it

Dr.ssa Enrichetta Corgna
Ospedale Silvestrini – Perugia, Italy
mail: ecorgna@libero.it