State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore del retto

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Dati epidemiologici

1.1.1 Incidenza

In Europa, il tumore del colon e del retto è la seconda neoplasia più comune in entrambi i sessi (Ferlay 1999). Ogni anno in Europa vengono diagnosticati circa 138,000 nuovi casi, che rappresentano il 5% di tutti i tumori maligni nei soggetti adulti (Ferlay 2001; Parkin 2002). L’incidenza negli uomini è circa il doppio rispetto alle donne (Parkin 2002). L’incidenza annua (tasso standardizzato Europeo) è leggermente più alta nei Paesi europei dell’Ovest e del Nord (più di 20 per 100,000 tra gli uomini e 10 per 100,000 tra le donne), rispetto a quelli del Sud. Altre zone ad alto rischio comprendono il Nord America e l’Australia. America Centrale, Sud America, Asia e Africa sono invece zone a basso rischio (Parkin 2002). Circa due terzi dei pazienti affetti da tumore rettale hanno un’et¨¤ superiore a 65 anni. Il tumore del retto raramente insorge in età inferiore a 45 anni (1.3 per 100,000 all’anno) (ENCR 2001). Nel gruppo di pazienti con età compresa tra 45 e 54 anni l’incidenza annua è di circa 13 per 100,000 abitanti; nelle fasce d’età successive l’incidenza annua cresce ad un tasso più elevato (38 per 100,000 all’anno nel gruppo di età compresa tra 55 e 64 anni, 73 per 100,000 all’anno per la fascia 65-74 anni e 107 per 100,000 all’anno per i soggetti con più di 75 anni) (ENCR 2001). In Inghilterra e Galles il numero annuo di nuovi casi è salito al 20% dal 1971. I recenti trend di incidenza e mortalità annua sono simili a quelli registrati per il tumore del colon (Coleman 1999).

1.1.2 Sopravvivenza

In Europa, nel periodo 190-1994 la sopravvivenza relativa negli adulti con diagnosi di tumore rettale era del 75% ad un anno e del 48% a 5 anni (Berrino 2003). La sopravvivenza relativa a 5 anni diminuiva con l’età dal 54% nella fascia d’età più giovane (15-54 anni) al 39% nel gruppo di pazienti più anziani (75 anni e più) (Berrino 2003). Dalla fine degli anni ’70 si é avuto un miglioramento dei dati di sopravvivenza in entrambi i sessi e in tutte le regioni d’Europa. Nell’intera Europa, la sopravvivenza, sia ad un anno sia a 5 anni, è aumentata del 7% (Coleman 2003). Le curve di sopravvivenza relative al tumore del retto sono diverse rispetto a quelle relative al tumore del colon. La sopravvivenza a un anno nel tumore del retto é più elevata di quella del tumore del colon (75% vs. 70%), mentre la sopravvivenza a 5 anni è simile (48% vs. 51%), poiché nel tumore del retto una sostanziale eccedenza in termini di mortalità persiste ben oltre il primo anno dalla diagnosi. Le curve di sopravvivenza del tumore del colon raggiungono un plateau più precocemente. In Europa esistono importanti differenze di sopravvivenza tra Paese e Paese per quanto riguarda i pazienti affetti da tumore rettale (Berrino 2003). Nei Paesi dell’Europa orientale, in Danimarca e nel regno Unito, la sopravvivenza relativa al tumore del colon è più bassa rispetto alla media europea. La sopravvivenza è più alta nella maggior parte dei Paesi europei nordici e in quelli occidentali, ma anche nei Paesi in cui il tasso di sopravvivenza è più alto, la sopravvivenza a 5 anni resta ancora inferiore al 60% (Coleman 2003). Studi dettagliati suggeriscono che il deficit in termini di sopravvivenza, registrato nel Regno Unito e in Danimarca, potrebbe essere imputabile alle differenze dello stadio in cui avviene la diagnosi (Engeland 1998; Gatta 2000a) e che, anche la qualità del trattamento, potrebbe avere un ruolo per quanto riguarda i Paesi dell?Europa orientale (Gatta 2000a; Monnet 1999). Negli Stati Uniti, la sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con tumore rettale, registrata nel periodo 1985-1989, era pari al 57%, mentre in Europa il dato era del 43% (Gatta 2000b). Il tumore del retto è caratterizzato da una migliore risposta, se trattato in uno stadio precoce, e le sostanziali differenze in termini di sopravvivenza rifletterebbero, pertanto, il fatto che in America una percentuale maggiore di soggetti sani si sottoporrebbe a procedure di screening, rispetto alla popolazione europea. Un indicatore della diagnosi precoce è rappresentato dalla proporzione di tumori; un dato molto più elevato tra i casi di polipi adenocarcinomatosi sono diagnosticati negli Stati Uniti, rispetto all’Europa (13% vs. 2%) (Gatta 2003). E’ stata rilevata un’associazione tra lo stato di indigenza e la sopravvivenza nel tumore rettale in Inghilterra e Galles (Coleman 1999). Il divario tra il gruppo di pazienti più benestanti e quello dei meno abbienti è risultato del 7-8% per quanto riguarda la sopravvivenza a un anno, e del 5-7% relativamente alla sopravvivenza a 5 anni. Esistono variazioni sensibili nei tassi di sopravvivenza, a seconda dello stadio in cui il tumore rettale viene diagnosticato: la sopravvivenza a 5 anni è del 35% in caso di lesioni con metastasi a distanza e del 99% in caso di malattia localizzata (Dickman 1999).

1.1.3 Prevalenza

Per prevalenza dil tumore del retto si intende il numero di pazienti viventi con una diagnosi di tumore rettale. In Europa, sia per gli uomini che per le donne, il tumore del colon rappresenta il 5% della prevalenza totale di tutte le neoplasie (Micheli 2002). Nel 1992 la prevalenza era pari a 112 individui per 100,000. La prevalenza a 5 anni, ossia il numero di individui viventi con un tumore rettale diagnosticato entro i 5 anni rispetto alla data di riferimento, era di 53 per 100,000. Quest’ultimo dato indica la necessità di un follow-up clinico e del trattamento sulle recidive. Tuttavia, poco più del 50% dei pazienti con un tumore rettale sono risultati lungo-sopravviventi, termine con il quale si indicano i pazienti vivi con una diagnosi effettuata 5 o più anni prima della data di riferimento.

1.2 Eziologia e fattori di rischio

1.2.1 Fattori di rischio

Il tumore colorettale insorge, generalmente, in modo sporadico ed é ereditario nel 5% dei casi (Stewart 2003). Studi condotti sulle popolazioni di immigrati suggeriscono una larga componente ambientale nella determinazione del rischio di tumore colorettale. Il tasso di rischio rilevato nelle popolazioni che migrano da Paesi a basso rischio verso Paesi ad alto rischio tende ad aumentare verso i tassi dei Paesi ospitanti, all’interno della stessa generazione di immigrati. La maggior parte di tali studi ha avuto come oggetto popolazioni di immigranti, quali Cinesi e Giapponesi che si sono spostati verso le Isole Hawaii o negli Stati Uniti o, ancora, le popolazioni dell’Europa del Sud che si sono trasferite in Nord America, Australia o Regno Unito. In generale, il rischio di sviluppare un tumore colorettale in queste popolazioni di immigrati si approssima a quello proprio dei nuovi Paesi (Tomatis 1990). La dieta rappresenta in modo definitivo il principale fattore esogeno sinora identificato nell’ziologia del tumore colorettale. E’stato stimato che il 70% dei tumori colorettali potrebbero essere prevenuti attraverso un intervento di natura nutrizionale (Stewart 2003); all’nterno di studi prospettici e studi caso-controllo sono stati identificati diversi fattori che promuovono o prevengono tale tumore. Un dato sostanziale è l’indicazione che una dieta ricca in vegetali ha un potenziale protettivo rispetto al tumore colorettale, mentre i dati relativi al consumo di frutta sono più limitati e inconsistenti (WCRF&AICR 1997). I vegetali contengono molte sostanzemicronutrienti, quali carotenoidi, folato e acido ascorbico, composti bioattivi, come i fenoli, flavonoidi, isotiocinati, e indoli  con proprietà anticancerogene. I vegetali sono anche ricchi di fibre. Il consumo di frutto-oligosaccaridi non digeribili potrebbe promuovere selettivamente la crescita e l’ttività di batteri potenzialmente protettivi, quali il Bifidobatterio e il Lattobacillo (WCRF&AICR 1997).Recentemente, il ruolo protettivo delle fibre nel tumore colorettale è stato confermato in uno studio di coorte Europeo sui fattori dietetici, condotto su un’mpia casistica (Bingham 2003). In popolazioni caratterizzate da una dieta povera di fibre, un consumo raddoppiato di fibre derivanti dal cibo potrebbe ridurre il rischio di tumore colorettale del 40%. L’buso di alcol probabilmente incrementa il rischio (WCRF&AICR 1997). La maggior parte degli studi epidemiologici sul consumo di alcol hanno riportato un aumento del rischio, oppure l’ssenza di associazione tra assunzione di alcol e insorgenza di tumore colorettale. L’ffetto appare generalmente correlato al consumo totale di etanolo, indipendentemente dal tipo di bevanda. Diversi studi epidemiologici hanno indagato la correlazione tra consumo di carne e rischio di sviluppare un tumore colorettale. I meccanismi attraverso i quali l’ssunzione di carne rossa e di carne trattata con conservanti può aumentare il rischio di tumore colorettale comprendono l’ffetto favorevole dei grassi sulla produzione di acido biliare, e la formazione di carcerogeni dovuta alla cottura o ai trattamenti della carne. La carne trattata può contribuire alla produzione di nitrosamine. L’videnza indica che la carne rossa – probabilmente – e la carne trattata ? decisamente ? aumentano il rischio di tumore colorettale (WCRF&AICR 1997). Un numero sostanziale di fattori dietetici, e di fattori correlati con la dieta, modificano con ogni probabilità, il rischio di tumore colorettale. Tali fattori sono: le diete ricche di amido, polisaccaridi (fibre) non amidacei, che sono tutte sostanze presenti nei cibi di origine vegetale, e che con ogni probabilità diminuiscono il rischio (WCRF&AICR 1997). I fattori che invece aumentano il rischio comprendono un elevato peso corporeo in età adulta, l’ssunzione frequente di cibo e le diete ricche di zucchero, grassi totali e saturi, e uova (WCRF&AICR 1997).

1.2.2 Fattori non dietetici

La lista dei fattori non dietetici notoriamente associati a tumore colorettali comprende il fumo di tabacco, le infezioni parassitarie da Schistosoma sinensis, le radiazioni, un uso cronico di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e aspirina e alcune condizioni particolari e predisposizioni genetiche (Stewart 2003). Esiste un’associazione coerente tra fumo e polipi adenomatosi. I risultati di uno studio hanno indicato che il fumo in et¨¤ precoce aumenta probabilmente il rischio di tumore colorettale (Giovannucci 1994). Circa il 20% dei tumori dell’intestino crasso negli uomini sembra attribuibile al fumo (Giovannucci 1996). L’uso cronico di FANS e aspirina è associato ad una riduzione significativa del rischio all’interno di alcuni gruppi (Clapper 2001). L’infezione parassitaria da Schistosoma sinensis è particolarmente importante come causa di tumore colorettale in Cina, dove la prevalenza di tale infezione è stata largamente correlata con incidenza e mortalit¨¤ nel tumore colorettale. In pazienti con una storia di schistosomiasi, il rischio relativo di tumore rettale era 8 (Xu 1984). L’incidenza di tumore rettale è risultata più alta tra le donne sottoposte a terapia radiante per tumore della cervice, rispetto a quelle che non avevano ricevuto radioterapia. Le dosi di radiazioni ricevute da queste donne sono risultate 100 volte maggiori rispetto a quelle a cui erano stati esposti i sopravvissuti alla bomba atomica, il cui rischio per questo tipo di tumore non sembra essere aumentato (Boice 1988). Le condizioni che predispongono allo sviluppo di tumore colorettale contemplano le malattie infiammatorie dell’intestino e il morbo di Crohn (Stewart 2003). Anche i pazienti con malattia maligna pregressa presentano un rischio maggiore di sviluppare un secondo tumore colorettale (Cali 1993).

1.3 Screening e sopravvivenza

1.3.1 Programma di screening

Lo screening per il tumore colorettale é attualmente proposto alla popolazione sana con un intento di prevenzione oncologica secondaria, ossia la prevenzione attraverso l’identificazione di lesioni precliniche. Lo scopo principale dello screening é quello di individuare il 90% dei casi sporadici di tumore colorettale, la maggior parte dei quali insorgono in individui con un’età superiore ai 50 anni (Stewart 2003). Uno studio di screening in un gruppo di individui con età compresa tra 40 e 49 anni ha confermato la rarità di insorgenza dei tumori colorettali in questa fascia d’età, valicando l’indicazione che lo screening negli individui a rischio intermedio dovrebbe iniziare a 50 anni (Imperiale 2002). Attualmente sono disponibili due strategie di screening: il test per la ricerca del sangue occulto nelle feci (hemoccult) e l’endoscopia. In tre studi randomizzati, la metodica più ampiamente indagata, l’hemoccult, si è dimostrata efficace nella riduzione della mortalità da tumore colorettale in una percentuale superiore al 20%, se effettuata ad intervalli di due anni (Mandel 1999). La sensibilità del test è di circa il 50% per la diagnosi di tumore (il tumore viene diagnosticato nel 50% degli individui con tumore sottoposti a screening) (Stewart 2003; Winawer 2003). Per il riscontro di polipi la sensibilità è più bassa, circa del 20%. Il valore predittivo di un test è quindi intorno al 10% per il riscontro di cancro (di dieci persone positive al test, nove di questi non hanno un tumore). Un hemoccult di tipo immunologico per l’emoglobina é attualmente in fase di sperimentazione: sinora si è dimostrato più specifico ma anche più costoso. Uno studio ha dimostrato che un individuo su 3 con hemoccult positive attualmente viene sottoposto a colonscopia; essi dovrebbero quindi essere in una posizione tale da beneficiare pienamente dei programmi di screening (Lurie 1999).
Lo screening attraverso l’endoscopia (sigmoidoscopia flessibile o con colonscopio) è la modalità più appropriata per individuare tumori colorettali e polipi. Tuttavia, la sua applicazione a livello della popolazione è limitata dai costi e dalla ridotta disponibilità di specialisti qualificati. Uno dei vantaggi più importanti dell’endoscopia è dato dalla possibilità di effettuare procedure interventistiche immediate e dal potenziale allestimento di capioni tissutali. L’intervento di eradicazione dei polipi adenomatosi quale screening di massa, potrebbe ridurre l’incidenza del tumore (Stewart 2003).
Una volta valutato lo screening attraverso l’endoscopia, alcuni studi caso controllo hanno dimostrato un’associazione tra sigmoidoscopia e ridotta mortalità da tumore colorettale. Lo studio che ha riportato i migliori risultati ha descritto una riduzione della mortalità in due terzi delle lesioni individuate attraverso il sigmoidoscopio (Selby 1992). Se l’esame viene eseguito da un esperto, in un paziente ben preparato ed esaminato sino alla flessura splenica o nelle immediate vicinanze di essa, un intervallo di 10 anni tra un esame e l’altro sembra adeguato (Winawer 2003). Rimane controversa la decisione di procedere a colonscopia dopo il riscontro di una neoplasia alla sigmoidoscopia. In uno studio clinico controllato randomizzato lo screening con sigmoidoscopia, seguita da colonscopia, una volta accertata la presenza di polipi, è stato associato ad una riduzione dell’incidenza di cancro colorettale nell’80% dei casi (Lieberman 2000).
Nell’ambito delle raccomandazioni sui programmi di screening all’interno dell’Unione Europea (ACCP 2000), il Comitato Consultivo sulla Prevenzione del Cancro ha suggerito di includere l’hemoccult nei programmi di screening relativi al tumore colorettale eventualmente promossi. La colonscopia deve essere riservata ai casi positivi al follow-up. I programmi di screening devono essere offerti a uomini e donne nella fascia d’età compresa, approssimativamente, tra 50 e 74 anni. L’intervallo di screening deve essere di 1-2 anni.

Le raccomandazioni contenute nella versione aggiornata delle linee guida delle Associazioni Americane di Gastroenterologia rispetto ai soggetti a rischio più elevato sono le seguenti (Winawer 2003).

  • Soggetti con storia familiare positiva per tumore colorettale o polipi.
    Ai soggetti con un parente di primo grado (genitore, fratello/sorella, o figlio) con tumore colorettale o polipi adenomatosi, diagnosticati ad un’età < = 60 anni, oppure con due parenti di primo grado con diagnosi di tumore colorettale, effettuata a qualsiasi età, deve essere consigliato nel sottoporsi ad una colonscopia come esame di screening, a cominciare dal 40° anno di età, oppure ad un’età di 10 anni inferiore rispetto a quella in cui è stato diagnosticato il primo caso in famiglia (a seconda di quale dei due casi si presenti per primo), e ripetuto ad intervalli di 5 anni. Attualmente non sono disponibili studi sulla riduzione della mortalità condotti su soggetti con storia familiare positiva per tumori colorettali o polipi adenomatosi, sottoposti a programmi di screening.
  • Poliposi adenomatosa familiare.
    I soggetti con una diagnosi genetica di poliposi adenomatosa familiare (FAP), o quelli che, pur essendo ad alto rischio, non sono ancora stati sottoposti al test genetico, oppure nel caso in cui il test genetico non sia effettuabile, devono sottoporsi a sigmoidoscopia a scadenza annuale, a partire dall’età di 10-12 anni, al fine di determinare se esprimano o meno l’anomalia genetica. Il test genetico deve essere preso in considerazione nei pazienti con FAP, che abbiano parenti a rischio. Il colloquio con il genetista medico è utile per sondare l’indicazione al test genetico e l’opportunità di effettuare una colectomia. Il tasso di mortalità per tumore colorettale è più basso nei pazienti con FAP, che scelgono di seguire programmi di screening, rispetto a quelli che si presentano con sintomi (Green 2002). Il vantaggio del test genetico nei pazienti affetti da FAP resta presunto, poiché manca ancora una validazione scientifica.
  • Tumore colorettale ereditario non associato a poliposi.
    I soggetti con una diagnosi genetica o clinica di tumore colorettale ereditario non associato a poliposi (HNPCC), o che abbiano un rischio elevato rispetto a tale patologia, devono essere sottoposti a colonscopia ogni 1-2 anni, a partire dall’età di 20-25 anni, oppure ad un’età di 10 anni inferiore rispetto a quella in cui è stato diagnosticato il primo caso in famiglia (a seconda di quale dei due casi si presenti per primo). Il test genetico per HNPCC deve essere riservato ai parenti di primo grado dei soggetti con una nota mutazione ereditaria del gene coinvolto nei meccanismi di riparazione del DNA (mismatch repair gene MMR). Uno studio prospettico finlandese condotto sul riscontro endoscopico della neoplasia in famiglie che soddisfavano i criteri di Amsterdam riguardo ai tumori colorettali ereditari non associati a poliposi, ha suggerito l’efficacia della colonscopia nella riduzione del rischio e della mortalità da tumore colorettale (Heiskanen 2000).
  • Sorveglianza dei soggetti ad alto rischio. Pazienti con storia familiare positiva per poliposi adenomatosa.
    I pazienti che abbiano subito l’asportazione di uno o più polipi adenomatosi durante la colonscopia, devono essere trattati secondo i risultati evidenziati dalla colonscopia stessa. Questi pazienti devono essere sottoposti a nuova colonscopia entro un intervallo di tempo di 3-5 anni, a seconda dell’istologia e del numero di polipi adenomatosi riscontrati. Il tema del timing più appropriato per la colonscopia successiva alla prima è tuttora oggetto di studi che potrebbero fornire una chiara evidenza in futuro
  • Pazienti con storia positiva per tumore colorettale.
    I pazienti con tumore colorettale, resecato chirurgicamente a fini curativi, devono essere sottoposti a colonscopia effettuata contestualmente alla diagnosi, al fine di escludere neoplasie sincrone. In caso di ostruzione del colon retto precedente all’intervento, la colonscopia può essere effettuata approssimativamente nei sei mesi successivi alla chirurgia. Se l’esito di tale colonscopia, o quello dell’esame preoperatorio completo si attesta su valori normali, la colonscopia successiva deve essere programmata dopo un intervallo di 3 anni e, successivamente, ogni 5 anni, a fronte di esiti normali. In uno studio di follow-up, l’incidenza di tumori colorettali secondari è risultata aumentata nonostante la sorveglianza intensiva del paziente (Jarvinen 2000). Uno studio controllato randomizzato ha posto a confronto gli effetti della colonscopia effettuata con scadenza annuale, degli esami epatici e toracici, dei livelli dell’antigene carcinoembrionario(CEA), unitamente alla storia clinica e alla visita medica, con gli effetti della sola storia clinica, esame e livelli del CEA. Lo studio ha indicato che il valore della colonscopia è limitato al riscontro di adenomi metacroni e non di tumore intraluminare recidivante (Schoemaker 1998).
  • Pazienti con malattia infiammatoria intestinale.
    In pazienti con malattia infiammatoria intestinale persistente ed estesa la colonscopia come test di sorveglianza, con biopsie sistematiche, deve essere presa in considerazione. Tale procedura è consigliata sia ai casi di colite ulcerosa sia nei casi di morbo di Crohn, poiché il rischio di tumore in queste due patologie è simile. Non sono disponibili studi controllati randomizzati su colonscopie come test di programmi di sorveglianza (Choi 1993). Studi osservazionali (Engelsgjerd 1999; Rubin 1999) suggeriscono che adenomi tubulari con sola displasia a basso grado nella mucosa piatta non costituiscano indici di rischio tumorale nell’intervallo breve. Tali lesioni possono essere considerate adenomi sporadici e, in assenza di ulteriori indicazioni alla colonscopia, deve essere mantenuta la sorveglianza del paziente.

1.4 Riferimento

Si raccomanda che tutti i pazienti con sospetto tumore colorettale vengano inviati in centri specializzati

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1

Lo sviluppo del tumore colorettale è un processo multistep, che coinvolge perdite successive di geni. I rapidi progressi nelle tecniche di biologia molecolare hanno consentito la caratterizzazione dei cambiamenti genetici ritenuti responsabili di tale processo multistep. Studi a carattere più definitivo di linkage genetico sono stati resi possibili dalla scoperta del locus del gene responsabile della poliposi adenomatosa familiare (PAF). Con l’utilizzo dell?analisi RFLP e l’ibridizzazione in situ del DNA in 13 famiglie di pazienti con PAF, la locazione del gene PAF è risultata vicina a un marcatore su 5q21-22 (Bodmer 1987). Il tumore colorettale ha fornito un modello utile alla comprensione del processo multistep della cancerogenesi. La disponibilità di numerosi marcatori polimorfici del DNA costituisce un mezzo per la localizzazione di altre mutazioni associate alla perdita di eterozigosi somatica nel tumore del colon, e suggerisce che altri geni onco-soppressori potrebbero essere coinvolti nell’oncogenesi colorettale, più a valle della formazione di un polipo. Vogelstein e colleghi hanno esaminato le alterazioni genetiche nei campioni tumorali colorettali in stadi diversi dello sviluppo neoplastico, scoprendo che alterazioni nel cromosoma 5q e nell’oncogene RAS tendono a verificarsi in fasi precoci del processo (Vogelstein 1988). Frequenti mutazioni sono state rilevate nel gene K-ras mediante RNAse protection assey (Forrester 1987) e analisi di ibridizzazione del DNA. Più a valle nella progressione maligna si trova la delezione di una regione del cromosoma 18. Tale delezione era riscontrata frequentemente nei carcinoma e negli adenomi avanzati, ma solo di rado negli adenomi in stadio precoce. Tale gene è denominato deleto nel tumore del colon (DCC) e la struttura primaria del suo prodotto proteico è omologa alla molecola di adesione delle cellule neurali (N-CAM). Vogelstein e Colleghi hanno scoperto un quarto gene onco-soppressore denominato mutato nel tumore del colon (MCC), anch’esso locato sul cromosoma 5q21, che ha una perdita di mutazioni funzionali nei tumori colorettali sporadici (Kinzler 1991).

2.2 Tipi istologici

2.2.1

Il tipo istologico principale del tumore dell’intestino crasso é l’adenocarcinoma, che rappresenta il 90-95% di tutti i tumori del grande intestino. Gli adenocarcinomi colloidi o mucinosi rappresentano circa il 17% dei tumori dell’intestino crasso. La definizione di tali adenocarcinomi dipende dalla grande quantità di muco trattenuta all’interno del tumore. Una classificazione a parte riguarda il carcinoma, raro, a cellule ad anello con castone (2-4% dei carcinomi mucinosi), che contiene muco intracellulare che spinge il nucleo in periferia. Alcuni tumori a cellule ad anello con castone sembrano formare un tumore simile alla linite plastica, in quanto si diffonde nel contesto della parete, solitamente senza coinvolgere la mucosa. Altre varianti rare di tumori epiteliali includono carcinomi squamocellulari e carcinomi adenosquamosi, a volte denominati adenoacantomi. Da ultimo, ci sono i carcinoma indifferenziati, che non contengono strutture ghiandolari né hanno altre caratteristiche, quali secrezioni mucose. Altri termini che definiscono carcinomi indifferenziati sono carcinoma simplex, carcinoma medullare e carcinoma trabecolare.

  • Tumori Epiteliali M-80103
    Adenocarcinoma M-81403
    Adenocarcinoma mucinoso M-84803
    Adenocarcinoma a cellule ad anello con castone M-84903
    Carcinoma squamocellulare M-80703
    Carcinoma adenosquamoso M-85603
    Carcinoma indifferenziato M-80203
    Carcinoma non classificato M-80003
  • Tumori carcinoidi (Appendice M-82401, Altri M-82403)
    Argentaffine M-82413
    Non-argentaffine M-82403
    Composito M-82433
  • Tumori non epiteliali M-8800
    Leiomiosarcoma M-88903
    Altri
  • Neoplasie ematopoietiche e linfoidi M-98003/ M-95903
  • Non classificate M-80003

2.3 Grading

2.3.1

Nel sistema di Broders sono descritti quattro gradi, ordinati secondo la percentuale di cellule tumorali differenziate (Broders 1925). Con il temine “ben differenziato” erano intese strutture ghiandolari ben conservate, somiglianti ad adenomi. Nella sua classificazione Broders ha incluso i carcinomi mucinosi, mentre Dukes li tratta separatamente (Dukes 1932). Data la prognosi sfavorevole associaata ai carcinoma mucinosi, altri Autori raggruppano tali tumori insieme ai tumori più indifferenziati. Nel suo sistema, Dukes ha considerato la disposizione delle cellule, piuttosto che la percentuale di cellule differenziate. L’approccio iniziale di Dukes si é evoluto in un sistema a tre gradi, che è attualmente il più largamente utilizzato. Il Grado 1 é il più differenziato, con tubuli ben visibili e minimi polimorfismi e mitosi nucleari. Il Grado 3 é il meno differenziato, con la scarsa presenza di strutture ghiandolari, cellule pleomorfiche e un’alta incidenza di mitosi. Il Grado 2 rappresenta il grado intermedio tra il Grado 1 e il Grado 3 (Qizilbash 1982).
Jass e Colleghi utilizzano sette parametri nel loro sistema classificativo: il tipo istologico, la differenziazione globale, la polarità nucleare, la configurazione dei tubuli, la modalità di crescita, l’infiltrazione linfocitaria e la quantità di mitosi (Jass 1986).

2.4 Tipi istologici particolari trattati altrove

2.4.1

Il presente capitolo non include il trattamento di tumori più rari a carico del grande intestino, quali tumori carcinoidi, leiomiosarcomi, neoplasie ematopoietiche e linfoidi.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

3.1.1

La diagnosi di tumore colorettale può essere raggiunta a fronte di una sintomatologia oppure a seguito dei risultati di un programma di screening. Ad eccezione dei pazienti con tumori ostruttivi o perforanti, la durata dei sintomi non é correlata alla prognosi. In forza del fatto che il tumore colorettale negli stadi precoci é silente e poiché molti dei sintomi sono aspecifici (alterazioni dell’alvo, sintomi addominali non specifici, calo ponderale senza cause apparenti, astenia generalizzata), sono essenziali tutti gli sforzi tesi al riscontro della malattia attraverso i programmi di screening. I sintomi del tumore colorettale ? dolore addominale intermittente, nausea o vomito ? sono secondari a sanguinamento, ostruzione o perforazione. In caso di tumore del colon destro é comune il riscontro di una massa palpabile. Il sanguinameto può essere acuto o più frequentemente appare come sangue rosso vivo misto a feci. Il sangue digerito é generalmente secondario al sanguinamento dei diverticoli. Raramente, la presenza di feci picee(melena) può essere associata a tumore del colon destro. Frequentemente si verifica una perdita cronica di sangue con conseguente anemia sideropenica. Questi pazienti possono presentare astenia e scompenso cardiaco. Sanguinamenti di entità meno importante possono essere riscontrati con il test dell’hemoccult. Una rettorragia associata ad uso di farmaci anticoagulanti deve essere indagata al fine di escludere la presenza di un tumore del colon. L’ostruzione maligna dell’intestino crasso é più comunemente associata a tumore del sigma. Se la valvola ileocecale funziona adeguatamente, tali ostruzioni si manifestano con addome acuto. In caso contrario, il disturbo é più insidioso, con aumento della stipsi e distensione addominale protratte per diversi giorni. La diagnosi differenziale più importante in questo tipo di tumore riguarda la diverticolite. I tumori rettali localmente avanzati possono dar luogo a tenesmo o anche a sintomi urinari o dolore perineale. Un clisma opaco con clistere di bario, può fornire soltanto risultati indicativi, l’endoscopia non può avere valore diagnostico, in presenza di edema che impedisca all’endoscopio di raggiungere il tumore. Può, invece, avere un ruolo diagnostico, l’esame citologico eseguito nell’ambito di una biopsia mediante brush. La perforazione del colon può essere acuta o cronica. Il quadro clinico determinato da una perforazione acuta può essere identico a quello di un’appendicite o di una diverticolite, con dolore, febbre e massa palpabile. In presenza di un’ostruzione può esserci una perforazione attraverso il tumore o attraverso la parete intestinale prossimale. La distinzione è fondamentale ai fini diagnostici. Una perforazione cronica con formazione di fistola dal tumore del colon sigmoideo alla vescica è simile a quella riscontrata nella diverticolite. In questi casi può verificarsi anche un?evidente pneumaturia, oppure il paziente può presentare soltanto infezioni ricorrenti a carico del tratto urinario. La presenza costante, nonostante un trattamento ripetuto, di cistite con organismi enterici multipli in coltura, rende indispensabile la prescrizione di indagini diagnostiche. La citologia vescicale, la cistoscopia, il brushing e i diversi tipi di biopsia non conducono necessariamente ad una corretta diagnosi. La procedura diagnostica più appropriata è costituita dall’esame endoscopico del colon-retto.

3.2 Strategia diagnostica

3.2.1 Marcatori sierici

Molti sforzi sono stati compiuti nel campo della ricerca di marcatori sierologici in grado di fornire una diagnosi precoce di tumore colorettale. A tale proposito, é stata studiata una vasta gamma di proteine, glicoproteine e sostanze cellulari e umorali, come potenziali marcatori tumorali, ma nessuna ha dimostrato una qualche specificità rispetto al tumore colorettale (Bresalier 1989). Il marcatore più estesamente studiato, il CEA, può essere utile ai fini della stadiazione preoperatoria e del follow-up postoperatorio dei pazienti con tumore del grande intestino (Fletcher 1986), ma ha un basso valore predittivo per la diagnosi precoce nei pazienti asintomatici (Fletcher 1986). La sensibilità e la specificità relativamente basse di questo test concorrono a determinarne l’inadeguatezza per un vasto screening di pazienti asintomatici. In particolare, la determinazione del CEA non é un esame appropriato per lo screening, a causa della mancanza di sensibilità nella diagnosi degli stadi precoci del tumore colorettale. La sensibilità verso le lesioni corrispondenti al grado A e B del sistema di Dukes è pari al 36%, rispetto al 74% nelle lesioni di grado C, e all’83% nelle lesioni di grado D, sempre relativamente al sistema di Dukes, quando 2.5 mg/ml è preso come valore di limite superiore. Diversi antigeni carboidrati, come CA 19-9, sono attualmente oggetto di studio e potrebbero fornire risultati promettenti in termini di specificità per le lesioni pre-neoplastiche e per gli stadi neoplastici precoci del colon (Bresalier 1984). Resta da chiarire la loro efficacia in termini di screening.

3.2.2 Endoscopia e biopsia

L’endoscopia può essere effettuata a vari livelli del colonretto, a seconda che venga utilizzato un sigmoidoscopio oppure un colonscopio. Gli accorgimenti fondamentali nell’esecuzione di tale procedura endoscopica prevedono che venga immessa nell’intestino la minor quantità di aria possibile, compatibilmente con la necessità di una visione ottimale, e che, ogniqualvolta sia possibile, l’aria in eccesso venga aspirata. La mano dell’endoscopista deve mantenersi leggera, non deve spingere troppo, per evitare di piegare inutilmente lo strumento. Il colonscopio deve essere ritirato ogniqualvolta sia possibile, per consentire al colon di riprendere la sua posizione. La distanza di inserimento del colonscopio deve essere appropriata alla sede anatomica e una particolare attenzione deve essere prestata al paziente, i cui eventuali disturbi potrebbero denotare curvature eccessive del colonscopio o un’eccessiva quantità di aria. I campioni bioptici vengono allestiti all’oncotomo. Quelli muniti di punta centrale facilitano il reperimento di campioni da lesioni non approcciabili tangenzialmente. Almeno 6 campioni devono essere prelevati da ogni lesione. Nel caso in cui si campionino tumori proliferativi, è opportuno prelevare diversi campioni dalla stessa sede per penetrare lo strato necrotico superficiale. Una biopsia conclusiva più ampia può essere ottenuta afferrando un’area prominente e, deliberatamente, ritirando l’oncotomo quando il campione è ancora sulle punta, evitando di farlo scivolare in fondo, dove non sarebbe più recuperabile.

3.2.3 Tecniche radiologiche e loro indicazione a seconda del quesito diagnostico

Idealmente la colonscopia dotrebbe essere effettuata in primo luogo allo scopo di confermare l’istologia della lesione. Tuttavia, il clisma opaco con clistere di bario ha un ruolo diagnostico supplementare nei soggetti con un colon sigmoideo tortuoso. La colonscopia costituisce l’opzione standard quale esame di sorveglianza e nel follow-up dei pazienti con tumore colorettale. L’unico avvertimento é che per quel numero ristretto di pazienti, la cui costituzione anatomica non consente di effettuare una colonscopia, la combinazione di una colonscopia limitata alla parte sinistra e un clisma opaco con clistere di bario può essere utile per esaminare il colon prossimale. In quel gruppo esiguo di pazienti con un rischio elevato, come quelli con numerosi adenoma, può essere giustificato il ricorso ad un clisma opaco a doppio contrasto con clistere di bario, in combinazione con una colonscopia, per una maggiore accuratezza. Un esame limitato con sigmoidoscopio flessibile può avere un ruolo importante in pazienti con dolore alla fossa iliaca di sinistra o con alterate abitudini intestinali, laddove il solo clisma opaco a doppio contrasto con clistere di bario é una scelta più prudente e adeguata nei pazienti con stipsi o in quelli con sintomi funzionali minori, per i quali ci si attende un normale risultato o un minor disturbo diverticolare.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

4.1.1

Le scelte terapeutiche fanno solitamente riferimento al vecchio sistema di Dukes o alla classificazione Modificata di Aster-Coller (MAC) (Cohen 1993). Lo stadio del tumore dovrebbe essere preferibilmente definito secondo la classificazione TNM (Eisenberg 1982; Newland 1981; Olson 1980; Olson 1980; UICC 2002; Zinkin 1983).
Il TNM é un sistema duplice che comprende una classificazione clinica (pretrattamento) ed una patologica (istopatologica postoperatoria). La distinzione tra le due è fondamentale, poiché si basano su tipi diversi di esami e perseguono scopi differenti. La classificazione clinica é denominata cTNM, quella patologica pTNM. Quando il termine TNM é impiegato senza suffisso, ci si riferisce alla classificazione clinica. In generale, la classificazione cTNM costituisce la base per la scelta del trattamento, mentre la classificazione pTNM é la base per la valutazione prognostica.

Classificazione TNM

Tumore primitivo (T)
TX: Tumore primitivo non valutabile
T0: Tumore primitivo non evidenziabile
Tis: Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria*
T1: Tumore che invade la sottomucosa
T2: Tumore che invade la muscolare propria
T3: Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo
T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture **, *** e/o perfora il peritoneo viscerale

Note:
* Tis include cellule neoplastiche confinate entro la membrana basale ghiandolare (intraepiteliale) o la lamina propria (intramucosa) senza estensione attraverso la muscularis mucosae nella sottomucosa.
** L’invasione diretta in T4 comprende l’invasione di altri segmenti del colon-retto attraverso la sierosa: per esempio invasione del sigma da un carcinoma del cieco.
*** Un tumore che macroscopicamente aderisce ad altre strutture o organi viene classificato come T4. Tuttavia, se non vi é evidenza istologica di tumore a livello della zona di adesione, la classificazione deve essere pT3. La V o L come sottostadiazione possono essere usate per identificare la presenza o la assenza di invasione vascolare o linfatica.

Linfonodi regionali (N)
NX: Linfonodi regionali non valutabili
N0: Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali
N2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali

Nota: Un nodulo neoplastico nel tessuto adiposo o perirettale, senza evidenza istologica di tessuto linfatico residuo, viene classificato nella categoria pN come metastasi linfatica regionale se il nodulo ha la forma e i margini netti di un linfonodo. Se il nodulo ha margini irregolari, deve essere classificato nella categoria T e anche come V1 (invasione venosa microscopica) o V2, se il nodulo era microscopicamente evidente, in quanto vi è alta probabilità che vi possa essere invasione venosa.

Metastasi a distanza (M) MX: Metastasi a distanza non accertabili
M0: Metastasi a distanza assenti
M1: Metastasi a distanza presenti

Stadio 0: Lo Stadio 0 é definito secondo il seguente raggruppamento TNM:
Tis, N0, M0: (carcinoma in situ)

Stadio 1: Lo Stadio 1 é definito secondo il seguente raggruppamento TNM:
T1, N0, M0
T2, N0, M0

Lo Stadio I può essere equivalente ad A nella classificazione di Dukes o ad A o B1 in quella MAC. Il tumore è limitato alla parete intestinale (mucosa, muscularis mucosae e muscolare propria)

Stadio IIA: Lo Stadio IIA é definito secondo il seguente raggruppamento TNM:
T3, N0, M0

Stadio IIB: Lo Stadio IIB é definito secondo il seguente raggruppamento TNM:
T4, N0, M0

Lo Stadio II può essere equivalente a B nella classificazione di Dukes o a B2 o B3 in quella MAC. Il tumore si è diffuso al tessuto extramurale.

Stadio III: Lo Stadio III (A, B, C) é definito secondo il seguente raggruppamento TNM:
ogni T1-2, N1, M0 (IIIA)
ogni T3-4, N1, M0 (IIIB)
ogni T, N2, M0 (IIIC)

Lo Stadio III può essere equivalente a C nella classificazione di Dukes o a C1-C3 in quella MAC. I linfonodi regionali sono coinvolti.

Stadio IV: Lo Stadio IV é definito secondo il seguente raggruppamento TNM:
ogni T, ogni N, M1

Nota: lo stadio B nella classificazione di Dukes è composto da gruppi con prognosi più favorevole (T3, N0, M0) e gruppi con prognosi meno favorevole (T4, N0, M0), così come lo stadio C di Dukes (ogni T, N1, M0 e ogni T, N2, M0).

4.2 Procedure di stadiazione

4.1 Stadiazione preoperatoria: procedure standard e procedure alternative

Di seguito sono riportate le linee guida generali per la stadiazione dei pazienti con tumore rettale potenzialmente curabile:

Storia clinica: oltre all’anamnesi clinica personale del paziente deve essere anche raccolta la storia clinica familiare relativamente a casi di tumore colorettale, poliposi e altri tipi di tumore.

Visita medica: la visita deve accertare un’eventuale epatomegalia, ascite e linfoadenopatia. Nelle donne, deve escludere patologie ovariche sincrone e tumori della ghiandola mammaria, dell’ovaio e dell’endometrio.

Esami di laboratorio: emocromo, CEA e funzionalità epatica.

Esame rettale: la valutazione dell’intestino avviene attraverso l’esame rettale digitale (ERD), una colonscopia completa (per la valutazione di una neoplasia multifocale) o una proctoscopia (per tumori ostruttivi) con biopsia. L’eco-endoscopia ha un ruolo fondamentale nei tumori rettali, con un 95% di accuratezza nel riscontro della interessamento trans-murale e con un 75% di accuratezza per la valutazione dello stato dei linfonodi perirettali, mentre attualmente nessuna tecnica è ritenuta affidabile per l’individuazione di diffusione linfonodale (Snady 1998). E’ stata descritta una sovrastima della profondità di penetrazione tumorale, e soltanto il 50-60% dei casi di T4 hanno dimostrato, all’esame istologico, un superamento dei margini dell’organo(Dershaw 1990).

Work-up con ausilio strumentale: Un Rx torace preoperatorio é un esame strumentale appropriato. Nei pazienti con tumore del colon può essere utile una TC o una ecografia epatica preoperatoria basale. Soltanto un sottogruppo ristretto di pazienti presenta un tumore intraepatico non riconoscibile alla laparotomia, che non influenzi la scelta della procedura operatoria più appropriata. Ancorché preferibile, tale esame non deve essere eseguito in fase preoperatoria se il test sulla funzionalità epatica ha rivelato valori normali e non è presente epatomegalia. La risonanza magnetica (RMN) può risultare utile nei casi di tumore localmente avanzato, ma resta da determinare il suo ruolo relativo (Butch 1986 ; Guinet 1990).

La risonanza magnetica (RMN) va assumendo sempre maggiore importanza per una corretta stadiazione dei tumori rettali, poiché costituisce la metodica migliore per visualizzare la fascia mesorettale, e poiché permette di prevedere accuratamente il margine circonferenziale per una resezione con escissione totale del mesoretto (ETM). Ciò consente di definire il trattamento ottimale, cioè radioterapia (o radiochemioterapia) neoadiuvante o chirurgia primaria (Beets-Tan 2001).

La PET (tomografia ad emissione di positroni) e l’immunoscintigrafia sono metodiche attualmente in fase di sperimentazione per la differenziazione della ferita e del tessuto tumorale a seguito di intervento chirurgico e/o radioterapia.

4.2.2 Stadiazione chirurgica

La stadiazione chirurgica del tumore colorettale prevede un accertamento della presenza di metastasi epatiche, della diffusione linfonodale della malattia e dell’infiltrazione del tumore attraverso la parete intestinale ed eventuali strutture adiacenti. L’ecografia intraoperatoria è la metodica più accurata per il riscontro delle metastasi epatiche. Rispetto all’ecografia e alla TC preoperatoria, così come rispetto all’ispezione e alla palpazione intraoperatorie, l’ultrasonografia intraoperatoria è dotata della più alta sensibilità nel riscontro di metastasi epatiche da carcinoma colorettale. Con questa metodica possono essere rilevate metastasi epatiche nel 15% dei pazienti; nel 5% dei casi si tratta di singole metastasi occulte, facilmente resecabili (Guinet 1990). Durante la resezione dei tumori epatici l’ultrasonografia intraoperatoria può essere utilizzata per escludere uno sviluppo multifocale del tumore o metastasi satelliti; inoltre, è importante nella pianificazione del piano di resezione e dei margini più appropriati di sicurezza. La chirurgia epatica moderna non può prescindere dall’ultrasonografia intraoperatoria. L’ultrasonografia laparoscopica é indicata per la stadiazione laparoscopica dei tumori colorettali, oltre che per l’accertamento della presenza di metastasi epatiche occulte. Questa procedura consente una biopsia delle lesioni epatiche con un punto di osservazione che combina la visione laparoscopica con quella ecografica (Guinet 1990).

5. PROGNOSI

5.1 Prognosi del tumore operabile

5.1.1

Il tumore rettale resta una delle neoplasie più frequenti nei Paesi sviluppati, che colpisce in percentuali simili uomini e donne. In Europa c’é una variazione costante nei tassi di incidenza e mortalità dei tumori colorettali, con una tendenza generale per i tumori rettali a seguire l’andamento dei tassi relativi ai tumori del colon. La più alta incidenza di tumore rettale è stata riportata in Cecoslovacchia con 24,2 casi ogni 100,000 abitanti (Levi 1998).
Il tumore del retto é spesso curabile, nei casi in cui resti localizzato al grande intestino. La resezione radicale rappresenta la prima opzione e risulta curativa in circa il 50% dei pazienti (Eisenberg 1982; Olson 1980). La recidiva post-chirurgica costituisce un problema importante, spesso causa ultima di morte. La prognosi del tumore rettale é chiaramente correlata al grado di infiltrazione del tumore attraverso la parete intestinale, alla presenza o assenza di coinvolgimento linfonodale e alla presenza o assenza di metastasi sistemiche. La procedura di stadiazione comunemente utilizzata riflette tali parametri (Steinberg 1986).
Ulteriori parametri rilevanti sono il grading, l’invasione vascolare e perineurale, la risposta infiammatoria linfonodale e l’invasione tumorale dei margini di resezione che i sistemi di classificazione per stadi di Dukes e TNM non tengono in considerazione (Hermanek 1990). Anche il numero dei linfonodi coinvolti é un dato rilevante, ma, nonostante la sua importanza sia generalmente riconosciuta, il suo valore prognostico non è stato adeguatamente valicato. Diversi altri fattori prognostici, quali l’espressione di p53, ki-ras e bcl-2, TGF-alfa, EGF, l’indice proliferativo e l’aneuplodia osservata nel tessuto tumorale, sono attualmente in fase di sperimentazione in forza del loro valore predittivo rispetto all?alto rischio, sia presi singolarmente, sia in combinazione tra loro (Bell 1993; Deans 1992; Eisenberg 1982; Olson 1980; Steinberg 1986 ; Watson 1996). Nei tumori rettali, il coinvolgimento dei margini radiali (laterali) e l’escissione totale del mesoretto nel terzo segmento mediano o inferioro sono fattori potenzialmente predittivi di recida di malattia (Arbman 1996; de Haas-Kock 1996). L’ostruzione e la perforazione intestinale sono indicatori clinici di una prognosi sfavorevole (Steinberg 1986). Nella fase precedente al trattamento, livelli sierici elevati di antigene carcinoembrionario (CEA) e di antigene carboidrato 19-9 (CA 19-9) hanno una rilevanza prognostica negativa (Filella 1992). Nei pazienti con un’età superiore a 70 anni all’esordio della malattia non sono contraindicate le terapie standard; in questo gruppo di pazienti si può attendere una percentuale accettabile di morbilità e mortalità, così come un numero accettabile di casi di lungo-sopravviventi (Fitzgerald 1993).
Alcuni studi prospettici suggeriscono che le trasfusioni ematiche preoperatorie peggiorino la prognosi dei pazienti con tumore colorettale (Stephenson 1988; Voogt 1987). Uno studio prospettico randomizzato, relativo ad una ristretta casistica mono-istituzionale, ha rilevato che la necessità del ricorso a trasfusioni allogeniche a seguito di resezione di un tumore colorettale costituiva un fattore indipendente predittivo di possibile recidiva di malattia (Heiss 1994). Tali risultati non hanno trovato conferma in un successivo studio prospettico randomizzato più vasto, relativo a una casistica multi-istituzionale, che ha dimostrato l’assenza di beneficio delle trasfusioni ematiche autologhe, rispetto alle trasfusioni allo geniche (Busch 1993). Entrambi gli studi hanno stabilito che nei pazienti che non necessitano di trasfusione ematica il rischio di recidiva di malattia è ridotto, ma sarebbe prematuro cambiare le procedure trasfusionali sulla scorta di tali risultanze, in mancanza di studi ulteriori di conferma (Donohue 1995).

5.2 Prognosi della malattia avanzata

5.2.1

In generale, la sopravvivenza mediana dei pazienti con tumore colorettale avanzato non trattati si attesta intorno a 5-6 mesi; per i pazienti trattati con chemioterapia a base di 5-fluorouracile (5-FU) la sopravvivenza è di circa 10-12 mesi, con meno del 5% di pazienti vivi a 5 anni dalla diagnosi.
Attualmente, la chemioterapia a base di 5-FU consente un tasso di risposta dal 20% sino al 30% (di cui un 5% di risposta completa), e un’ulteriore 30% di stabilizzazione della malattia, una durata mediana della risposta di circa 6 mesi e un periodo mediano libero da malattia di 4-5 mesi. L’avvento di nuovi farmaci, quali CPT-11 e oxaliplatino, ha chiaramente incrementato l’efficacia della chemioterapia. I tassi di risposta sono aumentati sino al 50% e la sopravvivenza è arrivata a 18-24 mesi. Alcuni fattori hanno una chiara influenza sull’esito del trattamento ed è alla luce di tali fattori, pertanto, che deve essere programmato il trattamento individualizzato del paziente e devono essere interpretati i risultati di studi clinici (Jass 1995).
I fattori predittivi dell’esito del trattamento, con un livello di evidenza di tipo C, se non altrimenti specificati, possono essere suddivisi come segue:
Fattori individuali:

  • L’età non é di per sé un fattore predittivo della risposta al trattamento.
  • Il genere ha un impatto sulla prognosi globale di questo tipo di neoplasia, in quanto le donne riportano una sopravvivenza mediana più lunga rispetto agli uomini, ma tale criterio non ha valore predittivo relativamente alla risposta al trattamento.
  • Il performance status del paziente influisce fortemente sull’esito del trattamento (Köhne 2002). Nella maggior parte degli studi più recenti il tasso di risposta relative ad uno qualsiasi dei regimi chemioterapici più comunemente utilizzati si è attestato tra il 30% e il 60% per i pazienti con performance status ECOG 0; tra il 10% e il 30% per i pazienti con performance status ECOG 1; e tra 0% e 10% per quelli con performance status ECOG 2.
  • Presenza di sintomi correlati al tumore: I pazienti asintomatici vivono più a lungo e rispondono più frequentemente al trattamento chemioterapico, rispetto ai pazienti sintomatici.Fattori correlati alla malattia:
  • L’estensione della malattia é correlata alla probabilità di risposta e alla sopravvivenza (Köhne 2002). L’estensione del tumore può essere accertata in termini di numero di sedi metastatiche, numero di lesioni per sede metastatica, percentuale di interessamento epatico o, indirettamente, dai valori di base di LDH e della conta leucocitaria.
  • Il grading tumorale é correlato alla sopravvivenza globale del paziente, ma i dati disponibili sono insufficienti a concludere che questo sia un fattore predittivo della risposta al trattamento.
  • Livelli di CEA (antigene cinoembryonic antigen): L’utilizzo clinico dei livelli plasmatici di CEA durante il decorso post-operatorio come indicatore predittivo di recida può avere un effetto benefico sul paziente, in quanto il potenziale vantaggio rappresentato dalla resezione delle metastasi epatiche migliora la sopravvivenza (Kemeny 1995). Nei pazienti metastatici sottoposti a monitoraggio dei valori del CEA, le modificazioni di questi ultimi costituiscono un fattore predittivo di recidiva di malattia o di risposta al trattamento medico: attualmente non sono disponibili dati relativi all’impatto del CEA sulla sopravvivenza.Fattori correlati al trattamento:
  • Il trattamento chemioterapico di prima linea nei pazienti con malattia avanzata influisce chiaramente sulla resistenza al trattamento di seconda linea.
  • La chemioterapia neo adiuvante di prima linea é un tema più dibattuto: i tempi sono ancora prematuri per poter trarre conclusioni appropriate circa l’influenza di un regime di chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidina, protratti per 6 mesi o più, come terapia palliativa nei pazienti con malattia avanzata. In generale, una chemioterapia neoadiuvante non costituisce un criterio di esclusione da protocolli sperimentali, ammesso che il trattamento sia stato completato più di anno prima della diagnosi di malattia metastatica.
  • Risposta alla chemioterapia: in quasi tutti gli studi, l’analisi della sopravvivenza dei pazienti responsivi verso pazienti non responsivi risulta a favore del primo gruppo. La risposta è un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza (Buyse 2000). Tuttavia, altri fattori, oltre alla risposta tumorale, possono contribuire in maniera sostanziale all’esito finale.Il carcinoma rettale localmente avanzato inoperabile costituisce una sfida importante per l’oncologo. Infatti, la prognosi di questi pazienti è particolarmente sfavorevole: non tanto in termini di sopravvivenza, quanto piuttosto sotto il profilo della qualità di vita. Risposte oggettive alla chemioterapia sono estremamente rare e soltanto un approccio multidisciplinare aggressivo (brachiterapia, radioterapia con fasci esterni, laser-terapia e trattamento precoce del dolore) è in grado di produrre una riduzione dello stadio tumorale con una successiva potenzialità di resezione e/o condizioni accettabili di qualità di vita per periodi di tempo prolungati.

6. TRATTAMENTO

6.1 Tumore rettale di stadio 0

Lo stadio 0 del carcinoma rettale è caratterizzato da lesioni superficiali limitate alla mucosa, senza invasione della lamina propria.
Le opzioni terapeutiche sono:
1. escissione locale o semplice polipectomia.
2. resezione rettale per via transanale o transcoccigea per lesioni estese non candidabili a escissione locale.
3. irradiazione endocavitaria.
4. radioterapia locale.
La polipectomia endoscopica completa dovrebbe essere effettuata ogniqualvolta la struttura morfologica del polipo lo consenta. La presenza di un carcinoma invasivo in un polipo neoplastico richiede una revisione globale da parte del patologo per l’accertamento di caratteristiche istologiche associate ad un esito avverso. La decisione di ricorrere ad una procedura chirurgica di resezione per un polipo neoplastico che contenga un carcinoma invasivo, deve tener conto delle dubbie possibilità di prevedere e bilanciare esiti avversi della malattia a fronte dei rischi dell’intervento.
I risultati istologici poco favorevoli comprendono l’invasione linfatica o vascolare, il grado 3 di differenziazione, il livello 4 di invasione (invasione della sottomucosa della parete intestinale al di sotto del polipo) o, ancora, il coinvolgimento dei margini di resezione. Nonostante il livello 4 di invasione e il coinvolgimento dei margini di resezione siano due dei fattori prognostici più importanti, la loro assenza non preclude necessariamente la possibilità di un esito avverso. La resezione è raccomandata in pazienti con un rischio operatorio intermedio,quando all’interno di un polipo sono presenti caratteristiche istologiche sfavorevoli (Stein 1993).
Un polipo peduncolato con carcinoma invasivo confinato all’apice dello stesso, e in assenza di ulteriori fattori sfavorevoli, presenta un rischio minimo di esito avverso. L’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C é la polipectomia, seguita da un appropriato programma di follow-up. L’invasione del peduncolo ma con margini di resezione liberi da malattia e caratteristiche istologiche favorevoli, può essere trattata con polipectomia endoscopica con un rischio simile a quello relativo al livello 2 di invasione (invasione della muscularis mucosae ma limitatamente alla testa e collo del peduncolo).
I carcinoma polipoidi peduncolati possono essere trattati seguendo gli stessi criteri utilizzati per gli altri tipi di polipi peduncolati con carcinoma invasivo. Il carcinoma invasivo in un polipo sessile deve solitamente essere considerato con un livello di invasione 4. Di conseguenza, la resezione chirurgica standard è raccomandata nei pazienti con un rischio operatorio intermedio (Stein 1993).

6.2 Trattamento chirurgico della malattia localizzata

L’escissione totale del mesoretto (ETM) é la procedura standard per tutti i tumori rettali, con un livello di evidenza di tipo C; l’escissione totale può essere eseguita solo in casi selezionati, in stadi molto precoci della malattia. Da un punto di vista chirurgico il retto é suddiviso in tre regioni: terzo superiore, medio e inferiore; ognuno di essi è lungo circa 5 cm. L’approccio chirurgico ai tumori rettali dipende dalla collocazione della lesione. In caso di lesioni della giunzione rettosigmoidea e del terzo superiore del retto, può essere effettuata una resezione anteriore, attraverso un’incisione addominale con anastomosi primaria. Anche per le lesioni del terzo mediano e inferiore (tratto extra-peritoneale), una resezione conservativa della funzione degli sfinteri, con escissione totale del mesoretto, rappresenta la procedura standard, sempre che vi sia una distanza minima di almeno 1 cm tra il margine inferiore del tumore e la linea dentata. In tali condizioni, le distanza dal margine anale deve essere di almeno 3.5-4 cm. Un aumento delle recidive o una diminuzione della sopravvivenza non sono associate alle resezioni conservative della funzione degli sfinteri nel trattamento chirurgico dei tumori rettali, rispetto alle resezioni addominoperineale, laddove venga mantenuto un margine distale di 1.5-2 cm (Heimann 1986; Williams 1984; Wolmark 1986). In circa il 5-10% dei tumori rettali del terzo medio del retto, e in circa il 30-40% dei tumori del terzo inferiore, l’impossibilità di ottenere un margine distale adeguato, la presenza di una grossa massa tumorale situata in profondità nella cavità pelvica, un’estesa diffusione locale della malattia, e una morfologia scarsamente differenziata, sono tutti fattori che rendono necessaria una resezione addominoperineale. Tale procedura prevede l’asportazione del tratto distale sigmoideo e rettosigmoideo del colon, del retto e dell?ano, attraverso un approccio combinato addominale e perineale, e con una colostomia sigmoidea permanente. Generalmente, il 90% dei casi può essere trattato con chirurgia radicale, che comporta mortalità operatoria nel 5% dei pazienti, senza differenze apprezzabili tra la tecnica conservativa della funzione degli sfinteri e l’approccio addominoperineale. La ricostruzione colo-anale con punti metallici o sutura è una tecnica di recente acquisizione, che consente di mantenere la continuità intestinale attraverso l’anastomosi del colon a livello dell’ano e della linea dentata, in tumori situati a 2-5 cm dal margine anale. Lo stadio T3, il basso grado di differenziazione, la presenza di margini positivi, l’interessamento mesenterico e perineurale, rappresentano le cause più frequenti di ricaduta della malattia (Grotz 1995; Paty 1994). La radioterapia preoperatoria o adiuvante può ridurre l’incidenza di tali eventi avversi (Wagman 1998).
Diversi Autori propongono le tecniche conservative in determinate condizioni:

  • L’escissione locale é attuabile in caso di lesioni T1 facilmente accessibili attraverso l’esame digitale, in caso di tumori di dimensione inferiore a 3 cm e di grado 1 o 2 senza sospette adenopatie del mesoretto riscontrate all’esame eco-endoscopico. In presenza di tumori T2 , di grado 1 o 2, il dibattito rimane aperto (Billingham 1992; DeCosse 1989);
  • Resezione locale più radioterapia: tale trattamento combinato è stato sperimentato nel corso degli ultimi anni, senza tuttavia chiarire definitivamente il ruolo della radioterapia (Bailey 1992);
  • Brachiterapia a contatto o endocavitaria: può essere utilizzata nei pazienti anziani, per i quali sia controindicato l’intervento chirurgico (Papillon 1992).
6.2.1 Tumore rettale di Stadio 1

Lo stadio I della Classificazione TNM o lo stadio A della Classificazione di Dukes o, ancora, lo stadio A e B1 della Classificazione Modificata di Aster-Coller indicano tumore localizzato con un alto tasso di curabilità.
Le opzioni terapeutiche sono:
1. Resezione chirurgica ampia e anastomosi: resezione anteriore bassa o l’anastomosi colo-anale, laddove vi sia sufficiente tessuto rettale; oppure resezione addominoperineale per lesioni distali non trattabili con un approccio chirurgico più limitato;
2. Escissione locale: in caso di tumore di grado patologico T1 con diametro inferiore a 4 cm, di grado G1-2 (il rischio di presenza di linfonodi positive é del 3%) in assenza di estensione vascolare o perineurale, l’escissione locale senza ulteriori trattamenti, è indicata. Nei pazienti con tumore T2 il rischio di un coinvolgimento dei linfonodi locoregionali è di circa il 18%, 26% e 40% a seconda che il grado sia, rispettivamente, G1, G2 o G3; per questi pazienti è necessaria una chemioterapia e radioterapia adiuvante o una resezione chirurgica standard (Bailey 1992; Russell 2000; Sitzler 1997; Willett 1994). Non sono disponibili studi di fase III che pongano a confronto l’escissione locale più trattamento integrato verso resezione addominoperineale e, pertanto, i dati attualmente disponibili sono comparati a risultati prospettici;
3. Radioterapia endocavitaria: in caso di tumore con diametro inferiore a 3 cm, di grado G1-2, senza ulcerazione profonda, fissazione tumorale e linfonodi palpabili sospetti, la brachiterapia endocavitaria può essere proposta all’interno di Istituti selezionati (Kodner 1993; Papillon 1992). Attualmente non sono disponibili dati circa trattamenti medici aggiuntivi.

6.2.2 Tumore rettale di stadio II

Si intende lo stadio II della Classificazione TNM, o lo stadio B della Classificazione di Dukes, oppure lo stadio B2 e B3 della Classificazione modificata di Astler-Coller. Le opzioni terapeutiche sono:
1. Resezione chirurgica ampia (ETM) e anastomosi (resezione anteriore bassa con anastomosi colo-rettale o colo-anale; resezione addominoperineale; exenteratio pelvica parziale o totale), seguita da radioterapia e chemioterapia postoperatoria (preferibilmente all’interno di uno studio clinico).
2. Radioterapia preoperatoria con o senza chemioterapia, seguita da chirurgia e chemioterapia adiuvante, se possibile all’interno di uno studio clinico.
I pazienti con tumore rettale di stadio II possono avere un rischio più elevato di recidiva, di perforazione, o di ostruzione totale. Il modello di ricaduta dei tumori del colon e dei tumori del retto varia sensibilmente. Il primo recidiva più frequentemente a livello epatico, il secondo localmente. Tale differenza indirizza le diverse strategie di trattamento del paziente e la conduzione di studi clinici in quest’area. La malattia recidivante da carcinoma rettale é sempre incurabile ed é inoltre causa di sintomi severi che si ripercuotono in modo importante sulla qualità di vita del paziente. Per tale ragione, alla Consensus Conference del 1990, sponsorizzata dal National Institute of Health degli Stati Uniti d’America, oltre all’intervallo libero da malattia e alla sopravvivenza globale, è stato incluso il controllo locale della malattia tra gli scopi principali degli studi clinici sul trattamento adiuvante nei pazienti con tumori rettali ad alto rischio di recidiva. Sempre nello stesso contesto, è stata raccomandata la radioterapia postoperatoria combinata con chemioterapia nei pazienti con tumore di stadio II e III (NIH 1990).
Uno studio randomizzato, condotto negli USA nella metà degli anni ’70, ha dimostrato un vantaggio in 104 pazienti con malattia di stadio II e III, sia in termini di intervallo libero da malattia che di sopravvivenza globale, dell’utilizzo di radio-chemioterapia utilizzata dopo la radicalizzazione chirurgica (Douglass 1986). Un altro studio di fase III condotto su 204 pazienti, ha inoltre dimostrato la superiorità di tale strategia rispetto alla radioterapia da sola (Krook 1991).
In Europa, il trattamento chirurgico standard per il tumore del retto è l’escissione mesorettale totale. Studi condotti in Europa e negli Stati Uniti hanno dimostrato che la radioterapia pre o postoperatoria può migliorare l’esito del trattamento. In Europa l’approccio preoperatorio ha suscitato un enorme entusiasmo. Due sono le modalità utilizzate: ad alte dosi a lungo termine, con 45-55 Gy frazionate in 1.8 Gy per 4-6 settimane, o radioterapia a breve termine, con 25 Gy in 5 frazionamenti (sostenuta dal Gruppo svedese e da quello olandese). Tra i vantaggi potenziali dei regimi a lungo termine si annoverano il downstaging e un approccio chirurgico più conservativo della funzione degli sfinteri.
Il regime ottimale di chemioterapia da combinare con radioterapia è attualmente oggetto di studio. La tecnica richiede agenti radiosensibilizzanti a lunga emivita. Uno studio di intergruppo ha evidenziato un 10% di incremento della sopravvivenza con 5-FU somministrato in infusione continua, in concomitanza con radioterapia, rispetto all’efficacia dello stesso agente chemioterapico in bolo (O’Connell 1994). Questi dati sostanziano la combinazione di 5-FU in infusione continua con radioterapia.
La radioterapia preoperatoria ad alte dosi, di breve durata, come descritta dallo Swedish Rectal Cancer Group, ha confermato una riduzione della ricaduta locale di malattia, rispetto alle percentuali ottenute precedentemente con radioterapia postoperatoria. L’incremento significativo della sopravvivenza globale presenta lo svantaggio di una maggiore disfunzione intestinale cronica e, pertanto, deve essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (SRCT 1997). Attualmente nessun’altra esperienza con radioterapia preoperatoria da sola ha prodotto risultati positivi in termini di sopravvivenza. Uno studio olandese ha riportato una riduzione significativa delle percentuali di ricaduta locale, ottenuta con radioterapia preoperatoria a breve termine (Kapiteijn 2001), senza alcun impatto sulla sopravvivenza. Il confronto tra radioterapia preoperatoria associata a chemioterapia seguita da chirurgia , e la sola radio-chemioterapia postoperatoria rimane una questione aperta da rimandare agli studi attualmente in corso e a quelli già completati.

6.3 Trattamenti adiuvanti

b>Strategie diverse per il trattamento del tumore rettale
Negli stadi avanzati, i tumori del colon e quelli del retto sono generalmente considerati come un’unica neoplasia, poiché la prognosi e la sensibilità agli agenti anti-neoplastici è in gran parte simile nei tumori che originano dalle diverse porzioni dell’intestino crasso. Tuttavia, la modalità di ricaduta varia sostanzialmente nei due tipi di tumore. Il tumore del colon recidiva più frequentemente in sede epatica, quello rettale localmente. Tale differenza indirizza le diverse strategie di trattamento del paziente e la conduzione di studi clinici in quest’area. Le differenze si possono riassumere come segue: la malattia recidivante da carcinoma rettale é sempre incurabile ed é inoltre causa di sintomi severi che si ripercuotono in modo importante sulla qualità di vita del paziente. Per tale ragione, alla Consensus Conference del 1990, oltre all’intervallo libero da malattia e alla sopravvivenza globale, è stato incluso il controllo locale della malattia, tra gli scopi principali degli studi clinici sul trattamento adiuvante nei pazienti con tumori rettali. L’esito finale del trattamento dei tumori rettali dipende principalmente dalla perizia del chirurgo, rispetto a quanto avviene per i tumori del colon. La chemioterapia viene riservata come trattamento ai pazienti ad alto rischio per entrambe le neoplasie, ma in generale, l’aggiunta di radioterapia é necessaria solo per i pazienti con tumore rettale e non per quelli con tumore del colon.

Definizione dei pazienti ad alto rischio di recidiva
Con riferimento ai vari stadi tumorali, la sopravvivenza dei pazienti con tumore rettale è simile a quella riportata dai pazienti con tumore del colon. La sopravvivenza a 5 anni per gli stadi A, B e C di Dukes è pari rispettivamente, all?85% (con un range di 75-100%), al 65% (con un range 40-80%) e al 40% (con un range 15-60%). Gli ampi range riportati riflettono le sostanziali differenze nella prognosi determinate dallo stadio, dal grado e da altre caratteristiche biologiche, trattate nelle sezioni successive del presente capitolo.
a) Suddivisione per stadio le lesioni T4, corrispondenti al grado B3 o C3 nella classificazione di Dukes, hanno una prognosi molto più sfavorevole, rispetto alle lesioni T1 o T3; all’interno del raggruppamento dello stadio C la sopravvivenza a 5 anni si reduce del 50% in presenza di più di 4 linfonodi(26%) coinvolti dalla malattia, rispetto a quanto succede laddove la malattia interessi fino a 3 linfonodi (56%).
b) Suddivisione per grado: i carcinomi di grado G1 sono più superficiali rispetto agli altri e la sopravvivenza a 5 anni si attesta su un range compreso tra 59% e 93%, che si riduce a 33-75% e 11-56%, rispettivamente, per i gradi 2 e 3.
c) Tra le altre caratteristiche biologiche l’invasione vascolare, l’impianto microscopico tumorale intorno alla lesione primitiva, il contenuto del DNA e l’indice di marcatura con timidina, sono tutti parametri che sono determinanti nel differenziare la prognosi dei pazienti con neoplasia del medesimo stadio e grado. Tuttavia, la valutazione pratica dei suddetti parametri necessita di una conferma all’interno di studi su larga scala.

6.3.1 Criteri per la scelta del trattamento adiuvante

Il trattamento adiuvante é raccomandato per i pazienti ad alto rischio.
La prima questione riguarda, pertanto, la definizione di alto rischio. L’infiltrazione del tumore attraverso la parete sierosa che riveste la parete intestinale, è di per sé generalmente considerata la linea di separazione tra pazienti ad alto rischio e pazienti a basso rischio. In generale, le lesioni B1 nella classificazione di Dukes sono considerate a basso rischio, mentre per quelle B2 è ampiamente riconosciuta la necessità di un trattamento adiuvante; ciò significa che l’alto rischio di recidiva è definito come più del 30%. Ai fini dell’accertamento del rischio devono essere considerati tutti i fattori prognostici correlati alla neoplasia, a partire dallo stadio e dal grado, in modo tale da avere una stima approssimativa delle probabilità di ricaduta. A titolo esemplificativo, un paziente con un adenocarcinoma di stadio B1 G3 con invasione vascolare, presenza di impianto tumorale e un indice di marcatura con timidina elevato ha il 70% di probabilità di ricaduta ? una percentuale molto più alta rispetto ad un altro paziente con lesione C2 G1 che presenti parametri patologici e biologici opposti.
La seconda questione riguarda l’individualizzazione della decisione clinica a seconda delle caratteristiche del singolo paziente. A tale proposito, il tema più dibattuto concerne l’impatto dell’età del paziente sulla decisione. L?età mediana di presentazione dei pazienti con tumore colorettale é 72 anni; tuttavia, l?età mediana dei pazienti sottoposti a trattamento adiuvante all?interno di studi clinici per tali neoplasie é 63 anni. Meno del 10% dei pazienti di età superiore ai 70 anni vengono reclutati in questi studi clinici. Di fronte ad un paziente anziano (di età superiore a 70 anni) con un tumore colorettale ad alto rischio di ricaduta, già sottoposto a resezione radicale, deve essere tenuto in debita considerazione quanto segue:
a) l’aspettativa di vita di un individuo di 70 anni, altrimenti sano, è di approssimativamente 8 anni per gli uomini e 14 anni per le donne;
b) la tossicità associata a chemioterapia nei pazienti di età superiore a 70 anni è simile a quella riportata dai pazienti di età inferiore a 70 anni;
c) l’efficacia del trattamento adiuvante nei pazienti anziani è simile a quella del resto della popolazione generale.

6.3.2 Chemioterapia adiuvante

Il trattamento standard per il tumore rettale di stadio B2 e C secondo la classificazione di Dukes é radioterapia più chemioterapia con fluorouracile. Il regime ottimale della chemioterapia a base di 5-fluorouracile é un tema dibattuto e, parimenti dibattuto in studi clinici in corso è sia il ruolo degli agenti che modulano l’azione di 5-FU, che la combinazione ottimale. Nonostante i ben noti programmi adiuvanti standard, un’indagine recente sull’implementazione di queste linee guida in 73 centri americani ha rilevato che meno del 5% dei pazienti viene trattato secondo i regimi raccomandati di chemioterapia combinata con radioterapia riportati più sotto. Ciò é imputabile alle seguenti ragioni: 1) complessità e 2) tossicità.
Il regime adiuvante raccomandato per pazienti con tumore rettale di stadio B2 e C della classificazione di Dukes é il seguente:
5-FU 500 mg/m2 nei giorni 1-5 e 36-40, seguito da RT (4500 cGy) nei giorni 63-107 con infusione continua di 5-FU a 225 mg/ m2/die, seguito da 5-FU 450 mg/ m2 nei giorni 134-138 e 169-173.

6.3.3 Radioterapia postoperatoria

I pazienti che, dopo l’intervanto chirurgico, presentino un rischio elevato di ricaduta locale della malattia devono essere sottoposti a radioterapia postoperatoria, nel caso non abbiano già ricevuto un trattamento radioterapico pre-operatorio. Tale indicazione riguarda anche i pazienti con malattia residua microscopica dopo l’intervento chirurgico. Per i pazienti con malattia localmente avanzata (T3-4) e recidive locali valgono le indicazioni precedentemente riportate relativamente alla necessità di instaurare una radioterapia preoperatoria e non postoperatoria. La radioterapia postoperatoria costituisce il trattamento standard per i pazienti con stadio C di Dukes, che abbiano o meno subito una resezione totale del mesoretto. I pazienti che non abbiano ricevuto un trattamento radiante preoperatorio e che abbiano un margine circonferenziale inferiore o uguale a 1 mm, accertato dal referto patologico, devono essere sottoposti a un trattamento adiuvante con (chemio)-radioterapia.
Volumi e dosi del trattamento sono simili a quelli della radioterapia preoperatoria (45-55 Gy in 4-6 settimane). La radioterapia adiuvante deve essere anche predisposta nei casi in cui le cellule tumorali abbiano contaminato il campo operatorio durante l’intervento.

6.3.4 Trattamento chemio-radioterapico combinato

Diversi agenti citotossici agiscono da radiosensibilizzanti, incrementando l’effetto citotossico della radioterapia. In caso di trattamento adiuvante, la combinazione di chemioterapia e radioterapia riduce il tasso di recidiva locale e migliora le percentuali di sopravvivenza, rispetto alla radioterapia esclusiva. Inoltre, la chemioterapia può essere efficace sulle micrometastasi, riducendo così la frequenza di metastasi a distanza. Tuttavia, gli agenti citotossici aumentano gli effetti collaterali della radioterapia, soprattutto quelli a carico dell’intestino tenue. Sono stati utilizzati diversi farmaci, ma il 5-fluorouracile resta quello più importante. Gli agenti citotossici sono stati somministrati in concomitanza con la radioterapia, ma la schedula temporale ottimale resta da definire. A tale proposito, l’infusione continua di 5-FU ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a 5-FU in bolo (O’Connell 1994). I risultati di uno studio (INT 0144), nel quale si valutava l?efficacia di un programma terapeutico con 5-FU in infusione continua nel corso di un intero semestre, verso 5-FU in infusione continua somministrato soltanto durante il trattamento radioterapico, non ha evidenziato differenze rilevanti tra i tre bracci dello studio (Smalley 2003). Inoltre, non é stato dimostrato alcun vantaggio nell’utilizzo di regimi contenenti leucovorin o levamisol, rispetto a 5-FU in bolo, nell?ambito del trattamento chemio-radioterapico combinato.
Rimane aperta la questione della superiorità del trattamento chemio-radioterapico offerto in regime adiuvante rispetto al regime neoadiuvante. In Nord America due studi, erano stato avviati allo scopo di valutare il ruolo della strategia terapeutica integrata, ma sono stati chiusi a causa dello scarso numero di pazienti reclutati. Lo studio NSABP R03, riportato sottoforma di abstract, suggerisce una maggiore efficacia dell’approccio pre-operatorio (Roh 2001), mentre sono attesi i risultati finali di uno studio tedesco, per il quale si è recentemente conclusa la fase di arruolamento dei pazienti (Sauer 2001).

6.3.5 Radioterapia preoperatoria

I potenziali vantaggi della radioterapia preoperatoria rispetto all’approccio postoperatorio sono: la minor probabilità di disseminazione delle cellule tumorali durante l’intervento chirurgico, una minore tossicità acuta e tardiva, una maggiore efficacia della radioterapia e, nel caso di pazienti sottoposti a lunghi cicli di radioterapia convenzionale, un incremento della percentuale di conservazione della funzione degli sfinteri (Bosset 2000). E’ comunemente accettata l’idea che regimi radioterapici lunghi contribuiscano a ridurre le dimensioni di un tumore rettale, laddove cicli più corti non inducono tale ridimensionamento. I regimi più lunghi sarebbero, pertanto, preferibili nel caso di tumori localmente più avanzati.
Lo svantaggio risiede invece nel potenziale sovratrattamento dei pazienti con tumore in stadi precoci o malattia metastatica non riscontrata. L’approccio standard (> 3 campi, pianificazione computerizzata e schermatura individualizzata; 45-55 Gy somministrati in 4-6 settimane seguiti da chirurgia dopo 6-8 settimane) ha il potenziale scopo di indurre una riduzione dello stadio nei tumori localmente avanzati e di consentire un intervento chirurgico radicale conservativo della funzione degli sfinteri (Minsky 1994; Minsky 1993). Sulla scorta dei risultati di una serie di sperimentazioni, il periodo ottimale per eseguire l’intervento chirurgico è 4-6 settimane dopo la radioterapia, al fine di ottenere l’effetto terapeutico migliore con le minori complicanze postoperatorie possibili. Uno studio di un Gruppo Svedese ha valutato un diverso approccio radioterapico, con cicli brevi ad alte dosi (5 Gy al giorno per 5 giorni, seguiti da chirurgia dopo una settimana): i risultati hanno evidenziato un certo numero di risposte patologiche e dati positivi in termini di sopravvivenza globale, ma a discapito di una disfunzione intestinale tardiva (SRCT 1997). Lo studio olandese sull’utilizzo di radioterapia preoperatoria combinata con escissione mesorettale totale ha dimostrato una riduzione dei tassi di recidiva locale dall’8% al 2%, senza alcun impatto sulla sopravvivenza (Kapiteijn 2001).

6.3.6 Radio-chemioterapia preoperatoria

I regimi chemioterapici a base di fluorouracile, in combinazione con radioterapia, sono impiegati allo scopo di migliorare il controllo locale e ridurre le probabilità di metastasi a distanza. Recentemente, sono stati ottenuti risultati incoraggianti con l’utilizzo di 5-FU più acido folinico, seguito da 5-FU in infusione continua nei tumori non resecabili. Tali dati supportano gli studi attualmente in corso in Europa e in America che valutano il miglior trattamento da utilizzare, per la definizione del trattamento preoperatorio o postoperatorio (Minsky 1994; Rich 1995; Tepper 2002).
Il recente studio randomizzato, condotto dal German Rectal Cancer Study su questo tema, ha descritto un miglioramento del controllo locale e una ridotta tossicità ottenuti con chemio-radioterapia preoperatoria, rispetto allo stesso trattamento postoperatorio, ma non è riuscito a dimostrare una differenza significativa in termini di incidenza di metastasi a distanza, di intervallo libero da malattia e di sopravvivenza globale (Sauer 2004).
Attualmente, nel tumore rettale localmente avanzato la radioterapia preoperatoria convenzionale si basa sull’ utilizzo delle dosi e delle tecniche impiegate nel trattamento postoperatorio. La chemioterapia viene utilizzata in concomitanza a 6 settimane di radioterapia e viene somministrata per almeno 4 mesi dopo l’intervento chirurgico. Risposte patologiche complete sono state osservate in circa il 10-30% dei casi con tossicità > grado 3 (WHO o NCI) nel 20-25% dei casi; l’incidenza di ricaduta locale della malattia è stata inferiore al 5% (Chari 1995; Grann 1997; Rich 1995). Nel 75% dei pazienti è possibile effettuare un intervento chirurgico conservativo della funzione degli sfinteri. Nuovi agenti chemioterapici con un elevato indice terapeutico e potenzialmente in grado di ridurre la tossicità, sono stati valutati per incrementare la risposta patologica, limitare gli effetti collaterali locali e sistemici e per migliorare la compliance del paziente.

6.4 Stadio III o Stadio C di Dukes o C1-C3 di Astler-Coller

Opzioni terapeutiche:
1) Resezione chirurgica ampia con anastomosi (resezione anteriore bassa con anastomosi colo-rettale o colo-anale; resezione addominoperineale; extenteratio pelvica parziale o totale) seguita da radioterapia e chemioterapia postoperatoria (preferibilmente all’interno di uno studio clinico).
2 Radioterapia preoperatoria con o senza chemioterapia, seguita da chirurgia e chemioterapia adiuvante, se possibile all’interno di uno studio clinico.
lo stadio III del tumore rettale è caratterizzato dall’interessamento linfonodale regionale. Il numero dei linfonodi coinvolti é correlato alla prognosi: pazienti con 1-3 linfonodi positivi hanno una sopravvivenza significativamente migliore rispetto ai pazienti con 4 o più linfonodi positivi. Sulla scorta dei risultati ottenuti di una casistica americana, e in linea con la Consensus Conference sponsorizzata dal National Institute of Health degli Stati Uniti, la radioterapia in combinazione con chemioterapia per i pazienti con stadio II e III postoperatorio, è raccomandata con un livello di evidenza 1 (NIH 1990).
Uno studio randomizzato, condotto negli USA nella metà degli anni ’70, ha dimostrato un vantaggio, in termini di intervallo libero da malattia e di sopravvivenza globale, nell’utilizzo di radio-chemioterapia dopo la radicalizzazione chirurgica in 104 pazienti con malattia di stadio II e III (Douglass 1986). Un altro studio di fase III condotto su 204 pazienti, ha inoltre dimostrato la superiorità di tale strategia rispetto alla radioterapia da sola (Krook 1991).
Attualmente la radioterapia prevede la somministrazione di alte dosi: 45-55 Gy in 4-6 settimane (eccetto per il Gruppo Svedese) e la disfunzione intestinale cronica costituisce la complicanza tardiva più rilevante tra quelle riportate (SRCT 1997; Willett 1987).
La combinazione chemioterapica ottimale con agenti radiosensibilizzanti a lunga emivita, è attualmente in fase di studio. Uno studio di intergruppo ha evidenziato un 10% di incremento della sopravvivenza con 5-FU somministrato in infusione continua, in concomitanza con radioterapia, rispetto all’efficacia dello stesso agente chemioterapico somministrato in bolo (O’Connell 1994). Questi dati sostanziano la combinazione di 5-FU in infusione prolungata, nonostante in Europa sia largamente utilizzato il 5-fluorouracile associato ad acido folinico. I trattamenti preoperatori nei tumori rettali hanno le stesse finalità degli approcci postoperatori, ovvero di controllo delle micrometastasi nei casi di tumori resecabili e di rendere possibile una resezione radicale potenzialmente conservativa della funzione degli sfinteri in caso di stabilità del tumore. La radioterapia preoperatoria ad alte dosi, di breve durata, come descritta dallo Swedish Rectal Cancer Group, ha confermato una riduzione della ricaduta locale di malattia, rispetto alle percentuali ottenute precedentemente con radioterapia postoperatoria. L’incremento significativo della sopravvivenza globale presenta lo svantaggio di una maggiore disfunzione intestinale cronica e, pertanto, deve essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (SRCT 1997). Attualmente nessun’altra esperienza con radioterapia preoperatoria da sola ha prodotto risultati positivi simili in termini di sopravvivenza. Il trattamento adiuvante dello stadio III dei tumori rettali è stato descritto altrove.

6.5 Tumore rettale di Stadio IV

Le opzioni terapeutiche sono:
1. Resezione chirurgica/anastomosi o bypass delle lesioni ostruttive in casi selezionati.
2. Resezione chirurgica di metastasi isolate (epatiche, polmonari, ovariche).
3. Radioterapia palliativa.
4. Chemioterapia palliativa.
5. Studi clinici su nuovi farmaci e terapia biologica.

L’evidenza suggerisce che la resezione di metastasi epatiche limitate può incrementare le percentuali si sopravvivenza dei pazienti, in assenza di malattia residua clinicamente accertata all’epoca della resezione (Pedersen 1994; Scheele 1990; Scheele 1991 ; Steele 1991).
La somministrazione di chemioterapia intra-arteriosa con sempre più sofisticati dispositivi innestabili di port e pompe infusionali rappresenta il trattamento ottimale delle metastasi epatiche (Wagman 1990). La chemioterapia intrarteriosa epatica, con floxuridina nel trattamento delle metastasi epatiche, ha prodotto percentuali maggiori di risposta globale, ma non ha dimostrato un incremento della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia sistemica a base di fluorouracile. Diversi studi riportano un aumento della tossicità locale, che comprendono disfunzioni epatiche e sclerosi biliari con esiti fatali. Per l’asportazione di metastasi epatiche sono state inoltre utilizzate tecniche di ablazione locale, quali criochirurgia, embolizzazione, ultrasuoni e radioterapia interstiziale (Thomas 1993). Nel trattamento del tumore colorettale di stadio IV la chemioterapia è stata impiegata a scopo palliativo, utilizzando schedule a base di 5-FU come trattamento standard (Moertel 1994). La polichemioterapia non si è dimostrata più efficace del solo 5-FU. Il 5-FU ha mostrato una maggiore citotossicità, con tassi di risposta più alti ma con effetti sulla sopravvivenza variabili, se associato a leucovorin (Buroker 1994; Doroshow 1990; Erlichman 1988; Petrelli 1989; Poon 1991; Valone 1989), a methotrexate (ACCMAP 1994), o ad altri agenti (CASG 1995; Hill 1995; Kemeny 1990; Pazdur 1990; Wadler 1991).
Anche i regimi a base di 5-FU in infusione continua hanno consentito un aumento della risposta in alcuni studi, anche in questo caso con effetti variabili sulla sopravvivenza mediana. La scelta di una schedule a base di 5-FU deve essere individualizzata per ogni paziente sulla base dei tassi di risposta noti e del profilo tossico associato ad ogni singolo regime, e anche in considerazione dei costi e dell’impatto sulla qualità di vita.

6.6 Trattamento chirurgico della malattia metastatica

Un paziente con carcinoma colorettale deve essere sottoposto a resezione del tumore primitivo, anche in presenza di metastasi a distanza, per prevenire un’eventuale ostruzione o sanguinamento. Secondo alcuni, tuttavia, una lesione primitiva asintomatica non richiede necessariamente una resezione, se sono presenti metastasi a distanza. In pazienti con malattia avanzata e un quadro clinico compromesso interventi palliativi ripetuti di folgorazione sul tumore rettale possono essere preferibili all’intervento chirurgico. Nuove modalità come la fotoablazione laser, sono state testate come possibili alternative per la palliazione in questi pazienti (Bown 1986; Russin 1986).
La sede metastatica a distanza più frequente del carcinoma colorettale é il fegato. Metastasi epatiche sincrone sono evidenti, alla presentazione del tumore primitivo, nel 10-25% dei pazienti con tumore dell’intestino crasso, e il 40-70% dei pazienti avrà successivamente una disseminazione di malattia in sede epatica (Daly 1986; Ridge 1985).
Nel 70-80% dei casi, le metastasi epatiche compaiono entro i primi due anni che seguono la resezione (Butler 1986; Ridge 1985). La prognosi sfavorevole che accomuna tutti i pazienti con metastasi epatiche non trattate (Daly 1986; Ekberg 1986; Wagner 1984) sottolineano un approccio aggressivo. I pazienti candidabili alla resezione delle lesioni epatiche sono quelli già sottoposti a resezione chirurgica con intento curativo e che non presentano evidenza di malattia extraepatica. L’estensione del coinvolgimento epatico, considerata resecabile, varia a seconda che il tumore invada un lobo epatico o che vi siano focolai di malattia multipli. La percentuale di metastasi epatiche “resecabili”, pertanto, varia nelle diverse casistiche, con un range compreso tra 4.5% e 11% (con un 5-6% nella maggior parte delle casistiche) (Ridge 1985). Tecniche moderne di dissezione anatomica ed emostasi hanno riportato un incremento nella sopravvivenza operatoria (Butler 1986; Fortner 1984) con una mortalità operatoria di circa il 2% in interventi condotti da mani esperte. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni é compreso tra 20% e 34% in casi selezionati. La letteratura é, tuttavia, di difficile interpretazione, poiché non viene adottato un sistema uniforme di stadiazione e mancano studi prospettici di controllo. Inoltre, le percentuali di sopravvivenza a 2 e 3 anni riportate non possono essere considerate valide, in quanto i dati più recenti suggeriscono che pazienti con metastasi epatiche non resecate possono avere una sopravvivenza più lunga rispetto a quanto riportato in passato (Wagner 1984). La sopravvivenza mediana dei pazienti con lesioni monolobari, singole o multiple, non resecate è, rispettivamente, di 21 e 15 mesi e, oltre il 20% dei pazienti con lesioni epatiche singole, ha una sopravvivenza di almeno 3 anni (Wagner 1984). La sopravvivenza a lungo termine dei pazienti sottoposti a resezione delle metastasi epatiche dipende dall’assenza di malattia extraepatica e da margini chirurgici adeguati (Ekberg 1986; Wagner 1984). Nella pratica clinica anche lo stadio del tumore primitivo, il numero e le dimensioni delle lesioni epatiche (> 10 cm), un breve intervallo libero da malattia o alti livelli preoperatori del CEA (> 200 ng/L) sono variabili prognostiche significative (Butler 1986; Fortner 1984; Pedersen 1994; Scheele 1991; Steele 1991; Wagman 1990; Wagner 1984). Non é ancora chiaro se la sopravvivenza di pazienti con un singolo focolaio metastatico dopo la resezione sia maggiore rispetto ai pazienti sottoposti a resezione di metastasi multiple di un unico lobo (Butler 1986; Wagner 1984). Appare invece chiaro che i pazienti con metastasi bilobari presentano un rischio più elevato di recidiva metastatica a livello epatico dopo la resezione, e che la resezione è controindicata in presenza di lesioni epatiche in numero superiore a 4 (Ekberg 1986). La combinazione di chemioterapia neoadiuvante e chirurgia é attualmente oggetto di un interesse sempre maggiore. Studi non randomizzati hanno indicato un 40% di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con metastasi epatiche inizialmente non resecabili e rese invece resecabili con il trattamento chemioterapico (Adam 2000). E’ probabile che tali dati sull’efficacia di questo trattamento combinato siano confermati da studi randomizzati, come quello dell’Intergruppo EORTC attualmente in corso (40986). La suddivisione tra metastasi epatiche resecabili e non resecabili potrebbe, pertanto, diventare obsoleta e potrebbe essere soppiantata dall’individuazione di un gruppo di pazienti con metastasi epatiche inizialmente “non resecabili”, che diventino resecabili in seguito alla risposta al trattamento chemioterapico.

6.6.1 Terapie ablative per il trattamento delle lesioni epatiche

Diverse procedure ablative (crioablazione, ablazione alcolica, ablazione con radiofrequenza, embolizzazione) sono attualmente disponibili per il trattamento di lesioni epatiche piccole, nei casi in cui vi siano controindicazioni sistemiche all’intervento chirurgico, in caso di interessamento bilobare, oppure in pazienti precedentemente trattati con chirurgia. I fattori prognostici correlati all’esito dei trattamenti ablativi sono simili alle variabili associate alla resezione epatica con un livello di evidenza 3: livelli bassi di CEA, margini negativi, linfonodi regionali in sede primitiva negativi. Tali criteri sono standard con un livello di evidenza 3. Gli approcci ablativi non sono curativi e il loro ruolo in caso di metastasi colorettali deve ancora essere valutato nell’ambito di studi randomizzati, in confronto a chirurgia epatica e ad altre modalità di chemioterapia (Livraghi 1993; Morris 1993; Solbiati 1997). Un esempio di tali studi è lo studio EORTC 40004 o lo studio CLOCC, che pone a confronto l’ablazione con radiofrequenza associata a chemioterapia verso chemioterapia da sola.

6.6.2 Chemioterapia dopo chirurgia epatica

Il ruolo di un regime chemioterapico a base di 5-FU, somministrato dopo resezione colorettale epatica radicale è un tema attualmente dibattuto. Quattro diversi studi pubblicati hanno riportato risultati contrastanti (Butler 1986; Fortner 1984; Hughes 1988; Pagana 1986).
C’è un fondato razionale per l’utilizzo di una chemioterapia intrarteriosa “adiuvante” dopo un intervento di chirurgia epatica (somministrazione diretta sul distretto epatico interessato dal tumore, relative alte dosi rispetto alla distribuzione ai tessuti periferici, con tossicità sistemica più bassa). Tuttavia, a causa del progetto stesso dello studio, i tassi di risposta più alti, confrontati con gli approcci sistemici, sono difficilmente correlabili con un incremento della sopravvivenza (Chang 1987; Kemeny 1987; Rougier 1992).
La chemioterapia intrarteriosa e intravenosa “adiuvante” é efficace se somministrata in fase postoperatoria (Kemeny 2002) ma, ad oggi, non esiste un’evidenza sufficiente ed è, pertanto, auspicabile l’avvio di studi randomizzati.

6.6.3 Chirurgia delle metastasi polmonari

In casi debitamente selezionati la resezione chirurgica delle metastasi polmonari può costituire una ragionevole opzione. La sopravvivenza globale a 5 anni dopo metastasectomia è compresa tra il 25% e il 40% in una casistica ristretta di pazienti (McAfee 1992; Wilking 1985). I risultati del Registro Internazionale delle Metastasi Polmonari mostra che tra i 653 pazienti trattati con chirurgia radicale la sopravvivenza globale è stata pari al 37% a 5 anni e al 22% a 10 anni, con una sopravvivenza mediana di 41 mesi. Su un?analisi multivariata l’intervallo libero da malattia (> versus < 36 mesi) e il numero di metastasi (singole versus multiple) sono risultati essere fattori prognostici indipendenti significativi (IRLM 1997).

6.6.4 Trattamento della recidiva locale

La recidiva dopo una terapia locale limitata richiede un intervento chirurgico che, nel 25-50% dei casi rappresenta un trattamento di salvataggio (Pihl 1981; Suzuki 1996). La ricaduta di malattia dopo resezione radicale può essere trattata con un trattamento chemio-radioterapico combinato in gruppi selezionati di pazienti, non precedentemente sottoposti a tali trattamenti, allo scopo di poter effettuare un adeguato intervento chirurgico (resezione anteriore ripetuta o resezione ad domino-perineale). Il ruolo della chemioterapia regionale in combinazione con ipertermia o radioterapia intraoperatoria é attualmente in fase di valutazione all’interno di studi clinici. Tuttavia, la ripresa locale dopo una resezione radicale é spesso associata a una disseminazione tumorale a distanza, che rende la malattia incurabile. I trattamenti palliativi includono un’escissione locale ampia, radioterapia locale o terapia fotodinamica. Ognuno di questi trattamenti ha un diverso impatto sulla qualità di vita del paziente.

6.7 Chemioterapia per la malattia metastatica

6.7.1 Chemioterapia per la malattia metastatica: Trattamento vs Terapia di supporto

In generale, I pazienti con una grossa massa tumorale, con plurime sedi metastatiche e un performance status secondo ECOG pari a 2 o più hanno minori probabilità di risposta alla chemioterapia. Ciò rende necessario, per molti di questi l’avviamento di assistenza e di terapia di supporto, come trattamento raccomandato. D’altro canto, I pazienti in buone condizioni generali, con una massa tumorale ridotta, non trattati precedentemente con chemioterapia, rispondono ai trattamenti chemioterapici più moderni in circa il 50% dei casi. Per questi pazienti, laddove non vi siano ulteriori controindicazioni al trattamento, la chemioterapia deve essere raccomandata per circa 2 mesi, trascorsi i quali è necessaria una valutazione della risposta.Se il trattamento risulta ben tollerato e se vi è una stabilizzazione di malattia la chemioterapia deve essere continuata. I casi che rientrano nella zona intermedia tra queste due condizioni sono più difficili da trattare e richiedono un approccio individualizzato. In caso di pazienti anziani, in condizioni generali più compromesse o che non richiedano particolare attenzione medica, è ragionevole attendere uno o due mesi, valutare la progressione della malattia e sospendere momentaneamente la terapia.
Più dibattuto é il tema del trattamento dei pazienti non sintomatici. Dato che il trattamento ha uno scopo palliativo, la questione è se sia più opportuno attendere che i sintomi si manifestino (in modo che ci siano dei sintomi reali verso cui indirizzare la palliazione) oppure instaurare immediatamente una terapia. La diatriba é stata oggetto di cinque diversi studi di fase III (NHS 1997). Il responso é stato che i pazienti trattati con chemioterapia a base di 5-FU immediatamente dopo la diagnosi della malattia metastatica vivono più a lungo i(da 3 a 6 mesi di più), in una percentuale significativa di casi rispetto ai pazienti per i quali la chemioterapia viene differita sino alla comparsa dei sintomi. Ciò ha un livello di evidenza 1. A questo punto la combinazione chemioterapia ha un suo ruolo come trattamento di prima linea nei pazienti ad essa candidabili. In questi pazienti il trattamento chemioterapico può essere offerto anche come seconda e, in alcuni casi, terza linea terapeutica.

6.7.2 Chemioterapia per la malattia metastatica: trattamento locoregionale verso trattamento sistemico

E’ ormai stabilito che l’infusione endoarteriosa di fluoropirimidine attraverso l’arteria epatica produce tassi di risposta più alti rispetto alla somministrazione sistemica. La comparazione all’interno di studi randomizzati non ha dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza. Si tratta di una modalità di trattamento controversa (Cohen 1996) e attualmente quasi completamente abbandonata.

6.7.3 Chemioterapia per la malattia metastatica: schedule suggerite

La chemioterapia sistemica standard nel trattamento del tumore colorettale avanzato consiste in una combinazione di oxaliplatino o CPT-11, con un livello di evidenza 1. Soltanto in alcuni casi può essere preferibile optare per la combinazione di 5-FU/leucovorin. In generale, esiste un consenso consolidato sull’efficacia di 5-FU in bolo da solo, e sulla necessità della modulazione biochimica dell’attività del bolo di 5-FU, mentre lo stesso consenso non si ha sulla schedula con 5-FU in infusione continua prolungata. La modulazione biochimica è necessaria anche nei casi di somministrazione intermittente di 5-FU in infusione (Schmoll 2000). Le caratteristiche principali delle singole schedule sono riassunte di seguito.

SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA COMBINATA

A. Oxaliplatino 85 mg/m2 giorno 1, leucovorin 200 mg/ m2 in 2 ore giorno 1-2, Bolo 5-FU 400 mg/ m2 giorno 1-2, 5-FU in infusione continua per 22 ore 600 mg/ m2 giorni 1-2 ogni 2 settimane (FOLFOX-4). Questa combinazione può essere utilizzata anche con schemi “semplificati” di 5-FU/leucovorin: leucovorin 400 mg/ m2 giorno 1, 5-FU in bolo 400 mg/ m2 giorno 1, 5-FU in infusione continua per 46 ore 2400 mg/ m2 giorno 1 ogni 2 settimane.

B. Oxaliplatino 50 mg/ m2, leucovorin 500 mg/ m2 5-FU in infusione continua per 24 ore 2000 mg/ m2 giorni 1,8,15,22 ogni 5 settimane (FUFOX).

C. CPT-11 180 mg/m2 giornno 1, leucovorin 200 mg/ m2 in 2 ore giorni 1-2, 5-FU in bolo 400 mg/ m2 giorni 1-2, 5-FU in infusione continua per 22 ore 600 mg/ m2 giorni 1-2 ogni 2 settimane (FOLFIRI). Questa combinazione può essere utilizzata anche con uno schema “semplificato” di 5-FU/leucovorin: leucovorin 400 mg/,bolo di 5FU 400mg/mq giorno 1,infusione continua per 46 ore di 5FU2400mg/mq giorno 1 ogni 2 settimane.

D. CPT-11 80 mg/ m2, leucovorin 500 mg/ m2, 5-FU in infusione continua per 24 ore 2000 mg/ m2 x 6 settimane ogni 8 settimane (FUFIRI).

E. somministrazione orale di profarmaci di 5-FU da solo o in combinazione: nel prossimo futuro può avere un ruolo come parte del trattamento chemio-radioterapico o come trattamento chemioterapico esclusivo, con un livello di evidenza 2.

SCHEMI INFUSIONALI

A. 5-FU in infusione continua protratta: 5-FU non modulato non é efficace se somministrato in infusione continua. La dose di 5-FU é 300 mg/m/die per periodi protratti (generalmente 1 ciclo consiste in 8 settimane, seguite da un periodo di sosta di 2 settimane). In generale questo regime ha una minore tossicità rispetto al precedente. Non si osserva, solitamente, alcuna mielosoppressione e anche la diarrea é rara. Tuttavia, circa un quarto dei pazienti riporta una mucosite di grado 3 e un terzo presenta sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmare-plantare). Il vantaggio di una tossicità differente o minore é controbilanciato dalla necessità di un accesso venoso che consenta l’infusione e del disagio di dover portare con sé la pompa infusionale.

B. 5-FU in infusione continua con basse dosi settimanali di Leucovorin(LV). Si tratta di un regime simile a quello descritto al punto 5. Tuttavia la dose di 5-FU non deve superare i 200 mg/ m2/die. LV viene somministrato a 20 mg/ m2/settimana. La tossicità é simile a quella descritta al punto A.

C. 5-FU infusionale somministrato in 24-48 ore, settimanale. La dose é 2600 mg/ m2 di 5-FU + LV 500 mg/ m2 (schema AIO o schema Tedesco) in 24 ore o 3000-3500 mg/ m2 di 5-FU (schema TTD o schema Spagnolo) in 48 ore. Lo spettro di esiti tossici è simile a quello relativo alla combinazione di 5-FU in bolo più LV, ma la severità è in qualche modo minore.

D. Schema di deGramont (LV 5-FU2): leucovorin 200 mg/m2 in 2 ore giorni 1-2, 5-FU in bolo 400 mg/ m2 giorni 1-2, 5-FU in infusione continua per 22 ore 600 mg/ m2 giorni 1-2 ogni 2 settimane. Questa combinazione può essere utilizzata anche con schema ?semplificato? di 5-FU/leucovorin: leucovorin 400 mg/ m2 giorno 1, 5-FU in bolo 400 mg/ m2 giorno 1, 5-FU in infusione continua per 46 ore 2400 mg/ m2 giorno 1 ogni 2 settimane.

6.7.4 Chemioterapia e qualità di vita

La risposta soggettiva alla chemioterapia con 5-FU biochimicamente modulato, riscontrata su più di 1500 pazienti con tumore colorettale avanzato, all’interno di 10 studi randomizzati, è stata due volte tanto rispetto alle percentuali di risposta oggettiva globale nell’ambito degli stessi studi. Ciò dà di per sé la misura dell’efficacia della chemioterapia sulla correzione della sintomatologia. Quattro recenti studi randomizzati su vasta scala hanno affrontato il tema della qualità di vita. Gli studi hanno posto a confronto gli schemi chemioterapici a base di 5-FU modulato con quelli a base di 5-FU non modulato o con il trattamento di supporto ottimale. Entrambe le comparazioni hanno dimostrato una maggiore efficacia degli schemi chemioterapici descritti nella sezione precedente.
In conclusione, ne consegue che nonostante le basse percentuali di risposta ottenute con i regimi chemioterapici in pazienti non selezionati con tumore colorettale avanzato, il beneficio soggettivo è sostanziale.

6.8 Radioterapia per la malattia metastatica

La radioterapia in caso di metastasi a distanza ha un intento palliativo, sia per la correzione dei sintomi già evidenti, sia allo scopo di arrestare la crescita tumorale per differire la comparsa dei sintomi. Non esiste un regime radioterapico standard per questi casi e il trattamento deve essere bilanciato sulla base delle condizioni generali del paziente, sull’aspettativa di vita, sulla tossicità del trattamento, sull’entità dei sintomi e sulla disponibilità di terapie alternative, etc (Montague 1995). Variazioni del frazionamento possono essere somministrate a discrezione del medico in pazienti con una aspettativa di vita limitata, al fine di ridurre al minimo il periodo di ospedalizzazione. Le metastasi intestinali, cerebrali, scheletriche, dei tessuti molli e, ancora, le lesioni metastatiche che causano compressione midollare, tracheale o esofagea, sono quelle maggiormente candidabili a radioterapia.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Effetti e sequele tardive correlate alla radioterapia

Circa il 10-20% dei pazienti presenta sintomi tardivi cronici correlati alla radioterapia somministrata sulla pelvi. La radioterapia induce maggiori sequele in caso di trattamenti su larghi volumi o in caso di solmministrazioni ad alte dosi quotidiane (> 2 Gy) e nel caso in cui parallelelamente al trattamento radioterapico si aggiunga una terapia chemioterapia. Il danno a carico dell’intestino tenue è la sequela più seria, che comprende ostruzione intestinale, diarrea cronica e fistolizzazioni. Questi pazienti hanno una qualità di vita compromessa e spesso devono essere sottoposti a diversi interventi chirurgici. Occasionalmente possono essere riportate disfunzioni anorettali e vescicali, a causa del danno arrecato dalle radiazioni al plesso nervoso sacrale o ai nervi spinali. Un dolore pelvico cronico può insorgere ad un anno dalla radioterapia in seguito a microfratture multiple determinate dall’irradiazione ricevuta in zona sacrale.Il dolore permane per 1 o 2 anni fino a che regredisce spontaneamente.

8. FOLLOW-UP

8.1 Scopi e frequenza del follow up post-chirurgico

La programmazione di un corretto follow-up dei pazienti trattati per tumore colorettale é senza alcun dubbio dispendioso sia in termini di tempo sia economicamente. La maggior parte dei pazienti mantiene un contatto con lo staff medico che ne ha seguito il trattamento, traendone benefici che non devono essere trascurati. Il riscontro precoce di un’eventuale recidiva, tuttavia, non produce un effetto positivo sulla sopravvivenza e ciò induce a una riflessione su quale siano gli esami di routine da prescrivere per un corretto screening: CEA, TC o ecografia epatica, oppure colonscopia? Sono tutti quesiti per la cui risoluzione definitiva occorrerebbero studi mirati alla validazione dell’efficacia di un follow-up postoperatorio di routine (Taylor 1995).

8.2 Protocolli suggeriti

Un corretto programma di follow-up per la popolazione di pazienti ad alto rischio (pazienti con colite ulcerosa, tumore pregresso del colon, storia familiare positiva per tumore del colon o dei genitali femminili o, ancora, per poliposi e con storia pregressa di poliposi sporadica del colon) deve prevedere un test periodico per la ricerca del sangue occulto nelle feci ed esami radiologici ed endoscopici appropriati. Dopo il completamento dei trattamenti per un tumore del colon, i livelli di CEA, gli esiti degli esami radiografici e di laboratorio, e la visita medica possono condurre all?identificazione precoce e, quindi all’avviamento del più corretto trattamento della recidiva (Martin 1985). L’impatto di un tale monitoraggio sulla mortalità dei pazienti con tumore recidivante del colon è limitato dalla modesta proporzione di pazienti in cui vengano riscontrate metastasi localizzate, potenzialmente curabili. Ad oggi, non esistono studi randomizzati su vasta scala che documentino l’efficacia di un programma di follow-up postoperatorio (Moertel 1993; Safi 1993). Il monitoraggio postoperatorio deve essere riservato in prima istanza alla ricerca di malattia recidivante asintomatica che può essere resecata con scopi curativi e al riscontro precoce di tumori metacroni (Bruinvels 1994; Lautenbach 1994).

INDICE

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Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
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Prof. Roberto Labianca (Associate Editor)
Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
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Prof. Jacques Wils (Reviewer)
Laurentius Hospital – Roermond, The Netherlands
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Dr. Maria Giulia Zampino (Author)
European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: maria.zampino@ieo.it

Tradotto da:

Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori’quot; – Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it

Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it