State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore del rinofaringe

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza

Il carcinoma rinofaringeo é una neoplasia rara in Europa, con un’incidenza annua inferiore a 1 per 100,000 (Parkin 2002). I tassi di incidenza più alti in Europa (aggiustati per età nel mondo) riguardano l’isola di Malta (2.62 per 100,000 tra la popolazione maschile). In Spagna (Asturias, Albacete, Tarragona), Italia (Varese, Parma, Ragusa) e Francia (Haut-Rhin, Doubs), i tassi di incidenza sono, per quanto concerne la popolazione maschile, superiori a 1. Norvegia Danimarca, Finlandia e Svezia sono i Paesi che registrano i più bassi tassi di incidenza, unitamente ad alcune aree del Regno Unito (0.2-0.3 per 100,000, relativamente al sesso maschile). Rispetto alle statistiche su scala mondiale, ogni anno si registrano 65,000 nuovi casi, pari allo 0.6% di tutte le neoplasie (Stewart 2003). Le aree geografiche, nelle quali il rischio di sviluppare una neoplasia rinofaringea è più alto, sono il Sud este Asiatico, il Nord Africa e il Sud della Cina (Figura 1). Nella regione di Hong Kong il carcinoma del rinofaringe rappresenta il secondo tipo di tumore più frequente, dopo il tumore polmonare. Le popolazioni di immigrati dai Paesi Nord Africani costituiscono un?importante percentuale rispetto ai tassi di incidenza, soprattutto quelli appartenenti alla prima generazione di immigrati (Jeannel 1993). L’incidenza rimane elevata anche tra la popolazione cinese immigrata in Nord America, mentre é più bassa tra la popolazione di Cinesi nati in Nord America. Tali dati indicano l’importante impatto dei fattori ambientali sul rischio di sviluppare un carcinoma rinofaringeo (Hanley 1995). Il carcinoma rinofaringeo riguarda soprattutto il sesso maschile: in Europa, il rapporto maschio-femmina rispetto all’incidenza è pari a 4.5: 1.4 (Ferlay 2001). Le curve relative all’incidenza in base all’età nel carcinoma rinofaringeo si discostano da quelle relative ad altre neoplasie dello stesso distretto anatommico: il carcinoma rinofaringeo insorge nella popolazione più giovane, inclusi i bambini con età inferiore a 5 anni, ma il picco di incidenza si registra nella fascia d’età compresa tra 55 e 64 anni (Ferlay 2001). Recenti studi epidemiologici hanno indicato una riduzione del 30% nell’incidenza del carcinoma rinofaringeo nella regione di Hong Kong negli ultimi 20 anni (Lee 2003).

Figura 1

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1.1.2 Prevalenza

La prevalenza del carcinoma rinofaringeo, ossia il numerodi pazienti vivi con una diagnosi di carcinoma del rinofaringe, è nota soltanto per quanto riguarda l’Italia (Micheli 1999), dove nel 1992 la prevalenza mdia era pari a 14 per 100,000 (22/100,000 per gli uomini e 7/100,000 per le donne). Nella maggior parte dei casi (83%) si trattava di lungo-sopravviventi, vale a dire pazienti vivi dopo 5 anni o più dalla data della diagnosi di carcinoma rinofaringeo.

1.1.3 Sopravvivenza

In Europa i tassi di sopravvivenza relativa per il carcinoma rinofaringeo è risultata pari al 73% ad un anno e al 43% a 5 anni per gli dulti (Berrino 2003). La sopravvivenza si è leggermente più elevata per le donne (49%), rispetto agi uomini (41%). L’età ha un impatto rilevante sulla sopravvivenza. La sopravvivenza a 5 anni è del 57% per la fascia più giovane (15-45 anni) e del 19% per la fascia d’età d’età superiore (75 anni e oltre). Dagli anni ’80 si è registrato un leggero incremento nella sopravvivenza a 5 anni, dal 37% al 42%. Tale incremento è stato maggiore nel gruppo di pazienti d’età compresa tra 45 e 65 anni ( Roazzi 2003). I pazienti con carcinoma suqmocellulare, il tipo istologico più comune in Europa, hanno riportato una sopravvivenza peggiore del 10-30%, rispetto ai pazienti con carcinoma indifferenziato (Jiong 1998). Ciò è dovuto al fatto che i tumori indifferenziati sono maggiormente sensibilialla radioterapia e alla chemioterapia – i trattamenti standard per il carcinoma rinofaringeo. Lo stadio di malattia è un indicatore prognostico ma, sfortunatamente, i dati relativi allo stadio sono disponibili soltanto limitatamente a pochi registri sui tumori. I dati contenuti nei Registri inglesi dimostrano che la disseminazione della malttia in strutture adiacenti, il coinvolgimento dei linfonodi regionali, e le metastasi riguardano circa il 70% dei pazienti (Coleman 1999).

 2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Sottotipi istologici

2.1.1

I carcinomi rappresentano circa l’85% delle varietà istologiche dei tumori rinofaringei. I seguenti istotipi, definiti secondo la classificazione WHO, sono considerati nel seguente capitolo. La codifica morfologica ICD-O (“International Classification of Diseases for Oncology”) viene riportata tra parentesi (ICD-O 2000).

TIPO 1 Carcinoma squamocellulare cheratinizzante (M8071/3)

TIPO 2 Carcinoma non cheratinizzante (8072-3/3)
a) carcinoma non cheratinizzante differenziato (8072-3/3)
b) carcinoma indifferenziato (carcinoma indifferenziato di tipo rinofaringeo) (M8020/3)

TIPO 3 Carcinoma spinocellualre basaloide (8083/3)
I carcinoma considerati in questo capitolo nascono dal tessuto ectodermico delle pareti rinofaringee e delle strutture di supporto. Il carcinoma indifferenziato è caratterizzato da una infiltrazione linfoide, che giustifica la definizione di linfoepitelioma talora utilizzata per questa malattia. L’istotipo WHO 1 si ritrova con una frequenza da un terzo alla metà dei casi nelle popolazioni a basso rischio, quali quelle nordamericane.

2.1.2

I carcinoma squamocellulari e quelli indifferenziati mostrano un comportamento differente e perciò il processo decisionale clinico dipende essenzialmente dalla classificazione WHO.

2.1.3

I carcinoma squamocellualri basaloidi sono identici morfologicamente alle forme che originano negli altri distretti della testa e del collo e sono malattie molto rare.

2.2 Dati biologici

2.2.1 Espressione del virus di Epstein Barr

L’associazione tra il virus di Eptein Barr (EBV) e le neoplasie del rinofaringe è stata ampliamente studiata. EBV è legato al sottotipo istologico WHO 2, mentre è più dubbia l’associazione con il sottotipo 1 (carcinoma squamocellulare cheratinizzante), soprattutto nelle zone dove la malattia non è endemica (Raab-Traub 2002). EBV è stato identificato in un pattern clonale nelle lesioni preinvasive del rinofaringe, che contengono gli EBV RNA caratteristici dell’infezione latente (Pathmanathan 1995). Le proteine virali LMP-1 e LMP-2 (proteine latenti di membrana) agiscono sull’espressione cellulare e sulla crescita cellulare, portando alla crescita maligna e altamente invasiva della malattia (Raab-Traub 2002). LMP-1 è anche associata con lo sviluppo della cascata metastatica, riducendo l’adesione cellulare, promuovendo la degradazione della matrice extracellulare e della membrana basale e aumentando il grado di neovascolarizzazione (Yoshizaki 2002). La positività per gli RNA codificati da EBV (EBER) è comunemente presente nei carcinomi indifferenziati, operando attraverso l’induzione di IGF-1, un fattore di crescita autocrino (Iwakiri 2005). La positività per EBER è predittiva di aumentata sopravvivenza (Shi 2002).

2.2.2 Alterazioni genetiche

Diversi markers genetici del sistema HLA sono stati studiati in pazienti con carcinoma rinofaringei in Cina e in alter zone asiatiche. E’ stata evidenziata una associazione positiva tra i carcinomi rinofaringei e gli alleli del sistema HLA A2, B14 e B46, mentre una associazione è stata riportata con gli alleli A11, B13 e B22 (Goldsmith 2002). La delezione del braccio corto del cromosoma 3 è il difetto cariotipico maggiormente associato con il cancro del rinofaringe. Delezioni omozigoti del locus p16 e del cromosoma 9p21-22 sono state segnalate nella maggior parte dei casi studiati (Huang 1994; Lo 1995). Non è stata riscontrata alcuna specifica attivazione di oncogeni attraverso mutazioni, traslocazioni o amplificazioni, ad eccezione della iperespressione di c-myc e Int-2 (Fan 2000 ), e di una più dubbia amplificazione di c-erbB-2 (Yazici 2000). Nella malattia avanzata l’espressione di VEGF è significativamente aumentata rispetto agli stadi precoci (Guang-Wu 2000). La determinazione immunoistochimica di c-kit è stata riscontrata in un terzo dei casi, legata alla positività di EBV e al sottotipo istologico WHO tipo 2, in uno studio con un numero limitato di casi (Bar-Sela 2003). L’iperespressione di EGFR è frequente nel carcinoma rinofaringeo, con un frequenza superiore all’80% dei casi (Chua 2004; Leong 2004; Ma 2003). Anche la alterazione delle proteine del ciclo cellulare gioca un suo ruolo nella patogenesi di malattia, principlamente nell’inattivazione del gene p16/INK4A e nell’iperespressione della ciclica D1 (Lo 1995). L’inibizione dell’apoptosi è un ulteriore passo della carcinogenesi, i cui principali meccanismi sono rappresentati dall’iperespressione di bcl-2 e dalla inattivazione di p53 ( Yang 2001). Sebbene la iperepressione in immunoistochimica di p53 sia rilevata frequentemente (Agaoglu 2004), una mutazione genica è stata riscontrata raramente (Effert 1992), e la sua funzione può essere abrogata ad altri livelli che non la mutazione genica stessa. La riattivazione delle telomerasi può rappresentare anch’essa un passaggio nella carcinogenesi (Chang 2000b). La definizione dei profili genici complessi in questa malattia rivela l’spressione aberrante di geni legati alla crescita, sopravvivenza e promozione dell’nvasione tissutale (Sriuranpong 2004).

2.2.3 Altri virus

Il gruppo dei carcinomi spinocellulari cheratinizzanti sembra essere associato raramente con EBV. Studi recenti, basati sulla PCR, dimostrano che una percentuale variabile tra il 25% e il 44% dei carcinomi spinocellulari possiede sequenze gnomiche di HPV di tipo 11 o 16. Si potrebbe pertanto ipotizzare il legame tra i sottotipi potenzialmente oncogeni di HPV e la carcinogenesi di alcuni carcinomi spinocellulari cheratinizzanti del rinofaringe EBV-negativi (Hording 1994).

2.3 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica

2.3.1 Accuratezza e affidabillità della diagnosi patologica

Le forme cheratinizzanti e non cheratinizzanti sono le due principali tipologie di carcinomi del rinofaringe. Mentre la diagnosi di carcinoma cheratinizzante è relativamente facile, la diagnosi di carcinoma non cheratinizzante può andare incontro ad alcune difficoltà (Weiland 1985). Questa seconda forma è caratterizzata da cellule con margini ben definiti che formano uno strato senza produrre cheratina, oppure da cellule con margini indistinti e una aggregazione sinciziale. In alcune forme non cheratinizzate la presenza di una ampia componente linfocitaria può rendere difficile la diagnosi (Moss 1989). Tra le neoplasie ad origine rinofaringea, la diagnosi differenziale più comune è con il linfoma non Hodgkin. L’utilizzo di tecniche istochimiche e immunoistochimiche e, in alcuni casi, della sierologia permette di dirimere il quadro diagnostico.

2.4 Particolari istologie considerate in altri capitoli

2.4.1 Linfomi

I linfomi rappresentano circa il 10% delle lesioni maligne del rinofaringe. Usualmente sono di tipo B, diffuso, a grandi cellule. Raramente presentano invasione della base cranica e di solito metastatizzano ai linfonodi del collo bilateralmente. Diffusione nel tratto gastroenterico si ritrova nel 10-15% dei casi.

2.4.2 Altri istotipi

Altre neoplasie maligne di questa sede includono gli adenocarcinomi e i carcinomi adenoidocistici (di origine dalle ghiandole salivari minori), i sarcomi, i palsmocitomi, i melanomi.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

Data la struttura anatomica e la collocazione del rinofaringe, i tumori rinofaringei possono esordire senza produrre alcun segno o sintomo. I sintomi locali precoci più frequenti sono: perdita unilaterale dell’udito, sanguinamento Ostruzione nasale, adenopatie cervicali. Segni più tardivi comprendono, invece, cefalea, interessamento del nervo cranico, noduli cervicali bilaterali bulky, che tendono a diventare fissi alle strutture adiacenti.

3.2 Strategia diagnostica

Nella maggior parte dei casila diagnosi di tumore rinofaringeo viene formulata in stadio avanzato. Se il primo segno della malattia è costituito soltanto dall’aumento di volume di un nodulo cervicale, il tumore primario può dimensioni molto ridotte. Il ricorso all’anestesia generale è richiesto laddove l’esame clinico locale sia possibile, per ragioni anatomiche, in caso di indagine panendoscopica per il riscontro di un tumore primitivo, o al fine di evitare situazioni di stress per il paziente. In presenza di un aumento di volume dei noduli cervicali, anche senza evidenza diretta di una lesione primitiva, l’esame panendoscopico è raccomandato. Se l’esito dell’indagine panendoscopica è negativo, è raccomandato un agoaspirato del nodulo sospetto prima di procedere alla biopsia, poiché è stato riportato un potenziale effetto negativo di tale biopsia sulla sopravvivenza (Tang 1990).

3.3 Diagnosi patologica

Ai fini della diagnosi patologica di un carcinoma rinofaringeo la biopsia è indispensabile. In presenza di una lesione in stadio precoce o submucosale, è utile eseguire la biopsia sotto guida ecografica. Generalmente la biopsia é condotta in regime di anestesia locale. L’esame endoscopico deve indagare l’intero rinofaringe e la biopsia dell’area sospetta deve essere effettuata con visione diretta. La procedura é generalmente ben tollerata e solo in rari casi si verificano episodi di sanguinamento. Nei casi più dubbi, soprattutto in presenza di metastasi cervicali di origine undermined, é necessario ricorrere a biopsie multiple eseguite in regime di anestesia generale.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

Per il carcinoma rinofaringero sono stati formulati diversi sistemi di stadiazione. Il più utilizzato nei Paesi occidentali é costituito dalla Classificazione codificata da UICC-AJCC, mentre i Paesi orientali preferiscono la Classificazione di Ho. L’aspetto più importante di questo sistema risiede nella maggior efficacia attribuita al coinvolgimento linfonodale come indicatore prognostico. Solo recentemente sono stati introdotti anche nella Classificazione UICC-AJCC importanti fattori prognostici (come l’entità del coinvolgimento linfonodale), dei quali è stata riconosciuta la rilevanza (Ozyar 1999). La valenza della classificazione UICC-AJCC, rispetto alla Classificazione di Ho, resta da definire (Heng 1999; Lee 1999a). Nessuna modifica è stata introdotta nell’ultima versione, la 6a del 2002, della Classificazione AJCC. In entrambe le Classificazioni, il raggruppamento in stadi costituisce probabilmente un procedimento improprio di porre insieme fattori prognostici clinici, già considerati nella classificazione originaria, senza apportare reali vantaggi in termini di efficacia prognostica. Per tale motivo, non l’utilizzo del raggruppamento in stadi ai fini del piano di trattamento individuale, non trova indicazione.

4.1.1 Classificazione TNM (UICC 2002)

T – Tumore primitivo
T1 Neoplasia limitata al rinofaringe
T2 La neoplasia si estende ai tessuti molli dell’orofaringe e/o alla fossa nasale
T2a senza estensione faringea*
T2b con estensione parafaringea*
T3 La neoplasia invade strutture ossee e/o i seni paranasali
T4 Neoplasia con stensioni intracraniche e/o interessamento dei nervi cranici, della fossa
infratemporale, dell’ipofaringe, dell’orbita e dello spazio masticatorio

* Nota: L’estensione parafaringea dimostra l’infiltrazione posterolateraledel tumore al di là della fascia faringo-basilare.

N – Linfonodi regionali
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi in uno o più linfonodi
omolaterali, di dimensione massima inferiore a 6 cm, al di sopra della regione sovraclaveare
N2 Metastasi in uno o più linfonodi
omolaterali, di dimensione massima inferiore a 6 cm, al di sopra della regione sovraclaveare
N3 Metastasi in uno o più linfonodi
N3a di dimensione massima superiore a 6 cm
N3b nella regione sovraclaveare

M – Metastasi a distanza
MX Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasis a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti

4.1.2 Raggruppamento in stadi (UICC 2002)
Raggruppamento in stadi (UICC 2002)
Stadio 0 Tis N0 M0
Stadio I T1 N0 M0
Stadio IIA T2a N0 M0
Stadio IIB T1 N1 M0
T2a N1 M0
T2b N0, N1 M0
Stadio III T1 N2 M0
T2a, T2b N2 M0
T3 N0, N1, N2 M0
Stadio IVA T4 N0, N1, N2 M0
Stadio IVB Ogni T N3 M0
Stadio IVC Ogni T Ogni N M1

 

4.1.3 Sistema di stadiazione di Ho

b>T: Tumore primitivo
T1: Tumore limitato al rinofaringe (spazio dietro gli orifizi coanali e al setto nasale e al di sopra del margine posteriore del palato molle in posizione eretta)
T2: Tumore che si estende a: fossa nasale, orofaringe, o ai muscoli adiacenti o ai nervi al di sotto della base cranica
T3: Tumore che si estende oltre i limiti di T2, classificato in:
T3a: Coinvolgimento delle strutture ossee al di sotto della base cranica (incluso il pavimento del seno sfenoidale)
T3b: Coinvolgimento della base cranica
T3c: Coinvolgimento di uno o più nervi cranici
T3d: Coinvolgimento delle orbite, laringofaringe (ipofaringe), o della fossa infratemporale

N: Linfonodi regionali
N0: Linfonodi non palpabili o ritenuti benigni
N1: Uno o più linfonodi interamente al livello cervicale superiore, circondati inferiormente dalla piega cutanea che si estendono lateralmente e verso il retro da o appena al di sotto della cartilagine tiroidea
N2: Uno o più linfonodi palpabili tra la plica cutanea e la fossa sovraclaveare, con il limite superiore corrispondente ad una linea che congiunge il margine superiore dell’estremità sternale della clavicola e l’angolo formato dalla superficie laterale del collo e il margine superiore del trapezio
N3: Uno o più linfonodi palpabili nella fossa sovraclavicolare e/o coinvolgimento delle strutture ossee sotto forma di carcinoma “en cuirasse” o linfonodi satelliti al di sopra delle clavicole

M: Metastasi
M0: Metastasi ematogene assenti
M1: Metastasi ematogene presenti, e/o presenza di metastasi linfonodali al di sotto delle clavicole

Raggruppamento in stadi:
I T1, N0
II T2 e/o N1
III T3 e/o N2
IV N3 (ogni T)
V M1

4.2 Procedure di stadiazione

4.2.1 Stadiazione

Una corretta stadiazione e un adeguato piano di trattamento dei tumori rinofaringei richiedono esami di diagnostica per immagini. La Tomografia Computerizzata (TC) e/o la Risonanza Magnetica (RM) sono raccomandate per il processo diagnostico e la valutazione dell’estensione di malattia del tumore primario e dei linfonodi cervicali. Queste due metodiche sono in grado di rilevare erosioni ossee (Cheung 1994), oltre a determinare estensioni subcliniche della lesione agli spazi para-e retrofaringei, all’orofaringe, e all’orbita (Sham 1991). I limiti della TC risiedono nella relativa mancanza di sensibilità nel riscontro di un’erosione della base cranica, di un’infiltrazione perineurale e della disseminazione intracranica precoce. La RM sembra più efficace della TC per la visualizzazione dell’invasione dei tessuti molli esterni al rinofaringe, per il riscontro dei linfonodi retrofaringei interessati dalla malattia e nell’identificazione di un interessamento a livello della base cranica (Chong 1996; Olmi 1995).
Tuttavia, resta da definire se le precoci modificazioni rilevate dalle immagini della base cranica rappresentino effettivamente un’ilfiltrazione tumorale oppure siano l’esito di una reazione. La Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) ha recentemente dimostrato una maggiore sensibilità nel riscontro di metastasi a distanza, rispetto alle metodiche convenzionali di workup (RX-torace, ecografia epatica, scan osseo) (Chang 2005). Data la frequenza di metastasi a distanza asintomatiche (sino al 40% in pazienti con coinvolgimento linfonodale bulky), questa procedura è considerata appropriata per uso clinico individualizzato nei tumori rinofaringei N2-N3, con un livello di evidenza 3. La specificita relativamente bassa della PET potrebbe accrescere il numero delle successive procedure invasive necessarie. La biopsia osteo-midollare é raccomandata in caso di valori emocromocitometrici anoli. Oltre agli esami sin qui descritti, é raccomandata un’ortopantomografia (OPT) della mandibola e del bordo alveolare superiore. Dato che in ogni caso è previsto un trattamento radioterapico, è obbligatorio sottoporre preventivamente il paziente a visita dentistica. Per quanto concerne il follow up successivo alla radioterapia, RM e TC hanno dimostrato una sensibilità relativamente bassa e una specificità moderata nel riscontro di recidive di malattia o di modificazioni post-trattamento a carico dei tessuti molli e delle strutture osse. La PET é stata confrontata con TC e RM per la diagnosi di recidive di tumori rinofaringei persistenti o locali ( Kao 1998; Yen 2003). La PET ha dimostrato maggiore sensibilità e specificità, rispetto a TC e RM, in forza delle quali quali tale metodica può essere considerata, in questi casi, appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3.

4.2.2 Sierologia

Il tipico profilo sierologico anti EBV di un paziente con neoplasia rinofaringea consiste in un rialzo di IgG e IgA dirette contro l’antigene capsidico virale (VCA) e l’antigene precoce (EA), oltre ad un aumento delle IgG verso l’antigene nucleare di EBV (EBNA). La sensibilità e la specificità delle IgA anti VCA e anti EA sono particolarmente alte e questo può risultare molto utile in caso di carcinomi anaplastici che possono mimare istologicamente i sarcomi o i linfomi. Il ruolo di ZEBRA (Z-Epstein Barr attivatore di replicazione) e della proteina attivatrice di replicazione nel passaggio virale dalla latenza alla replicazione può essere utile nella diagnosi (Mathew 1994; Joab 1991). L’analisi quantitativa del DNA libero di EBV nel plasma dei pazienti suggerisce un possibile ruolo di questa analisi nello screening, nella prognosi e nel monitoraggio del trattamento nel follow up (Lo 1999). In particolare, la combinazione di EBV-DNA plasmatico e di IgA dirette contro VCA potrebbe migliorare l’accuratezza dello screening (Leung 2004), mentre la presenza di anticorpi anti EBV-DNAsi e la presenza di IgA contro VCA sono validi predittori del rischio di sviluppare un carcinoma rinofaringeo (Chien 2001). La concentrazione plasmatica di EBV DNA misurata pre terapia ha un alto valore predittivo di risposta ai trattamenti e potrebbe essere di ausilio nell’individuare pazienti in staid precoci con un maggiore rischio di sviluppare metastasi a distanza (Lin 2004; Leung 2003). La concentrazione plasmatici di EBV DNA dopo i trattamenti chemio-radioterapici predice la probabilità di recidiva e correla in modo significativo con la sopravvivenza globale e libera da malattia ( Lin 2004; Chan 2004; Chan 2002).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Dati generali

La storia naturale del carcinoma rinofaringeo dipende dalla crescita tumorale locale e dal potentiale di metastatizzazione. Nella crescita locale l’infiltrazione è predominante. I carcinomi a cellule squamose cheratinizzanti (WHO – tipo 1) sono caratterizzati da una crescita tumorale locale più aggressiva, rispetto ai carcinomi non cheratinizzanti e a quelli indifferenziati (WHO-ttipo 2), i quali presentano più frequentemente una diffusione metastatica per via ematogena (Perez 1992).

5.1.2 Infiltrazione locale

Il carcinoma rinofaringeo cresce per infiltrazione o per espansione. L’infiltrazione é spesso predominante e i pazienti possono presentare sintomi correlati alla crescita tumorale verso le strutture anatomiche adiacenti. Nei casi in cui il carcinoma rinofarinegeo origina dalla parete postero-superiore, tendono a invadere e distruggere la base cranica (25-35% dei casi). La diffusione tumorale intracranica é presente in circa il 12% dei casi. Ciò può avvenire sia per estensione diretta o per diffusione attraverso il foro lacero che dà accesso al seno cavernoso. La prima fase dell’invasione é caratterizzata dal coinvolgimento del nervo trigemino, mentre negli stadi più avanzati dell’infiltrazione il tumore invade il seno cavernoso, interessando i nervi abducente e oculomotore e l’arteria carotidea. Quando il tumore origina dalla parte postero-laterale del rinofaringe, invade lo spazio parafaringeo, infiltrando lo spazio pterigoideo, i muscoli pterigoidei, e i nervi linguali, alveolari inferiori e auricolo-temporali. Nei pazienti con malattia in stadio più avanzato, possono essere coinvolti lo spazio post-pterigoideo, la vena giugulare interna, l’arteria carotidea e i nervi cranici compresi tra il IX e il XII ( Mendenhall 1994; Kwong 1994). Anche l’estensione tumorale inferiore lungo le pareti orofaringee costituisce un modello di crescica tumorale comune, riscontrabile in una proporzione pari sino a un terzo dei pazienti, ed è spesso associata alla presenza di linfonodi bulky retrofaringei.

5.1.3 Metastasi linfonodali

Il 75% dei pazienti con carcinoma rinofaringeo presenta metastasi linfonodali ( 60% WHO – tipo 1 e 85-90% WHO – tipo 2). I primi linfonodi ad esesere coinvolti sono quelli presenti negli spazi parafaringei (spazio retrofaringeo- compartimento post-stiloideo) e, successivamente, le catene cervicali (giugulare- accessoria spinale). L’invasione dei linfonodi spinali medi e superiori (catena posteriore) è tipica dei carcinomi rinofaringei.

5.1.4 Metastasi a distanza

Le metastasi a distanza da tumore rinofarinegeo sono frequenti: studi effettuati sui cadaveri hanno riscontrato tale fenomeno in una percentuale di pazienti compresa tra il 38% e l’87% (Ahmad 1986). Le sedi più frequentemente coinvolte sono le strutture ossee (70-80%), il polmone (18%), il fegato (30%) e i linfonodi extra-regionali (acsellari, mediasticini, ma anche pelvici e inguinali) (Cvitkovic 1993).
Al momento della diagnosi, metastasi a distanza sono riscontrate in circa il 5-7% dei pazienti. Entro i primi tre anni successivi al completamento del trattamento, l’incidenza globale delle metastasi è di circa il 25%-30%; percentuale che aumenta con l’avanzare dello stadio di malattia e nei pazienti con tumori rinofaringei indifferenziati. Mentre le metastasi a distanza riguardano circa un quarto dei pazienti con carcinomi di tipo I, il tasso di incidenza può superare il 35% in caso di tumori rinofaringei indifferenziati, ed anche il 55% nei pazienti con linfonodi metastatici bulky (N3). Le sedi metastatiche più comuni sono strutture ossee, polmone e fegato (Ahmad 1986).
L’incidenza della malattia metastatica é correlata allo stadio linfonodale. Un attento work-up preterapeutico, prospettico, di pazienti con linfonodi metastatici bulky (N3) ha dimostrato un alto tasso di metastasi a distanza sub-cliniche (40%), a cui si è aggiunta la caratteristica distintiva di un interessamento midollare ( Micheau 1987). Tale fenomeno é stato osservato nel 23% dei casi ed è riconducibile alla metastatizzazione ossea (Cvitkovic 1993).

5.1.5 Sopravvivenza

La mortalità da carcinoma rinofaringeo é generalmente dovuta alla progressionedella malattia loco-regionale nei pazienti con tumore sqamocellulare di grado I; alla metastatizzazione a distanza è più spesso imputabile invece il decesso dei pazienti con tumore indifferenziato. Anche la ricaduta loco-regionale sembra essere un importante fattore di rischio per la metastatizzazione a distanza, soprattutto nei primi due anni successivi al trattamento primario. Nei pazienti con ripresa di malattia locoregionale, l’incidenza di metastasi a distanza a 5 anni supera il 40%, mentre per la percentuale scende al 30% per i tumori localmente controllati (Kwong 1994; Mesic 1981).

5.1.6 Prognosi

I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono pari a 80-90% per i tumori di stadio I e II e al 60-70% per quelli di stadio III e IVa-IVb. La prognosi dei pazienti con stadio precoce di malattia (T1-2, N0) è buona; in circa l’85% dei casi è possibile ottenere il controllo locale della malattia e meno del 10% dei pazienti riporta metastasi a distanza a 10 anni. Nei pazienti con stadi più avanzati di malattia la diversa probabilità di ottenere il controllo locale della malattia e di sviluppare metastasi a distanza è correlata all’estensione della lesione: i tumori T3-4, N0-1 comportano un alto rischio di recidività locale (40%), ma sono associati ad una minore incidenza di metastasi a distanza (10%); per i tumori T1-2, N2-N3 il rischio di recidiva locale è basso (15%), mentre è alto il rischio di sviluppare metastasi a distanza (40%); mentre per i tumori T3-4, N2-3 è alto sia il rischio di recidiva locale (50%) sia il rischio di sviluppare metastasi a distanza (40%). La probabilità di ottenere un controllo loco-regionale della malattia e I tassi di sopravvivenza ottenuti con radioterapia definitiva hanno subito un miglioramento (circa del 5 – 10%) negli ultimi decenni, soprattutto in forza dei progressi registrati nel campo della diagnostica per immagini e delle tecniche radioterapiche ( Lee 1992); l’introduzione della chemioterapia concomitante ha determinato un ulteriore beneficio della sopravvivenza a 5 anni del 20% (Langendijk 2004). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni é di circa il 20-30% più alto per i carcinomi indifferenziati, rispetto ai carcinomi squamocellulari (Mesic 1981; Fletcher 1980; Hoppe 1976; Sanguineti 1997). L’incidenza dei secondi tumori primitivi sembra inferiore a quella riportata per i tumori del capo e del collo non rinofaringei (Cooper 1991).

5.2 Fattori prognostici

5.2.1 Malattia loco-regionale

Le ampie dimensioni dei linfonodi sono universalmente correlate alla sopravvivenza nei tumori rinofaringei e diminuiscono la percentuale di controllo loco-regionale della malattia (Kaasa 1993 ; Leung 1993).
Altre caratteristiche linfonodali, quali la mobilità e il livello secondo la classificazione di Robbins, sono associate ad un maggiore rischio di mestastatizzazione a distanza e peggior esito di trattamento (Ma 2001b). Lo stadio avanzato di T, l’invasione dell’orofaringe, il coinvolgimento dello spazio parafaringeo e della base cranica, l’istologia a cellule squamose, i tumori maggiormente differenziati e la presenza di deficit dei nervi cranici (in particolare del II-VI) costituiscono tutti fattori prognostici sfavorevoli ai fini del controllo locale della malattia (Sanguineti 1997). Il numero delle sedi interessate all’interno del rinofaringe, determinato attraverso biopsie multiple, non è stato riconosciuto come fattore prognostico indipendente (Sham 1992). Il volume del tumore primitivo, mmisurato con la TC può costituire un fattore predittivo rispetto all’esito del trattamento negli stadi avanzati della malattia, mentre più dibattuto rimane il suo ruolo prognostico negli stadi più precoci (Chua 1997; Chua 2004a; Chang 2003).

5.2.2 Malattia metastatica

L’interessamento epatico e l’invasione midollare sono correlate a una prognosi molto sfavorevole (Cvitkovic 1993). Il solo coinvolgimento delle strutture ossee può essere accompagnato da sopravvivenz a alungo termine nei pazienti sottoposti a trattamento sistemico (Fandi 2000). La metastatizzazione esclusivamente epatica ha dimostrato un maggiore sopravvivenza all’interno un gruppo di pazienti che presentava diverse sedi metastatiche da carcinoma rinofaringeo (Hui 2004). Un performance status compromesso, l’anemia e un intervallo libero da malattia inferiore a 6 mesi sono fattori prognostici sfavorevoli (Toh 2005; Ong 2003).

5.2.3 Fattori prognostici molecolari e biochimici
Una overespressione di c-erbB-2, e un’intensa angiogenesi tumorale, sono associati a prognosi sfavorevole (Roychowdhury 1996). Valori di LDH superiori al limite di 410 U/L sono stati correlati ad un incremento della probabilità di sviluppare metastasi a distanza (Cheng 1998). Un alto valore plasmatico di EBV DNA pretrattamento e posttrattamento sono elementi predittivi della progressione libera da malattioa e della sopravvivenza. I dati a sostegno del possibile ruolo prognostico della sovraespressione di EGFR non sono ancora univoci (Leong 2004; Ma 2003; Chua 2004a).

5.3 Fattori predittivi

5.3.1 Fattori predittivi della risposta a radioterapia e chemioterapia

L’istotipo del carcinoma rinofaringeo ha un chiaro impatto sull’esito della terapia. Nell’ambito degli studi condotti in Cina non si rilevano, generalmente, differenze tra carcinomi squamocellulari e carcinomi indifferenziati del rinofaringe, ma è pur vero che tra la popolazione cinese i carcinomi di Tipo I sono rari (<5%). Nelle casistiche in cui i due tipi istologici sono ben discriminati, i pazienti con carcinoma squamocellulare (WHO – tipo 1) riportano esiti peggiori rispetto ai pazienti con carcinoma indifferenziatoinoma (WHO – tipo 2) in termini di controllo locale e sopravvivenza globale (Kaasa 1993; Gallo 1991).
Uno studio retrospettivo ha evidenziato che nei carcinomi rinofaringei il coinvolgimento di linfono metastatici ben vascolarizzati (angiogenesi funzionale è presente in una percentuale più alta (80%) rispetto al resto dei tumori epidermoidi del distretto cervico facciale (30%). Tale osservazione potrebbe spiegare la buona radio- e chemio-sensisibilità che caratterizza il carcinoma rinofaringeo. Un’isodensità del tumore relativa al muscolo, dimostrata alla TC con mezzo di contrasto, é altamente predittiva di un esito positivo, in caso di trattamento chemioterapico primario a base di cisplatino nei tumori testa e collo (Munck 1991). In uno studio retrospettivo condotto su pazienti trattati con sola radioterapia, il pattern di coinvolgimento della mucosa nasale (infiltrante versus lesione vegetante) ha mostrato un ruolo prognostico, in favore del secondo pattern (Lin 1999). La quantificazione di EBV DNA come elemento predittivo é già stata discussa altrove. I livelli di emoglobina rilevati a metà del trattamento radioterapico sono stati correlati all’esito del trattamento, in termini di sopravvivenza e di controllo locale della malattia (Chua 2004b).

6. TRATTAMENTO

6.1 Stadi precodi di malattia (Stadio I e II)

6.1.0 Strategia generale

Si tratta di pazienti curabili. Il trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo C è la radioterapia su T bilateralmente sui linfonodi cervicali. In futuro la radioterapia convenzinale potrebbe essere soppiantata dalla radioterapia a intensità modulata (IMRT). Un ristretto numero di pazienti selezionati con malattia allo stadio II potrebbero trarre beneficio dalla combinazione di chemio- e radioterapia.

6.1.1 Stadio I

Nei pazienti con carcinoma rinofaringeo T1 N0 il trattamento di scelta, con un livello di evidenza di tipo C, consiste nella radioterapia definitiva sulla sede primitiva e radioterapia profilattica sull’intero collo, secondo un convenzionale frazionamento 5 frazioni di 1.8 – 2.0 Gy somministrati 5 volte a settimana (Lee 1992; Fletcher 1980 ; Hoppe 1976; Lee 1989). La brachiterapia come trattamento boost é un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Chang 1996; Teo 2000b). Le tecniche di radiochirurgia come trattamento boost sono attualmente in fase di sperimentazione (Cmelak 1997; Tate 1999). Le complicanze più frequenti sono: mucosite fibrinosa, xerostomia, carie dentarie. L’otite sierosa dell’orecchio medio costituisce un evento raro (Altun 1995). Con la radioterapia ad intensità modulata (IMRT) ai fini della preservazione della parotide si possono ottenere buoni risultati, con un parziale ripristino del flusso salivare; tale opzione deve essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Kwong 2004a).

6.1.2 Stadio II

La strategia di trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo C, per I carcinomi rinofaringei di stadio II é simile a quella descritta per lo stadio I, e consiste nella radioterapia definitiva sulla sede primitiva e radioterapia profilattica sull’intero collo. Uno studio di modeste dimensioni, condotto su pazienti con tumore rinofaringeo di stadio II con carico tumorale importante, sottoposti a chemio-radioterapia concomitante e a due cicli di chemioterapia adiuvante, ha riportato tassi di sopravvivenza simili a quelli ottenuti nei pazienti con malattia di stadio I trattati con sola radioterapia. Sulla scorta di tali risultati, l’utilizzo di chemioterapia più radioterapia nei pazienti con carcinoma rinofaringeo di stadio II è un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Cheng 2000). Stratificando lo stadio II in base ai fattori di rischio (estensione parafaringea – positività dei linfonodi – livelli plasmatici di EBV DNA elevati ( Ma 2001a; Chua 1997; Leung 2003), l’impiego della chemioterapia in aggiunta alla radioterapia può essere considerato sperimentale.

6.2 Malattia avanzata (Stadio III e IVa-IVb)

6.2.0 Strategia generale

Si tratta di pazienti curabili. L’opzione terapeutica standard, con un livello di evidenza 1, in questi casi consiste nella combinazione di chemioterapia a base di cisplatino e radioterapia.

6.2.1 Stadio III e IV

Una recente metanalisi di studi randomizzati pubblicati, condotti principalmente su pazienti con carcinoma rinofaringeo in stadio avanzato, ha dimostrato un significativo beneficio a favore della combinazione di radioterapia e concomitante, rispetto alla sola radioterapia (Langendijk 2004). L’aggiunta di chemioterapia ha dimostrato un beneficio assoluto del 20% a 3 anni dal trattamento. Questi dati hanno trovato conferma in una metanalisi ancor più recente, nonostante il beneficio della chemioterapia sia risultato minore (Baujat 2006). Alla luce di ciò, il trattamento raccomandato, con un livello di evidenza 1, consiste nella combinazione di chemioterapia contenete cisplatino. In uno studio randomizzato asiatico, condotto su pazienti con carcinomi rinofaringei che contemplavano quasi tutti gli istotipi 2-3 classificati da WHO, è stato adottato uno schema di chemioterapia concomitante a base di uracile e tegafur, unitamente a chemioterapia adiuvante (Kwong 2004b). Nell’ambito di tale studio é stato osservato un beneficio borderline statisticamente significativo, in termini di sopravvivenza, associato al trattamento radio-chemioterapico concomitante. Altri studi randomizzati, nei quali é stato valutato il trattamento con chemioterapia concomitante a base di platino (quasi tutti annoverati nella metanalisi di Langendijk) hanno riportato un incremento dei tassi di sopravvivenza globale in favore del braccio con trattamento combinato (Al Sarraf 1998 ; Al Sarraf 2001; Chan 2005b; Lin 2003; Wee 2005). Tale beneficio é stato dimostrato tanto nei carcinomi rinofaringei endemici, quanto in quelli non endemici. Un altro recente rapporto preliminare relativo a uno studio asiatico ha rilevato un più lungo intervallo libero da recidiva loco-regionale nei casi trattati con chemioterapia concomitante a radioterapia, nonostante tale beneficio non si traduca in un incremento in termini di sopravvivenza (Lee 2005). Il ruolo della chemioterapia neoadiuvante é stato indagato in diversi studi randomizzati: alcuni di questi hanno indicato un beneficio in termini di controllo (loco-regionale o a distanza) in favore del braccio trattato con chemioterapia di induzione, nonostante non sia stato osservato alcun vantaggio rispetto alla sopravvivenza globale (VUMCA 1996). La chemioterapia neoadiuvante comporta un miglioramento del controllo delle metastai a distanza e, al contempo, riduce la massa tumorale in modo che non coinvolga strutture critiche, in vista della definizione del volume tumorale da sottoporre a radioterapia ( Sanguineti 2003). In tale contesto, la chemioterapia neoadiuvante non può essere considerata un’alternativa alla chemioterapia concomitante, che rimane il trattamento standard della malattia avanzata. La chemioterapia neoadiuvante può, comunque, essere aggiunta al trattamento chemio-radioterapico concomitante, come opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 2 (Oh 2003; Rischin 2002; Al Amro2005). La chemioterapia adiuvante dopo sola radioterapia non ha dimostrato alcun beneficio all’interno di studi randomizzati (Rossi 1988; Chi 2002) e, pertanto, il suo utilizzo non è raccomandato. I dati disponibili riguardo al frazionamento alterato sono scarsi. Ciò attiene a studi sul frazionamento accelerato (cioé frazionamenti di radioterapia per settimana, diversi da cinque), iperfrazionamento (secondo schemi che prevedono frazionamenti due volte al fiorno, con la somministrazione di 1.2 Gy per frazionamento, con un intervallo minimo di 6 ore tra le due sedute di trattamento), iperfrazionamento accelerato e combinazione di questi con chemioterapia. L’oggetto del dibattito sul frazionamento alterato riguarda gli effetti collaterali. Uno studio randomizzato ha dimostrato un maggior danno a carico del sistema nervoso centrale, senza alcun significativo beneficio, nei casi di iperfrazionamento accelerato, unitamente a radioterapia convenzionale, rispetto alla sola radioterapia convenzionale (Teo 2000a). In un altro studio si é registrata una inaspettata incidenza di necrosi del lobo temporale associata all’utilizzo di frazionamenti alterati (Lee 1999c). D’altro canto, uno studio di fase II ha confermato la fattibilità dell’impiego di un boost concomitante di radioterapia con cisplatino e ha indicato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a bracci storici trattati con radioterapia standard (Wolden 2000). Il miglioramento del controllo locale di malattia con radioterapia iperfrazionata e chemioterapia é stato dimostrato nelle lesioni T3-T4 lesions (Jian 2002). Risultati simili sono stati osservati in uno studio di fase II con iperfrazionamento, ottenendo un vantaggio in termini di sopravvivenza in pazienti selezionati (con malattia N2-N3) (Wang 1989). Il frazionamento accelerato ha dimostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione di malattia rispetto alla radioterapia standard nei tumori T3-T4 tumours, all’interno di un’analisi retrospettiva ( Lee 2001). L’impiego di tutti questi schemi di frazionamento deve essere considerato approprito per uso clinico individualizzato in pazienti selezionati, con un livello di evidenza 3. Le evidenze in favore della radioterapia a intensità modulata (IMRT) nei tumori rinofaringei, sono cumulative, nonostante non siano ancora state validate nell’ambito di studi randomizzati. Questa tecnica consente di aumentare la dose di radioterapia somministrata nell’area del target, migliorando il differenziale di dose tra il tumore e le aree anatomiche che limitano la dose radiante, e riducendo la tossicità dovuta all’irradiazione delle ghiandole salivari. I dati preliminari relativi a studi di fase II sono incoraggianti per quanto concerne esito e tossicità (Hsiung 2002; Lee 2002; Kwong 2004a; Kam 2004). La IMRT rappresenta un’opzione considerato approprita per uso clinico individualizzato in pazienti selezionati, con un livello di evidenza 3. In prospettiva, la maggiore precisione nella radioterapia ed il massimale risparmio di tessuto sano offerti dall’IMRT permetteranno la combinazione del trattamento radiante con schemi chemioterapici più intensivi, senza incrementare in modo significativo le tossicità acute e tardive attualmente riportate dai pazienti in trattamento chemio-radioterapico.

6.3 Trattamento della malattia recidivante

6.3.0 Strategia generale

Nei pazienti con carcinoma squamocellulare del rinofaringe, la maggior parte delle recidive vengono diagnosticate entro 3 anni. Il trattamento della recidiva é sempre indicato e dipende principalmente dal tipo di trattamento primario.

6.3.1 Recidiva locale

La reirradiazione può essere presa in considerazione una volta che la lesione sia stata documentata, radiologicamente e, se possibile, anche istologicamente, e nel caso in cui la malattia sia limitata al rinofaringe, al seno sfenoidale adiacente o alla base cranica. Il timing della valutazione patologica post-radioterapia é un aspetto critico, dato che sono state osservate remissioni tardive (Kwong 1999). Il ri-trattamento con radioterapia esterna o brachiterapia é appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti selezionati, con un livello di evidenza 3. La dose totale richiesta é 60 Gy, solitamente somministrati in 45-50 Gy esternamente, seguiti da un boost sul rinofaringe per via intracavitaria, con un’aggiunta di 10-15 Gy (Cmelak 1997). L’entità del beneficio varia sensibilmente a seconda della casistica considerata: in alcuni casi selezionati, con recidiva locale, i tassi di sopravvivenza riportati sono stati pari al 40-45% e 25-40%, rispettivamente, a 5 e 10 anni (Buatti 1995; Goffinet 1993; Pryzant 1992; Wang 1987) ma l’eradicazione della malattia recidivante ha avuto successo soltanto nel 10-30% di questi pazienti. L’estensione della recidiva locale sembra avere un impatto sull’esito del controllo locale (Lee 1997a). La sopravvivenza dopo il ri-trattamento é influenzata, in modo inversamente proporzionale, dallo stadio iniziale avanzato della malattia (la sopravvivenza a 5 anni é di circa il 15% per lesioni T3-T4) e da un intervallo libero da malattia breve (la sopravvivenza a 5 anni è pari al 13% in caso di recidiva entro 2 anni versus il 66% per le recidive insorte dopo il secondo anno). La prognosi é più favorevole per I pazienti con stadio iniziale di malattia T1 o T2 (la sopravvivenz a a 5 anni è di circa il 40%), ritrattati con alte dosi (60 Gy) ( Wang 1987), e per i pazienti con una latenza lunga (lee 1999b). Le possibili complicanze correlate alla re-irradiazione comprendono xerostomia, osteoradionecrosi, carie dentarie e complicazioni neurologiche, quali necrosi cerebrale o disturbi della vista. Tali effetti sono riscontrati nel 10-30% dei pazienti re-irradaiati (Pryzant 1992). La re-irradiazione (Chang 2000c). Recentemente é stata adottata l’IMRT, con risultati accettabili in termini di tossicità e di risposta (Lu 2004). La radiochirurgia stereotassica (dose mediana 12,5 Gy) ha ottenuto buoni risultati negli stadi precoci ricorrenti o persistenti di malattia, in una casistica risotta di 18 pazienti. Un paziente ha mostrato tossicita tardive, riportando una necrosi del lobo temporale, radiologicamente documentata (Chua 2003). Tale trattamento é considerato appropriato per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3. Generalmente, la metà delle ricadute dopo il ri-trattamento sono imputabili a metastasi a distanza. L’impiego della sola brachieterapia é ritenuto appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti selezionati (con lesioni localizzate, di dimensioni discrete limitate alla mucosa), con un livello di evidenza 3 ( Altun 1995). L’escissione chirurgica rappresenta un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato in pazienti con recidive di dimensioni modeste, con un livello di evidenza 3 (Fee 1991; Tu 1988; Shu 1999; King 2000). Le possibili complicanze correlate a tale trattamento dipendono dall’approccio chirurgico, e consistono soprattutto in infezioni, perdita della funzione dei nervi cranici e sviluppo di fistole. Il controllo locale è stato raggiunto nel 43% dei pazienti. Nei casi in cui non sia possibile il ricorso ad un ulteriore trattamento radioterapico o chirurgico, una polichemioterapia a base di cisplatino è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3.

6.3.2 Recidiva regionale o malattia residua linfonodale

La dissezione linfonodale cervicale o l’escissione linfonodale é appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Tu 1988). Questa procedura di salvataggio consente di ottenere una sopravvivenza a lungo termine in circa il 50-60% dei casi. Il numero di linfonodi interessati e l’estensione nodale extracapsulare costituiscono un indice prognostico sfavorevole (Yen 1997; Wei 2001). In alcuni casi selezionati, quali le recidive inoperabili, é possibile un’attenta irradiazione pianificata. Il timing della dissezione linfonodale per malattia residua, a seguito di un trattamento primario non è noto, poiché in alcuni casi è possibile ottenere una remissione completa tardiva. Nei pazienti con recidiva regionale la chemioterapia a base di cisplatino, dopo dissezione linfonoale è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R, considerando l’elevata chemiosensibilità della malattia. La somministrazione di chemioterapia prima della dissezione linfonodale cervicale è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R, in vista della possibilità di testare in vivo l’attività della chemioterapia e in forza della migliore compliace della chemioterapia pre-operatoria, rispetto a quella post-operatoria.

6.3.3 Recidiva locoregionale e/o malattia metastatica

Per i pazienti con recidiva locoregionale e/o malattia metastatica la polichemioterapia rappresenta una valida opzione di trattamento palliativo, con una percentuale modesta ma costante (10%) di prolungato intervallo lungo da malattia, anche per i pazienti metastatici (Fandi 2000). L’esito nei pazienti con recidiva locoregionale isolata da carcinoma indifferenziato è migliore, rispetto ai pazienti con carcinoma squamocellulare di Tipo I. Le risposte oggettive raggiungono il 75% dei casi e remissioni di lunga durata sono state riportate, soprattutto tra i pazienti re-irradiati (Fandi 2000; Altun 1995; Gandia 1993). La polichemioterapia a base di cisplatino costituisce la terapia standard con un livello di evidenza di tipo C (Altun 1995), seguita da re-irradiazione della malattia locoregionale. In caso di scarsi deopsiti metastatici a carico delle strutture ossee, la re-irradiazione dopo chemioterapia di induzione è considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Altun 1995). La polichemioterapia a base di cisplatino può consentire un alto tasso di risposta, compreso tra il 100% e il 47, con un minor tasso di risposta completa (circa il 20%) (Azli 1995). La scelta della combinazione più appropriata deve basarsi sul regime adottato precedentemente, sulla dose totale di cisplatino e sull’intervallo libero da malattia. La chemioterapia con composti del platino e paclitaxel consente tassi di risposta compresi tra il 57% e il 75% (Fountzilas 1997; Chi 1997) e deve essere considerata un’opzione in fase di sperimentazione. Uno studio con cisplatino e docetaxel, in pazienti con tumore rinofaringeo ricorrente o metastatico, non trattati precedentemente con chemioterapia, è stato sospeso a casusa del basso tasso di risposta (22% di risposte parziali) (McCarthy 2002). L’aggiunta di gemcitabina al platino ha consentito un 64% di risposta globale (14% di risposte complete) in un piccolo gruppo composto da 14 pazienti (Ma 2002), mentre in un’altra casistica di 44 pazienti, le risposte sono state il 73% (20% di risposte complete) (Ngan 2002); in una casistica di 18 pazienti molto pre-trattati, l’impiego della sola gemcitabina ha riportato il 34% di risposte globali (6% di risposte complete) (Ma 2002). Tale opzione è considerata sperimentale. La combinazione di carboplatino, paclitaxel e gemcitabina nei pazienti metastatici ha ottenuto rispete globali nel 78% dei casi, con importanti tossicità ematologiche (Leong 20005). In uno studio condotto su pazienti refrattari al platino, trattati con una combinazione di ifosfamide e doxorubicina, si sono ttenute risposte parziali nel 33% dei casi (Altundag 2004). Uno studio di fase II su pazienti pre-trattati con platino, la combinazione di ifosfamide, fluorouracile e leucovorin, il tasso di risposta è stato del 56 %, accompagnato da una buona tollerabilità (Chua 2000). La monochemioterapia con irinotecan (CPT-11) ha ottenuto il 14% di risposte parziali (Poon 2005), mentre con sola capecitabina le risposte globali sono risultate pari al 23% (Chua 2003). In caso di metastasi scheletriche, il ruolo della radioterapia é limitato alla palliazione, con la finalità di arrestare il processo di erosione ossea oppure di alleviare il dolore. Più raramente, le metastasi sottocutanee o le metastasi dei tessuti connettivi possono richiedere un trattamento radioterapico per la palliazione della sintomatologia.

6.3.4 Terapie a target molecolare, immunoterapia e altre terapie

E’ stato recentemente condotto uno studio di fase II, nel quale pazienti refrattari al platino sono stati trattati con cetuximab (un anticorpo monoclonale contro EGFR) in combinazione con carboplatino. L’impiego di tale combinazione ha ottenuto il 12% di risposte parziali e nel 38% dei casi una stabilità della malattia (Chan 2005b). La terapia a target molecolare con cetuximab deve, pertanto, essere considerata sperimentale. L’immunoterapia con infusione di linfociti T citotossici (CTL) ha dimostrato un profilo di tossicità accettabile, nell’ambito di uno studio di fase I (Straathof 2005). L’uso dell’antivirale Cidofovir come potenziatore della radiosensibilità (Abdulkarim 2003) e la terapia cellulare con CTL autologhi a target EBV EBV targeted autologous CTLs (Comoli 2005), così come la chemioterapia ad alte dosi con trapianto cellule staminali periferiche (Airoldi 2001) sono tutte opzioni sperimentali.

6A Radioterapia: volumi bersaglio

La definizione del volume bersaglio pianificato é raccomandata con un livello di evidenza di tipo C. Esso può essere così definito:

Lesioni T1-2:
Primario: Rinofaringe

  • lateralmente: pareti faringee sino a metà della fossa tonsillare; fossa pterigoidea
  • anteriormente: terzo posteriore della cavità nasale
  • postero-superiormente: pavimento del seno sfenoidale e clivus.

Linfonodi:

  • linfonodi retrofaringei, parafaringei e cervicali bilaterali (inclusi i linfonodi spinali accessori e sovraclaveari).

Lesioni T3-4:

Adeguamento del volumel bersaglio al fine di coprire l’intera estensione della malattia:

  • anteriormente: cavità nasale
  • lateralmente: spazio parafaringeo (componenti pre- e post-stiloidee)
  • superiormente (T4) : base cranica +/- estensioni intracraniche

Il volume di bersaglio boost comprende le sedi della malattia macroscopica.

Definizione del campo:

  • Tumore primitivo e linfonodi cervicali superiori:
  • L’irradiazione con due fasci di fotoni laterali contrapposti di 6 MV o meno, é raccomandata. In pazienti con lesioni T1-2, può essere calcolata un’inclinazione posteriore di qualche grado per ridurre la dose al canale auditivo esterno ipsilaterale, all’orbita posteriore e all’occhio contralaterali. Nelle lesioni T3 con estensione alla cavità nasale, l’irradiazione può essere completata con l’aggiunta di un campo anteriore.

Linfonodi cervicali inferiori e sovraclavicolari: raccomandata

  • Irradiazione con un campo anteriore diretto. Un ulteriore campo posteriore può essere applicato anche ai linfonodi accessori spinali. Alla dose di 45 Gy è obbligatoria la schermatura del midollo spinale e la catena spinale accessoria viene trattata o con fasci diretti di elettroni o con campi di fotoni.

Dosi

  • E’ stato più volte dimostrato che esiste una relazione dose-controllo in questo gruppo di pazienti. Pertanto, la somministrazione delle seguenti dosi é raccomandata:
Dosi
T1N0-1: 64-66 Gy in frazionamenti di 1.82 Gy ognuno. Volume iniziale: 50 Gy; boost: 14-16 Gy.
T2-3 o ogni T N<5 cm: 70-72 Gy, con gli stessi frazionamenti Volume iniziale: 54 Gy; boost: 16-18Gy.
T4 or any T N3: 70-72 Gy, con gli stessi frazionamenti Volume iniziale: 54 Gy; boost: 16-18Gy.

Per I carcinomi indifferenziati é raccomandata una riduzione della dose del 5%, data la più elevata radiosensibilità di questo tipo di tumore, rispetto ai carcinomi squamocellulari. Analogamente, la dose può essere risotta del 10% nel trattamento dei bambini.

6B Schemi di chemioterapia

6B.1 Chemioterapia nella malattia localmente avanzata

Schema BEC (chemioterapia neoadiuvante)
Bleomicina 15 mg/m2 in bolo e.v. die 1 poi 16 mg/m2 /die, infusione continua da giorno 1 a 5
Epirubicina 70 mg/m2 e.v. giorno 1
Cisplatino 100 mg/m2, infusione di 1h, giorno 1 (o giorno 5)
Ogni 3 settimane per tre cicli pre RT

Schema TC (chemioterapia neoadiuvante)
Carboplatino AUC 6 e.v. giorno 1
Docetaxel 80 mg/m2 e.v. giorno 1

Schema PF (chemio-radioterapia concomitante)
Cisplatino 100 mg/m2 e.v. giorni 1, 22, 43 durante RT
Cisplatino 80 mg/m2 giorno 1
5FU 1000 mg/m2/die, infusione continua da giorno 1 a giorno 4
Ogni 3 settimane per tre cicli post RT

Schema PF
Cisplatino 100 mg/m2 e.v. giorno 1
5FU 1000 mg/m2/die, infusione continua da giorno 1 a giorno 4 in pazienti con recidiva
5FU 1000 mg/m2/die, infusione continua da giorno 1 a giorno 5 in pazienti non trattati precendemente con chemioterapia

Schema EC
Cisplatino 100 mg/m2 e.v. giorno 1
Epirubicina 70 mg/m2 e.v. giorno 1
Ogni 3 settimane

6B.2 Chemioterapia nella malattia metastatica e/o ricorrente
Schema PF
Cisplatino 100 mg/m2 e.v. giorno 1
5FU 1000 mg/m2/die, infusione continua da giorno 1 a giorno 4
Ogni 3 settimane

Schema BEC regimen
Bleomicina 15 mg/m2 in bolo e.v giorno 1 poi 16 mg/m2 /die, infusione continua da giorno 1 a giorno 5
Epirubicina 70 mg/m2 e.v. giorno 1
Cisplatino 100 mg/m2, infusione in 1 h, giorno 1
Ogni 3 settimane

Schema PBF
Bleomicina 15 mg/m2 in bolo e.v giorno 1 poi 16 mg/m2 /die, infusione continua da giorno 1 a giorno 5
5FU 650 mg/m2/die, infusione continua da giorno 1 a giorno 5
Cisplatino 100 mg/m2, infusione in 1 h, giorno 1
Ogni 3 settimane

Schema FEP/Mito
5FU 800 mg/m2/die, infusione continua da giorno 1 a giorno 4
Epirubicina 70 mg/m2 e.v. giorno 1
Cisplatino 100 mg/m2, infusione in 1 h, giorno 1
Mitomicina 10 mg/m2 e.v. giorno 1 ogni due cicli
Ogni 3 settimane

Schema EC
Cisplatino 100 mg/m2 e.v. giorno 1
Epirubicina 70 mg/m2 e.v. giorno 1
Ogni 3 settimane

Schema GC
Gemcitabina 1000 mg/m2 e.v. giorni 1, 8, 15
Cisplatino 70 mg/m2 e.v. giorno 2
Ogni 4 settimane

Schema IA
Ifosfamide 2500 mg/m2 e.v. giorni 1-3
Doxorubicina 60 mg/m2 e.v. giorno 1
Ogni 3 settimane

Monochemioterapia CPT-11
Irinotecan 100 mg/m2 e.v. giorn1 1,8,15
Ogni 4 settimane

Monochemioterapia con Capecitabina
Capecitabina 1,25 g/m2 per os due volte al giorno, da giorno 1 a giorno 14
Ogni 3 settimane

Monochemioterapia con Gemcitabina
Gemcitabina 1000 mg/m2 e.v. giorni 1, 8, 15
Ogni 4 settimane

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Trattamento degli effetti tardivi e delle sequele

7.1.1 Effetti tardivi e sequele correlate a radioterapia

Nonostante i recenti progressi registrati negli ultimi decenni nel campo delle tecniche radioterapiche, gli effetti tardivi e le sequele nei pazienti trattati inadeguatamente costituiscono ancora un problema, dovuto al grande volume di irradiazione, solitamente impiegato per questi tumori. Gli effetti tardivi sono a carico di membrane mucose, tessuti muscolari, ossei e sottocutanei, oltre al sistema nervoso centrale. Tuttavia, la frequenza di sequele tardive severe (grado 4-5 secondo RTOG) ha subito una flessione costante negli anni: l’incidenza a 10 anni degli effetti tardivi è stata del 14% nel periodo 1954-1971 (con una mortalità del 3%), contro il 5% del periodo 1983-1992. Tale riduzione é dovuta alla raffinatezza delle procedure terapeutiche e ad un più ampio ustilizzo della CT planning. L’incidenza a 10 anni delle complicanze di entità moderato-severa (grado 3-5 secondo RTOG), con la tecnica tradizionale con campi latero-laterali e schermature personalizzate, è di circa il 16%. Le dosi di irradiazione (>60 Gy) a carico della sede tumorale primitiva, così come lo stadio tumorale, non sono fattori significativi nello sviluppo di effetti tardivi di grado 3-5 ( Sanguineti 1997). La secchezza delle mucose rimane un effetto sempre presente, mentre la severità della xerostomia é incrementata dal volume e dalla dose dell’irradiazione, oltre che dall’aggiunta di farmaci citostatici alla terapia irradiante. I problemi a carico dell’apparato dentario possono essere ridotti dalle cure profilattiche a base di applicazioni quotidiane di fluorina. Il trisma può insorgere con vari livelli di severità ed é correlato a fibrosi e contrattura dei muscoli pterigoidei, piuttosto che a fibrosi della giuntura temporo-mandibolare. Nelle forme più severe, il trisma può richiedere una correzione chirurgica. Le otiti, secondarie all’ostruzione del canale uditivo, possono essere trattate il drenaggio dell’orecchio medio. Sono stati riportati anche casi di disordini cronici dei seni paranasali e disfagia (Chang 2000a; Wu 2000). Nei pazienti più giovani si possono verificare ritardo nello sviluppo osseo e disfunzioni della crescita, dovuti a insufficienza pituitaria, a seguito dell’irradiazione della base cranica (Fletcher 1980).

7.1.2 Effetti tardivi e sequele neurologici

Il rischio di effetti tardivi neurologici risulta più alto dopo l’irradiazione delle lesioni localmente avanzate (T3 -T4), che richiedono grandi volumi di irradiazione, sia sulla sede primitiva, sia sul collo. La necrosi cerebrale del lobo temporale é rara, nei casi in cui la dose di irradiazione attraverso opposti portali laterali, sia compresa tra 60 e 70 Gy. Tuttavia, alcuni pazienti possono riportare una sindrome neurologica transitoria a distanza di alcuni mesi dal trattamento irradiante, la cui sintomatologia può regredire spontaneamente. La necrosi del bulbo cerebrale e del midollo cervicale costituisce la complicanza neurologica più severa a seguito di radioterapia. Tuttavia, in letteratura l’incidenza della mielite riguarda una minima percentuale di pazienti ed è più frequentemente riscontrabile a seguito del trattamento della malattia localmente avanzata. Negli anni precedenti al 1970, sono state riportate severe complicanze midollari nel 2.4% dei pazienti (Sanguineti 1997). Il 24% dei pazienti irradiati riporta una perdita sensorineurale dell’udito 24%; l’età (superiore a 50 anni), il sesso (maschile) e l’otite media post-irradiazione sono fattori prognostici negativi per la perdita sensorineurale dell’udito persistente. La polichemioterapia a base di ciplatino e la dose di irradiazione, o la modalità di frazionamento di quest’ultima, non hanno un effetto significativo sulla perdita dell’udito (Kwong 1996). La neurite ottica retrobulbare o retinopatia può insorgere soradicamente in pazienti con estensione tumorale anteriore verso le cavità nasali e dopo irradiazione a dose piena della regione orbitale posteriore (Fletcher 1980).

7.1.3 Effetti tardivi e sequele correlate a chemioterapia

La chemioterapia, soprattutto la somministrazione di bleomicina, aumenta spesso l’incidenza di fibrosi cervicale (Lee 1992; Peters 1988).

7.1.4 Qualità di vita dopo trattamento definitivo

La qualità di vita minima dei pazienti trattati per un carcinoma rinofaringeo rientra globalmente in buoni parametri (Talmi 2002). Le complicanze principali riportate dai pazienti sopravvissuti sono la secchezza delle fauci, la difficoltà nella masticazione e i disordini dell’udito. Una miglior definizione dei volumi di irradiazione potrebbe aiutare a ridurre le tossicità, migliorando la qualità di vita dei questi pazienti dopo la radioterapia.

7.2 Tumorri correlati e secondi tumori

Nessun caso di secondo tumore primitivo é stato riportato nei pazienti con carcinoma rinofaringeo. C’è, invece, evidenza di neoplasie radioindotte (osteosarcomi, tumori delle cavità nasali e del cavo orale) (Chen 2000 ; Teo 1999b). L’osteosarcoma a seguito di irradiazione è una complicanza molto rara, che insorge nello 0.037% dei pazienti trattati (Wei 2005).

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi e obiettivi generali

8.1.1

Il riscontro dei segni di persistenza locale o recidiva loco-regionale della malattia é un compito primario dello specialista, con un livello di evidenza di tipo R. I tre anni immediatamente successivi al completamento del trattamento rappresentano il momento di rischio più elevato per un’eventuale recidiva di malattia. Il follow-up deve prevedere l’attenta osservazione tanto della sede primitiva, in vista beneficio di una reirradiazione in un numero significativo di pazienti con recidiva locale, quanto delle catene linfonodali cervicali, dato che recidive linfonodali isolate possono essere sottoposte con successo a dissezione chirurgica di salvataggio. Gli esami radiologici (CT, MRI) sono raccomandati per la valutazione della risposta al trattamento, in particolare in caso di tumore con invasione della base cranica, data la possibilità di ulteriore trattamento per i pazienti con tumore persistente o recidiva o recidiva locale. Sfortunatamente, in alcuni casi é difficile accertare la presenza di tessuto neoplastico, poiché la fibrosi radioindotta può mimare un’infiltrazione tumorale. Per I tumori che si estendono al di là della base cranica la biopsia non può essere raccomandata. In questi casi é indispensabileun follow-up attento e ravvicnato nel tempo. Il tentativo di riscontro diagnostico della disseminazione secondaria attraverso radiografie, ecografia epatica e scan osseo, non dà un beneficio clinico certo. L’impiego della PET e della quantificazione dell’EBV DNA nell’ambito del follow up a seguito di radioterapia è considerato appropriato per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3.

8.1.2

Le analisi di laboratorio sono finalizzati al monitoraggio degli effetti tardivi correlati al trattamento, come un’eventuale ipofunzione endocrina della tiroide e della ghiandola pituitaria a seguito di radioterapia.

8.2 Protocolli suggeriti

Una prima valutazione completa deve essere effettuata a 2-3 mesi di distanza dal completamento della terapia. I controlli successivi devono essere pianificati ogni tre mesi per i primi due anni, ogni sei mesi per i due anni successivi e, quindi, una volta all’anno.

INDICE

 

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Prof. Jean Pierre Armand (Author)
Institut Gustave Roussy – Villejuif, France
mail: armand@igr.fr

Prof. Jacques Bernier (Author)
Ospedale San Giovanni – Bellinzona, Switzerland
mail: jbernier@iosi.ch

Dr. Paolo Bossi (Author)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: paolo.bossi@istitutotumori.mi.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Lisa Licitra (Editor)
Start Clinical Editor – Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

Prof. Roberto Molinari (Reviewer)
Istituto Ortopedico Galeazzi – Milan, Italy
mail: roberto.molinari@grupposandonato.it

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