State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore della prostata

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

Il carcinoma della prostata è il tumore maligno più frequente nel sesso maschile nell?Europa Nord-Occidentale. Ogni anno si verificano circa 190.000 nuovi casi (il 15% di tutti i tumori negli uomini) (Ferlay 2001). In Europa, il tasso di incidenza annuale nel 2000 ha oscillato tra 19 casi per 100.000 (nell’Europa Orientale) e 55 casi per 100.000 (nell’Europa Occidentale). Nei Paesi europei, come nella maggior parte dei Paesi sviluppati, l’incidenza è aumentata più che per ogni altro tumore negli ultimi due decenni (Hsing 2000) ed è aumentata di circa il 10% ogni cinque anni (maggiore in Svezia e Francia). La mortalità non è aumentata in uguale misura. In Europa, ci sono circa 80.000 morti all’anno per carcinoma prostatico ( Ferlay 2001). Negli Stati Uniti, dopo l’aumento dell’incidenza del carcinoma della prostata dovuto all’introduzione dello screening con PSA alla fine degli anni ’80, l’incidenza è rimasta stabile dal 1995 al 1998, mentre i tassi di mortalità continuano a declinare. Esistono differenze geografiche nei tassi di incidenza di carcinoma prostatico che sono correlate all’esistenza o meno di programmi di screening con PSA (Feuer 1999; Howe 2001). Le regioni con una maggiore diffusione dello screening con PSA hanno tassi di incidenza più alti, spesso a causa della scoperta di tumori clinicamente insignificanti. Circa l’81% dei pazienti con carcinoma della prostata ha più di 65 anni. Il carcinoma della prostata è raro sotto i 45 anni (0.4 per 100.000/anno). Nel gruppo di età di 45-54 anni è riportata un’incidenza di 6 per 100.000/anno, che aumenta con l’età (60 per 100.000/anno per uomini di 55-64 anni di età e 270 per 100.000/anno per quelli con più di 65 anni) ( Ferlay 2001). La maggior parte dei carcinomi invasivi della prostata sono adenocarcinomi. I carcinomi squamosi (per lo più carcinomi a cellule transizionali) e i sarcomi, per lo più rabdomiosarcomi e leiomiosarcomi, sono rari. I casi che si verificano in uomini più giovani di 30 anni sono quasi sempre sarcomi (Gilliland 1995).

1.1.2 Sopravvivenza

In Europa all’inizio degli anni ’90 (Berrino 2003) il tasso relativo di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi di carcinoma della prostata era del 67%. La sopravvivenza aumenta leggermente con l’età, dal 59% nel gruppo di pazienti più giovani (<55 anni) al 70% nei pazienti più anziani (65-74 anni), per poi scendere al 52% nei pazienti con 85 anni o più. Tra il 1983 e il 1994 la sopravvivenza a 5 anni è significativamente aumentata dal 52% al 67%. Un incremento della sopravvivenza con il tempo è stato osservato nella maggior parte dei Paesi ( Sant 2003). Ci sono importanti differenze in sopravvivenza tra i Paesi europei: alcuni come Polonia, Malta, Portogallo e Danimarca sono caratterizzati da una bassa sopravvivenza a 5 anni (inferiore al 45%), in altri come Austria, Germania, Francia e Irlanda, la sopravvivenza a 5 anni è più alta (superiore al 75%) (Berrino 2003). Il confronto della sopravvivenza per carcinoma della prostata fra le popolazioni europee dovrebbe tener conto della lenta diffusione geografica e negli anni della resezione transuretrale e del dosaggio del PSA, che determina un aumento della diagnosi (incidenza) di carcinoma della prostata in fase precoce e con una buona prognosi (Sant 2003). I pazienti europei hanno una sopravvivenza a 5-anni per carcinoma prostatico significativamente più bassa dei pazienti americani (56% vs. 81%). Per questo tumore la diagnosi di lesioni piccole, o clinicamente silenti, identificate dallo screening e dall’attività di diagnosi preclinica, fa aumentare la sopravvivenza globale in una regione rispetto ad un’altra dove tali attività sono meno diffuse. E’ probabilmente per questi motivi che l’incidenza di carcinoma della prostata è più elevata negli USA ed i tassi di sopravvivenza sono più alti nei pazienti americani ( Gatta 2000). La sopravvivenza relativa a 5-anni varia con lo stadio alla diagnosi, dall’80% o più quando il tumore è confinato alla prostata a circa il 25% se sono presenti metastasi ossee (Dickman 1999). Per il cancro della prostata è stata trovata un?associazione tra povertà e sopravvivenza (Coleman 1999). La sopravvivenza è generalmente più bassa del 3-6% negli uomini delle classi sociali meno abbienti rispetto a quelli benestanti. I dati di sopravvivenza riportati in questo testo derivano dalle informazioni raccolte dai registri tumori che sono uno strumento utile per misurare il progresso contro il cancro.

1.1.3 Prevalenza

Nel sesso maschile il carcinoma della prostata rappresenta il 12% di tutti i tumori (il tumore del polmone è al secondo posto) (Micheli 2002). La percentuale di uomini affetti da carcinoma della prostata è di 244 per 100.000. La prevalenza a 5-anni, che è il numero di persone viventi con una diagnosi di carcinoma della prostata che risale a 5 anni o meno prima della data indice, è di 153 per 100.000. Quest’ultimo dato dimostra la necessità del follow-up clinico e del trattamento delle recidive. Ci sono ampie differenze tra i Paesi europei nella prevalenza di carcinoma della prostata; le stime vanno da 44 in Polonia a 575 per 100.000 in Svezia.

1.2 Eziologia e fattori di rischio

1.2.1 Eziologia

Le cause di carcinoma della prostata sono essenzialmente sconosciute, sebbene siano coinvolti fattori ormonali e la dieta possa esercitare un’influenza indiretta. La percentuale di casi attribuibili alle radiazioni ionizzanti, all’esposizione occupazionale al cadmio o ad eventuali vasectomie, sembra bassa. Mentre il carcinoma della prostata è raro nei Giapponesi in Giappone, i Giapponesi che vivono nelle Hawaii hanno un tasso di incidenza di carcinoma della prostata intermedio tra quello dei Giapponesi e quello osservato tra i bianchi hawaiiani (Parkin 1997). Questi risultati ed altri studi che dimostrano che il rischio nelle popolazioni emigranti tende verso il pattern di rischio di carcinoma della prostata dei loro Paesi ospitanti, suggeriscono fortemente che i fattori ambientali contribuiscano a determinare le ampie differenze di rischio che sono state trovate tra diversi Paesi.

1.2.2 Fattori di rischio

Studi epidemiologici hanno suggerito un gran numero di fattori che potrebbero avere un ruolo nel carcinoma della prostata, ma l’evidenza è frammentaria o inconsistente (e.g., storia di iperplasia prostatica benigna, vasectomia, agenti infettivi trasmessi sessualmente, livello di attività sessuale, ormoni androgeni, peso corporeo o obesità, fumo di sigaretta, consumo di alcool e di tè, ridotto apporto di vitamina E, vitamina D e selenio). Uno dei principali fattori ambientali è la dieta. La maggior parte sia degli studi di coorte che degli studi casi-controlli mostra un aumento del rischio associato ad un più alto consumo alimentare globale. Una dieta ricca di verdure ha probabilmente un ruolo protettivo, mentre il consumo regolare di grassi, grassi saturi/animali, carne rossa, latte e derivati, probabilmente aumenta il rischio. L’evidenza attuale suggerisce che il più efficace regime dietetico per prevenire il carcinoma della prostata, è una dieta ricca di verdure e povera di grassi, carne rossa, latte e derivati WCRF& AICR 1997). Sembra esistere un lieve aumento del rischio di carcinoma della prostata tra gli agricoltori. E’ possibile che certi pesticidi o erbicidi, provocando squilibri ormonali, possano influenzare il rischio di carcinoma prostatico, ma questa ipotesi rimane da dimostrare. Il rischio di carcinoma della prostata è aumentato tra i lavoratori dell’industria metallurgica e tra i lavoratori esposti agli idrocarburi aromatici policiclici (Parent 2001). E’ probabile che esista un contributo genetico al rischio di carcinoma della prostata; per i fratelli di pazienti affetti da carcinoma prostatico il rischio di sviluppare la malattia è aumentato di due o tre volte (Monroe 1995; Whittemore 1995). Parecchi geni coinvolti nel metabolismo degli androgeni nella ghiandola prostatica sono polimorfici negli uomini (Coetzee 1994).

1.3 Screening

1.3.1 Screening

Non ci sono dati conclusivi a confermare che la diagnosi precoce riduce la mortalità per carcinoma della prostata (Hsing 2000). Finchè studi clinici randomizzati, ora in corso negli USA e in Europa, non saranno completati, l’efficacia dello screening con PSA degli uomini asintomatici rimane incerta (Potosky 2001). Perciò, i benefici e i rischi della diagnosi precoce di carcinoma prostatico e delle conseguenti modalità terapeutiche dovrebbero essere discussi a fondo con i pazienti. Il beneficio è la maggiore probabilità di diagnosticare la malattia in uno stadio precoce, quando potrebbe essere curabile. Comunque, circa il 30% degli uomini con più di cinquanta anni di età, ha carcinomi della prostata latenti che è improbabile che producano sintomi o incidano sulla sopravvivenza. Lo screening identificherebbe preferenzialmente questi carcinomi latenti (piuttosto che la malattia aggressiva). Di conseguenza, questi uomini sarebbero sottoposti ad accertamenti diagnostici e a trattamenti per carcinoma della prostata non necessari. E’ stato stimato che due uomini su tre con valori anormali del PSA allo screening di routine non hanno un tumore. In questo caso, tuttavia, per escludere il tumore, sarà necessario effettuare ripetute determinazioni del PSA, un’ecografia e una biopsia, con la conseguente ansia che deriva dall’attesa dei risultati. Inoltre, un problema molto serio è rappresentato dalle potenziali complicanze del trattamento (e.g., impotenza, incontinenza, stenosi uretrale e morte).

1.4 Riferimento dei pazienti

E’ generalmente raccomandato il riferimento dei pazienti affetti da carcinoma della prostata a centri specializzati. L’inclusione in studi clinici prospettici può essere discussa con quei pazienti che soddisfino i criteri di eleggibilità, nel caso in cui gli studi clinici soddisfino i seguenti criteri: 1) studi basati sulla popolazione allo scopo di aumentare la conoscenza sulla storia naturale di questa neoplasia o sullo screening; 2) studi che indagano il trattamento precoce, i benefici e i costi. Questi studi dovrebbero essere sviluppati e condotti su scala internazionale, sotto la guida di professionisti e con l’approvazione dei comitati etici governativi.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1 Presentazione

Circa il 70-75% dei carcinomi della prostata origina nella zona periferica della ghiandola, principalmente nella zona posteriore; dei rimanenti casi, il 15% deriva dalla zona centrale e il 10-15% dalla zona di transizione. Una neoplasia prostatica intraepiteliale di alto grado (HG-PIN) può essere associata o può precedere un carcinoma in un’alta percentuale di casi (Qian 1997).

2.1.2 Crescita del tumore

L’adenocarcinoma della prostata può diffondere localmente, attraverso l’invasione diretta delle vescicole seminali, della vescica o dei tessuti circostanti, o a distanza. Metastasi a distanza possono derivare da un?iniziale diffusione linfatica o da una diretta disseminazione ematogena, principalmente alle ossa ( Cotran 1999).

2.1.3 Anomalie genetiche

Alcuni geni sono stati identificati come potenzialmente coinvolti nel carcinoma della prostata ereditario (HPC). Il primo locus genico identificato, chiamato HPC-1 (locus del carcinoma della prostata ereditario-1), è localizzato nella regione 1q 24-25, ma altre regioni potenzialmente coinvolte nell’HPC sono state identificate (Smith 1996). E’ stato riportato che oncogeni, come myc, sono amplificati e questo correla con una prognosi peggiore (Sato 1999), mentre geni oncosoppressori, come p53, RB1 o PTEN possono essere mutati o inattivati (McMenamin 1999). Modificazioni dei geni oncosoppressori frequentemente correlano con un Gleason score e uno stadio più alto (Bookstein 2001). Altre modificazioni genetiche possono coinvolgere le vie dell’apoptosi, come l’iperespressione di FAS (sintetasi degli acidi grassi) e di BCL-2, una proteina antiapoptotica, e l’amplificazione di p53 ( Krajewska 1996).

2.2 Tipi istologici

2.2.1 Incidenza dei tipi istologici

La maggior parte dei carcinomi della prostata (95%) sono adenocarcinomi. Il rimanente 5% dei casi include il carcinoma a cellule squamose, il carcinoma a cellule ad anello con castone, il carcinoma a cellule transizionali, il carcinoma neuroendocrino, o il sarcoma (Cotran 1999).

2.2.2 Classificazione ICD-O ICD-O 2000)

Adenocarcinoma (8140/3)
Carcinoma a cellule squamose (8070/3)
Carcinoma a cellule ad anello con castone (8490/3)
Carcinoma a cellule transizionali (8120/3)
Carcinoma neuroendocrino carcinoma (8246/3)
Sarcoma (8800/3)

2.2.3 Adenocarcinoma

L’adenocarcinoma rappresenta circa il 95% dei tumori della prostata. Il tumore è caratteristicamente multifocale ed eterogeneo con piccole ghiandole che infiltrano ghiandole più grandi, benigne, in alcuni casi con anaplasia nucleare, invasione perineurale e vasculo-linfatica sulla base del livello di differenziazione (Mostofi 1992).

2.2.4 Carcinoma a cellule squamose

Il carcinoma a cellule squamose (SCC) rappresenta lo 0.5-1.0% dei casi di tumore della prostata e va distinto dai casi simili che originano nell’uretra. Le caratteristiche istologiche ed immunoistochimiche (assenza di ghiandole, negatività del PSA) permettono di differenziare i carcinomi squamosi della prostata dagli adenocarcinomi che inizialmente hanno una presentazione clinica simile.

2.2.5 Carcinoma a cellule ad anello con castone

Il carcinoma a cellule ad anello con castone è una varietà rara e molto aggressiva di carcinoma della prostata. Di solito, il suo aspetto istologico ricorda l’omonimo tumore del tratto gastrointestinale.

2.2.6 Carcinoma a cellule transizionali

Il carcinoma a cellule transizionali (TCC) primitivo della prostata è raro e deve essere distinto dalla più frequente invasione della prostata da parte di carcinomi primitivi della vescica. La prognosi e il trattamento sono simili a quelle dei tumori della vescica.

2.2.7 Altri differenti tipi istologici

Altri tumori molto rari della ghiandola prostatica sono i carcinomi neuroendocrini e gli endometrioidi e i sarcomi.

2.2.8 Grading tumorale

Il sistema di Gleason è il sistema di grading più comunemente usato per il carcinoma della prostata (soltanto per l’adenocarcinoma). I carcinomi della prostata sono stratificati in 5 gradi (1-5) sulla base del pattern ghiandolare e del grado di differenziazione. Il Gleason score viene ottenuto dalla somma del grado più rappresentato (grado primario) con il secondo grado più rappresentato (grado secondario) (e.g. 3+4=7); questo correla con la prognosi meglio del singolo grado di Gleason. Il sistema di Gleason può essere applicato alla biopsia e ai campioni chirurgici, ma non alle biopsie con ago sottile in cui vengono perse le informazioni sull’architettura (Mostofi 1992).

2.3 Accuratezza e attendibilità della diagnosi istologica

2.3.1 Il referto patologico su un’agobiopsia

Il referto patologico di un’agobiopsia dovrebbe includere il numero e la sede dei campioni positivi e la valutazione della percentuale di ogni campione bioptico che contiene il carcinoma; il grado di Gleason primario, il secondario e il Gleason score; l’eventuale invasione perineurale; l’eventuale presenza di PIN (neoplasia prostatica intraepiteliale). Tutti questi dati correlano con lo stadio patologico, con il volume tumorale, con il rischio di margini positivi e il rischio di recidiva dopo un’eventuale prostatectomia radicale ( Peller 1995; Bastacky 1993; Bostwick 1996).

2.3.2 Il referto patologico su una prostatectomia radicale

Il referto patologico di una prostatectomia radicale dovrebbe includere l’estensione del tumore (un lobo o più), la presenza e la sede di eventuali margini positivi, la presenza di eventuale estensione attraverso la capsula e/o di coinvolgimento delle vescicole seminali; la presenza di invasione perineurale; il numero e la sede dei linfonodi asportati con o senza eventuali metastasi; il grado di Gleason primario, il secondario e il Gleason score definitivo; l’espressione dello stadio patologico (pTNM) ( Epstein 2001).

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

3.1.1 Sintomi

I sintomi delle basse vie urinarie possono essere presenti nei tumori confinati all’organo ma sono di solito dovuti ad una concomitante iperplasia prostatica benigna (IPB). Nella malattia localmente avanzata, comunque, è più probabile avere un aumento dei sintomi delle basse vie urinarie dovuto sia alla IPB che al carcinoma. Nel caso di carcinoma della prostata metastatico, i pazienti possono avere come sintomo predominante dolore lombare o pelvico.

3.1.2 Segni fisici

Un carcinoma della prostata può essere sospettato sulla base dei sintomi, di una esplorazione digitale rettale (DRE) sospetta e/o di un valore elevato dell’antigene prostatico specifico sierico (PSA). La diagnosi definitiva, comunque, richiede la presenza di una biopsia prostatica positiva. La DRE può essere utilizzata per confermare (o escludere) il sospetto di tumore, poiché la maggior parte dei tumori sono localizzati nella zona periferica (posteriore). Un volume minimo di 0.2 ml è necessario per una possibile diagnosi (il 15-40% dei casi sospettati alla DRE), che dipende dall’esperienza clinica dell’esaminatore. Se la DRE è usata per diagnosticare un carcinoma della prostata non sospetto in uomini asintomatici, essa identificherà un carcinoma soltanto nello 0.1-4% di quelli esaminati ( Chodak 1989; Pedersen 1990).

3.2 Strategia diagnostica

Il PSA sierico, la DRE e l’ecografia transrettale (TRUS) costituiscono i tre mezzi diagnostici principali per la diagnosi di carcinoma.

3.2.1 Markers di laboratorio

La determinazione del PSA sierico ha un ruolo rilevante nella diagnosi di carcinoma della prostata (Oesterling 1991). ed ha una accuratezza diagnostica superiore rispetto alla DRE o alla TRUS. Elevati livelli di PSA, comunque, possono essere il segno anche di patologie benigne, come una IPB o una prostatite, a causa della specificità di questa proteina per l’organo e non per il carcinoma (Catalona 1994; Elgamal 1996); ulteriori studi sono necessari per meglio definire il livello soglia associato con un rischio più elevato di tumore ( Brawer 1992; Catalona 1991). Il valore predittivo positivo del PSA (PSA PPV) è 25-35% per valori compresi nell’intervallo di 4-10 ng/ml (Haas 1993), poiché in questo caso la maggior parte dei pazienti ha una patologia benigna, anche se in studi recenti è stato scoperto un gran numero di neoplasie confinate all’organo, e 50-80% per livelli superiori a 10 ng/ml (Catalona 1994). Nel caso di livelli elevati di PSA come sola evidenza di un possibile tumore, deve essere effettuata una biopsia prostatica random (il livello suggerito come cut-off: 4 o 10 ng/ml) per diagnosticare carcinomi non palpabili (T1c) che comprendono tumori significativi e non significativi (Elgamal 1997). Deve essere tenuto presente il rischio significativo di diagnosticare con questa procedura carcinomi clinicamente non significativi in pazienti con bassi livelli di PSA. Numerose modifiche sono state suggerite per aumentare sia la specificità del PSA che la diagnosi precoce, specialmente nel range 4-10 ng/ml: la velocità del PSA ( Carter 1992) e il tempo di raddoppiamento del PSA (Schmid 1993); i range di riferimento età-specifici (Oesterling 1993a; Partin 1996); la densità del PSA (Benson 1992; Wolff 1995) e la densità del PSA della zona di transizione (Zlotta 1997); le forme molecolari del PSA (Catalona 1995). Nessuno di questi parametri, comunque, può essere attualmente considerato per un uso di routine.

3.2.2 TRUS e tecnica di biopsia

Anche se alcuni autori riportano un tasso di diagnosi superiore (>50%) della TRUS rispetto alla DRE, nella pratica di routine soltanto pochi tumori sono identificati dalla TRUS in presenza di livelli di PSA e/o di reperti alla DRE normali (Gustafsson 1992; Mettlin 1996; Ellis 1994 ; Jones 1990). L’aggiunta di una tecnologia Color Doppler non ha ancora dimostrato di migliorare il tasso di diagnosi o le procedure di stadiazione (Oyen 1996; Patel 1994). Materiale istopatologico per la diagnosi viene ottenuto di routine da agobiopsie 18G eco-guidate transrettali o transperineali. Sono generalmente richieste una profilassi antibiotica ed una anestesia locale (Aus 1996; Collins 1993). Biopsie multiple sistematiche eco-guidate devono essere effettuate per aumentare il tasso di diagnosi rispetto alle biopsie digitale- o eco-guidate di una singola area ipoecogena (Hodge 1989). E’ raccomandata l’effettuazione di un minimo di sei biopsie (ma il trend attuale è di 8-12 prelievi) (Aus 1997). E’ stato suggerito un aumento dei prelievi nell’area posterolaterale della zona periferica, come procedura standard, in quanto capace di aumentare il tasso di diagnosi precoce ( Stamey 1995). La biopsia deve essere ripetuta negli uomini con PSA sierico persistentemente elevato ed una biopsia iniziale negativa (tasso di diagnosi di circa il 20%) (Keetch 1994; Roehrborn 1996). La presenza di una neoplasia prostatica intraepiteliale di alto grado (HG PIN) suggerisce fortemente la concomitante presenza di un cancro ed è pertanto suggerita la ripetizione della biopsia (Haggman 1997; Zlotta 1996).

3.2.3 Tassi di diagnosi: Relazione tra DRE, PSA e TRUS

Il tasso di diagnosi in una popolazione sottoposta a screening dipende dai risultati dei tre principali mezzi diagnostici: PSA, DRE e TRUS. Il valore predittivo positivo (PPV) per la biopsia può oscillare tra il 20 e l’80% in base al numero di reperti positivi e all’esperienza dell’operatore (DRE, TRUS): 5-25% nel caso di 1/3 accertamenti positivi, 15-60% per 2/3 e 55-70% per 3/3 ( Gerber 1991; Gustafsson 1992; Mettlin 1996).

4.STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

Due sistemi sono comunemente usati nella stadiazione del carcinoma della prostata: il “Sistema Jewett” (stadi dalla A alla D) introdotto nel 1975 (Jewett 1975) e il Sistema TNM rivisto, proposto dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e dall’International Union Against Cancer (UICC), che include alcune sottocategorie nelle stesse categorie T del Sistema Jewett. Il sistema TNM è più preciso nella stratificazione dei pazienti con nuova diagnosi (UICC 2002).

4.1.1 Classificazione TNM

Tumore primitivo (T)
Tx: Tumore primitivo non identificabile
T0: Tumore primitivo non evidenziabile
T1: Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile né visibile con la diagnostica per immagini
T1a: Tumore scoperto casualmente con l’esame istologico nel 5% o meno del tessuto asportato
T1b: Tumore scoperto casualmente con l’esame istologico in più del 5% del tessuto asportato
T1c: Tumore diagnosticato mediante agobiopsia (per esempio a causa del PSA elevato)
T2: Tumore confinato alla prostata*
T2a: Tumore che interessa metà di un lobo o meno
T2b: Tumore che interessa più di metà di un lobo, ma non entrambi
T2c: Tumore che interessa entrambi i lobi
T3: Tumore che si estende oltre la capsula prostatica**
T3a: Estensione extracapsulare (mono- o bilaterale)
T3b: Invasione delle vescicole seminali
T4: Tumore fisso o che invade strutture adiacenti oltre che le vescichette seminali: collo della vescica, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o parete pelvica

*Nota: Un tumore scoperto in uno o entrambi i lobi mediante agobiopsia, ma non palpabile o visibilemediante la diagnostica per immagini, é classificato come T1c.
**Nota: L’invasione dell’apice prostatico o (ma non oltre) delle capsula prostatica non é classificata come T3, ma come T2.

Patologica (pT)
pT2* Tumore limitato alla prostata
pT2a Tumore monolaterale, che interessa la metà o meno di un lobo
pT2b Tumore monolaterale, che interessa più della metà di un lobo ma non entrambi i lobi
pT2c Tumore che interessa entrambi i lobi
pT3 Estensione extraprostatica
pT3a Estensione extraprostatica**
pT3b Infiltrazione della(e) vescichetta(e) seminale(i)
pT4 Invasione della vescica o del retto

*Note: non esiste classificazione patologica T1.
**Note: la positività dei margini deve essere indicata dal suffisso R1 (malattia residua microscopica).

Linfonodi regionali(N)
I linfonodi regionali sono quelli della piccola pelvi, e più precisamente quelli al di sotto della biforcazione delle arterie iliache comuni. La lateralità non incide sulla classificazione N. I linfonodi a distanza sono al di fuori dei confini della piccola pelvi e il loro interessamento costituisce metastasi a distanza.
Nx: Linfonodi regionali non valutabili
N0: Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1: Metastasi nei linfonodi regionali

Patologica
pNx I linfonodi regionali non sono stati prelevati
pN0 Non metastasi nei linfonodi regionali
pN1 Metastasi in linfonodo(i) regionale(i)

Metastasi a distanza*** (M)
Mx: Metastasi a distanza non accertabili
M0: Metastasi a distanza assenti
M1: Metastasi a distanza presenti
M1a: Linfonodo(i) non regionale(i)
M1b: Osso(a)
M1c: Altra(e) sede(i)

***Note: In caso di presenza di metastasi in più sedi, si utilizza la categoria più avanzata. pM1c è quella più avanzata.

Grading istopatologico(G)
Gx Il gardo di differenziazione non può essere accertato
G1 Ben differenziato (lieve anaplasia) (Gleason 2-4
G2 Moderatamente differenziato (moderata anaplasia) (Gleason 5-6)
G3-4 Scarasamente differenziato/indifferenziato (marcata anaplasia) (Gleason 7-10)

Raggruppamento in stadi
Raggruppamento in stadi
Stadio I T1a N0 M0 G1
Stadio II T1a N0 M0 G2, 3-4
T1b N0 M0 Ogni G
T1c N0 M0 Ogni G
T1 N0 M0 Ogni G
T2 N0 M0 Ogni G
Stadio III T3 N0 M0 Ogni G
Stadio IV T4 N0 M0 Ogni G
Ogni T N1 M0 Ogni G
Ogni T Ogni N M1 Ogni G
 4.1.2 Il sistema di stadiazione di Jewett

Stadio A
Stadio A è un tumore clinicamente non apprezzabile confinato alla ghiandola prostatica e scoperto casualmente in seguito ad intervento di chirurgia della prostata.
Sottostadio A1: ben differenziato con coinvolgimento focale, in genere non richiede un trattamento
Sottostadio A2: moderatamente o scarsamente differenziato o con focolai multipli di interessamento nella ghiandola

Stadio B
Stadio B è un tumore confinato alla ghiandola prostatica
Sottostadio B0: non palpabile, diagnosticato per PSA elevato
Sottostadio B1: nodulo singolo in un lobo della prostata
Sottostadio B2: più esteso coinvolgimento di un lobo o coinvolgimento di entrambi i lobi

Stadio C
Stadio C è un tumore clinicamente localizzato alla zona periprostatica ma che si estende attraverso la capsula prostatica; le vescicole seminali possono essere interessate.
Sottostadio C1: estensione extracapsulare clinicamente apprezzabile
Sottostadio C2: tumore con estensione extracapsulare che causa ostruzione del collo della vescica o dell’uretere

Stadio D
Stadio D è la malattia metastatica
Sottostadio D0: malattia clinicamente localizzata (prostata soltanto) ma livelli persistentemente elevati di fosfatasi acida enzimatica
Sottostadio D1: soltanto i linfonodi regionali
Sottostadio D2: linfonodi a distanza, metastasi alle ossa o agli organi viscerali
Sottostadio D3: paziente con carcinoma della prostate D2 che recidivano dopo adeguata terapia ormonale.

4.2 Procedure di stadiazione

Le procedure di stadiazione del carcinoma della prostata sono rappresentate in parte dalle stesse indagini che hanno portato alla diagnosi bioptica della malattia (i.e. ecografia transrettale e PSA) e in parte dalle tecniche di immagine tradizionali come l’esame radiologico del torace, la TC o RM dell’addome e la scintigrafia ossea, attualmente il metodo più sensibile per la diagnosi di metastasi ossee ( McGregor 1978; O’Donoghue 1978). In caso di un reperto singolo o dubbio, o di un risultato scintigrafico in contrasto con un’altra procedura di stadiazione, la valutazione del segmento osseo in questione può essere completata con una TC o RM usando algoritmi specifici per l’osso. La PET con colina o la PET-TC non sono attualmente considerate come parte delle procedure standard di stadiazione. Per la stadiazione dei linfonodi, la TC e la RM presentano una modesta sensibilità, che varia tra lo 0 e il 70%, e possono essere raccomandate in pazienti con un alto rischio di coinvolgimento linfonodale. L’introduzione della determinazione del PSA ha portato ad una maggioranza di casi che vengono diagnosticati negli stadi iniziali di malattia, in cui l’accuratezza diagnostica dei metodi di immagine potrebbe non essere sufficiente. Tuttavia, è di grande importanza stabilire una stratificazione dei fattori di rischio, basata sulla stadiazione clinica, allo scopo di fornire l’indicazione terapeutica più appropriata per ciascun paziente, specialmente nella malattia non-metastatica. Gli strumenti clinici, sierologici e patologici come l’esplorazione rettale, il PSA, il Gleason score, il numero di campioni positivi, si mostrano tutti utili nel tentativo di dare un più chiaro inquadramento della malattia. Il valore predittivo di questi fattori ha portato, iniziando con gli studi di Alan Partin nel 1997 ( Partin 1997), alla diffusione di sistemi combinati di analisi dei fattori predittivi, desunti dalla valutazione retrospettiva di un largo numero di studi di casi. Questi sistemi integrati (basati su PSA, grado di Gleason primario e secondario, ed esplorazione rettale), sono comunemente usati per prendere decisioni efficaci nella terapia del carcinoma della prostata non-metastatico. I nomogrammi danno un range di probabilità che una malattia in un certo stadio clinico possa essere, alla diagnosi patologica definitiva, confinata all’organo o extracapsulare, con l’eventuale coinvolgimento delle vescicole seminali o dei linfonodi. L’informazione che possiamo ricavare dai nomogrammi, fornendoci una predizione dello stadio patologico, può essere usata anche per predire la sopravvivenza globale dei pazienti (sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza libera da recidiva clinica e biochimica). L’aumento del numero di variabili usate nei nomogrammi e la diffusione di semplici programmi di software www.nomograms.org) dovrebbe rendere questi metodi di uso comune nel prossimo futuro.

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Considerazioni generali

Il carcinoma della prostata è caratterizzato da una prevalenza istologica estremamente elevata e da una mortalità relativamente bassa. La sopravvivenza osservata a cinque anni di uomini con carcinoma della prostata è aumentata in maniera costante dal 45% per uomini con una nuova diagnosi nel 1973, al 70% nel 1990, mentre la sopravvivenza osservata a dieci anni è aumentata di circa lo 0.9% all’anno, dal 22% nel 1973 al 32% nel 1985. Questi dati, comunque, sono dovuti ad una sostanziale migrazione di stadio causata da un aumento della diagnosi precoce e sono correlati all’aumento del numero di casi diagnosticati nello stadio di malattia localizzata o localmente avanzata. La sopravvivenza relativa di uomini con malattia avanzata rimane cattiva.

5.2 Prognosi

Il carcinoma della prostata è spesso un tumore a lenta crescita e fattori predittivi sono necessari per definire correttamente la prognosi e per fornire un’indicazione terapeutica adatta per ciascun paziente.

5.2.1 Prognosi della malattia localizzata

I più accettati fattori predittivi per la malattia localizzata sono il PSA, il Gleason score e lo stadio clinico. Parecchi nomogrammi sono stati costruiti per integrare questi dati, a partire dal modello del Johns Hopkins (le tabelle di Partin) (Partin 1993). Altri autori (Kattan 1999) hanno considerato come fattori prognostici i dati preoperatori, come il livello di PSA sierico, la biopsia prostatica preoperatoria e lo stadio clinico (Graefen 1999; Stamey 2000; Lerner 1996). L’integrazione di questi fattori ha permesso di definire 3 classi di rischio caratterizzate da un rischio a 5-anni di recidiva biochimica dopo trattamento standard 20 ng/ml, Gleason 8-10, T3a) ( D’Amico 1998). La prognosi non cambia significativamente con le scelte terapeutiche (chirurgia, EBRT, brachiterapia o vigile attesa) nei pazienti delle classi a basso-rischio, specialmente nel caso di un?aspettativa di vita < 10 anni, a causa di una mortalità cancro-specifica in questa classe di circa il 7% (D’Amico 1998). Albertsen ha dimostrato chiaramente l’importanza dell’età, della comorbidità e dell’istologia del tumore: uomini con un Gleason score basso (2-4) hanno un rischio solo del 4-7% di morire per carcinoma della prostata nei quindici anni dalla diagnosi e quelli sottoposti a trattamento conservativo non subiscono una riduzione dell’aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale (Albertsen 1998). La vigile attesa e la brachiterapia rimangono opzioni terapeutiche attuabili nei pazienti che appartengono al gruppo di medio-rischio, caratterizzato da una mortalità cancro-specifica a 10 anni del 24%, soltanto in casi con un’aspettativa di vita inferiore a dieci anni ( Albertsen 1995), mentre nei pazienti a rischio alto e molto alto soltanto approcci terapeutici integrati, permettono di ottenere un tasso di sopravvivenza libera da progressione biochimica di circa il 65% (Zelefsky 1998). Nei pazienti che vengono sottoposti a chirurgia, la possibilità di una stadiazione patologica può rappresentare un vantaggio per la definizione della prognosi, specialmente negli stadi localmente avanzati, dove approcci integrati con le terapie adiuvanti possono produrre significativi vantaggi.

5.2.2 Prognosi della malattia metastatica

I pazienti con malattia metastatica sono stati considerati a rischio molto alto dal NCCN che ha aggiunto una quarta classe per questi casi www.nccn.org). La terapia ormonale è il cardine del trattamento per la malattia metastatica (stadio D2). La guarigione è rara, se mai possibile, ma nella maggior parte dei pazienti si verificano risposte soggettive o obiettive sorprendenti al trattamento. Il tempo mediano alla progressione clinica dei pazienti con malattia metastatica è di circa un anno e mezzo, con una sopravvivenza mediana di 2.5-3 anni ( Robinson 1995). Nei pazienti che ricevono terapia ormonale, i livelli del PSA prima del trattamento e la riduzione del PSA a livelli indosabili forniscono informazioni riguardo alla durata della condizione libera da progressione (Matzkin 1992). Tuttavia, poiché l’espressione del PSA è sotto controllo ormonale, la terapia di deprivazione androgenica può ridurre il livello del PSA sierico in maniera indipendente dalla risposta tumorale. Perciò, il clinico non può contare soltanto sul livello sierico del PSA per monitorare la risposta di un paziente alla terapia ormonale (Ruckle 1994).

6. TRATTAMENTO

6.1 Strategia terapeutica

6.1.1 Considerazioni generali

La strategia terapeutica viene definita sulla base del PSA iniziale, dello stadio e grado della malattia, dell’età e delle condizioni generali del paziente. La vigile attesa (watchful waiting, WW), la chirurgia e la radioterapia (con o senza terapia ormonale) potrebbero essere scelte appropriate nei pazienti con malattia localizzata, mentre la terapia ormonale più la radioterapia potrebbero essere considerate il trattamento di scelta per la malattia localmente avanzata o bulky. Nei casi di malattia avanzata, la terapia di ablazione ormonale rimane la principale strategia di trattamento mentre la chemioterapia deve essere valutata nei pazienti con carcinoma della prostata ormono-refrattario (HRPC).

6.2 Malattia localizzata T1-T2, Nx-0, M0
6.2.1 Vigile attesa (WW)

La vigile attesa è indicata come opzione primaria per i pazienti con tumori ben o moderatamente differenziati, clinicamente localizzati e una aspettativa di vita inferiore a 10 anni (15 anni in pazienti con tumori T1a). Altre possibili indicazioni per il WW sono la malattia localmente avanzata ben o moderatamente differenziata e la malattia metastatica asintomatica. Un follow-up stretto, con valutazione biochimica (PSA) e clinica, è fortemente raccomandato per garantire l’inizio precoce di un trattamento appropriato quando necessario ( Chodak 1994; Steinberg 1998; Holmberg 2002).

6.2.2 Terapia chirurgica

La prostatectomia radicale (caratterizzata dall’asportazione dell’intera ghiandola prostatica con le vescicole seminali e dalla resezione dei linfonodi) è attualmente la più comune opzione terapeutica in pazienti giovani con un carcinoma della prostata confinato all’organo ( Huland 1997). Fino a 25 anni fa questa procedura era gravata da un’inaccettabile morbidità, con alti tassi di incontinenza urinaria e disfunzione erettile. Negli anni ’70, Walsh e Reiner hanno descritto a grandi linee il drenaggio venoso del pene nella zona della ghiandola prostatica e hanno delineato l’innervazione autonomica dei corpi cavernosi, sviluppando e divulgando la tecnica nerve-sparing. Un’ulteriore riduzione dell’incidenza di incontinenza urinaria si è ottenuta, più recentemente, grazie ad una migliore conoscenza della funzione dello sfintere uretrale maschile e dell’importanza della dissezione dell’apice. Grazie all’accurata conoscenza dell’anatomia, la prostatectomia radicale permette la preservazione della funzione sessuale e della continenza urinaria. L’approccio retropubico è generalmente preferito all’approccio perineale, perché permette la simultanea resezione dei linfonodi pelvici ( Reiner 1979; Walsh 1982; Myers 1987).

6.2.2.1 Approccio chirurgico standard in accordo allo stadio di malattia

La selezione dei pazienti candidati alla prostatectomia radicale dovrebbe essere molto accurata con un’indicazione principale nei pazienti con un¡¯aspettativa di vita > 10 anni e nello stadio T1a se l’aspettativa di vita é > o = 15 anni e nel caso di tumori di alto grado, negli stadi T1b, T1c e nello stadio T2. L’indicazione é opzionale nello stadio T3 con una limitata estensione extracapsulare, un Gleason score inferiore ad 8 e un livello di PSA inferiore a 20 ng/ml (Loughlin 1999; Lowe 1996; Epstein 1994; Oesterling 1993b; Elgamal 1997; Gibbons 1988; Pound 1997). I pazienti con tumori scarsamente differenziati, estensione del tumore all’apice e tumore palpabile intraoperatoriamente non dovrebbero essere sottoposti a prostatectomia radicale nerve-sparing. La prostatectomia radicale laparoscopica é stata introdotta con l’intenzione di ridurre la morbidità peri- e postoperatoria ( Guillonneau 2000). Comunque, anche considerando i dati di morbidità, i risultati oncologici e funzionali di questo approccio sono ancora preliminari e l’approccio retropubico rimane il gold standard.

6.2.2.2 Dissezione linfonodale: ¨¨ necessaria? Per la stadiazione o per la guarigione?

Il PSA prima del trattamento, lo stadio clinico ed il Gleason score della biopsia, possono identificare un sottogruppo di pazienti con una bassa incidenza di metastasi linfonodali (3-5%). Perci¨° la linfoadenectomia pelvica standard (che include i linfonodi dell’arteria iliaca interna, esterna e della fossa otturatoria) ¨¨ attualmente eseguita e giustificata (a causa di un’incrementata morbidit¨¤) nei casi con un livello di PSA preoperatorio >10 ng/ml, un Gleason score della biopsia > 6 e uno stadio clinico ¡Ý T2 (Bishoff 1995; Bluestein 1994; Narayan 1994 ; Parra 1996; Partin 1997). Ancora controversa rimane la terapia pi¨’ appropriata dei pazienti con linfonodi positivi. La discussione riguarda il problema se sia preferibile la terapia ormonale all’inizio da sola o la prostatectomia (rinviando il trattamento ormonale a quando il PSA aumenta o viene documentata una recidiva clinica) o se la deprivazione androgenica dovrebbe essere iniziata immediatamente dopo la chirurgia radicale (questa terapia combinata, che sembra essere efficace per il controllo locale e sistemico, comincia a diventare la terapia standard in molte istituzioni) (Schroeder 2003; Bader 2003; Zincke 1989; Seay 1998; Zincke 2001; Cheng 2001; Frazier 1994; Messing 1999; Zwergel 2004). Attualmente, comunque, nessun approccio per il trattamento dei pazienti con linfonodi positivi pu¨° essere considerato standard.

6.2.2.3 Terapia medica preoperatoria

Molti casi di tumore della prostata apparentemente localizzato risultano in realtà non liberi da malattia dopo prostatectomia radicale (a causa di margini positivi e/o di un’estensione extracapsulare) (Pound 1997). La terapia ormonale neoadiuvante era stata sviluppata come un approccio per ridurre l’incidenza di questo problema (sottostadiazione clinica). Studi pubblicati hanno dimostrato una significativa riduzione del tasso di margini positivi dopo deprivazione androgenica neoadiuvante (probabilmente dovuta ad un’aumentata difficoltà nel determinare accuratamente il tumore ai margini inchiostrati) (Soloway 1995; Meyer 1999; Aus 1998; Schulman 2000). Comunque, questa riduzione non ha portato ad un beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva biochimica e clinica ( Scolieri 2000; Schulman 2000) per i pazienti trattati con l’ablazione androgenica neoadiuvante più la prostatectomia (Soloway 2002). In conclusione attualmente non esistono evidenze ad indicare che la deprivazione androgenica neoadiuvante prima della prostatectomia radicale, aumenti la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma della prostata stadio cT1-T2.

6.2.2.4 Il ruolo della chirurgia palliativa

Raramente pazienti affetti da una recidiva locale dopo radioterapia radicale possono essere sottoposti ad una prostatectomia di salvataggio (Moul 1991). Circa il 10% dei pazienti inizialmente trattati con la radioterapia che recidivano, avranno solo una recidiva locale e in questi casi un prolungato controllo di malattia è spesso possibile con la terapia ormonale (sopravvivenza mediana cancro-specifica di 6 anni dopo fallimento locale) ( Schellhammer 1993). Approcci alternativi per il trattamento delle recidive locali dopo radioterapia, come la criochirurgia o l?Hi-FU (High Focused Ultrasound), sono ancora in fase di valutazione clinica. Riassumendo, la maggior parte dei pazienti che recidivano avranno una malattia metastatica e in questi casi è indicata una terapia ormonale.

6.2.3 Radioterapia esterna

La radioterapia radicale può essere offerta ai pazienti con malattia localizzata come alternativa alla prostatectomia radicale. Il trattamento combinato di radioterapia ed ormonoterapia è stato valutato in alcuni sottogruppi di pazienti, in seguito all’aumento della sopravvivenza osservato in pazienti con Gleason score elevato negli studi 85-31 e 92-02. Invece, pazienti con malattia bulky ed un Gleason score basso trattati con un breve corso di manipolazione ormonale neoadiuvante, sono andati meglio di quelli trattati con la radioterapia da sola nello studio RTOG 86-10. Anche se nessun ampio studio clinico di fase III che confronti la prostatectomia radicale con la radioterapia radicale è stato pubblicato, alcuni studi riportano una sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 10-15 anni ed una sopravvivenza globale simili con questi due trattamenti, con un livello di evidenza 3. Inoltre, negli ultimi anni, la radioterapia è stata testimone di importanti progressi tecnologici con l’avvento della radioterapia conformazionale-3D (3D-CRT). La radioterapia convenzionale con la classica tecnica a quattro campi, infatti, può essere eseguita in maniera sicura ad una dose target totale di 65-70 Gy. La frequente persistenza di tumore locale residuo dopo la radioterapia convenzionale a questi livelli di dose è stato oggetto di interesse nella letteratura. L’insuccesso nell’eradicare la malattia è probabilmente dovuto all’esistenza di cloni di cellule di tumore della prostata intrinsecamente resistenti e ad imprecisioni nella determinazione del volume tumorale, nel movimento dell’organo e nel posizionamento del paziente da un giorno all’altro. La 3D-CRT è stata perciò sviluppata con l’intento di risolvere alcuni di questi problemi. La pianificazione del trattamento-3D è basata sulla capacità di definire anatomicamente ogni pixel nell’intero spazio 3D dei tessuti irradiati e di calcolare con precisione la dose distribuita ad ogni punto. Nel trattamento del carcinoma della prostata localizzato la 3D-CRT ha dimostrato di ridurre il rischio di tossicità rettale e vescicale, riducendo l’irradiazione dei tessuti adiacenti normali e consentendo pertanto una intensificazione di dose a livelli senza precedenti (80-86 Gy) e in maniera sicura ( Hanks 1998; Pollack 2000; Zelefsky 2001). Recentemente, ulteriori progressi tecnologici sono stati fatti nell’applicazione clinica della radioterapia ad intensità modulata (IMRT). Questa tecnica comporta un risparmio potenziale anche maggiore del tessuto normale, in casi selezionati in cui i rapporti anatomici della prostata e delle vescicole seminali rispetto alle strutture adiacenti critiche non permettono una intensificazione di dose con la 3D-CRT (Zelefsky 2000).

6.2.3.1 Brachiterapia

La malattia in stadio precoce con fattori prognostici favorevoli (PSA < 10, GPS ¡Ü 6) pu¨° essere efficacemente trattata con l’impianto di radioisotopi permanenti (semi di iodio 125 o palladio 103) con tassi di sopravvivenza libera da recidiva biochimica simili alla prostatectomia radicale e alla RT esterna, con un livello di evidenza 3 ( Blasko 2002; Sylvester 2003). I candidati alla brachiterapia come sola modalit¨¤ di trattamento, non dovrebbero avere sintomi urinari per ridurre il rischio di ritenzione urinaria (Locke 2002). In presenza di un rischio di estensione extracapsulare, la combinazione della brachiterapia e della radioterapia esterna ¨¨ stata suggerita come un’alternativa alla sola 3D-CRT ad alta dose, con risultati contraddittori (Blasko 2000, Dattoli 1996).

6.3 Malattia localmente avanzata T3-T4, Nx-1, M0

6.3.1 Considerazioni generali

Il tumore stadio T3a è definito dalla perforazione della capsula e lo stadio T3b dall’invasione delle vescicole seminali. Il trattamento del carcinoma della prostata localmente avanzato T3, che rappresenta oggi meno del 40% di tutti i tumori clinicamente valutati, rimane una questione controversa. Sebbene la radioterapia in combinazione alla terapia ormonale potrebbe essere considerato il trattamento di scelta, alcuni casi, potrebbero essere efficacemente trattati con la prostatectomia radicale più un’eventuale terapia ormonale adiuvante.

6.3.2 Radioterapia più ormonoterapia

Numerosi studi clinici randomizzati RTOG che usano vari schemi di ormonoterapia in combinazione alla radioterapia radicale, hanno mostrato un significativo incremento in controllo locale, sopravvivenza libera da malattia (DFS) e tempo alla metastatizzazione in pazienti con malattia bulky e non, con un livello di evidenza 1 (Pilepich 2001; Lawton 2001; Hanks 2000). Un aumento della sopravvivenza è stato dimostrato in sottogruppi di pazienti con Gleason score elevato negli studi 85-31 e 92-02. I pazienti con un Gleason score basso trattati con un breve corso di manipolazione ormonale neoadiuvante sono andati meglio di quelli trattati con la radioterapia da sola nello studio RTOG 86-10. Questo risultato rimane controverso e deve essere confermato da ulteriori studi randomizzati. Soltanto in uno studio è stato dimostrato un incremento statisticamente significativo in sopravvivenza globale (EORTC-22863, risultati a 5.5 anni, OS: 78 vs 62%, p=0.0002) con l’approccio combinato usando la radioterapia convenzionale (70 Gy) e un analogo LH-RH concomitante ed adiuvante per 3 anni ( Bollà 2002), con un livello di evidenza 2. Ulteriori studi clinici randomizzati sono pertanto necessari per confermare il ruolo della manipolazione ormonale e della radioterapia nello stadio di malattia localizzata e di malattia localmente avanzata ad alto rischio.

6.3.3 Chirurgia più ormonoterapia

Il ruolo del trattamento chirurgico nel carcinoma della prostata T3 rimane incerto. La maggior parte degli studi ha dimostrato che circa il 15% di tutti i tumori con stadio clinico T3 erano sovrastadiati (cT3, pT2), mentre soltanto l’8% erano sottostadiati (cT3, pT4) (Lerner 1995; Morgan 1993), perciò i pazienti che erano stati sovrastadiati ovviamente andavano meglio. E’ raccomandata la selezione di questi pazienti prima della chirurgia con l’uso di nomogrammi. L’asportazione incompleta del tumore con la prostatectomia radicale nello stadio T3, é spesso associata con un più alto rischio di recidiva locale ed un più alto rischio di progressione sistemica. La prostatectomia radicale per il carcinoma con stadio clinico T3 richiede una sufficiente esperienza chirurgica per mantenere un livello di morbidità accettabile. L’aumento complessivo dell’esperienza chirurgica ha certamente favorito la riduzione del tasso di morbidità operatoria con la prostatectomia radicale nei pazienti con tumore in stadio clinico T3 ( Lerner 1995). I dati sui risultati del trattamento in questi pazienti sono attualmente disponibili (Di Silverio 1996; Gerber 1997; Lerner 1995; Morgan 1993; Theiss 1997; van den Ouden 1994; van den Ouden 1998; van Poppel 2000). Uno studio ECOG recentemente pubblicato in 98 pazienti con linfonodi positivi randomizzati a ricevere una ormonoterapia precoce vs. una differita, ha riportato un incremento nella sopravvivenza globale a 5 anni. Tutti i pazienti erano stati sottoposti ad una prostatectomia radicale con dissezione dei linfonodi pelvici. L’incremento riportato è stato significativo (77 vs 18%, p<0.001), ma questi dati devono essere confermati (Messing 1999).

6.3.4 Radioterapia post-operatoria e di salvataggio

Parecchi studi retrospettivi riportano l’impatto della radioterapia loco-regionale sul tasso di recidiva locale nei pazienti con tumori con uno stadio patologico pT3/T4 pN0/N1. La differenza nell’incidenza di recidiva locale a 10 anni è in tutte le serie in maniera statisticamente significativa a favore della modalità di approccio combinato, con un livello di evidenza 3 ( Mayer 2002; Vicini 1999; Nudell 1999; Valicenti 2003; Petrovich 2002; Taylor 2003, Catton 2001). La sopravvivenza globale, comunque, non differisce tra i due gruppi di trattamento. E’ ancora controverso se quei pazienti con un alto rischio di recidiva locale (ad esempio, pT3, margini chirurgici positivi) ma con un PSA post-operatorio indosabile, debbano essere sottoposti ad un trattamento adiuvante o possano essere trattati altrettanto efficacemente al momento della recidiva biochimica, effettuando la radioterapia precocemente con valori di PSA nell?ordine di circa 1.0 ng/ml (Taylor 2003; Parker 2001).

6.4 Malattia avanzata Tx, Nx, M+

6.4.1 Terapia ormonale

Il trattamento di scelta per il carcinoma della prostata avanzato è l’ablazione androgenica, ottenuta attraverso la castrazione chirurgica (orchiectomia bilaterale) o medica (analoghi LH-RH), che è efficace, ma non curativa nell’80-85% dei casi. Una recente meta-analisi pubblicata dal Prostate Cancer Trialist Group (PCTG) ha analizzato i risultati a 5 anni di 27 studi clinici randomizzati che coinvolgono 8275 uomini (casi metastatici: 88%). Non è stato trovato un significativo vantaggio in sopravvivenza globale per il blocco androgenico completo (MAB) vs. la soppressione androgenica soltanto (25.4 vs 23.6%, +1.8%, p=0.11). Questi risultati, comunque, variano da 27.6 vs. 24.7% (+2.9%, p=0.005) se si valutano soltanto gli studi con gli antiandrogeni puri (bicalutamide, flutamide, nilutamide) e scendono a 15.4 vs. 18.0% (-2.8%, p=0.04) con gli antiandrogeni steroidei. Di conseguenza, aggiungendo un antiandrogeno puro alla monoterapia con LH-RH può essere ottenuto un vantaggio marginale in sopravvivenza globale di circa il 3%; lo stesso vantaggio può essere perso aggiungendo un antiandrogeno steroideo ( PCTCG 2000). Nei pazienti asintomatici con malattia metastatica l’inizio precoce dell’ormonoterapia sembra essere vantaggioso rispetto al trattamento posticipato (MRCPCWPIG 1997). I dati definitivi da studi di fase III sulla soppressione ormonale intermittente sono attesi.

6.4.2 Terapia ormonale di seconda linea

I pazienti che vanno in progressione dopo terapia ormonale possono essere trattati con successo con una terapia ormonale di seconda linea. Nel caso di pazienti sottoposti a blocco androgenico completo, l’antiandrogeno deve essere sospeso, con una probabilità di risposta alla sospensione dell’antiandrogeno di circa il 25% (range: 15-50%) ed una durata mediana di risposta di 3-4 mesi. Al contrario, i pazienti che erano sottoposti ad ablazione androgenica soltanto (monoterapia) possono essere trattati con l’aggiunta di un antiandrogeno con una probabilità di risposta simile ( Small 1995; Figg 1995; Gomella 1997). Nei pazienti androgeno-indipendenti un’altra possibilità di trattamento potrebbe essere rappresentata da farmaci come il ketoconazolo o l’aminoglutetimide, che inibiscono la steroidogenesi surrenalica. La probabilità di risposta del PSA è di circa il 25% (Mahler 1993).

6.4.4 Radioterapia palliativa

Il ruolo relativo della radioterapia nella malattia metastatica è il trattamento dei sintomi isolati, persistenti nonostante la terapia sistemica. Eccezioni a questo ruolo possono essere il paziente che presenta una frattura patologica in una sola sede o i rari casi di metastasi cerebrali dove la radioterapia dovrebbe essere il trattamento locale di scelta. Il ruolo della radioterapia esterna nel trattamento del dolore osseo isolato è supportato da un’ampia letteratura. Aree di dibattito, comunque, ancora esistono, principalmente sullo schema di frazionamento di dose più appropriato da usare. Dosi singole tra 6 e 8 Gy si sono dimostrate efficaci, con una riduzione del dolore in circa l’80% dei pazienti, così come gli schemi frazionati che distribuiscono 30-40 Gy in 2-4 settimane ( Hoskin 1991; Hoskin 1992).
I pazienti con metastasi ossee disseminate, oltre alla terapia ormonale, possono essere sottoposti alla terapia con radioisotopi. Questa comprende la somministrazione sistemica, endovenosa di un isotopo radioattivo, come lo stronzio, il renio o il samario, che si fissa all’osso e distribuisce una dose di radiazioni alle sedi di metastasi con la possibilità di controllare il dolore, con un livello di evidenza 2 (Lewington 1991).
I pazienti con carcinoma della prostata metastatico con metastasi vertebrali ed iniziale compressione midollare, possono essere adeguatamente trattati con la radioterapia per evitare la paraplegia o, nel midollo cervicale, la tetraplegia. Il campo di irradiazione dovrebbe comprendere tutte le sedi note di coinvolgimento del canale spinale. Il frazionamento di dose ottimale da somministrare in questo caso è incerto. Sebbene ci siano sostenitori della singola dose di trattamento per la compressione midollare, è pratica comune somministrare dosi tra 20 Gy in una settimana e 40 Gy in 4 settimane ( Huddart 1997; Hardy 2002).

6.4.3 Chemioterapia

La chemioterapia ha un ruolo ben riconosciuto nel trattamento del carcinoma della prostata ormono-refrattario (HRPC). L’attività terapeutica dei regimi di chemioterapia è aumentata progressivamente dal 6.5-8.7% degli anni ’80 (Yagoda 1993) al 20-48% (tasso di risposta clinica) negli studi clinici con estramustina e vinblastina o etoposide degli anni ’90 (Hudes 1999; Pienta 1997); nello stesso periodo Tannock ha dimostrato che la combinazione di mitoxantrone e prednisone produceva un beneficio clinico superiore al prednisone da solo (Tannock 1996; Kantoff 1999). Come conseguenza di questi risultati, la chemioterapia è stata a lungo considerata come un approccio attivo, ma palliativo (controllo del sintomo) per il trattamento dell’HRPC, con qualche influenza positiva sulla qualità di vita ma senza alcun vantaggio sulla sopravvivenza globale ( Berretto 2001). Recentemente, comunque, sono state sperimentate nuove combinazioni di chemioterapia con i taxani in associazione all’estramustina, con risultati clinici nel range di 33-46% (media 43%) per il paclitaxel e di 17-50% (media 32%) per il docetaxel. I tassi di risposta del PSA e le sopravvivenze mediane sono state, rispettivamente, 54% e 72% e 16.9 e 21.9 mesi (Hudes 1997; Haas 2001; Ferrari 2001; Kreis 1999; Petrylak 1999; Savarese 2001). Questi dati sono stati recentemente confermati da due ampi studi clinici randomizzati di fase III (TAX-327, 1.006 casi e SWOG 99-16, 770 casi) che hanno testato una chemioterapia basata su docetaxel, da solo o in combinazione con estramustina fosfato, verso la combinazione di mitoxantrone e prednisone. La sopravvivenza globale mediana dei pazienti trattati con docetaxel è aumentata in entrambi gli studi di circa 2.5-3 mesi, nonostante una ampia incidenza di cross-over dopo progressione. E’ stata anche dimostrata un’influenza positiva della chemioterapia con docetaxel sulla qualità di vita. Questi studi dimostrano, per la prima volta, un impatto positivo della chemioterapia sulla sopravvivenza globale in pazienti con HRPC, con un livello di evidenza di tipo 1 ( Tannock 2004; Petrylak 2004).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive correlate alla chirurgia

Quando si fanno delle scelte di trattamento del carcinoma della prostata in stadio iniziale, i pazienti devono considerare i benefici e gli effetti collaterali del trattamento, come l’incontinenza e l’impotenza, che possono influire sulla qualità di vita (QoL) (Fossa 1996; Litwin 1995).

7.1.1 Controllo urinario

Il rischio di incontinenza urinaria in seguito ad una prostatectomia radicale varia dal 5-10% nelle casistiche riportate dai chirurghi al 19-31% nei questionari di valutazione riportati dai pazienti ( Fowler 1993; Zincke 1994; Catalona 1999; Walsh 2000; Stanford 2000). Queste differenze derivano da definizioni diverse di incontinenza, tempo di valutazione dopo la chirurgia e popolazioni differenti di pazienti. In un’analisi multivariata 4 fattori risultano indipendentemente associati con la persistenza di incontinenza urinaria: età avanzata del paziente (p<0.001), tecnica chirurgica (p<0.001), preservazione dei fasci neurovascolari (p<0.01) e sviluppo di stenosi in sede anastomotica (p<0.01) (Eastham 1996). La preservazione del tratto massimo funzionale dell?uretra (Myers 1998) e la chirurgia nerve-sparing sembrano essere i fattori più importanti. Il tempo mediano per il completo recupero del controllo urinario è di 6 settimane (con tassi di continenza del 92% e 95% dopo 12 e 24 mesi) (Scardino 2000). In un’analisi basata su questionari sulla qualità di vita compilati da 428 pazienti, 12 mesi dopo la chirurgia, il 90.2% dei pazienti che avevano subito un intervento nerve-sparing (uni- o bilaterale) era continente, mentre soltanto il 77.6% dei pazienti che non avevano subito un intervento nerve-sparing lo era. Negli uomini con incontinenza persistente dopo prostatectomia radicale deve essere considerata la possibilità di una stenosi del collo della vescica. Nei casi senza stenosi dell’anastomosi è giustificato uno studio urodinamico, per diagnosticare una possibile disfunzione vescicale ( Hammerer 1997).

7.1.2 Funzione sessuale

Il recupero post-operatorio della funzione erettile varia dal 68-82% dopo una nerve-sparing bilaterale all’11-58% nel caso di una nerve-sparing unilaterale con dati più recenti che mostrano nell’ultimo caso un tasso di potenza di circa il 20% o meno (11% nell’esperienza nazionale medica) (Quinlan 1991; Catalona 1999; Rabbani 2000; Noldus 2002; Fowler 1993). Questi dati devono essere considerati quando si consigliano i pazienti prima di una RRP. Il recupero dell’erezione può verificarsi dopo più di un anno da una RRP nerve-sparing (Walsh 2000), nel 72-86% dei casi tra 12 e 18 mesi dopo l’intervento chirurgico (Walsh 2000; Rabbani 2000). Il recupero della potenza sessuale è correlato all’età, come era stato inizialmente riconosciuto da Walsh e Donker ( Walsh 1982). Parecchi anni dopo, un’ampia esperienza della Johns Hopkins University, ha confermato questi dati iniziali (Quinlan 1991). Nei pazienti giovani (<50 anni di età) sembrano non esistere differenze nei tassi di potenza sulla base dell’estensione della nerve-sparing; tra i 50 e i 60 anni (quando il tasso globale di potenza declina) una chirurgia nerve-sparing uni- o bilaterale ha un forte impatto sul recupero dell’erezione; pazienti di 70 anni o più hanno soltanto una tumescenza dopo una nerve-sparing unilaterale e una erezione completa nel 22% dei casi dopo una preservazione bilaterale (Quinlan 1991). La qualità dell’erezione prima dell’intervento è un fattore predittivo indipendente di recupero dell’erezione, piuttosto che la frequenza dei rapporti sessuali (Rabbani 2000; Geary 1995). L’esperienza del chirurgo è un altro fattore importante (Catalona 1999; Kao 2000): i tassi di potenza postoperatori aumentano con l’aumento del numero di procedure nerve-sparing eseguite (61% per meno di 500 casi, 68% per 500-1000 casi, e 70% per 1000-1500 casi) (Catalona 1999). I risultati possono essere influenzati dal metodo di raccolta dati: l’analisi dei risultati basati su questionari distribuiti ai pazienti mostra i tassi di successo più bassi.

7.2 Effetti collaterali tardivi causati dalla radioterapia

Le sequele tardive della radioterapia convenzionale si verificano di solito 3-6 mesi dopo la fine del trattamento, con l’eccezione della funzione erettile, preservata in circa il 70-80% dei casi nel primo anno ma soltanto nel 30-60% negli anni seguenti. L’incidenza di tossicità tardiva è bassa per dosi fino a 64 Gy ma aumenta con la dose per i trattamenti superiori a 70 Gy (da circa il 4% al 9% a tre anni) (Sandler 1995). L’incidenza di sequele urinarie gravi (ematuria, cistite, stenosi uretrale e/o vescicale) è bassa (circa il 7%), la stenosi uretrale è l’evento più frequente ed è frequentemente favorita da una pregressa resezione transuretrale (TUR-P) nel caso in cui il trattamento radiante venga effettuato troppo precocemente (Zelefsky 1993). Sequele intestinali gravi (proctite, diarrea, sanguinamento o stenosi rettale) si verificano in meno del 3.5 % dei casi; un significativo coinvolgimento della parete anteriore del retto può aumentare la tossicità (Benk 1993). L’avvento della radioterapia conformazionale-3D, e più recentemente, della radioterapia ad intensità modulata, ha permesso di aumentare in maniera significativa la dose, mantenendo la dose erogata alle strutture critiche a livelli relativamente sicuri. Il rischio di effetti collaterali tardivi può essere efficacemente valutato attraverso l’uso di istogrammi dose-volume (DVH?s) (Greco 2003). Perciò, la tossicità tardiva radio-indotta conseguente ad una radioterapia ad alte dosi con le tecniche di trattamento moderne, è generalmente accettabile, e di solito comporta solo effetti collaterali rettali (Huang 2002). I pazienti trattati con 3D-RT ad alte dosi possono sperimentare una rettorragia (fino al 17% a 5 anni per dosi che vanno da 75 ad 81 Gy). L’effettuazione della radioterapia ad intensità-modulata (IMRT), riducendo il volume di parete rettale esposta ad alte dosi, ha portato ad una significativa riduzione del sanguinamento rettale tardivo (2% con IMRT vs. 17% con 3D-RT) (Zelefsky 2000).

8. FOLLOW UP

8.1 Follow-up dopo trattamenti curativi

I pazienti che sono stati sottoposti a trattamenti potenzialmente curativi come la prostatectomia radicale o la radioterapia radicale sono a rischio di recidiva. Incidenza, sede e tempo della recidiva dipendono dal Gleason score, dal PSA basale e dallo stadio clinico o patologico. I pazienti devono essere seguiti ad intervalli di 3-4 mesi con PSA, esami ematobiochimici ed esplorazione digitale rettale (DRE) durante il primo anno, ogni 6 mesi per i successivi 2 anni e poi una volta l’anno. L’ecografia trans-rettale, la scintigrafia ossea e le altre tecniche di immagine dovrebbero essere usate soltanto come indagini di secondo livello nel caso di un sospetto clinico o biochimico (PSA) di recidiva. I livelli accettati di cut-off per il PSA sono di 0,2 ng/ml dopo una prostatectomia radicale (almeno 2 determinazioni) e 3 consecutivi incrementi dopo una radioterapia radicale (Amling 2000; ASTRO 1997).

8.2 Follow-up per la malattia avanzata

I pazienti sottoposti ad ormono-terapia dovrebbero essere seguiti, durante il trattamento, ad intervalli di 3-6 mesi (sulla base dei fattori prognostici) con PSA, esami ematobiochimici, DRE, eventuale ecografia trans-rettale e valutazione dei sintomi (specialmente dolore osseo). Le tecniche di immagine dovrebbero essere ripetute nel caso di evidenza clinica e/o biochimica (PSA) di progressione (Sissons 1992).

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Prof. Georg Bartsch (Reviewer)
University of Innsbruck – Innsbruck, Austria
mail: georg.bartsch@uibk.ac.at

Dr. Sergio Bracarda (Associate Editor)
Ospedale Silvestrini – Perugia, Italy
mail: serbrac@unipg.it

Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Dr. Ottavio de Cobelli (Author)
European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: ottavio.de-cobelli@ieo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Prof. Carlo Greco (Author)
Universita’ della Magna Graecia – Catanzaro, Italy
mail: carlo.greco@unicz.it

Prof. Tommaso Prayer-Galetti (Author)
University of Padua, Italy
mail: tommaso.prayer@unipd.it

Dr. Riccardo Valdagni (Author)
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori – Milan, Italy
mail: riccardo.valdagni@istitutotumori.mi.it

Tradotto da:

Dr.ssa Claudia Caserta
Ospedale Silvestrini – Perugia, Italy