State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore della regione anale

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1. Dati epidemiologici

Il tumore del canale anale è una rara patologia avente un’incidenza annua Eureopea che va dal 3 per 100.000 (Svizzera, Ginevra, uomini) a meno dell’1 per 100.000 (Inghilterra e Olanda, in entrambi i sessi) (Figura) (Parkin 2002). L’incidenza del tumore del canale anale nelle donne è circa il doppio rispetto agli uomini. Il tumore della regione anale costituisce circa il 4% di tutti i tumori anorettali (Whiteford 2001). L’epidemiologia del tumore del canale anale è notevolmente cambiato durante la seconda metà del XX secolo. In Danimarca, Svezia e USA è stata riportato un aumento del tasso di incidenza aggiustato per età (Friesh 2002; Johnson 2002; SEER 2003). La maggior parte dei tumori sono carcinomi epidermidi.

1.1.2 Sopravvivenza

Dallo studio EUROCARE (Berrino 2003) la sopravvivenza globale nel tumore del canale anale è rilevabile dai Registri dei Tumori di 22 stati europei. L’analisi di sopravvivenza è ricavabile dall’analisi di 5386 adulti con diagnosi di tumore del canale anale durante il periodo 1983-1994 e seguiti sino al 1999. La sopravvivenza relativa per gli adulti con diagnosi di tumore del canale anale era del 90% a un anno, del 60% a tre anni e del 53% a cinque anni, con una esigua ma significativa differenza tra donne e uomini(55% e 50% rispettivamente). La sopravvivenza relativa a cinque anni decresce con l’età dal 65% per i più giovani (15-54 anni) al 41% per il gruppo di pazienti più anziano (75 anni e oltre). C’è stato un significativo miglioramento della sopravvivenza a partire dal 1980.In Europa durante gli anni 1983-94, la sopravvivenza ad un anno è aumentata dal 78% all’ 81%, ed il miglioramento a cinque anni è stato tra il 48% e il 54% (Gatta 2005).

1.2 Eziologia e fattori di rischio

1.2.1 Agenti infettivi

I papillomavirus umani (HPV) sono associati allo sviluppo di verruche genitali (condiloma acuminato), lesione che può aumentare il rischio di tumore squamocellulare, dopo un periodo di latenza di più di 40 anni (zur Hausen 1977). Il tumore a cellule squamose, ma non quello a cellule transizionali, è fortemente associato ad una anamnesi passata di verruche genitali (rischio relativo del 26.9 negli uomini e 32.5 nelle donne) (Daling 1987). Con l’utilizzo della tecnica PCR, l’HPV-DNA (in particolare HPV 16) è riscontrato in più dell’80% dei carcinomi squamocellulari del canale anale (Frisch 1997) e nelle neoplasie intraepiteliali ad alto grado (Palefsky 1991) in particolare modo negli omosessuali (Scholefield 1989). I tumori nelle donne e negli omosessuali più frequentemente positivi per i papilloma virus ad alto rischio (hrHPV, in particolare HPV 13 e 16) insorgono nel canale anale, mentre i tumori epidermici perianali sono meno frequentemente positivi per hrHPV. Come i tumori della cervice uterina, lo sviluppo del tumore del canale potrebbe richiedere l’infezione da hrHPV (Frisch 1999a). La presenza di anticorpi anti capside HPV16 potrebbero essere un markers sierologico di tumore del canale anale, da quando si è dimostrato essere positivo nel 55% dei pazienti (Heino 1995). Nelle donne con anamnesi negative per verruche genitali, il tumore del canale anale è stato associato ad una sieropositività per il virus herpes simplex 1(rischio relativo di 4.1) ed all’infezione da clamidia tracomatis (rischio relativo di2.3). Negli uomini senza una storia di verruche genitali, si è trovata una associazione con la gonorrea (rischio relativo di 4.1) (Daling 1987).
C’è inoltre una alta incidenza di lesioni squamocellulari intrepiteliali del canale anale e del tumore squamocellulare nei pazienti positivi per HIV. Il rischio relativo di tumore del canale anale per infezione da HIV è di 84.1 per gli omosessuali e 37.8 per i casi di non omosessuali. L’aumento del rischio relativo di sviluppare un tumore del canale anale osservato 5 anni dopo la diagnosi di AIDS va dal 13.9 al 27.4.Dal 20% al 45% degli uomini HIV positivi ha un lesione anale intraepiteliale squamosa (AISL) ; in particolar modo una AISL alto grado può rappresentare il precursore del tumore anale (Melbye 1994b; Goldie 1999). Recenti studi dimostrano che la prevalenza di HPVDNA anale, infezioni con multipli tipi di HPV, infezioni con HPV ad alto rischio e la quantità di HPV DNA sono maggiori nei pazienti HPV positivi rispetto ai pazienti uomini HPV negativi omosessuali e bisessuali. L’HPV DNA anale è presente nel 93% degli uomini HIV positivi e nel 61% degli HIV negativi. Queste osservazioni suggeriscono che l’infezione da HIV favorisca la replicazione dei tipi di HPV più oncogeni e che l’infezione da HIV aumenti in questa popolazione le malattie anali legate ad HPV (lesioni intraepiteliali squamose e tumore anale squamocellulare) (Palefsky 1998). Recentemente, il centro per il Controllo delle Malattie non ha classificato il tumore anale come una malattia che conclama l ‘AIDS nei pazienti HIV positivi (Peddada 1997). La speranza è nata da uno studio che dimostra una riduzione del tumore cervicale legato ad infezione da HPV-16 dopo immunofissazione contro HPV (Koutsky 2002); questa strategia sembra anche essere di protezione allo sviluppo di un tumore squamocellulare.

1.2.2 Fumo

Diversi studi caso controllo hanno dimostrato che un’anamnesi di tabagismo aumenta il rischio di tumore anale da un fattore 2 a 5, indipendentemente dalle abitudini sessuali (Holmes 1988; Daling 1992). Il fumo di sigaretta è stato riportato come cofattore insieme al virus HPV nell’eziologia del tumore anale. In una recente relazione (dove è stata riportata una forte correlazione tra pratiche sessuali, infezioni veneree, promiscuità e rischio di sviluppare un tumore anale in entrambi i sessi) il fumo era fortemente legato al rischio di tumore anale solo nelle donne in menopausa e nelle pazienti con menarca tardivo e con riduzione della composizione della massa corporea; il fumo non è stato correlato ad un aumento del rischio di tumore anale nelle donne in postmenopausa o negli uomini (Frisch 1999b). E’ stata proposto pertanto un meccanismo d’azione antiestrogenico nella carcinogenesi del tumore anale.

1.2.3 Condizioni associate

Il rischio relativo di carcinoma anale aumenta dopo la diagnosi di patologie benigne anorettali, includenti fistole, fissurizzazioni, ascessi, emorroidi. Mentre il rischio relativo è più alto (12.0) durante il primo anno dopo la diagnosi di lesione benigna con una rapida diminuzione negli anni a seguire, nessuna conclusione riguardo a questa casualità è stata trovata. Una lesione benigna potrebbe probabilmente rappresentare una complicazione iniziale di un tumore anale sconosciuto. (Frisch 1994a). Comunque uno studio controllo ha rivelato che c’ è un piccolo rischio associato alla presenza di emorroidi, ulcere e fistole (Holly 1989).
Una associazione con la malattia di Crohn o con la rettocolite ulcerosa è qualche volta osservata (Tarazi 1994). Il trapianto allogenico di rene con terapia immunodepressiva ha un aumento del rischio di 100 volte di sviluppare una infezione anale da HPV ed una neoplasia (Ogunbiyi 1994).

1.2.4 Tumori associati

Si è rilevato un eccesso di casi di tumore anale in pazienti con precedente trattamento per patologia neoplastica rispetto alla popolazione di controllo (odds ratio 1.7), in particolre modo nel gruppo di pazienti curati per un tumore della vulva/vagina (R.R.= 15.4), cervice (R.R.= 4.6), CERVIXOR malattie ematologiche. A seguire altri tumori sono associati ad un aumento dell’incidenza in particolare tumori del polmone (R.R.= 2.5),della vescica,della mammella,della vulva/vagina(R.R.= 12.3)e della cervice (odd ratio 1.4) (Frisch 1994b; Frisch 1995).

1.3 Screening e case finding

1.3.1 Screening

Il Pap Test anale eseguito in pazienti uomini omosessuali HIV positivi per riconoscere una neoplasia anale intraepiteliale è raccomandata con un vantaggio costo benificio nel prevenire il tumore anale invasivo.Se questo approccio possa essere o meno utile anche in altre popolazioni a rischio non è noto. Inoltre non è noto se i recenti progressi nella terapia dei pazienti HIV possa influenzare la patogenesi del tumore anale intraepiteliale, e quindi per conseguenza, il rischio di tumore anale (Goldie 1999). Per il momento non ci sono dati in favore di un programma di screening nel tumore anale.

 1.4 Riferimento del paziente

1.4.1

La maggior parte dei pazienti sono trattati con una strategia terapeutica multimodale. E’ pertanto raccomandato l’invio dei pazienti in strutture con una equipe multidisciplinare con pratica nei diversi campi necessari a fornire un adeguata terapia. Il team deve consistere in un radiologo, un endoscopista, un patologo (per la diagnosi, la stadiazione e la valutazione della risposta), un radioterapista, un oncologo medico, un chirurgo, tutti con una adeguata esperienza per affrontare i potenziali effetti tossici del trattamento.

1.5 Recenti reviews

Cummings BJ. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for anal cancer. Sem Oncol 1992; 19, Suppl 11: 102-108.
Frisch M, Glimelius B, Van Den Brule AJC et al. Sexually transmitted infections as a cause of anal cancer. NEJM 1997; 337: 1350-1358.
Deans GT, McLeer JJA and Spence RAJ. Malignant anal tumours. Br J Surg 1994; 81: 500-508.
Mitchell EP. Carcinoma of the anal region. Sem Oncol 1988; 15: 146-153.
Klas JV, Rothenberger DA, Wong WD, Madoff RD. Malignant tumors of the anal canal: the spectrum of disease, treatment, and outcomes. Cancer 1999; 85: 1686-93.
Ryan DP, Compton CC, Mayer MD. Carcinoma of the anal canal. N Engl J Med 2000; 342: 792-800.

Figura

tumore dela regione anale_figure1

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

Carcinomi a cellule squamose insorgono dall’epitelio che riveste il canale anale. Questo tessuto deriva dal tessuto ectodermico embrionale, e questo tumore ha caratteristiche in comune più con i tumori cutanei che con il tumore rettale.Gli HPV ad alto rischio (HPV tipo 13 e 16) si possono integrare nel DNA del tumore anale squamocellulare e potrebbero giocare un ruolo nella carcinogenesi del tumore anale. L’integrazione di HPV 16 è riscontrata in più del 80% dei tumori del canale anale (Frisch 1999a).

2.1.2 Alterazioni genetiche

Non è segnalato nè documentata una predisposizione genetica; una espressione aberrante di p53 (Jakate 1993; Ogunbiyi 1993a) e di c-myc (Ogunbiyi 1993b) è implicata nello sviluppo di tumore anale.

2.2 Tipi istologici

2.2.1 Istotipi

Il tumore squamocellulare (o tumore epidermoide) rappresenta circa l’ 80% dei tumori anali. La maggior parte dei tumori del margine anale sono cheratinizzati e ben differenziati, mentre quelli localizzati nel canale anale sono spesso non cheratinizzati e poco differenziati. I tumori che crescono nella parte alta del canale anale, intorno alla linea dentata, mostrano un pattern misto di adenocarcinoma e tumore squamoso: sono definiti transizionali o tumore basaloide. Tutti i termini sono sinonimi, l’ultimo è quello correntemente più utilizzato.Il tumori di tipo basaloide rappresentano circa il 40% dei tumori dell’ epidermide, ma questa proporzione potrebbe variare in base a diversi criteri di valutazione dell’istotipo predominante.Da un punto di vista clinico e prognostico, la distinzione tra questi due istotipi è di scarsa rilevanza, in quanto nessuna differenza prognostica tra tumore squamocellulare e basaloide è mai stata dimostrata (Salmon 1986); quindi le indicazioni terapeutiche e i risultati sono equivalenti. Una variante molto aggressiva del carcinoma basaloide, che è stata descritta è un tumore a piccole cellule: è un tumore che cresce rapidamente, simile ai tumori a piccole cellule. L’adenocarcinoma dell’ano è raro (il 5%-10% dei casi fino al 18% nelle recenti reviews); la maggior parte dei casi riportati dei tumori colloidi crescono o su una fistola anale o sui tumori del retto basso.

2.2.2 Condizioni precancerose

Le lesioni precancerose costituite da displasia severa o tumore in situ potrebbero riscontrarsi in più dell’80% dei casi di tumore squamocellulare del canale anale, in particolare quelli che crescono in corrispondenza della zona transizionale (Fenger 1986; Fenger 1981). Le lesioni squamocellulari intraepiteliali anali (ASIL) possono rapidamente progredire in lesioni ad alto grado, le regressioni di queste lesioni ad alto grado sono rare, le ASIL in particolare possono rappresentare il precursore del tumore del canale anale (Goldie 1999). Le condizioni premaligne sono la papulosi bawenoide e la malattia di Bowen.

2.2.3 classificazione ICD-O

I codici della ICD-O (International Classification of Diseases for Oncology) sono posti tra parentesi (ICD-O 2000).
Carcinoma a cellule squamose [8070/3]
Carcinoma transizionale[8120/3]
Carcinoma cloacogenico[8124/3]
Adenocarcinoma [8140/3]
Melanoma [8720/3]
Malattia di Paget [8542/3]
Carcinoma a cellule basali[8090/3]
Adenoide cistico [8200/3]
Carcinoma mucoepidermoide [8430/3]
Carcinoma basaliode[8123/3]
Carcinoma a piccole cellule[8041/3]
Carcinoma duttale anale [8215/3]
Linfoma [9590/3]
Leiomiosarcoma [8890/3]
Fibrosarcoma [8810/3]
Carcinoma dei dotti delle ghiandole sudoripare [8400/3]
Sarcoma Kaposi [9140/3]

2.3 Particolari istotipi considerati altrove

Sottotipi istologici rari che potrebbero crescere nella regione anale includono il carcinoma a piccole cellule, il linfoma,il melanoma, il leiomiosarcoma.
I melanomi costituiscono circa l’1-4% di tutti i tumori anali, e l’1-2% di tutti i melanomi. La maggior parte sono pigmentati ad un esame al microscopio, ma pochi sono intensamente melanotici. I melanomi anali potrebbero essere confusi con emorroidi trombizzate, errore che rimanda la diagnosi.

2.4 Grado

Il grado istopatologico del tumore anale è il seguente:
G1 ben differenziato
G2 Moderatamente differenziato
G3 Poco differenziato
G4 Carcinoma indifferenziato, è riservato a quei tumori che non hanno nessuna specifica differenziazione.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

I sintomi del tumore anale non sono specifici. Sanguinamento rosso vivo, prurito e fastidio sono sintomi comuni; sono sintomi spesso discontinui che potrebbero non mettere in allarme il paziente; Il 70-80% dei tumori anali sono diagnosticati come condizioni benigne. Pazienti con la malattia di Bowen presentano frequentemente un prurito anale da diverso tempo. Pazienti con malattia di Paget possono essere asintomatici, o avere prurito anale o placche eritematose sanguinanti. L’associazione frequente del tumore anale con la malattia di Paget, la leucoplachia, le emorroidi, le ragadi o le fistole rendono la dianosi spesso difficile. E’ per tutte queste ragioni che la maggior parte dei pazienti si presentano con un tumore anale in stadio avanzato (il 60-70% dei casi hanno un diametro massimo di 4 o più cm). Sintomi quali ad esempio dolore alla defecazione, secrezioni anali o alterazioni dell’alvo suggeriscono una grossa lesione; l’incontinenza o la presenza di fistola rettovaginale sono generalmente riscontrati nei tumori più avanzati. I tumori del canale anale generalmente si sviluppano come un’ ulcera a carattere infiltrativo, con una crescita di piccoli margini; nella parte più alta del canale può,più raramente, crescere con aspetto polipoide, ma mantiene una componente infiltrativa rilevante. I tumori del canale anale inferiore crescono con caratteristiche espansive, una parte potrebbe rilevarsi nell’ano o nella parte posteriore della vagina. Il coinvolgimento dell’orifizio anale così come del retto distale è comune. L’estensione agli organi adiacenti- vagina, prostata o spazio ischiorettale avviene nel 15-20% dei pazienti; in questo caso il tumore si può presentare come un ascesso perianale o una fistola. Un aumento dimensionale di un linfonodo inguinale potrebbe essere il primo segno di un tumore del canale anale. La diagnosi di ernia o di adenopatia infiammata può portare ad un serio ritardo nella diagnosi. Qualche volta il riscontro di metastasi epatiche può portare alla diagnosi di tumore anale (Klas 1999).

3.2 Strategie diagnostiche

Un’ accurata esplorazione della regione anale può fornire informazioni essenziali riguardo alla presenza, al sito ed all’estensione del tumore anale. La biopsia di ogni area sospetta è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C. L’esplorazione vaginale e perianale sono di grande aiuto nel definire il grado di infiltrazione dello spazio retto vaginale e dei tessuti laterali. Se l’esplorazione anorettale è dolorosa o vi è una stenosi anulare, un riesame in anestesia generale è raccomandato con un livello di evidenza di tipo C. Linfonodi perirettali metastatici possono essere riscontrati all’esame digitale, ma la valutazione radiologica moderna può essere più accurata. I linfonodi inguinali sono facilmente riscontrati all’esame palpatorio, ma la loro natura è spesso di difficile valutazione specialmente negli stadi iniziali. Circa un terzo dei pazienti si presenta con delle adenopatie ingrandite in sede inguinale, ma solo il 50% di questi è patologico (Gerard 1998; Klas 1999).

3.3 Diagnosi patologica

Le biopsie di ogni lesione sospetta riscontrata nel canale anale o ai margini è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C. Linfonodi inguinali ingranditi abbisognano di una conferma istologica di malignità. In qualche caso la biopsia è eseguita in anestesia generale. E’ richiesta una biopsia con ago sottile dei linfonodi inguinali, se questa manovra risultasse negativa in linfonodi molto sospetti è consigliata, con un livello di evidenza di tipo C, una biopsia chirurgica.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione degli stadi

4.1.1 Definizione del sito

Il tumore anale si comporta come due distinte entità cliniche: tumore del canale anale e tumore del margine anale. Sfortunatamente, la distinzione fra i due siti è inconsistente ed i loro confini sono considerati differentemente, rendendo così il confronto dei dati provenienti dai vari studi molto difficoltoso. Per UICC/AJCC dal 1987, il margine anale è la giunzione della linea pettinea alla membrana mucosa del canale anale o più distalmente; il canale anale si estende dall’anello anorettale sino al argine anale; è delimitato dalla membrana mucosa al di sotto dello sfintere anale interno, includente l’epitelio transizionale e la linea dentata. Inoltre, i limiti laterali del tumore anale non sono chiaramente definiti e la zona transizionale anale ha una lunghezza variabile, al di sotto ed oltre la linea dentata.

4.1.2 Classificazioni

Classificazioni diverse del carcinoma anale sono state proposte nel tempo e nessun di queste è stata sistematicamente adottata. Classificazioni basate sulla profondità dell’infiltrazione sono principalmente post-chirugiche e quelle basate sulla dimensione sono principalmente cliniche. La stadiazione ecografia proposta nel 1991 è da considerarsi investigazionale. In questa classificazione vengono considerati, la dimensione ed il volume del tumore calcolato da una ricostruzione tramite immagini ecografiche, la profondità dell’invasione e lo stato linfonodale. Per l’UICC/AJCC (dal 1987) il margine anale è considerato la cute, i tumori che crescono oltre l’orifizio sono classificati come tumori cutanei.

4.1.3 Classificazione TNM dei tumori della cute (UICC 2002)

Tumore primario (T)
TX: Il tumore primario non può essere riscontrato
T0: Nessuna evidenza del tumore primario
Tis: Carcinoma in situ
T1: tumore di 2 cm o di dimensioni inferiori
T2: Tumore di più di 2 cm ma meno di 5 in corrispondenza della dimensione maggiore
T3: Tumore di dimensioni maggiori di 5 cm
T4: Tumore che invade in profondità le strutture extradermiche; es la cartilagine, il muscolo o osso

Linfonodi regionali (N)
NX: I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0: Nessuna metastasi linfonodale
N1: Linfonodi regionali metastatici

Metastasi a distanza (M)
MX: Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0: Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1: Metastasi a distanza presenti

Classificazione TNM del tumore del canale anale (UICC 2002)
Stadio 0 Tis N0 M0
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2
T3
N0
N0
M0
M0
Stadio III T4
Any T
N0
N1
M0
M0
Stadio IV Ogni T Ogni N M1
4.1.5 Classificazione TNM del tumore del canale anale (UICC 2002)

Tumore primario (T)
TX: Il tumore primario non può essere riscontrato
T0: Nessuna evidenza del tumore primario
Tis: Carcinoma in situ
T1: tumore di 2 cm o di dimensioni inferiori
T2: Tumore di più di 2 cm ma meno di 5 in corrispondenza della dimensione maggiore
T3: Tumore di dimensioni maggiori di 5 cm
T4: Tumore di qualsiasi dimensione che invade gli organi adiacenti; es la vagina,l’uretra,la vescica (l’invasione solo del muscolo sfintere non è classificato come T4)

Linfonodi regionali (N)
NX: I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0: Nessuna metastasi ai linfonodi regionali
N1: Metastasi ai linfonodi perirettali
N2: Metastasi ai linfonodi iliaci interni e/o inguinali in un unico lato
N3: Metastasi ai linfonodi perirettali e inguinali e/o bilateralmente agli ilaci interni e/o inguinali

Metastasi a distanza (M)
MX: Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0: Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1: Metastasi a distanza presenti

4.1.6 Stadiazione del tumore del canale anale (UICC 2002)
Stadio 0 Tis N0 M0
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2
T3
N0
N0
M0
M0
Stadio IIIA T1
T2
T3
T4
N1
N1
N1
N0
M0
M0
M0
M0
Stadio IIIB T4
Ogni T
Ogni T
N1
TN2
TN3
M0
M0
M0
Stadio IV Ogni T Ogni N M1

 4.2 Stadiazione e procedure di ristadiazione

4.2.1 Stadiazione

Una attenta esplorazione, un esame rettale ed una endoscopia anorettale sono raccomandate con un livello di evidenza di tipo C in base alla valutazione dell’estensione circonferenziale e craniocaudale del tumore anale,in particolare la dimensione, il numero dei quadranti interessati, il grado di fissità e di estensione del retto distale. L’esporazione vaginale e perianale sono raccomandati con un livello di evidenza di tipo C in base all’infiltrazione del setto retto-vaginale e dei tessuti laterali. Le metastasi linfonodali perirettali possono essere valutate con un’ esame di noduli fissi nella parete rettale, anche se le moderne valutazioni di imaging sono più affidabili. Se l’esplorazione anorettale è dolorosa o se vi è una stenosi anulare, un riesame in anestesia generale è raccomandato con un livello di evidenza di tipo C. Una biopsia con ago sottile di linfonodi inguinali aumentati di volume è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C Se la biopsia con ago sottile fosse negativa in quei linfonodi altamente sospetti, è consigliata una biopsia escissionale con un livello di evidenza di tipo C (Gerard 1998; Klas 1999).
L’eco-endoscopia (EUS) può fornire informazioni riguardo al grado di penetrazione del pavimento (sino a che i vari componenti dell’ano riescono ad essere chiaramente identificati) l’estensione circonferenziale ed il possibile interessamento linfonodale. I riscontri eseguiti per via eco-endoscopica per la maggior parte delle volte non sono controllati con la sola chirurgia, per cui il trattamento elettivo è la radioterapia, sola o in combinazione con la chemioterapia. I pazienti che vengono trattati chirurgicamente dopo valutazione eco-endoscopica sono a volte sovra o sotto trattati, dal momento che la misurazione della profondità di infiltrazione del tumore è di difficile valutazione per l’edema e l’infiammazione intorno alla lesione (Magdeburg 1999). I linfonodi perirettali di pochi millimetri possono essere valutati con l’eco-endoscopia, ma la valutazione della malignità o meno è difficoltosa dal momento che non vi sono caratteristiche specifiche di crescita tumorale; solo se si riscontra un volume aumentato (di circa 1cm) possono essere considerati con ragionevolezza come lesioni metastatiche. L’agoaspirato eseguito sotto guida ECO di linfonodi aumentati di volume è da considerarsi investigazionale (Magdeburg 1999). Quindi, nonostante la valutazione eco-endoscopica sia largamente usata per la stadiazione, ulteriori studi sono richiesti per determinare se l’ ultrasonografia endo-anale è complementare ad altre procedure mirate ad una adeguata stadiazione (Caletti 1996; Gerard 1998).
L’ultrasonografia endo-vaginale è complementare all’ultrasonografia anale per una migliore definizione di infiltrazione della parete retto-vaginale. La TC addominopelvica e la valutazione ecografia sono raccomandate con un livello di evidenza di tipo C di modo che si possa valutare un coinvolgimento degli organi pelvici, i linfonodi iliaci e il coivolgimento epatatico. La RMN è virtualmente efficace quanto la TC e possibilmente superiore nella valutazione dell’estensione locale del tumore anale, ma non ne è stata valutata la superiorità ed è ancora considerato come sperimentale. Non ci sono dati riguardo al ruolo della PET. La valutazione con una radiografia del torace è raccomandato con un livello di evidenza di tipo C. La biopsia del linfonodo sentinella é efficace, ma la sua validità nell’indicazione all’irradiazione dei linfonodi inguinali resta ancora da definire. Tale procedura é, pertanto, considerata ancora sperimentale (Gretschel 2008; Gerard 2001; Ulmen 2003).

4.2.2 Ristadiazione

La ristadiazione dopo il completamento del trattamento da eseguire con l’esame clinico e l’anoscopia è raccomandato con un livello di evidenza di tipo C (Allal 1999a; Gerard 1998). La ristadiazione con eco-endoscopia anale è sotto valutazione. La compliance del paziente può risultare bassa dovuta all’intensa fibrosi dell’ano e può essere molto difficoltoso il distinguo tra la rigidità della parete dovuta alla recidiva di malattia o alla cicatrice (Doci 1996; Magdeburg 1999).
Il controllo bioptico immediato dopo il trattamento combinato o la radioterapia non é raccomandato perchè la regressione del tumore dopo il trattamento combinato avviene lentamente (qualche volta dopo un periodo di più di due mesi) e perchè la biopsia eseguita su tessuti irradiati aumentano il rischio di sviluppare una fistola anale cronica (Gerard 1998; Schlag 1995). Nel caso di un sospetto residuo di massa o di dolore di una ulcera anale cronica, un esame clinico in anestesia generale ed uno o più biopsie sono raccomandate con un livello di evidenza di tipo C per valutare il residuo o la ripresa di malattia (Flam 1996; Gerard 1998; Grabenbauer 1998). L’efficacia della PET é attualmente in fase sperimentale (Schwarz 2007).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Fasi di malattia

Il tumore locale può determinare la crescita di una massa anale che infiltra facilmente lo sfintere anale e che determina sintomi solitamente in uno stadio precoce. Comunque, nonostante i sintomi non siano specifici, errori sia del paziente che del curante sono comuni, e la maggior parte dei pazienti si presenta quindi con un tumore localmente avanzato. L’invasione diretta della vagina, dell’uretra, della prostata, della vescica, del sacro o della pelvi può essere osservata nel 15-20% dei pazienti. La diffusione ai linfonodi regionali da parte delle cellule tumorali è comune per i tumori del canale anale (dal 10-20% per i tumori di piccole dimensioni al 60% per i tumori di dimensione maggiore) e fa seguito all’interessamento dei vasi linfatici anali. I tumori del canale anale distale interessano primariamente i linfonodi inguinali, mentre i tumori del canale prossimale interessano i linfonodi pelvici (pararettali o iliaci). Da ultimo sono interessati i linfonodi addominali. Il 25% dei pazienti con linfonodi positivi hanno un interessamento bilaterale. L’interessamento ematico raramente (meno del 10% dei casi) causa metastasi a distanza, più frequentemente al fegato, al polmone ed alla cute (Gerard 1998; Klas 1999).

5.2 Fattori prognostici

5.2.1 Fattori prognostici

In diversi studi sul tumore anale a cellule squamose, il sesso, lo stadio tumorale, l’interessamento linfonodale, la ploidia del DNA e la risposta alla radioterapia o al trattamento combinato sono fattori con significato prognosticamente indipendente per la sopravvivenza globale e il controllo locale in analisi multivariate (Bartelink 1997; Gerard 1998; Peiffert 1997a; Scott 1989). Può essere che una remissione completa dopo una dose moderata di radio-chemioterapia sia importante per la prognosi a lungo termine del paziente, ma questo studio deve essere analizzato più dettagliamente. (Bosset 2003). I sottotipi istologici del tumore squamocellulare sono di minore rilievo rispetto alla stadio nel considerare la prognosi (Salmon 1986), mentre il grado è considerato un fattore prognostico , con una sopravvivenza a 5 anni del 75% per i tumori a basso grado rispetto al 24% per i tumori ad alto grado (Goldman 1987), sebbene il suo significato non sia stato sistematicamente dimostrato. Una scarsa sopravvivenza è associata ad una aumento dell’espressione di p53 nel tumore squamocellulare del tumore anale trattato con chemioradioterapia (Wong 1999). La prognosi dell’adenocarcinoma trattato con sola radioterapia è pessimo, ma sono riportati casi di possibile tumore rettale basso; comunque la migliore sopravvivenza è riportata dopo un trattamento combinato con chemioradioterapia (Klas 1999; Sandhu 1998). L’unico fattore prognostico nel carcinoma del margine anale sembra essere l’interessamento linfonodale (Peiffert 1997b).

5.2.2 Fattori predittivi

Nessun fattore predittivo di risposta del tumore è conosciuto. Negli stadi iniziali (T1-T2), quando confermati dall’endoscopia ecografica, la probabilità di remissione completa è del 100% (Goldman 1991).

6. TRATTAMENTO

6.0 La strategia di trattamento per i tumori della regione anale

L’estensione del tumore anale richiede approcci diversi di trattamento. Il compito della cura è il trattamento definitivo possibilmente senza una chirurga mutilante. Il carcinoma squamocellulare del margine anale che non interessa il canale anale dovrebbe essere considerato primariamente come un tumore della cute. Il tumore del margine del canale anale dovrebbe essere trattato come tale.

6.1 Il tumore del margine anale

6.1.0 La strategia del trattamento

La strategia generale è basata su un approccio conservativo. Piccoli tumori possono essere resecati senza utilizzare una chirurgia mutilante. Per i tumori di dimensioni maggiori il trattamento è basato sulla terapia radiante anche se recentemente l’approccio combinato contenente radio e chemioterapia è stato introdotto.

6.1.1 Il carcinoma in situ del margine anale

Il trattamento standard per il carcinoma in situ su una base di evidenza C è l’escissione locale. Il trattamento laser è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Bandieramonte 1993).

6.1.2 Il tumore invasivo del margine anale

Il trattamento standard per i piccoli tumori del margine anale (T1N0) è l’escissione locale con un livello di evidenza di tipo C (Mendenhall 1996; Peiffert 1997a; UKCCCR 1996). L’escissione radicale chirurgica richiede un adeguato margine di escissione di tessuto normale (1 cm). I carcinomi T2N0 hanno un aumento significativo del rischio di metastasi linfonodali; la radioterapia sul tumore primario e l’irradiazione inguinale profilattica bilaterale è l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C (Mendenhall 1996; Peiffert 1997a). La chemiradioterapia combinata è appropriata per uso clinico individualizzato nei carcinomi T2N0 con un livello di evidenza 2 (UKCCCR 1996). In questo studio, i pazienti con un tumore ad uno stadio iniziale dimostrano un 55% di riduzione di rischio di fallimento locale quando vengono trattati con una terapia combinata. Sia i tumori del canale anale T2N0 che i tumori del canale anale T1-T2 N0 sono inclusi nell’analisi (Northover 1997). Nei pazienti con una malattia avanzata (T3-T4 o N1-N3) l’approccio standard è la radioterapia concomitante con un livello di evidenza di tipo C (Mendenhall 1996; UKCCCR 1996).

6.1.3 La recidiva di tumore del margine anale

La scelta del trattamento dipende dal trattamento precedente. La ri-escissione locale è raccomandata in pazienti selezionati con un livello di evidenza di tipo R (la continenza anale è preservata sino a che l’escissione non interessa più di metà della circonferenza dell’ ano). Per le recidive di grandi dimensioni dopo l’escissione locale, è richiesta una resezione addomino-perineale, il trattamento standard è la chemioradioterapia con livello di evidenza di tipo R Nei pazienti precedentemente irradiati il trattamento raccomandato è la chirurgia di salvataggio (resezione addomino-perineale) con un livello di evidenza di tipo C (Mendenhall 1996; Peiffert 1997a).

6.2 Il tumore del canale anale

6.2.0 Strategia di trattamento

Lo scopo del trattamento è possibilmente la cura definitiva senza una chirurgia mutilante. La chirurgia di salvataggio può essere necessaria per una una malattia residua dopo la terapia radiante o chemioradioterapia concomitante, per le recidive locali o i postumi.

6.2.1 Il trattamento per il carcinoma in situ del canale anale

Il carcinoma in situ dovrebbe essere asportato chirurgicamente con un livello di evidenza di tipo C. Il trattamento laser è opportuno solo con un livello di evidenza 3 (Bandieramonte 1993).

6.2.2 Il trattamento per il tumore limitato del canale anale (T1-T2 N0)

Nei tumori che misurano meno di 2 cm l’intento del trattamento è curativo senza una chirurgia mutilante. L’escissione locale del cancro invasivo determina un tasso di recidiva maggiore del 46% con una sopravvivenza a 5 anni tra il 46 e il 55% (Beahrs 1976; Frost 1984 Greenall 1985; Longo 1994). Questo tipo di escissione locale non è adeguato. L’approccio standard è la radioterapia data solo con fasci esterni od in combinazione con la brachiterapia, determinando un controllo locale ed una preservazione dello sfintere anale nel 70-100% dei casi nei tumori T1-T2 N0, mentre la sopravvivenza legata al tumore a 3 anni è del 70-90%. Gli effetti collaterali a lungo termine (come ulcere anali, sanguinamento,necrosi anali, stenosi, fistole) sono circa il 10-30% degli eventi tardivi in pazienti trattati con la terapia radiante e puo’ avvenire nel 6-12% dei pazienti con colonstomia; il rischio di sequele a lungo termine sembra essere maggiore nell’irradiazione con alte dosi (Allal 1993; Allal 1997; Doggett 1988; Martenson 1993; Sandhu 1998). La radioterapia interstiziale è stata impiegata come modalità singola o in associazione con la radioterapia a fasci esterni con modalità boost. Mentre sembra che non ci sia un reale vantaggio in questa modalità oltre ai fasci esterni, il boost dato con l’impianto interstiziale di Iridio 192 è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Gerard 1998; Sandhu 1998). Un recente studio del UKCCCR Cancer Trial Working Party suggerisce che la chemio-radioterapia combinata è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 in pazienti con un tumore T1-T2 N0 (Northover 1997; UKCCCR 1996), anche se la morbidità precoce è significativamente più frequente nel braccio con il trattamento combinato. In questo studio, i pazienti con un tumore ad uno stadio precoce mostrano un aumento del controllo locale del 20% a 4 anni quando trattati con la terapia combinata (recidiva locale del 50% vs il 26%). Un approccio combinato con chemio-radioterapia concomitante è l’opzione standard con un livello di evidenza 1 nei tumori che misurano più di 3-4 cm (Bartelink 1997; Flam 1996; John 1998; UKCCCR 1996). L’approccio combinato è superiore al trattamento radiante in termini di controllo locale (tasso di controllo locoregionale del 52% vs 70%) ed una riduzione della chirurgia demolitiva (con una riduzione assoluta del 13-32% della necessità di colonstomia) senza un significativo aumento di effetti collaterali a lungo termine, anche se due studi riportano una morbilità severa precoce nel braccio del trattamento combinato. Non è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale (il tasso di sopravvivenza riportato a 5 anni è intorno al 60%).

6.2.3 Il trattamento del cancro del tumore anale avanzato (T1-T2 N1-N3 o T3-T4 qualsiasi N)

Il trattamento standard del carcinoma localmente avanzato del tumore del canale anale è la chemio-radioterapia concomitante con un livello di evidenza 1 (Bartelink 1997; Flam 1996; John 1998; UKCCCR 1996). La resezione addominoperineale dovrebbe essere riservata come modalità di trattamento di salvataggio per i pochi pazienti nei quali è fallita la terapia combinata. Nei pazienti con sintomi ostruttivi la chemioradioterapia potrebbe essere data dopo una colostomia transitoria. Nel caso di sanguinamento,questo si potrebbe autolimitare pochi giorni dopo la radioterapia. L’approccio combinato è superiore al trattamento radiante in termini di controllo locale (68% vs 50%) ed una riduzione della chirurgia demolitiva (tasso di colostomia non eseguita del 2% vs 40%), senza un significativo aumento di effetti collaterali tardivi (circa 10%) (Bartelink 1997). I risultati a lungo termine dell’approccio combinato suggeriscono che la resezione addominoperineale dovrebbe essere evitata nei pazienti con una remissione patologica completa e mantenuta una funzione dello sfintere anale nella maggior parte dei pazienti. L’approccio combinato fornisce un alto tasso di regressioni tumorale, incluso un alto tasso di remissioni complete (80%-90%) pertanto una chirurgia estesa includente la chirurgia addominoperineale potrebbe essere evitata nella maggior parte dei casi. Non si sono osservati vantaggi nella sopravvivenza globale a 3 anni (70-60% per entrambi i gruppi). La chemioterapia neoadiuvante seguita da chemioradioterapia concomitante è ancora sperimentale (Meropol 1999; Peiffert 2001; Svensson 1998). La presenza di un interessamento linfonodale, di un ulcerazione del tumore, è in entrambi i casi un fattore prognostico negativo. I pazienti con metastasi linfonodali, nonostante rappresenti un fattore prognostico negativo, non rispondono differentemente rispetto a quelli senza interessamento linfonodale (Cummings 1993; John 1998). In casi selezionati con un interessamento linfonodale bulky l’escissione di linfonodi di grandi dimensioni prima (Schlag 1995) o dopo (Gerard 2001) la chemioradioterapia è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3.

6.2.4 Il trattamento del tumore del canale anale nei pazienti HIV positivi

Esiste qualche dato riguardo alla risposta ed alla tolleranza dei pazienti HIV positivi trattati per tumore anale. La chemio-radioterapia, dovrebbe essere data indipendetemente dallo stadio. Dovrebbe essere considerato che la tolleranza è un evento peggiore rispetto ai pazienti non infettati specialmente in presenza di infezioni opportunistiche maggiori. Quindi è importante iniziare con un trattamento antivirale efficace ed aumentare la conta dei CD4 prima di avviare un trattamento tumore specifico con un livello di evidenza 3 (Place 2001). L’asportazione chirurgica locale seguito da una radioterapia a fasci esterni come unico trattamento potrebbe essere data per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei pazienti con AIDS definita da infezioni opportunistiche maggiori. La chemioterapia e basse dosi sono appropriate per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti HIV positivi senza AIDS o nei pazienti con AIDS ma senza una concomitante infezione opportunistica maggiore (Cleator 2000; Peddada 1997).
Lavori recenti hanno dimostrato che i trattamenti antiretrovirali consentono risultati comparabili con quelli riportati in pazienti non infetti (Mathieu 2007; Wexler 2008).

6.2.5 Il trattamento del tumore del canale anale nei pazienti anziani

Nei pazienti con un età maggiore di 75 anni, una dose piena di radioterapia curativa con o senza chemioterapia (in accordo alla stadio tumorale ed alle condizioni generali del paziente) è fattibile in più dell’80% dei casi. Il tasso di complicazioni acute o tardive appare simile a quelle osservate nei pazienti più giovani. Comunque , le dosi di MMC e di 5 FU sono del 20% inferiori a quelle date ai pazienti più giovani e sono richieste più interruzioni di RT non pianificate nei pazienti trattati con la modalità combinata. Reazioni acute di grado 3 sono il doppio nel gruppo di pazienti trattato con RT-CT che nel gruppo trattato con RT (60% vs 30%). La fatigue acuta (grado2-3 nel 58% dei pazienti) è più intensa nei pazienti anziani trattati con chemioradioterapia. I risultati oncologici sono buoni. La radioterapia o la chemioradioterapia sono appropriate per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in accordo con lo stadio tumorale e le condizioni generali del paziente. Per adattare le tecniche di radioterapia (al fine di irradiare solo un piccolo volume e limitare la dose totale a 55 Gy per i pazienti con una risposta iniziale buona) e le dosi di chemioterapia con un approccio combinato è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R (Allal 1999b).

6.3 Residui di tumore anale

6.3.1 I residui di malattia dopo la chemio-radioterapia

Un residuo microscopico grande o piccolo alla biopsia di uno strato intero è presente nel 6-18% dopo la chemioradioterapia. Le biopsie con solo piccole cellule tumorali possono essere ripetute dopo 6 settimane e possono persuadere per una completa remissione in qualche paziente con un livello di evidenza 3. L’opzione standard per questi pazienti è la resezione addominoperineale. Residui di malattia macro o microscopici ad una biopsia profonda della cute è presente nel 6-18% dei pazienti dopo chemio-radioterapia. Le biopsie con solo poche cellule tumorali potrebbero essere ripetute dopo 6 settimane e poter indicare una remissione completa in qualche paziente con un livello di evidenza 3. L’ opzione standard per questi pazienti è la resezione addominoperineale (RAPsec Miles) con una colostomia permanente con un livello di evidenza di tipo C. 10 vecchie pubblicazioni e 5 più recenti dimostrano risultati a lungo termine dopo la resezione addominoperineale sec Miles. I risultati sono discordanti ed includono sia risultati di persistenza che di recidiva di malattia: controllo locale di malattia in un range tra l’80% e lo 0%, e la sopravvivenza a lungo termine tra il 64% e lo 0%. Piccoli numeri di pazienti analizzati per trattamento iniziale differente, stadio, tempo alla biopsia e tempo alla RAP potrebbero spiegare queste differenze. In pazienti operabili con la possibilità di un R0 la RAP potrebbe essere proposta con un livello di evidenza 3 (Nilsson 2002; van der Wal 2001; Smith 2001; Pocard 1998). Le infezioni delle ferite pelviche o perineali si osservano nel 30% dei pazienti (Allal 1999a; Grabenbauer 1998; Pocard 1998). La chirurgia di salvataggio non demolitivi è sotto valutazione e si deve considerare sperimentale (Allal 1999a; Zoetmulder 1995). La brachiterapia per evitare una colostomia permanente è da considerare appropriata per uso clinico individualizzato in casi selezionati ma sembra essere legata ad una alta incidenza di ri-recidive. Le seconda linea di chemioterapia per un ciclo di cisplatino e 5 fluorouracile in pazienti precedentemente trattati con mitomicina e 5fluorouracile, e inoltre seguita da una bassa dose di RT (9Gy) è da considerare appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 per l’ evidenza di malattia documentate alla biopsia eseguita 4-6 settimane dopo la fine della chemioradioterapia con piu di 50.4 Gy (Flam 1996). Di 22 pazienti valutati, 11 (50%) sono vivi senza malattia a 4 anni, ma solo un terzo (4 pazienti) potrà evitare la colostomia. I pazienti resistenti alla chemio-radioterapia hanno una cattiva prognosi, circa il 75% di loro muoiono per una malattia non controllata dopo una chirurgia demolitivi di salvataggio.

6.4 Recidiva locoregionale del tumore anale

6.4.1 Recidiva locoregionale

La recidiva locoregionale avviene nel 10-32% dei pazienti dopo una iniziale radiochemioterapia entro I primi due anni dal trattamento (tempo mediano alla recidiva 6-8 mesi). Lo stadio tumorale ed i metodi di trattamento variano in base allo sviluppo della malattia recidiva (Allal 1999a; Bartelink 1997; Flam 1996; John 1998; Longo 1994; UKCCCR 1996). L’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C per questi pazienti è la resezione addomino-perineale con una colostomia permanente (RAP sec Myles). La chirurgia curativa di salvataggio può essere offerta a circa il 60% dei pazienti che hanno una recidiva di malattia. La sopravvivenza a 5 anni dopo diagnosi di recidiva loco-regionale di malattia è di circa il 30% per tutti i pazienti, mentre l’approccio con RAP offre una sopravvivenza del 50% per i pazienti operabili per recidiva locale, rispetto però ad un aumento delle complicanze post-operatorie (infezione delle ferite pelviche o perineali nel 30% dei pazienti, il tempo curativo finale tra 3 e 4 mesi) (Allal 1999a; Longo 1994; Pocard 1998; Tanum 1993). I risultati oncologici sono pessimi particolarmente per i pazienti con una recidiva locoregionale, per I pazienti con un tumore iniziale avanzato nessun paziente con un tumore iniziale T4 o una recidiva locoregionale può essere salvato, solo il 17% dei pazienti con tumore iniziale T2-3 N1-3 sono vivi con una malattia controllata (Allal 1999a). I report di Pocard non segnalano lungo sopravviventi dopo una RAP di salvataggio per I pazienti con una recidiva di malattia dopo una radioterapia iniziale (Pocard 1998). La scoperta precoce di una recidiva locale di malattia potrebbe essere importante. Questi risultati includono pazienti con sia una persistenza che una recidiva di malattia; non è chiaro se i pazienti con una recidiva di malattia hanno una prognosi migliore rispetto ai pazienti con malattia persistente o viceversa (Allal 1999a; Pocard 1998). La chirurgia di salvataggio non demolitiva è in fase di valutazione e potrebbe essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 per i pazienti non adatto per una RAP o per quelli che presentano una fallimento (Allal 1999a; Zoetmulder 1995). La chemioterapia di salvataggio con o senza re-irradiazione è in fase sperimentale e non potrebbe essere somministrata con un approccio curativo.

6.4.2 Recidiva linfonodale

In pazienti con metastasi linfonodali inguinali metacrone dopo una terapia multimodale il trattamento raccomandato con un livello di evidenza di tipo C è una escissione dei linfonodi ingranditi e a seguire una irradiazione i cui dosaggi sono dipendenti dalla precedente dose e piano di terapia.

6.5 Metastasi a distanza metacrone

6.5.1 Metastasi a distanza

Circa il 20% dei pazienti che sviluppano metastasi a distanza hanno una pessima prognosi. Ci sono molti pochi studi sul trattamento delle metastasi a distanza, ma il tumore è relativamente chemiosensibile. La grande parte degli studi che utilizzano un unico chemioterapico per il tumore metastatico hanno incluso solo un piccolo numero di pazienti, e nessun singolo regime può essere raccomandato come opzione standard di trattamento. Regimi più attivi nella malattia metastatica includono il cisplatino. Risposte sono state viste con questo singolo agente chemioterapico (Fisher 1978; Salem 1985). La bleomicina e la vinblastina o la vindesina, quando usate in combinazione con il cisplatino hanno dato una tasso di risposta del 29% in 21 pazienti valutati (Fisher 1978). Risposte sono state anche documentate utilizzando come singolo agente la doxorubicina (Fisher 1978). Cosi come se usato il carboplatino da solo (Evans 1993). La combinazione di cisplatino e fluorouracile è appropriata per uso clinico invidualizzato con un livello di evidenza 3. Questa combinazione è stata studiata in un totale di 25 pazienti, dando il 16% di risposte complete ed il 48% di risposte parziali (Khater 1986; Ajani 1989; Mahjoubi 1990). La radioterapia è raccomandata per un controllo palliativo della malattia metastatica, ad esempio il dolore osseo metastatico o le metastasi cerebrali. Nessuna importante esperienza con la chirurgia di resezione di metastasi epatiche o polmonari stata riportata, anche se può essere appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R in pazienti con lesioni isolate.

6.6 Metastasi sincrone a distanza

E’ una presentazione rara di malattia. Lo scopo è il controllo della malattia locale associate possibilmente con una risposta tumorale della malattia metastatica. Un approccio combinato di chemioradiazione seguite da chemioterapia sola è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R.

6.A La radioterapia

La radioterapia standard potrebbe includere i linfonodi perirettali, il perineo e, se positivo, anche i linfonodi inguinali e iliaci con un livello di evidenza di tipo C. Diverse tecniche sono impiegate: due campi opposti paralleli o tre-o quattro campi tecnici o un campo diretto perineale. Per evitare l’irradiazione dell’intestino sono raccomandati accorgimenti specifici. Le dosi ed i campi richiedono studi diversi. Volumi di irradiazione molto ampi sembrano non ottimali e poco tollerati. La minima dose richiesta di raggi esterni (EBRT) è generalmente di 45-50 Gy sulla pelvi e sul perineo con un livello di evidenza di tipo C. Gli studi retrospettivi suggeriscono che vi è una correlazione dose-risposta nel tumore anale e che un maggiore controllo è ottenuto con più di 55 Gy di EBRT (Gerard 1998; Martenson 1993; Willett 1996). Un boost addizionale di 19-25 Gy sul sito primario sino a raggiungere una dose totale di 55-67 Gy è appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioradioterapia concomitante o nei casi di remissione parziale (Sandhu 1998). Il boost è erogato in diversi modi (EBRT con Quattro campi con fotoni, un campo perineale diretto con elettroni e protoni, una brachiterapia interstiziale) una brachiterapia con impianto interstiziale di Iridio 192 è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Gerard 1998; Sandhu 1998). Gli effetti collaterali a lungo termine (come ulcere anali, sanguinamento, necrosi anali, stenosi, fistole) costituiscono circa il 10-30% degli eventi a lungo termine nei pazienti trattati con radioterapia e che potrebbero ricorrere alla colostomia nel 6-12% dei pazienti; il rischio di sequele a lungo termine sembra essere maggiore nei casi di irradiazione a dosaggi maggiori (Allal 1993; Allal 1997; Doggett 1988; Martenson 1993; Sandhu 1998). L’irradiazione dell’area inguinale dipende dallo stadio del tumore e dalla distanza del tumore che se è meno di un cm dal margine anale o invade il margine anale può essere data con un livello di evidenza 3. La dose di radioterapia in una malattia che non invade I linfonodi sembra essere sufficiente una dose tra i 36 e i 30 Gy con livello di evidenza 3. Nel caso di linfonodi interessati e di grandi dimensioni la dose potrebbe essere non più di 36 Gy seguita da un’escissione dei linfonodi rimanenti. In caso di linfonodi inguinali di dimensioni maggiori la dose non dovrebbe essere superiore ai 36 Gy seguita da escissione dei linfonodi rimanenti. Dosi più alte sui linfonodi inguinali a sua regione che ha subito una linfadenectomia determina un alto rischio di linfedema e potrebbe essere somministrata con un livello di evidenza 3. Un trattamento radioterapico dilazionato in più di 5 settimane deteriora il risultato con un livello di evidenza 3 (Weber 2001). Ci sono risultati diversi in letteratura riguardo ad un piccolo gap di sole 2 settimane. Nello studio americano si sono segnalate un maggior numero di colostomie (John 1966), questo non è stato visto nell’ultimo trial dell’ EORTC (Bosset 2003).
Uno recente studio del RTOG, con un’interruzione pianificata di due settimane, non ha riportato alcuna differenza in termini di ricaduta locoregionale, rispetto ai pazienti dello studio RTOG 92-08, per i quali non era stata prevista interruzione (Konski 2008).

6.B La chemioradioterapia

Per questi pazienti sottoposti a un trattamento combinato l’approccio standard di chemioradioterapia è basato su una combinazione di 5 fluorouracile e mitomicina C per 2 cicli concomitanti a radioterapia con un livello di evidenza 1 (Bartelink 1997; Flam 1996; UKCCCR 1996). La chemioterapia può iniziare in die uno con la radioterapia. Diverse schedule di trattamento possono essere impiegate. Non c’è evidenza che un ciclo sia superiore ad un altro, ftranne che in termini di tossicità. Il ruolo della mitomicina C è stato stabilito con un trial randomizzato (Flam 1996). L’ associazione di mitomicina C e 5 fluorouracile con radioterapia determina una significativa riduzione (50%) di recidiva locale (36% vs 17%) e di colostomia (58% vs 64%) ed un beneficio di sopravvivenza libera da malattia comparata all’utilizzo di 5 fluorouracile radioterapia. La sopravvivenza a 5 anni è simile nei due gruppi (65%). L’effetto benefico della mitomicina è stato osservato nella maggior parte dei tumori avanzati (diametro >5 cm). Una tossicità ematologia significativamente aumentata è attesa nei pazienti che hanno ricevuto mitomicina C, con il 23% vs 7% di grado 4 di tossicità, ma non c’è differenza per le tossicità a lungo termine. La mortalità tossica con il trattamento combinato è circa dell’1-3% ed è generalmente legato a sepsi neutropenica. La schedula ottimale di chemio-radioterapia non è ancora stata definita. La radioterapia con alte dosi è richiesta per ridurre la resezione addomino-perineale di salvataggio (Ajlouni 1984; Cummings 1991; Miller 1991; Nigro 1989; Sischy 1985). La minima dosa richiesta è di 45-50 Gy alla pelvi ed al perineo. E’ richiesta una irradiazione sui linfonodi inguinali. La recidiva locale è più comune nei casi di utilizzo di basse dosi di raggi (meno di 45 Gy) (Willett 1996). Le dosi di radiazione dovrebbero aggirarsi tra i 45 e i 70 Gy in studi più recenti. Con l’intento di ridurre la tossicità locale, si è provato ad utilizzare una pausa di radioterapia (per 59-70 Gy) ed una dose piena di chemioterapia (Bartelink 1997; John 1996). Un piccolo incremento dell’incidenza di colostomia è stato riportato (John 1996). Non è chiaro se un dosaggio elevato di radioterapia (60-70 Gy) rispetto ad una dose moderata (45-50 Gy) sia meglio in termini di controllo locale (Bartelink 1997 ; Martenson 1996; Willett 1996) o se i fattori di trattamento siano legati ad un minor controllo locale rispetto a fattori prognostici clinici pre-terapeutici (Allal 1997; Bartelink 1997; Peiffert 1997b). All’ ASCO 2006 uno studio randomizzato dell’intergruppo US è stato presentato comparando la chemioradioterapia standard con 5FU e mitomicina C rispetto al braccio sperimentale con 2 schedule neoadiuvanti di Cisplatino 75mg/mq nel die 1 e quattro giorni di 5 FU ed una successiva radio-chemioterapia con gli stessi agenti citostatici durante la prima e quinta settimana di radioterapia. 598 su 682 pazienti sono stati analizzati, ed entrambi I gruppi erano ben suddivisi. La DFS preliminare a 5 anni era del 56% nel gruppo standard, del 48% nel gruppo sperimentale, (p = 0,28), la sopravvivenza a 5 anni stimata è in entrambi i gruppi del 9%. Tossicità non ematologiche di grado 3 e 4 sono state del 76 e del 75%, ed è stata significativamente inferiore nel gruppo sperimentale (67% vs. 47%, p = 0,0004). Lo studio è fallito nel dimostrare un miglioramento del trattamento del braccio sperimentale con CDDP/5FU rispetto al trattamento standard (Ajani 2006). Per i tumori in stadio avanzato l’utilizzo di fluorouracile in infusione continua (200 mg/kg/d) in associazione a Mitomicina con uno split di radioterapia con una differenza di soli 2 settimane sembra dare risultati promettenti con un tasso di RC del 90,6%, un controllo locale del 88,8%, una sopravvivenza senza colostomia dell’81% ed una sopravvivenza globale a tre anni dell’81%. La tossicità tardiva di grado 3 e 4 è stata del 16%. La tossicità acuta è risultata tollerabile (Bosset 2003). Questi risultati di tossicità migliori del 20% rispetto ai precedenti trial portano l’EORTC a proporre lo schema di trattamento come nuovo standard di trattamento con un livello di evidenza 3. In uno studio di fase II randomizzato questa nuova schedula di trattamento è stata comparata ad una schedula di chemioterapia che utilizza il 5FU in infusione continua e il cisplatino settimanale. I risultati dello studio non sono ancora disponibili.

7. EFFETTI A LUNGO TERMINE E SEQUELE

7.1 Il trattamento degli effetti collaterali e delle sequele a lungo termine

Effetti severi a lungo termine (sanguinamento, necrosi dolorosa dell’ano, ulcerazioni della cute, fibrosi severa, ostruzione intestinale, diarrea cronica) sono stati osservati nel 15-30% dei pazienti dopo una radioterapia o chemioradioterapia. Approssimativamente il 5-10% dei pazienti hanno complicazioni maggiori tali da richiedere una colostomia (Allal 1993; Bartelink 1997; Gerard 1998; Martenson 1993; Sandhu 1998). La radioterapia determina sequele maggiori se sono stati usati larghi volumi di trattamento o alte dosi giornaliere (>2 Gy). Una insufficienza anale è una delle sequele più frequenti. Comunque, è difficile determinare se sono determinati dall’invasione tumorale o dalla chemioterapia da sola. Il dolore cronico pelvico può essere dovuto a microfratture multiple nell’osso sacrale, e disfunzioni vescicali sono occasionalmente osservate. I disturbi insorgono solitamente un anno dopo la radioterapia, e regrediscono spontaneamente circa 1-2 anni dopo. La funzione dello sfintere anale e la qualità di vita a lungo termine (QOL) dopo il trattamento conservativo è stato stabilito dopo pochi recenti studi, utilizzando differenti sistemi di score. La completa continenza o i range di normale funzione anale vanno dal 56 al 100%. I tassi di qualità di vita a lungo termine sono accettabili, con l’eccezione di pazienti che hanno severe complicanze o disfunzioni anali severe (Allal 1999c; Gerard 1998; Sandhu 1998; Vordermark 1999). Per i pazienti con disfunzioni anali persistenti e la resezione anale e la colostomia permanente sono suscettibili di trattamento appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Tanum 1991).

7.2 Secondi tumouri

I trattamenti eseguiti con successo nel trattamento del tumore anale, hanno un aumento del rischio di tumori secondari (in particolar modo tumori del polmone, della vescica, della mammella, della vulva/vagina, della cervice) Il trattamento di questi secondi tumori primari deve essere individualizzato in accordo con il sito ed il precedente trattamento che il paziente ha ricevuto, in particolare modo dopo il trattamento radioterapico.

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali

Gli scopi del follow-up sono la scoperta di una recidiva locoregionale dopo un trattamento conservativo o dopo una chirurgia demolitiva. Nei successivi trattamenti di successo del tumore anale, c’è un aumento del rischio di secondi tumori. Anche se non c’è evidenza di un ruolo specifico del follow up nella scoperta di primitivi secondari, una sorveglianza clinica è raccomandata con un livello di evidenza di tipo R.

8.2 Protocolli suggeriti

Un esame rettale digitale frequente (ogni 3-4 mesi, per i primi 2-3 anni) ed una anoscopia è l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. Nei casi di recidiva locale diagnosticate ad uno stadio precoce possono avere una prognosi favorevole dopo una resezione addominoperineale. Nei casi di sospetta massa residua o di ulcera necrotica dolente dell ano, è utile eseguire in anestesia generale un esame clinico e una o più biopsie con livello di evidenza di tipo C per riscontrare un residuo o una recidiva di carcinoma (Gerard 1998; Grabenbauer 1998). La diagnosi precoce di metastasi a distanza hanno poca importanza, e questi pazienti devono essere curati di conseguenza.

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Prof. Jean-François Bosset (Author)
University of Franche-Comte – Besancon, France
mail: radiotherapie@chu-besancon.fr

Dr. Roberto Doci (Author)
Istituto Clinico Humanitas – Milan, Italy
mail: roberto.doci@humanitas.it

Prof. Michel Ducreux (Reviewer)
Institut Gustav-Roussy – Villejiuf, France
mail: ducreux@igr.fr

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Prof. Felicitas Roelofsen (Associate Editor)
Bethesda Krankenhaus – Essen, Germany
mail: f.roelofsen@freenet.de

Dr. Arnaud Roth (Author)
hopital Universitaire – Geneva, Switzerland
mail: arnaud.roth@hcuge.ch

Prof. Christian Wittekind (Author)
Institute of Pathology, University of Leipzig – Leipzing, Germany
mail: Christian.Wittekind@medizin.uni-leipzig.de

Tradotto da:

Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori’quot; – Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it

Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it