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Tumore della regione anale

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    1. INFORMAZIONI GENERALI

    1.1. Dati epidemiologici

    Il tumore del canale anale è una rara patologia avente un’incidenza annua Eureopea che va dal 3 per 100.000 (Svizzera, Ginevra, uomini) a meno dell’1 per 100.000 (Inghilterra e Olanda, in entrambi i sessi) (Figura) (Parkin 2002). L’incidenza del tumore del canale anale nelle donne è circa il doppio rispetto agli uomini. Il tumore della regione anale costituisce circa il 4% di tutti i tumori anorettali (Whiteford 2001). L’epidemiologia del tumore del canale anale è notevolmente cambiato durante la seconda metà del XX secolo. In Danimarca, Svezia e USA è stata riportato un aumento del tasso di incidenza aggiustato per età (Friesh 2002; Johnson 2002; SEER 2003). La maggior parte dei tumori sono carcinomi epidermidi.

    1.1.2 Sopravvivenza

    Dallo studio EUROCARE (Berrino 2003) la sopravvivenza globale nel tumore del canale anale è rilevabile dai Registri dei Tumori di 22 stati europei. L’analisi di sopravvivenza è ricavabile dall’analisi di 5386 adulti con diagnosi di tumore del canale anale durante il periodo 1983-1994 e seguiti sino al 1999. La sopravvivenza relativa per gli adulti con diagnosi di tumore del canale anale era del 90% a un anno, del 60% a tre anni e del 53% a cinque anni, con una esigua ma significativa differenza tra donne e uomini(55% e 50% rispettivamente). La sopravvivenza relativa a cinque anni decresce con l’età dal 65% per i più giovani (15-54 anni) al 41% per il gruppo di pazienti più anziano (75 anni e oltre). C’è stato un significativo miglioramento della sopravvivenza a partire dal 1980.In Europa durante gli anni 1983-94, la sopravvivenza ad un anno è aumentata dal 78% all’ 81%, ed il miglioramento a cinque anni è stato tra il 48% e il 54% (Gatta 2005).

    1.2 Eziologia e fattori di rischio

    1.2.1 Agenti infettivi

    I papillomavirus umani (HPV) sono associati allo sviluppo di verruche genitali (condiloma acuminato), lesione che può aumentare il rischio di tumore squamocellulare, dopo un periodo di latenza di più di 40 anni (zur Hausen 1977). Il tumore a cellule squamose, ma non quello a cellule transizionali, è fortemente associato ad una anamnesi passata di verruche genitali (rischio relativo del 26.9 negli uomini e 32.5 nelle donne) (Daling 1987). Con l’utilizzo della tecnica PCR, l’HPV-DNA (in particolare HPV 16) è riscontrato in più dell’80% dei carcinomi squamocellulari del canale anale (Frisch 1997) e nelle neoplasie intraepiteliali ad alto grado (Palefsky 1991) in particolare modo negli omosessuali (Scholefield 1989). I tumori nelle donne e negli omosessuali più frequentemente positivi per i papilloma virus ad alto rischio (hrHPV, in particolare HPV 13 e 16) insorgono nel canale anale, mentre i tumori epidermici perianali sono meno frequentemente positivi per hrHPV. Come i tumori della cervice uterina, lo sviluppo del tumore del canale potrebbe richiedere l’infezione da hrHPV (Frisch 1999a). La presenza di anticorpi anti capside HPV16 potrebbero essere un markers sierologico di tumore del canale anale, da quando si è dimostrato essere positivo nel 55% dei pazienti (Heino 1995). Nelle donne con anamnesi negative per verruche genitali, il tumore del canale anale è stato associato ad una sieropositività per il virus herpes simplex 1(rischio relativo di 4.1) ed all’infezione da clamidia tracomatis (rischio relativo di2.3). Negli uomini senza una storia di verruche genitali, si è trovata una associazione con la gonorrea (rischio relativo di 4.1) (Daling 1987).
    C’è inoltre una alta incidenza di lesioni squamocellulari intrepiteliali del canale anale e del tumore squamocellulare nei pazienti positivi per HIV. Il rischio relativo di tumore del canale anale per infezione da HIV è di 84.1 per gli omosessuali e 37.8 per i casi di non omosessuali. L’aumento del rischio relativo di sviluppare un tumore del canale anale osservato 5 anni dopo la diagnosi di AIDS va dal 13.9 al 27.4.Dal 20% al 45% degli uomini HIV positivi ha un lesione anale intraepiteliale squamosa (AISL) ; in particolar modo una AISL alto grado può rappresentare il precursore del tumore anale (Melbye 1994b; Goldie 1999). Recenti studi dimostrano che la prevalenza di HPVDNA anale, infezioni con multipli tipi di HPV, infezioni con HPV ad alto rischio e la quantità di HPV DNA sono maggiori nei pazienti HPV positivi rispetto ai pazienti uomini HPV negativi omosessuali e bisessuali. L’HPV DNA anale è presente nel 93% degli uomini HIV positivi e nel 61% degli HIV negativi. Queste osservazioni suggeriscono che l’infezione da HIV favorisca la replicazione dei tipi di HPV più oncogeni e che l’infezione da HIV aumenti in questa popolazione le malattie anali legate ad HPV (lesioni intraepiteliali squamose e tumore anale squamocellulare) (Palefsky 1998). Recentemente, il centro per il Controllo delle Malattie non ha classificato il tumore anale come una malattia che conclama l ‘AIDS nei pazienti HIV positivi (Peddada 1997). La speranza è nata da uno studio che dimostra una riduzione del tumore cervicale legato ad infezione da HPV-16 dopo immunofissazione contro HPV (Koutsky 2002); questa strategia sembra anche essere di protezione allo sviluppo di un tumore squamocellulare.

    1.2.2 Fumo

    Diversi studi caso controllo hanno dimostrato che un’anamnesi di tabagismo aumenta il rischio di tumore anale da un fattore 2 a 5, indipendentemente dalle abitudini sessuali (Holmes 1988; Daling 1992). Il fumo di sigaretta è stato riportato come cofattore insieme al virus HPV nell’eziologia del tumore anale. In una recente relazione (dove è stata riportata una forte correlazione tra pratiche sessuali, infezioni veneree, promiscuità e rischio di sviluppare un tumore anale in entrambi i sessi) il fumo era fortemente legato al rischio di tumore anale solo nelle donne in menopausa e nelle pazienti con menarca tardivo e con riduzione della composizione della massa corporea; il fumo non è stato correlato ad un aumento del rischio di tumore anale nelle donne in postmenopausa o negli uomini (Frisch 1999b). E’ stata proposto pertanto un meccanismo d’azione antiestrogenico nella carcinogenesi del tumore anale.

    1.2.3 Condizioni associate

    Il rischio relativo di carcinoma anale aumenta dopo la diagnosi di patologie benigne anorettali, includenti fistole, fissurizzazioni, ascessi, emorroidi. Mentre il rischio relativo è più alto (12.0) durante il primo anno dopo la diagnosi di lesione benigna con una rapida diminuzione negli anni a seguire, nessuna conclusione riguardo a questa casualità è stata trovata. Una lesione benigna potrebbe probabilmente rappresentare una complicazione iniziale di un tumore anale sconosciuto. (Frisch 1994a). Comunque uno studio controllo ha rivelato che c’ è un piccolo rischio associato alla presenza di emorroidi, ulcere e fistole (Holly 1989).
    Una associazione con la malattia di Crohn o con la rettocolite ulcerosa è qualche volta osservata (Tarazi 1994). Il trapianto allogenico di rene con terapia immunodepressiva ha un aumento del rischio di 100 volte di sviluppare una infezione anale da HPV ed una neoplasia (Ogunbiyi 1994).

    1.2.4 Tumori associati

    Si è rilevato un eccesso di casi di tumore anale in pazienti con precedente trattamento per patologia neoplastica rispetto alla popolazione di controllo (odds ratio 1.7), in particolre modo nel gruppo di pazienti curati per un tumore della vulva/vagina (R.R.= 15.4), cervice (R.R.= 4.6), CERVIXOR malattie ematologiche. A seguire altri tumori sono associati ad un aumento dell’incidenza in particolare tumori del polmone (R.R.= 2.5),della vescica,della mammella,della vulva/vagina(R.R.= 12.3)e della cervice (odd ratio 1.4) (Frisch 1994b; Frisch 1995).

    1.3 Screening e case finding

    1.3.1 Screening

    Il Pap Test anale eseguito in pazienti uomini omosessuali HIV positivi per riconoscere una neoplasia anale intraepiteliale è raccomandata con un vantaggio costo benificio nel prevenire il tumore anale invasivo.Se questo approccio possa essere o meno utile anche in altre popolazioni a rischio non è noto. Inoltre non è noto se i recenti progressi nella terapia dei pazienti HIV possa influenzare la patogenesi del tumore anale intraepiteliale, e quindi per conseguenza, il rischio di tumore anale (Goldie 1999). Per il momento non ci sono dati in favore di un programma di screening nel tumore anale.

     1.4 Riferimento del paziente

    1.4.1

    La maggior parte dei pazienti sono trattati con una strategia terapeutica multimodale. E’ pertanto raccomandato l’invio dei pazienti in strutture con una equipe multidisciplinare con pratica nei diversi campi necessari a fornire un adeguata terapia. Il team deve consistere in un radiologo, un endoscopista, un patologo (per la diagnosi, la stadiazione e la valutazione della risposta), un radioterapista, un oncologo medico, un chirurgo, tutti con una adeguata esperienza per affrontare i potenziali effetti tossici del trattamento.

    1.5 Recenti reviews

    Cummings BJ. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for anal cancer. Sem Oncol 1992; 19, Suppl 11: 102-108.
    Frisch M, Glimelius B, Van Den Brule AJC et al. Sexually transmitted infections as a cause of anal cancer. NEJM 1997; 337: 1350-1358.
    Deans GT, McLeer JJA and Spence RAJ. Malignant anal tumours. Br J Surg 1994; 81: 500-508.
    Mitchell EP. Carcinoma of the anal region. Sem Oncol 1988; 15: 146-153.
    Klas JV, Rothenberger DA, Wong WD, Madoff RD. Malignant tumors of the anal canal: the spectrum of disease, treatment, and outcomes. Cancer 1999; 85: 1686-93.
    Ryan DP, Compton CC, Mayer MD. Carcinoma of the anal canal. N Engl J Med 2000; 342: 792-800.

    Figura

    tumore dela regione anale_figure1

    2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

    2.1 Dati biologici

    Carcinomi a cellule squamose insorgono dall’epitelio che riveste il canale anale. Questo tessuto deriva dal tessuto ectodermico embrionale, e questo tumore ha caratteristiche in comune più con i tumori cutanei che con il tumore rettale.Gli HPV ad alto rischio (HPV tipo 13 e 16) si possono integrare nel DNA del tumore anale squamocellulare e potrebbero giocare un ruolo nella carcinogenesi del tumore anale. L’integrazione di HPV 16 è riscontrata in più del 80% dei tumori del canale anale (Frisch 1999a).

    2.1.2 Alterazioni genetiche

    Non è segnalato nè documentata una predisposizione genetica; una espressione aberrante di p53 (Jakate 1993; Ogunbiyi 1993a) e di c-myc (Ogunbiyi 1993b) è implicata nello sviluppo di tumore anale.

    2.2 Tipi istologici

    2.2.1 Istotipi

    Il tumore squamocellulare (o tumore epidermoide) rappresenta circa l’ 80% dei tumori anali. La maggior parte dei tumori del margine anale sono cheratinizzati e ben differenziati, mentre quelli localizzati nel canale anale sono spesso non cheratinizzati e poco differenziati. I tumori che crescono nella parte alta del canale anale, intorno alla linea dentata, mostrano un pattern misto di adenocarcinoma e tumore squamoso: sono definiti transizionali o tumore basaloide. Tutti i termini sono sinonimi, l’ultimo è quello correntemente più utilizzato.Il tumori di tipo basaloide rappresentano circa il 40% dei tumori dell’ epidermide, ma questa proporzione potrebbe variare in base a diversi criteri di valutazione dell’istotipo predominante.Da un punto di vista clinico e prognostico, la distinzione tra questi due istotipi è di scarsa rilevanza, in quanto nessuna differenza prognostica tra tumore squamocellulare e basaloide è mai stata dimostrata (Salmon 1986); quindi le indicazioni terapeutiche e i risultati sono equivalenti. Una variante molto aggressiva del carcinoma basaloide, che è stata descritta è un tumore a piccole cellule: è un tumore che cresce rapidamente, simile ai tumori a piccole cellule. L’adenocarcinoma dell’ano è raro (il 5%-10% dei casi fino al 18% nelle recenti reviews); la maggior parte dei casi riportati dei tumori colloidi crescono o su una fistola anale o sui tumori del retto basso.

    2.2.2 Condizioni precancerose

    Le lesioni precancerose costituite da displasia severa o tumore in situ potrebbero riscontrarsi in più dell’80% dei casi di tumore squamocellulare del canale anale, in particolare quelli che crescono in corrispondenza della zona transizionale (Fenger 1986; Fenger 1981). Le lesioni squamocellulari intraepiteliali anali (ASIL) possono rapidamente progredire in lesioni ad alto grado, le regressioni di queste lesioni ad alto grado sono rare, le ASIL in particolare possono rappresentare il precursore del tumore del canale anale (Goldie 1999). Le condizioni premaligne sono la papulosi bawenoide e la malattia di Bowen.

    2.2.3 classificazione ICD-O

    I codici della ICD-O (International Classification of Diseases for Oncology) sono posti tra parentesi (ICD-O 2000).
    Carcinoma a cellule squamose [8070/3]
    Carcinoma transizionale[8120/3]
    Carcinoma cloacogenico[8124/3]
    Adenocarcinoma [8140/3]
    Melanoma [8720/3]
    Malattia di Paget [8542/3]
    Carcinoma a cellule basali[8090/3]
    Adenoide cistico [8200/3]
    Carcinoma mucoepidermoide [8430/3]
    Carcinoma basaliode[8123/3]
    Carcinoma a piccole cellule[8041/3]
    Carcinoma duttale anale [8215/3]
    Linfoma [9590/3]
    Leiomiosarcoma [8890/3]
    Fibrosarcoma [8810/3]
    Carcinoma dei dotti delle ghiandole sudoripare [8400/3]
    Sarcoma Kaposi [9140/3]

    2.3 Particolari istotipi considerati altrove

    Sottotipi istologici rari che potrebbero crescere nella regione anale includono il carcinoma a piccole cellule, il linfoma,il melanoma, il leiomiosarcoma.
    I melanomi costituiscono circa l’1-4% di tutti i tumori anali, e l’1-2% di tutti i melanomi. La maggior parte sono pigmentati ad un esame al microscopio, ma pochi sono intensamente melanotici. I melanomi anali potrebbero essere confusi con emorroidi trombizzate, errore che rimanda la diagnosi.

    2.4 Grado

    Il grado istopatologico del tumore anale è il seguente:
    G1 ben differenziato
    G2 Moderatamente differenziato
    G3 Poco differenziato
    G4 Carcinoma indifferenziato, è riservato a quei tumori che non hanno nessuna specifica differenziazione.

    3. DIAGNOSI

    3.1 Segni e sintomi

    I sintomi del tumore anale non sono specifici. Sanguinamento rosso vivo, prurito e fastidio sono sintomi comuni; sono sintomi spesso discontinui che potrebbero non mettere in allarme il paziente; Il 70-80% dei tumori anali sono diagnosticati come condizioni benigne. Pazienti con la malattia di Bowen presentano frequentemente un prurito anale da diverso tempo. Pazienti con malattia di Paget possono essere asintomatici, o avere prurito anale o placche eritematose sanguinanti. L’associazione frequente del tumore anale con la malattia di Paget, la leucoplachia, le emorroidi, le ragadi o le fistole rendono la dianosi spesso difficile. E’ per tutte queste ragioni che la maggior parte dei pazienti si presentano con un tumore anale in stadio avanzato (il 60-70% dei casi hanno un diametro massimo di 4 o più cm). Sintomi quali ad esempio dolore alla defecazione, secrezioni anali o alterazioni dell’alvo suggeriscono una grossa lesione; l’incontinenza o la presenza di fistola rettovaginale sono generalmente riscontrati nei tumori più avanzati. I tumori del canale anale generalmente si sviluppano come un’ ulcera a carattere infiltrativo, con una crescita di piccoli margini; nella parte più alta del canale può,più raramente, crescere con aspetto polipoide, ma mantiene una componente infiltrativa rilevante. I tumori del canale anale inferiore crescono con caratteristiche espansive, una parte potrebbe rilevarsi nell’ano o nella parte posteriore della vagina. Il coinvolgimento dell’orifizio anale così come del retto distale è comune. L’estensione agli organi adiacenti- vagina, prostata o spazio ischiorettale avviene nel 15-20% dei pazienti; in questo caso il tumore si può presentare come un ascesso perianale o una fistola. Un aumento dimensionale di un linfonodo inguinale potrebbe essere il primo segno di un tumore del canale anale. La diagnosi di ernia o di adenopatia infiammata può portare ad un serio ritardo nella diagnosi. Qualche volta il riscontro di metastasi epatiche può portare alla di