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Tumore della tiroide

1.INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza e mortalità

Il carcinoma della tiroide è raro; nel 2002 sono stati stimati 141.000 casi e 35.300 morti (Ferlay 2002). Nelle diverse parti del mondo l’incidenza  donna/uomo è pari 10/3 (Figura 1) (Curado 2007).

Figura 1. Incidenza globale del tumore della tiroide nelle donne

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Questo tumore è più comune nelle donne rispetto agli uomini; in Europa l’incidenza annuale varia da 3 a 5 per 100.000 nelle donne e tra 1 e 2 per 100.000 negli uomini. La frequenza è inferiore nel Nord e maggiore nel sud Europa (Figura 2).

Figura 2.Incidenza a levello europeo del tumore della tiroide in uomini e donne

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Le differenze tra i sessi diminuiscono dopo l’età intermedia, ma tuttavia tre su quattro casi si verificano nelle donne. L’incidenza in Inghilterra e nel Galles è aumentata di circa il 10% ogni cinque anni in entrambi i sessi, ma la mortalità si riduce dell’8% ogni cinque anni per gli uomini e del 17% per le donne (Coleman 1999). Campioni simili sono stati osservati in diversi  paesi sviluppati, soprattutto negli Stati Uniti (Davies 2006). Non essendo stato riscontrato un aumento della mortalità per tumore della tiroide, l’ incremento dell’incidenza sembra dovuto principalmente al miglioramento della diagnostica e all’aumento della capacità di individuare piccoli carcinomi papillari (< di 2 cm) che hanno una eccellente prognosi.

1.2 Sopravvivenza

Durante il periodo compreso fra il 1995-1999 in Europa la sopravvivenza è stata analizzata su un campione di 22.900 adulti affetti da tumore della tiroide  e seguiti fino alla fine del 2003 (Sant 2009). La sopravvivenza relativa era  90% ad un anno e 88% a cinque anni. Le donne mostravano una sopravvivenza maggiore degli uomini (90% verso 81% a cinque anni). La sopravvivenza si riduceva con l’avanzare dell’età alla diagnosi, ed era minore per i pazienti più anziani: la sopravvivenza a cinque anni è stata del 99% nei pazienti più  giovani (14-44 anni di età) e si riduceva del 49% nei pazienti più anziani (75 o più anni di età). Tra i diversi continenti si sono riscontrate differenze nella sopravvivenza a cinque anni. I casi correlati all’età andavano dal 72% nella Repubblica Ceca al 95% in Islanda. I casi con sopravvivenza maggiore di cinque anni furono osservati in Finlandia, Norvegia, Francia, Svizzera, Italia, Portogallo e Slovenia (>85%) e i casi con sopravvivenza minore nel Regno Unito, Irlanda, Danimarca e i paesi del Nord (< 80%).Dai primi anni ’70 in Inghilterra e Galles la sopravvivenza per carcinoma della tiroide è stata più bassa nel gruppo di pazienti meno abbienti in confronto al gruppo dei pazienti benestanti, sia per gli uomini che per le donne. Il divario in sopravvivenza, relativo alla povertà, diagnosticato durante il periodo 1981-1985 era di circa il 10% ad un anno, a cinque anni e a dieci anni dopo la diagnosi.
In media quindi la sopravvivenza migliorava leggermente più nei gruppi meno abbienti rispetto ai gruppi più  benestanti durante gli anni’80, ma il grado di povertà rimaneva  sempre un fattore statisticamente significativo (Coleman 1999).

1.3 Eziologia e fattori di rischio

Radiazioni ionizzanti
La causa più comune di insorgenza del carcinoma della tiroide è l’esposizione alle radiazioni ionizzanti; un’associazione che è ben nota dal 1950 (Duffy 1950). La predisposizione al carcinoma della tiroide indotto da radiazione, è fortemente e inversamente correlata all’età al momento dell’esposizione (essendo  più alta nell’adolescenza e nell’infanzia), direttamente correlata al deficit di iodio preesistente, alla minore esposizione e al sesso (essendo più alta nelle donne) (Dal Maso 2009). Un’analisi associata di sette studi (Ron 1996) mostrava un significativo rischio dose-dipendente per l’esposizione durante l’infanzia. Le donne mostrano un rischio doppio rispetto agli uomini. Emergeva un periodo di latenza di 5-9 anni,  con un più alto rischio  a 15-29 anni dall’esposizione. Il rischio continuava ad essere elevato per 40 anni o più dopo l’esposizione. Il rischio relativo (RR), inoltre, si riduceva significativamente con l’aumentare dell’età all’esposizione alla radiazione, con ancora qualche rischio dopo i 20 anni di età. Ulteriori conferme emersero dopo l’incidente nucleare di Chernobyl, nell’aprile del 1986; infatti  nelle aree contaminate è stato riportato un largo aumento dell’incidenza del carcinoma della tiroide infantile (Moysigh 2002). L’incidente di Chernobyl  ha mostrato, che la tiroide dell’adulto è meno radiosensibile di quella del bambino (Moysigh, 2002).  Con uno studio caso-controllo Cardis e colleghi valutarono il ruolo dello iodio radioattivo.  È stato stimato un aumento del rischio di circa 7 volte per il carcinoma della tiroide per una dose di 1 Gray ed è stata osservata una relazione lineare tra dose e rischio quando si superano i 2 Gray (Cardis 2005).

Suscettibilità genetica
Circa il 20-25% del carcinoma midollare della tiroide può essere attribuito a fattori genetici (Liska, 2005). In particolare le mutazioni della linea germinale del gene RET sono responsabili della sindrome ereditaria del tumore (i.e, neoplasia endocrina multipla di tipo 2, MEN 2) che include tre sottogruppi, MEN 2A, MEN 2B, ed il carcinoma midollare familiare tiroideo. Per il carcinoma non midollare della tiroide l’associazione con la suscettibilità genetica è più debole. In uno studio comprendente tutti i carcinomi  diagnosticati tra il 1958 e 2002 in Svezia, il rischio familiare per carcinoma papillifero era pari a 3 e 6 quando i carcinomi tiroidei erano diagnosticati rispettivamente in un genitore o in un fratello (Hemminsky 2005). Il rischio dei pazienti con carcinoma tiroideo era circa 5 volte più alto nei parenti di primo grado in rapporto alla popolazione generale (i.e questo rappresentava uno dei più elevati RRs tra tutti i siti di carcinoma nello studio svedese).

Patologia benigna della tiroide
La patologia benigna della tiroide può influenzare lo sviluppo di carcinoma tiroideo insieme al gozzo ed ai noduli benigni, che sono i maggiori fattori di rischio, con rischi relativi rispettivamente di circa 3 e 30. Il ruolo dell’ipotiroidismo e dell’ipertiroidismo è meno chiaro (Franceschi 1999).

Fattori riproduttivi

Il carcinoma della tiroide è tre volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini, pertanto fattori ormonali potrebbero avere un ruolo nella sua eziologia. Le analisi associate di studi caso-controllo condotte da Negri e collaboratori mostravano che le associazioni tra carcinomi della tiroide e fattori relativi al ciclo mestruale o riproduttivo erano generalmente deboli, sebbene fossero più forti tra le donne con carcinoma tiroideo diagnosticato in giovane età (Negri 1999). La menopausa iatrogena era associata  al carcinoma tiroideo, come lo era l’uso continuo di contraccettivi orali; l’associazione si riduceva con l’aumentare del tempo dall’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali. Un piccolo aumento del rischio era inoltre osservato tra le donne che assumevano farmaci per la soppressione della lattazione (La Vecchia 1999). Studi successivi confermarono che i fattori ormonali e riproduttivi erano debolmente associati con il carcinoma della tiroide (Dal Maso 2009).

Fattori di rischio relativi alla dieta e massa corporea
La mancanza di iodio influenza direttamente  e  indirettamente la funzione tiroidea, attraverso una riduzione dei livelli di ormoni tiroidei e un conseguente aumento della secrezione del TSH. La mancanza cronica di iodio è chiaramente stabilita come  fattore di rischio per  il gozzo e  per il carcinoma follicolare della tiroide, mentre alcuni studi eziologici hanno suggerito che i programmi di supplementazione di iodio potrebbero aumentare l’incidenza del carcinoma papillifero della tiroide a causa dell’eccesso di iodio (Dal Maso 2009). L’aumentata sorveglianza ed il miglioramento della qualità dei mezzi diagnostici sono comunque responsabili dell’incremento dell’incidenza del carcinoma tiroideo. I risultati  recentemente ottenuti dimostrano che il supplemento di iodio può aumentare il rischio di carcinoma papillifero tiroideo, ma occorre anche considerare che l’aumentata incidenza di questo carcinoma è relativa al miglioramento diagnostico piuttosto che all’aggiunta di iodio che presenta dei benefici (Verkooijen 2003).
Un’analisi associata di 13 studi caso-controllo e 2 studi separati caso-controllo ha focalizzato l’attenzione  sul consumo di pesce. Questi studi hanno mostrato in maniera evidente un’incidenza significativamente ridotta con l’aumento del consumo di pesce nelle aree endemiche deficitarie di iodio, ma nessuna  evidenza nelle aree dove  l’assunzione di iodio era elevato. Il pesce è un’importante fonte naturale di iodio nelle diete di diverse popolazioni e pertanto un’associazione tra l’assunzione di pesce ed il rischio per carcinoma tiroideo può essere condizionata dallo iodio.
Un effetto moderatamente favorevole nella riduzione dell’incidenza di carcinomi tiroidei è stato rilevato in un ampio  studio che ha valutato l’elevata introduzione di vegetali, oltre alle crocifere. I vegetali contengono molte sostanze potenzialmente protettive, includendo molti anti-ossidanti, quali i fitochimici con capacità antiproliferative. Questi sono, inoltre, una ricca fonte di folati, che hanno un ruolo importante nella sintesi, riparazione e metilazione del DNA.
Un’analisi associata di 12 studi caso-controllo e uno studio a coorte hanno valutato il ruolo dell’obesità e del Body Max Index (BMI). L’obesità,  nelle donne, è risultata associata ad un aumento statisticamente significativo dell’incidenza, in modo proporzionale. Il BMI potrebbe influenzare la richiesta di iodio e, pertanto, indirettamente, influenzare il rischio di carcinoma tiroideo.
Un’analisi associata di 12 studi caso-controllo ha indagato l’impatto dell’obesità negli adulti in relazione al sesso. Un maggior impatto era associato con un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinoma tiroideo in entrambi i sessi. L’effetto era maggiore negli uomini rispetto alle donne. La misura corporea poteva influenzare la richiesta di iodio e quindi, indirettamente il rischio di carcinoma tiroideo. L’associazione con il peso in entrambi i sessi poteva indicare una potenziale influenza di alcuni fattori di crescita o di ormoni durante l’infanzia o l’adolescenza, ma il potenziale ruolo dei fattori di crescita nella carcinogenesi tiroidea è ancora poco definito (WCRF 2007). Il gruppo di esperti del WCRF concluse che sia la mancanza di iodio (probabilmente), sia l’eccesso di iodio (possibilmente) erano causa di carcinoma tiroideo e  che i vegetali e la frutta erano possibili fattori protettivi.

1.4 Screening

Gli esami attualmente disponibili per l’ identificazione di lesioni preneoplastiche o asintomatiche non raggiungono un’evidenza scientifica sufficiente per determinare uno screening. Non ci sono studi clinici in corso per la valutazione dell’efficacia di un programma di screening (Hakam 2008).

2.PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati relativi alla biologia molecolare

La proliferazione di cellule follicolari e la loro funzione è fisiologicamente regolata dall’ormone stimolante la tiroide (TSH o Tireotropina). Sebbene le mutazioni del punto di attivazione del recettore del TSH sono state scoperte nel 60-70% di adenomi tossici benigni ( Van Sande 1995; Tonacchera 1999), un ruolo patogenetico per queste mutazioni nella trasformazione maligna è stata esclusa o raramente riportata (Cetani  999). Molte altre anomalie genetiche, sia attivazioni degli oncogeni, sia inattivazioni di geni soppressori del tumore sono stati descritti in differenti istotipi di carcinoma tiroideo. In particolare i geni H-,N- e K-RAS attivanti punti di mutazione sono stati riportati sia negli adenomi follicolari, sia nei carcinomi, mentre i riarrangiamenti RET/PTC e TRK, le mutazione del gene BRAF e la sovraespressione del gene MET sono state individuate nel carcinoma papillifero della tiroide (PTC). Le mutazioni al punto di attivazione del gene RET sono esclusivamente rilevate nel carcinoma midollare della tiroide (MTC), sia come mutazioni somatiche in circa il 50% dei casi sporadici, sia come mutazioni della linea germinale nel 99% dei casi ereditari. È da notare che i geni RAS, RET, TRK, MET e BRAF sono tutti coinvolti nell’attivazione della cascata delle chinasi MAP intracellulari la cui attivazione porta alla proliferazione cellulare. Un’anomala attivazione di questa cascata è uno dei meccanismi più riconosciuti di carcinogenesi tiroidea.
Sono state sporadicamente riportate altre anomalie coinvolte nella carcinogenesi tiroidea, quali la metilazione del DNA (Matsuo 1993) e le delezioni geniche nei cromosomi 11q13 e 3p (Matsuo 1991 e Grebes 1997).
I prossimi paragrafi trattano delle principali alterazioni genetiche coinvolte nella carcinogenesi tiroidea.

2.1.1 Oncogeni H,K,N-RAS

L’attivazione dei geni RAS determina la divisione cellulare e inibisce la differenziazione cellulare. La parte terminale della p21 gioca un ruolo importante nella traduzione del segnale intracellulare dalla superficie cellulare al nucleo dove è in grado di attivare i geni intranucleari (Giehl 2005). I meccanismi attraverso i quali le proteine RAS mutate stimolano la proliferazione cellulare sono poco conosciuti. È stato ipotizzato che il p21 attivato potrebbe interagire con alcuni fattori di trascrizione tiroidei specifici quali TTF-1 o PAX-8 (Gire 2000).
Gli oncogeni RAS sono attivati da mutazioni puntiformi principalmente trovate in tre punti caldi localizzati nei codoni 12 ,13 e 61. Le mutazioni puntiformi dell’oncogene RAS sono state ritrovate in circa il 40% dei tumori tiroidei benigni e follicolari maligni, mentre sono meno frequenti, sebbene non completamente assenti nell’istotipo papillifero (Le Moine 1989; Suarez 1990; Wright 1989). È interessante notare come le mutazioni del gene RAS sono più frequenti nei tumori tiroidei di soggetti che vivono in paesi dove l’assunzione di iodio è inadeguata (Shi 1991)

2.1.2 Oncogene RET

Il proto-oncogene RET è collocato sul cromosoma 10q11-2; codifica un recettore transmembrana tirosin-chinasi coinvolto nell’attivazione della cascata delle MAP chinasi; è normalmente espresso in una varietà di linee cellulari neuronali che includono le cellule C della tiroide e la midollare del surrene, ma non è espresso, o lo è in livelli molto bassi, nelle normali cellule follicolari tiroidee (Santoro 1995).
L’attivazione dell’oncogene RET può essere determinata sia da un riarrangiamento che determina la fusione, a livello cromosomiale del dominio tirosin-chinasico del gene RET e il dominio 5’ di differenti geni (Grieco 1990) sia dall’attivazione di mutazioni puntiformi (Castellone 2008). Mentre i riarrangiamenti RET/PTC sono stati riportati solamente in PTC (Fusco 1987) e in alcuni casi di adenoma follicolare benigno (Wirtschafter 1997), l’attivazione delle mutazioni puntiformi del gene RET sono state esclusivamente trovate nel MTC (Castellone 2008).
I principali riarrangiamenti RET/PTC sono stati descritti e sono tutti caratterizzati dalla fusione del dominio tirosin-chinasi del gene RET con un gene diverso, che è costituzionalmente espresso;il suo dominio 5’ agisce come promoter assicurando l’espressione permanente del gene RET nella cellula follicolare, nella quale non è normalmente espresso (Grieco 1994; Pierotti 1992; Santoro 1994).
I riarrangiamenti RET/PTC sono correlati all’esposizione a radiazioni ionizzanti che sono un noto fattore di rischio per il PTC. L’evidenza di un’aumentata prevalenza di riarrangiamenti di RET/PTC nei carcinomi tiroidei nell’infanzia post-Chernobyl (Nikiforov 1997) e la possibilità di determinare riarrangiamenti RET/PTC in vitro in cellule tiroidee sperimentalmente esposte a radiazioni ionizzanti (Caudil 2005), depone a favore di una correlazione causale tra l’esposizione alle radiazioni e queste alterazioni cromosomiali.
Nonostante questa evidenza, i riarrangiamenti RET/PTC sono stati riportati in PTC sporadici (Elisei 2001). La prevalenza di riarrangiamenti RET/PTC nei tumori tiroidei di pazienti che non hanno avuto irradiazione del collo va dal 2,5 al 35% nelle differenti casistiche (Borganzone 1989 ; Bounacer 1997; Grieco 1990; Nikiforov 1997; Santoro 1992; Viglietto 1995; Zou 1994). La prevalenza è molto più alta, fino al 75%, nel carcinoma toroideo dell’infanzia dopo il disastro di Chernobyl (Nikiforov 2006).
La scoperta di riarrangiamenti di RET/PTC in microcarcinomi PTC suggerisce che è un evento precoce nella carcinogenesi tiroidea (Viglietto 1995). D’altra parte, i tumori positivi RET/PTC non mostrano segni di progressione verso il fenotipo tumorale scarsamente differenziato o indifferenziato (Tallini 1998).
Le mutazioni puntiformi attivate del gene RET sono tipicamente trovate in MTC che deriva dalle cellule C nelle quali è normalmente espresso. La mutazione puntiforme determina un’attivazione costitutiva del recettore tirosinchinasi e, come conseguenza, un continuo stimolo alla proliferazione cellulare. Le mutazioni puntiformi della linea germinale RET sono principalmente localizzate nel dominio tirosinchinasico e nel dominio cisteina del gene. Recentemente, molte altre mutazioni non cisteiniche sono state descritte, correlate generalmente con fenotipi meno aggressivi (Niccoli-Sire 2001). Una certa correlazione genotipo-fenotipo è stata riconosciuta negli anni e alcune mutazioni RET (e.g Met918Thr) sono state trovate quasi esclusivamente con un fenotipo specifico quale la sindrome MEN 2B. Le mutazioni somatiche sono state trovate nei tessuti tumorali circa cinquanta volte in più rispetto ai casi sporadici. Le mutazioni somatiche sono principalmente localizzate al codone 918 e, se presenti, costituiscono un fattore prognostico positivo in termini di sopravvivenza (Elisei 2007).
Lo screening del gene RET (i.e, l’analisi del DNA costitutivo di un paziente con MTC) da un campione di sangue venoso, è fondamentale per riconoscere precocemente i portatori del gene che, una volta diagnostica devono essere monitorizzati ed eventualmente trattati con una tiroidectomia totale preventiva (Frank-Raue 2006).

2.1.3 Oncogene BRAF

Recentemente, un’attivazione della mutazione dell’isoforma B del gene RAF chinasi, localizzato sull’esone 15 che risulta dalla sostituzione di una valina con acido glutammico nell’amminoacido 600 (mutazione BRAFV600E) è la mutazione più comune in PTC. La mutazione BRAFV600E  costituzionalmente attiva promuove la tumorigenesi attraverso la pathway delle chinasi. La sua prevalenza è altamente variabile dal 29 all’ 83% in diverse serie pubblicate (Xing 2005; Fugazzola 2006).
La mutazione BRAFV600E mostra un’elevata specificità per PTC ed anche per il carcinoma tiroideo anaplastico (ATC), specialmente quando questo deriva dalla dedifferenziazione di PTC. Questa mutazione non è mai stata descritta in altri istotipi maligni o neoplasie benigne della tiroide (Nikiforova 2003). La relazione tra la mutazione BRAFV600E e le caratteristiche cliniche e patologiche di PTC è ancora controversa.
Alcuni autori hanno dimostrato che le mutazioni  BRAFV600E sono più frequenti alla diagnosi in PTC in stadio avanzato (Xing 2005). In altri studi questa associazione non è stata, o è stata solo parzialmente confermata (Puxeddu 2004); pertanto, la mutazione  BRAFV600E  potrebbe indicare una prognosi peggiore con riduzione della sopravvivenza per i pazienti PTC portatori di questa mutazione somatica (Xing 2005; Kim 2006 ; Elisei 2008).

2.1.4 Il gene oncosoppressore p53

P53 è un gene soppressore tumorale coinvolto nel controllo del ciclo cellulare e dell’apoptosi cellulare. Per il suo ruolo di garante della stabilità mediante prevenzione delle mutazioni del genoma è stato definito come “il guardiano del genoma”. La sua inattivazione rende le cellule incapaci di riparare il DNA danneggiato ed, allo stesso tempo di andare in apoptosi, permettendo così alle cellule mutate di proliferare. Poiché le mutazioni p53 non sono mai state descritte nel carcinoma tiroideo differenziato è generalmente riconosciuto che sono specifiche dei tumori scarsamente differenziati e dell’ATC (Fagin 1993; Donghi 993). Sebbene la sovraespressione immunoistochimica di p53 è frequente in ATC, le mutazioni geniche non sono così frequenti (Salvatore 1996), suggerendo che la sua funzione può essere abrogata da altri meccanismi.

2.2 Istologia e grado

In accordo con la classificazione istologica della WHO (ICD-O 1997), i tumori tiroidei sono classificati come segue:
1)    Carcinoma papillifero
2)    Carcinoma follicolare
3)    Carcinoma scarsamente differenziato
4)    Carcinoma indifferenziato o anaplastico
5)    Carcinoma midollare
6)    Altri  tumori rari(i.e linfomi, sarcomi,emangiosarcomi,mucoepidermoidi,ecc)
7)    Tumori tiroidei secondari

2.2.1 Carcinoma papillifero e follicolare tiroideo
2.2.1.1 Istologia del carcinoma papillifero tiroideo

I carcinomi papillifero (PTC) e follicolare (FTC) sono definiti come “carcinomi tiroidei differenziati” dell’epitelio follicolare. La diagnosi di PTC è basata sulla dimostrazione di cellule con le tipiche caratteristiche nucleari delle cellule follicolari organizzate in strutture papillari/follicolari. La diagnosi di FTC è basata sull’evidenza di differenziazione follicolare, ma dall’assenza del tipico nucleo e dell’architettura papillare (LiVolsi 1992; Rosai J 1992).
Il PTC può essere distinto in micro e macrocarcinoma, i primi sono carcinomi limitati alla ghiandola tiroidea  mentre i secondi sono carcinomi estesi oltre la capsula tiroidea. In accordo con la classificazione della WHO, i tumori più piccoli di 1 cm di diametro sono micro carcinomi (Hedinger 1988). Questi possono mostrare le caratteristiche di un classico microcarcinoma papillifero, o possono apparire come noduli sclerotici non capsulati di pochi millimetri, infiltranti il tessuto tiroideo circostante e definiti come “occulti”.
Sono rari nell’infanzia. Il miglioramento generale delle tecniche diagnostiche, in particolare dell’ecografia del collo, ha portato ad un aumento delle diagnosi di micro carcinomi (Davies 2006). I microcarcinomi hanno generalmente una buona prognosi ed il loro impatto clinico è controverso, specialmente considerando i risultati di studi autoptici dove sono stati trovati in oltre il 35% dei soggetti morti per ragioni differenti dal carcinoma tiroideo (Mortensen 1955). Questo atteggiamento prognosticamente favorevole è, comunque riconosciuto  solamente per il microcarcinoma senza estensione extratiroidea e/o linfonodale (Pellegriti 2004). I tumori evidenziati clinicamente rappresentano circa il 70% di tutti i PTC.
Appaiono come tumori solidi, non capsulati o parzialmente capsulati (Carcangiu 1984; LiVolsi 1992). IL PTC può essere parzialmente necrotico e in alcuni casi cistico (Hammer 1982).
Circa il 50% di tutti i PTC sono multifocali in un lobo ed il 30% sono bilaterali (Rosai 1992).
Microscopicamente, i PTC contengono aree papillifere  con una distribuzione focale o con un pattern diffuso.
Le papille contengono una struttura fibrovascolare coperta da un singolo strato di cellule neoplastiche a volte associata a follicoli contenenti colloide, a patterns trabecolare o lobulare, aree di sclerosi e metaplasia squamosa.
Circa il 50% dei PTC sono caratterizzati dalla presenza di corpi “psammomatosi”, che sono tipici depositi di calcio (Johannessen 1980). Queste caratteristiche non sono presenti in ogni PTC e la loro assenza non esclude la diagnosi di PTC, che è invece basata sulle peculiari caratteristiche dei nuclei delle cellule follicolari (Rosai 1992).
I nuclei delle cellule maligne nei tumori PTC sono più larghi rispetto a quelli delle cellule normali. Sono trasparenti al centro e contengono cromatina ipodensa, per questa ragione sono definiti come “nuclei dell’erba di terra”. I confini del nucleo sono irregolari e possono presentare fissurazioni così da renderli simili ai “chicchi di caffè”. Sono anche presenti inclusioni intranucleari, larghe, circolari ben delimitate, corrispondenti alle invaginazioni citoplasmatiche (Chan 1986). Circa il 50% di PTC sono associati ad infiltrati linfocitari che ricordano le tiroiditi croniche linfocitarie che possono circondare il sito del tumore o diffondere nel tessuto tiroideo normale (Holm 1985; Matsubayashi 1995).
Una più alta prevalenza di anticorpi tiroidei è stata riportata nei pazienti con carcinoma tiroideo rispetto alla popolazione generale (Pacini 1988).

2.2.1.2 Le varianti istologiche del PTC

Le caratteristiche descritte sono trovate nella maggior parte dei PTC e costituiscono le cosiddette varianti “classiche” di PTC. Un 15 -20% di tutti i PTC mostra caratteristiche istologiche meno comuni ed è classificato come PTC solamente in base alle specifiche e peculiari caratteristiche nucleari sopra descritte.
La variante “follicolare” è un tumore largamente capsulato (Rosai 1983; Tielens 1994), che presenta un pattern diffuso di crescita follicolare con follicoli contenti colloide. Questo tumore è classificato come PTC a causa della presenza del tipico nucleo. Il comportamento biologico è simile a quello della variante classica, sebbene alcuni siano più aggressivi. La variante follicolare è molto frequente nei pazienti giovani e la sua prevalenza è risultata relativamente alta (più del 20%) nei carcinoma tiroidei  dell’infanzia dopo Chernobyl (Furmanchuk A.W.). Questo istotipo ha una più alta prevalenza nei tumori tiroidei confermati istopatologicamente, e con precedente diagnosi citologica di “neoplasia follicolare” (LiVolsi 2004).
La variante “a sclerosi diffusa” è rara e presente per la maggior parte in bambini e giovani adulti (Carcangiu 1989; Soares 1989). E’ caratterizzata da un diffuso allargamento tiroideo con entrambi i lobi sostituiti da un tumore multifocale solido e frequentemente calcificato. Le papille sono associate a metaplasia squamosa, abbondanti corpi psammomatosi ed estesa infiltrazione linfocitaria della ghiandola. La prognosi è meno favorevole in confronto alla variante classica di PTC, sebbene la risposta al trattamento è spesso eccellente.
Le varianti a “cellule alte” e “a cellule colonnari” (Evans 1986; Mizukami 1994) sono rare e più frequentemente presenti nei pazienti anziani. I tumori sono di solito larghi ed estesi oltre la capsula tiroidea. Hanno un pattern papillare, con cellule allungate contenenti citoplasma granulare ed eosinofilico. L’invasione vascolare si osserva frequentemente. Una prognosi peggiore è stata riportata in queste varianti.

2.2.1.3 Istologia del carcinoma follicolare tiroideo

Il FTC è generalmente unifocale e ben capsulato: l’invasione della capsula e l’invasione vascolare sono le caratteristiche che distinguono il carcinoma follicolare dall’adenoma follicolare. Per questa ragione la diagnosi di FTC non può essere fatta sulla base di reperti citologici, ma richiede una diagnosi istologica. Anche una diagnosi intraoperatoria, usando sezioni congelate, può non essere corretta. In relazione al grado di invasività, il tumore è classificato come minimamente invasivo o ampiamente invasivo (Hedinger 1988; Rosai 1992), quest’ultimo caratterizzato da una prognosi peggiore. Sebbene l’invasione vascolare può rappresentare un fattore prognostico sfavorevole, la soglia oltre la quale la prognosi diventa sfavorevole non è stata definita. Al contrario, l’impatto prognostico della sola invasione vascolare è meno importante (Lang 1986; van Heerden 1992).
I FTC minimamente e largamente invasivi hanno diversi gradi di differenziazione, dai tumori ben differenziati con follicoli ben formati contenenti colloide ai tumori poco differenziati con un pattern a crescita cellulare solida. Quest’ultimo ha una prognosi più favorevole (Rosai 1992). A scopo prognostico è importante prendere in considerazione sia il grado di invasione, sia la differenziazione, poichè non c’è una correlazione stretta tra questi fattori.
Mentre il PTC aggressivo invade i linfatici nella maggior parte dei casi il FTC invade comunemente i vasi sanguigni e metastatizza al polmone, alle ossa e, meno frequentemente, al cervello e al fegato.

2.2.1.4 Varianti istologiche di FTC

Il FTC a ”cellule chiare” è una variante rara (Fisher 1977; Schroder 1986). Le sue caratteristiche strutturali e cliniche sono simili a quelle del FTC classico. Le cellule sono definite chiare a causa della formazione di vescicole intracitoplasmatiche, con accumulo di glicogeno e grasso. Questi tumori devono essere distinti dall’adenoma a cellule a chiare, dall’adenoma o carcinoma delle paratiroidi e in modo particolare dal carcinoma renale a cellule chiare metastatico. L’immunoistochimica per la Tg, se positiva, conferma l’origine dalle cellule follicolari del tumore (de Micco 1987).
Il tipo a cellule ”oncocitarie o ossifile” (o a cellule di Huerthle) è composto da cellule derivate dall’epitelio follicolare, tipicamente larghe con un citoplasma abbondante eosinofilo e granulare, nuclei larghi e un nucleolo prominente. L’aspetto granulare del citoplasma è dato dal grande numero di mitocondri (Feldman 1972; Nesland 1985). Macroscopicamente, la variante oncocitaria si presenta come un tumore tiroideo solitario con incapsulazione completa o parziale.
È da notare che le cellule di Huerthle possono essere trovate in una serie di condizioni benigne tra le quali, il gozzo nodulare, l’ipertiroidismo e la tiroidite di Hashimoto. Per definire un nodulo come un tumore oncocitario, tutte o un’alta percentuale (>75%) di cellule devono mostrare caratteristiche oncocitaria (Hedinger 1988; Rosai  1992). Lo stesso criterio di malignità utilizzato per tumori follicolari (i.e.invasione capsulare e vascolare) è applicabile ai tumori a cellule oncocitarie. Il carcinoma a cellule di Huerthle con strutture papillari e senza le caratteristiche specifiche del tumore PTC è stato riportato in un numero significativo di pazienti (Herrera 1992). I carcinomi oncocitari sono associati con estensione extratiroidea e con metastasi sia a distanza, sia linfonodali più frequentemente rispetto ai tipici carcinomi follicolari. In molti casi, la prognosi del carcinoma a cellule di Huerthle è meno favorevole rispetto all’istotipo a cellule follicolari (Herrera 1992; Watson 1984).

2.2.2. I carcinomi scarsamente differenziati della tiroide

I carcinomi scarsamente differenziati della tiroide sono considerati come un istotipo distinto. Le cellule maligne hanno perso le tipiche caratteristiche delle cellule follicolari, sebbene le cellule siano ancora positive per l’espressione della tireoglobulina, usando l’immunoistochimica.
Rappresentano solo il 5-10% di tutti i tumori della tiroide e sono più frequenti nei pazienti anziani. La prognosi è sfavorevole sia per la loro aggressività, sia per la limitata capacità di captare iodio.
Anche il carcinoma insulare è una variante rara (Carcangiu 1984). E’ un carcinoma follicolare invasivo scarsamente differenziato con componenti solide e piccoli follicoli con poca colloide. Le cellule hanno una forma regolare, più piccole e più dense del tipico carcinoma follicolare. Il quadro generale può assomigliare ai tumori neuroendocrini. Le metastasi frequentemente originano nei linfonodi e negli organi distanti. La prognosi è generalmente sfavorevole.

2.2.3 Carcinoma della tiroide indifferenziato o anaplastico

Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è uno dei più aggressivi carcinomi umani (Ain 1998).
La media di mortalità è del 50% a sei mesi dalla diagnosi e del 100% a due anni.
In molti casi rappresenta lo stadio terminale del processo di dedifferenziazione di un PTC o di un FTC, comunque, in molti casi appare come un ATC fin dall’inizio. Fortunatamente l’ATC è un carcinoma raro (1-2% di tutti i tumori della tiroide); è più frequente nelle aree di gozzo endemico.
Le cellule tumorali sono di solito poligonali, solide o giganti. La cheratina è il marker epiteliale più significativo ed è presente dal 50% al 100 % dei casi.
La tireoglobulina non è generalmente espressa con immunoistochimica. Sebbene aree di PTC possono essere addizionalmente presenti, questi tumori sono considerati come ATC (Carcangiu 1985).

2.2.4 Carcinoma midollare della tiroide

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) deriva dalle cellule C parafollicolari della tiroide e rappresenta il 5-10% di tutti i tumori tiroidei. È un tumore neuroendocrino e può essere sia sporadico (75%), sia ereditario (25%).
Ad oggi, le analisi genetiche delle mutazioni della linea germinale di RET, che sono responsabili della sua attivazione possono identificare facilmente quegli individui a rischio di sviluppare MTC ereditario. Tutti i parenti di primo grado di un portatore RET identificato dovrebbero essere esaminati per questa mutazione. I pazienti con mutazioni di RET dovrebbero essere sottoposti a tiroidectomia profilattica prima possibile (Elisei 2007).
Istologicamente, MTC consiste in strati di cellule poligonali rotonde e solide separate da stroma fibroso.
Poichè queste cellule sono presenti negli ATC, questi due tipi istologici possono essere confusi tra loro specialmente nella citologia. I nuclei solitamente sono di aspetto uniforme e con rare figure mitotiche. Depositi di amiloide sono di solito presenti e diagnostici di MTC. L’ immunoistochimica positiva per calcitonina (CT), polipeptide prodotto quasi esclusivamente dalle cellule C, è diagnostico di MTC.
Il MTC può essere associato a l’iperplasia delle cellule C (95-100% dei casi ereditari e 30% di casi sporadici) che è definita in modo controverso dalla presenza di oltre 50 cellule C parafollicolari in almeno tre diversi campi ad una magnificazione di 100 volte (LiVolsi 1997).
I MTC misti sono rari sebbene riportati da diversi autori. Essi includono una componente con caratteristiche  di cellule C (colorazione per calcitonina) e una componente con caratteristiche follicolari (colorata per tireoglobulina). Possono derivare da una “collisione” di due tumori differenti o da un tumore unico da una cellula ancestrale comune capace sia di differenziazione follicolare, sia parafollicolare (Caillou 1991; Elisei et al.1994).

2.2.5 Altri tumori rari della tiroide

Questo gruppo include il linfoma tiroideo primario o tumori che derivano da altri tipi cellulari. I linfomi primari della tiroide sono rari (meno del 2% di tutti i linfomi extra- linfonodali) e sono di solito linfomi non-Hodking.
Generalmente colpiscono i pazienti più anziani (Matsuzuka 1993; Salhany 1993). La maggior parte dei linfomi tiroidei primari compare nei pazienti che hanno anche tiroiditi autoimmuni croniche.
Poichè la citologia non può sempre distinguere tra queste due patologie, potrebbe essere richiesta una biopsia.
La maggior parte dei linfomi della tiroide può essere considerata come ”linfomi del tessuto linfoide associato alla mucosa” (MALT-L) (Zucca 1996). Di solito l’immunoistochimica è positiva per bcl2. La monoclonalità per le catene leggere delle immunoglobuline è considerata come un forte indicatore di linfoma maligno.
I tumori mesenchimali della tiroide sono rari. Fibrosarcoma e angiosarcoma primitivi sono raramente descritti (Ruchti, et al. 1984). Due differenti tipi di teratomi della tiroide sono stati descritti in casi eccezionali (Buckley 1986; Fischer 1982).
Le metastasi microscopiche alla tiroide sono reperti abbastanza comuni all’autopsia in pazienti deceduti per altre cause (Leboulleux 1999; Nakhjavani 1997). L’immunocolarazione negativa per Tireoglobulina e Calcitonona rappresenta una forte evidenza per l’origine metastatica di questi tumori della tiroide.

 3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

Il carcinoma della tiroide è raro tra i tumori maligni, ma è il più frequente tra i tumori endocrini e costituisce il 5% dei noduli tiroidei. I noduli tiroidei  rappresentano un problema clinico comune. La maggior parte di questi noduli sono benigni,  pertanto, una diagnostica eccessiva o l’escissione chirurgica di ogni nodulo tiroideo, generalmente, non sono necessari, o non hanno un vantaggioso costo-beneficio. I noduli tiroidei possono essere solitari o multipli. Nei gozzi multinodulari, un nodulo tiroideo può diventare clinicamente dominante (Belfiore 1992). Lo scopo dello sviluppo diagnostico dei noduli tiroidei è la diagnosi differenziale tra noduli benigni e noduli maligni. La storia completa del paziente e l’esame clinico-fisico del collo sono importanti dopo la scoperta di un  nodulo tiroideo. L’anamnesi positiva per carcinoma tiroideo familiare e/o esposizione alle radiazioni durante l’infanzia indicano un rischio maggiore di sviluppare un tumore maligno.
L’accurata palpazione della tiroide fornisce informazioni utili per la localizzazione e la misura dei noduli, la loro consistenza e la loro mobilità durante la deglutizione e per  la presenza di qualunque altro tessuto tiroideo extra-nodulare. L’esame del collo può chiarire la presenza e l’estensione del coinvolgimento linfonodale, che è frequente nel carcinoma papillare (Angelos 2002).
La presenza dei seguenti segni sono suggestivi di malignità:
-noduli solidi e irregolari, o fissi ai tessuti locali
-linfonodi palpabili al collo
-rapido accrescimento del nodulo in settimane o mesi
-disfagia o raucedine
Comunque non sempre questi segni sono specifici per malattia maligna.

3.2 Diagnosi

I livelli di TSH, FT3, FT4 sono misurati per escludere la disfunzione tiroidea, ma questi parametri non sono  utili per la diagnosi differenziale tra noduli benigni e noduli maligni.
Il dosaggio della tireoglobulina, che è generalmente elevata, non fornisce informazioni sulla natura del nodulo.
Il dosaggio della calcitonina può identificare l’esistenza di carcinomi tiroidei midollari occulti; ma ancora rimangono irrisolte le questioni relative al costo-beneficio,alla sensibilità e  alla specificità (Costante 2007).
L’ecografia della tiroide è la tecnica diagnostica più accurata per la rilevazione di noduli tiroidei ed è mandataria quando si identifica un nodulo palpabile.
L’ecografia ha il preciso scopo di determinare il volume della ghiandola, definirne la grandezza, il numero dei noduli e la struttura (cistica, solida o mista dei noduli tiroidei), distinguendo le masse tiroidee dalle extra tiroidee, valutando le metastasi linfonodali e guidando la biopsia con ago sottile (FNAB). I noduli ipoecogeni sono più frequentemente maligni rispetto ai noduli iperecogeni. In particolare l’assenza di alone periferico, contorni irregolari, microcalcificazioni e ipervascolarizzazione all’eco-doppler sono indici di malignità (Hegedus 2001; Papini 2002).
La scintigrafia tiroidea è utile per distinguere i noduli caldi, funzionanti, di solito benigni, dai noduli freddi e non funzionanti, senza essere in grado di chiarire la natura benigna o maligna dei noduli freddi. In generale, la altre metodiche diagnostiche tiroidee hanno una specificità e sensibilità diagnostica inferiore e sono usate come supporto piuttosto che come test diagnostico di prima linea. Una scintigrafia tiroidea è utile quando c’è il sospetto di un nodulo iperfunzionante  correlato livelli di TSH “soppresso”(Cooper 2006).
La radiografia del collo è utile per scoprire una deviazione della trachea o una restrizione del lume, in noduli voluminosi e nel gozzo multinodulare.
La tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RMN) possono essere utili per identificare l’estensione e la localizzazione di tumori avanzati della tiroide. Questi studi diagnostici sono generalmente riservati alle masse tiroidee mediastiniche e all’identificazione di metastasi regionali o a distanza (Pacini 2006).
Sebbene tutte queste procedure diagnostiche forniscono dettagli utili relativi allo stadio della malattia, solamente l’esame citologico con ago aspirato (FNA) può determinare con certezza la natura di un nodulo tiroideo (Randolph 2007). L’ ago aspirato ecoguidato è correntemente considerato il test più efficace per la diagnosi differenziale dei noduli tiroidei. L’esame citologico tramite aspirazione con ago sottile fornisce una valutazione rapida, accurata e poco costosa dei noduli della tiroide; la sua sensibilità è di oltre il 95% e la specificità di oltre il 96%, con un’accuratezza di oltre 98% (Giuffrida 1995). Ogni nodulo solitario della tiroide (>1 cm) dovrebbe essere soggetto a FNAB.
I micronoduli, minori di 1 cm, dovrebbero essere sottoposti a biopsia con ago-aspirato solo in caso di sospetto evidenziato all’ecografia.

4. STADIAZIONE

4.1 Sviluppo della malattia locoregionale e a distanza

Quasi tutti i carcinomi si sviluppano all’interno della ghiandola tiroidea sia derivati dalle cellule tiroidee follicolari (carcinomi papilliferi, follicolari e anaplastici) , sia dalle cellule C parafollicolari (carcinomi midollari o a cellule C). Rare eccezioni includono i carcinomi che hanno origine dal tessuto tiroideo follicolare ectopico del dotto tireoglosso (Plaza 2006) o dalle cisti della fessura brachiogenica (Matsumoto 1999), che sono spesso diagnosticati casualmente. L’ecografia ad alta risoluzione insieme all’esame citologico, individuerà e confermerà la maggior parte di questi tumori a partire da una dimensione di 5 mm e la presenza di linfonodi metastatici cervicali (Stulak 2006). Tale opzione é considerata standard, con un livello di evidenza 3.
Relativamente al tipo ed alla localizzazione del tumore, più o meno vicino, alla capsula tiroidea, i carcinomi possono o meno oltrepassare, infiltrare la casula tiroidea ed invadere le strutture vicine: lateralmente, il nervo laringeo ricorrente e la vena giugulare interna; medialmente, la laringe, la trachea, l’esofago cervicale e, inferiormente, il mediastino. Quando l’invasione laringotracheale, esofagea o mediastinica include il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici o è sospettata clinicamente o ecograficamente, sono richieste altre tecniche diagnostiche per delineare l’estensione della malattia locoregionale e per determinare la resecabilità del tumore . Si tratta di una procedura standard, con un livello di evidenza di tipo C. In termini di risoluzione la risonanza magnetica (RMN) spesso è superiore alla tomografia computerizzata (TC) del collo e del mediastino, e non richiede l’uso di un mezzo di contrasto contenente iodio. La non utilizzazione di composti iodati è critica per i pazienti con carcinomi papillifero e follicolare iodio-captante che post-operatoriamente devono essere sottoposti a radioiodioterapia per ablazione dell’eventuale residuo, come procedura standard, con un livello di evidenza di tipo C . In alcuni casi, la tracheo-broncoscopia e l’esofagoscopia, che includono biopsie di lesioni sospette, sono necessarie per confermare o escludere il coinvolgimento della mucosa da parte del tumore. La conferma preoperatoria di tale invasione è di importanza fondamentale , essendo un’opzione standard, con un livello di evidenza di tipo C, poichè può rendere il tumore tecnicamente non resecabile (e.g,coinvolgimento della trachea medias tinica), può non essere consigliabile in ambito oncologico (malattia progressiva a distanza; e.g carcinoma anaplastico) o a causa di fattori relativi al paziente (e.g.eta’ avanzata o morbilità maggiore preesistente).
Per la localizzazione di malattia persistente o recidiva, sono disponibili tecniche diagnostiche più sofisticate: tecnica diagnostica con radioiodio per carcinomi papilliferi e follicolari captanti lo iodio (Durante 2006; Hindi 2007); tomografia ad emissione di positroni 18-fluorodeossiglucosio (18F-FDG PET) per carcinomi non captanti radioiodio (Robbins 2006; Giraudet 2007) e la tomografia ad emissione di positroni 18-fluorodiidroossifenilalanina (18F-DOPA PET) per il carcinoma midollare (Beheshti 2009). Le immagini digitali della tomografia computerizzata associata ad emissione di singolo fotone I-131 (SPECT), la 18-FDG PET e  la 18F-DOPA PET con registrazione contemporanea con TC o con RMN sono spesso incapaci di localizzare il residuo tumorale (Chen 2008; Wong 2008; Schmidt2009; Wang  2009 ; Palmedo 2006; Oudoux 2007; Seiboth 2008) e sono considerate opzioni un’opzione standard , con un livello di evidenza 3. Per la diagnosi di metastasi ossee, la RMN (includendo le sezioni assiali dello scheletro, cranio, vertebre e ossa lunghe) e la scintigrafia ossea con Tc (includendo le ossa periferiche, clavicole e costole) possono essere complementari (Giraudet 2007). In alcuni casi, è necessaria più di una tecnica diagnostica per una migliore comprensione, quale un’opzio ne appropriata per uso clinico individualizzato , con un con un livello di evidenza di tipo C.

4.2 Sistemi di stadiazione

Basata su analisi retrospettive di dati relativi alla sopravvivenza, è stata proposta una varietà di sistemi di stadiazione.
Sebbene i sistemi di stadiazione facilitino il confronto di pazienti con carcinomi della tiroide, fra diverse  istituzioni e confini geografici, costituiscono solo il 20% della variabilità nell’analisi della sopravvivenza nei pazienti con carcinoma papillifero (Lang 2007) e follicolare (Lang 2007). Focalizzandosi sulla sopravvivenza tumore-specifica, questi sistemi di stadiazione possono essere meno utili per predire la sopravvivenza libera da recidiva. L’intervallo libero da malattia, comunque, sta diventando sempre più la principale misura di outcome, rispetto a quei pazienti con carcinoma della tiroide sempre più indicativi dell’efficacia degli interventi chirurgici (Grodski 2007). Inoltre, molti sistemi di stadiazione riuniscono insieme carcinomi papilliferi, follicolari e midollari, invece di utilizzare sistemi di stadiazione unici per ciascun tipo di tumore (Passler 2004; Lang 2007).
La classificazione più accurata e comunemente utilizzata per il carcinoma tiroideo (TNM) è quella dellla Union Internazionale Contre le Cancer UICC /American Joint Committee against Cancer (AJCC) (Lo 2005). L’attuale classificazione (6th) TNM è stata pubblicata nel 2002 (UICC 2002) (Tabella 4.2-2), nel 2003 con le sottocategorie T1 e T3 (Wittekind 2003) (Tabella 4.2-1 nella parte destra e Tabella 4.2-2), apparentemente con l’intento di proporre critiche alla classificazione TNM del 1997 (5th) che era stata cambiata in assenza di una buona ragione (Passler 2005; Oommen 2007).

5. PROGNOSI

5.1 Carcinomi papilliferi e follicolari della tiroide

Circa l’80% dei pazienti con carcinoma della tiroide ben differenziato (DTC) può essere curato definitivamente con un trattamento iniziale ed il 95-97% di questi sono ancora vivi dopo 30 anni di follow-up (De Groot 1990). Nonostante questa buona prognosi, alcuni pazienti presentano un alto rischio di recidiva e di morte; questi pazienti potrebbero essere identificati al momento della diagnosi usando fattori prognostici ben stabiliti che possono essere suddivisi in personali, istopatologici, biologici, molecolari e fattori relativi al trattamento.

5.1.1. Fattori prognostici personali

5.1.1.1 Età

L’età alla diagnosi è uno dei fattori prognostici indipendenti sia per PTC, sia per FTC. L’età avanzata alla diagnosi rappresenta un fattore prognostico negativo sia per recidiva, che per mortalità. Il significato prognostico dell’età persiste quando la percentuale delle morti totali è corretta per la mortalità su una popolazione controllo di uguale sesso, età ed anno di nascita quando sono considerate solo le morti tumore-correlate. Il rischio di recidiva e morte aumenta proporzionalmente con l’età, particolarmente dopo i 40 anni (Carcangiu 1985), i 45 (Simpson 1987; Tubiana 1985), i 50 anni (Hay 1990), o 60 anni (Mazzaferri 1994); a secondo delle diverse caratteristiche.
Sebbene non sia ancora chiaro perchè hanno una prognosi peggiore, i più anziani hanno più spesso tumori localmente invasivi alla presentazione, una più alta incidenza di metastasi a distanza alla diagnosi e più frequentemente varianti istologiche aggressive. I tumori della tiroide tendono ad essere presenti meno nei pazienti anziani e allo stesso tempo sono meno differenziati, con una captazione di I-131 sensibilmente inferiore nei pazienti più giovani e, quindi, una minore efficacia della terapia con I-131.
Di contro, bambini e adolescenti nonostante frequentemente presentino una patologia estesa localmente alla diagnosi, hanno un’eccellente prognosi a lungo termine (Ceccarelli 1988; Schlumberger 1987) .

5.1.1.2 Sesso

Il sesso maschile è un fattore di rischio secondo alcuni autori (Akslen 1991; Cady 1988; Loh 1997; Mazzaferri 1994; Tubiana 1985), ma non per altri. Mentre è di solito un fattore prognostico negativo nelle analisi univariate, perde il suo valore prognostico nelle analisi multivariate. Se il sesso maschile sia veramente un fattore prognostico negativo non è stato ancora risolto.

5.1.2 Fattori istopatologici
5.1.2.1 Tipi e varianti istologiche

La prognosi del PTC è migliore rispetto al FTC. La prognosi meno favorevole del FTC è strettamente correlata all’età avanzata dei pazienti e all’estensione del tumore al momento della diagnosi, piuttosto che all’istologia. La percentuale di sopravvivenza dei pazienti con PTC ed FTC è simile tra pazienti coetanei e stesso stadio di malattia (Brennan 1991; Mazzaferri 1994; Tubiana 1985). Inoltre, nell’ambito di queste due entità istologiche, la prognosi può differire per le loro differenti varianti (Rosai 1992).
Nel PTC la variante a cellule alte (Johnson 1998,Taylor 1998), la variante a cellule colonnari (Evans 1986) e la variante ossifila (Herrera 1992) hanno una prognosi peggiore. Viceversa, una buona prognosi si è osservata quando il tumore è ben capsulato (Evans 1987; Schroder 1984) e in caso di variante follicolare, sebbene alcune di queste siano più aggressive (Carcangiu 1985; Rosai 1983; Tielens 1994). Una prognosi intermedia è stata dimostrata con la variante sclerotica diffusa (Carcangiu 1985; Rosai 1983; Tielens 1994).
Mentre il FTC minimamente invasivo mostra una buona prognosi, il FTC largamente invasivo ha una prognosi meno favorevole (Rosai 1992). Un’invasione vascolare avanzata rappresenta un fattore prognostico negativo (Lang 1986), mentre il grado di invasione della capsula ha un limitato valore prognostico (Brennan 1991). Alcune varianti FTC, come il carcinoma a cellule di Huerthle, gli istotipi scarsamenti differenziati e insulare, sono stati frequentemente associati con una prognosi sfavorevole (Akslen 1991; DeGroot 1995; Sakamoto 1983; Tubiana 1985). È interessante notare che il grado di invasione e il grado di differenziazione non sono correlati tra loro, cossichè entrambi i parametri devono essere presi in considerazione da un punto di vista prognostico. Quando accumuli microscopici di cellule indifferenziate sono ritrovate all’interno di un carcinoma tiroideo differenziato, il tumore deve essere considerato e trattato come carcinoma anaplastico.

5.1.2.2 Grado del tumore e ploidia DNA

Il grado di differenziazione cellulare è di considerevole significato prognostico sia nel carcinoma papillifero, sia nel carcinoma follicolare. Comunque, non esiste un consenso generale nella definizione di ben moderato e scarsamente differenziato, all’interno del gruppo dei carcinomi tiroidei differenziati. Il grado del tumore, in accordo con la classificazione di Broder, che si basa sulle caratteristiche del nucleo del citoplasma e sul numero di figure mitotiche, era un fattore prognostico significativo sia nell’analisi uni variata, sia in quella multivariata per il carcinoma tiroideo papillifero (Hay 1990; Hay 1987).
Il contenuto nucleare di DNA è considerato uno dei migliori indicatori prognostici di malignità in una grande varietà di tumori umani. Nel DTC uno studio riportava che l’aneuploidia del DNA era un fattore avverso nell’analisi uni variata, ma non era un fattore prognostico indipendente nell’analisi multivariata (Joensuu 1986). Nei casi della Mayo Clinic un contenuto anomalo di DNA era associato con una più alta mortalità per tumore, almeno nei tumori papilliferi ad alto rischio (Hay 1990). L’importanza di questo parametro non è ben stabilita per il carcinoma follicolare.

5.1.2.3 Dimensione del tumore

La dimensione del tumore primitivo può variare da meno di 1 cm di diametro (molto frequente oggi giorno) a notevoli dimensioni. Quando sono unifocali e con linfonodi negativi, i tumori inferiori a 1 cm, i cosiddetti “microcarcinomi” hanno una prognosi eccellente sia in termine di sopravvivenza, sia di sopravvivenza libera da recidiva (Baudin,1998; Hay,1992).
C’è un graduale aumento nel rischio di recidiva e mortalità tumore specifica con l’aumento delle dimensioni del tumore primitivo (Akslen,1991; Cady 1988 ; DeGroot 1995; Hay 1990; Hay 1987; Mazzaferri 1994; Mazzaferri,1998). La dimensione del tumore è un significativo fattore di rischio nelle analisi multivariate. Sembra essere più predittivo nei tumori papilliferi che nei tumori follicolari, nei quali il grado di differenziazione e la diffusione dell’invasione prevalgono sulla dimensione del tumore (Brennan 1991; Emerick 1993; Lang 1986; Rosai 1992; Sakamoto 1983; Shaha 1995; Tubiana 1985).

5.1.2.4 Multifocalità

Il carcinoma tiroideo papillifero è multifocale in circa il 50% dei casi (dal 20 all’80%) relativamente al numero di sezioni patologiche analizzate (DeGroot 1990; Hay 1990; Mazzaferri 1994; Mortensen 1955). Anche se esistono divergenze di opinioni in merito, il FTC è di solito unifocale.
I PTC multifocali sono più frequentemente accompagnati da metastasi linfonodali (Baudin 1998; Katoh 1992) e presentano più frequentemente un’evidenza di malattia locale persistente, recidive regionali e metastasi a distanza. Dati controversi sono stati riportati relativamente alla relazione tra multifocalità e mortalità (Carcangiu 1985; Mazzaferri 1994; Pacini 1994). A questo riguardo è utile notare che la mutifocalità in un lobo è associata con una più alta probabilità di interessamento dell’altro lobo. Ciò almeno in parte spiega perchè le recidive e le morti tumore-correlate sono meno frequenti con la tiroidectomia totale che con le procedure chirurgiche meno radicali (Baudin 1998) .

5.1.3 Fattori prognostici biologici
5.1.3.1 Invasione extra-tiroidea

L’estensione del tumore oltre la capsula tiroidea è un fattore predittore indipendente di una prognosi peggiore sia in PTC che in FTC. È stato osservato nel 5-10% di PTC e nel 3-5% di FTC, ed è associato con una più alta percentuale di recidive locali, metastasi a distanza e morte tumore correlata (deGroot 1990; Hay 1990; Hay 1993; Mazzaferri 1994; Simpson 1987; Yamashita 1997). Comunque, dovrebbe essere fatta una distinzione tra invasione microscopica della capsula tiroidea e invasione macroscopica con coinvolgimento di altri organi del collo. In quest’ultimo caso la prognosi è peggiore, specialmente a causa della difficoltà di arginare la malattia locale (Hu A et al,2007).

5.1.3.2 Metastasi linfonodali

Le metastasi linfonodali sono frequenti nei PTC (30%-60%), ma non così frequenti negli FTC (15%-20%) (Grebe 1996). Sono molto più comuni nei bambini, verificandosi in oltre l’80% con PTC. I linfonodi locali possono essere coinvolti anche nel caso di microcarcinoma papillifero (Baudin 1998).
Molti autori hanno dimostrato che le metastasi ai linfonodi regionali sono associate ad una più alta percentuale di recidiva di tumore e mortalità tumore specifica (Akslen 1991; DeGroot 1990; Mazzaferri 1994; Tubiana 1985), mentre altri non hanno trovato significative differenze nella sopravvivenza (Hay 1990; Hay 1993). Il coinvolgimento linfonodale è associato ad un outcome significativamente peggiore anche in assenza di invasione extra tiroidea.
Nella casistica dell’Ohio State University, le metastasi ai linfonodi cervicali bilaterali e mediastinici erano un fattore prognostico indipendente predittivo di recidiva tumorale e mortalità cancro correlata (Mazzaferri 1994). All’istituto Gustave-Roussy le metastasi linfonodali palpabili rappresentavano un fattore di rischio indipendente per morte tumore correlata (Tubiana 1985). E’ stata dimostrata una mortalità del 3.6% nei pazienti con metastasi linfonodali, tale indice è estremamente alto per una patologia che è ritenuta avere una prognosi eccellente (Pacini 1994).
Oltre che la presenza o assenza di metastasi linfonodali, il sito, la dimensione, il numero e l’estensione del tumore oltre la capsula tiroidea (Yamashita 1997) hanno probabilmente un impatto sulla prognosi, sebbene non siano stati presi in considerazione ampie casistiche.

5.1.3.3 Metastasi a distanza

Le metastasi a distanza al momento della diagnosi rappresentano il fattore prognostico peggiore nei pazienti sia con carcinoma tiroideo papillifero sia follicolare. La mortalità tumore specifica nei pazienti con metastasi a distanza varia dal 36% al 47% a cinque anni; dipende dalla durata del follow-up e aumenta fino al 70% a 15 anni (Hoie 1988; Pacini 1994; Schlumberger 1996).
L’analisi univariata ha dimostrato che nel caso di metastasi a distanza, l’età più giovane, il tipo istologico ben  differenziato, la localizzazione nel polmone piuttosto che nell’osso, la presenza di piccole lesioni e la captazione di I-131 sono fattori associati ad una prognosi migliore. L’ analisi multivariata ha, comunque, dimostrato che la malattia metastatica estesa ha un impatto prognostico peggiore della localizzazione anatomica (polmone o osso).
Il migliore outcome è presente nei pazienti più giovani con metastasi micronodulari responsive alla radio-iodioterapia non visibili alla radiografia standard.

5.1.4 Fattori prognostici  molecolari

Un peggiore outcome è associato alla perdita di differenziazione dei geni di espressione tiroide specifici, quali il recettore per il TSH, il trasportatore Na+/I-, la tireoglobulina (Tg)  e i geni tireoperossidasi, come dimostrato dalla ridotta espressione di questi geni nei tumori scarsamente differenziati e dalla loro assenza nei tumori indifferenziati (Arturi 1998; Elisei 1994). Tra gli oncogeni coinvolti con la patogenesi del PTC, solamente BRAFV600E è stato dimostrato avere un impatto negativo sull’outcome (Xing 2007; Elisei 2008), mentre ciò non si è dimostrato per i riarrangiamenti RET/PTC (Basolo 2001; Adeniran 2006). Mutazioni somatiche dell’oncosoppressore p53 o la sovraespressione della sua proteina codificata portano a una prognosi peggiore nell’ambito del ATC che è di per sè un tumore ad elevata mortalità (Pollina 1996). Similmente, la sovraespressione della proteina  p21, che è codificata dall’oncogene RAS è stata associata a forme di carcinoma tiroideo più aggressive (Romano 1993). I risultati sopra riportati sono solamente l’inizio di un nuovo approccio alla biologia del tumore ed indicano che i prodotti degli oncogeni e degli oncosoppressori possono rivelare la prognosi dei tumori della tiroide.

5.1.5 Trattamento relativo ai fattori prognostici
5.1.5.1 L’ estensione della chirurgia primaria

Una diagnosi ritardata e/o un comportamento aggressivo del tumore possono contribuire alla recidiva della malattia tiroidea locale e/o allo sviluppo di metastasi a distanza (Mazzaferri 1994). Va, comunque, preso in considerazione un trattamento iniziale non adeguato. Molti studi hanno dimostrato che la rimozione chirurgica incompleta del tessuto neoplastico nel collo è associata con una prognosi sfavorevole. La tiroidectomia totale e subtotale riducono significativamente il rischio di recidiva (in tutti i pazienti) e migliorano la sopravvivenza, viceversa le resezioni tiroide più limitate. La tiroidectomia totale, quando attuata da chirurghi esperti, non aumenta la percentuale di complicanze chirurgiche. Queste procedure più definitive non sono suggerite, da alcuni autori, per tumori tiroidei differenziati oltre che intra-tiroidei e per i microcarcinomi unifocali (Samaan 1992, Mazzaferri 1994).
L’influenza della dissezione linfonodale sulla recidiva locale e a distanza e sulla sopravvivenza totale deve essere ancora stabilita.

5.2 Carcinoma midollare

I carcinomi midollari ereditari e sporadici non differiscono per la prognosi, poichè i tumori con uguali fattori di rischio sono comparabili tra loro. Sotto questa premessa gli stessi principi base sono applicati ad entrambi i tumori.
Finchè il tumore non si è diffuso oltre la capsula tiroidea, la tiroidectomia totale è curativa ed é considerata opzione standard, con un livello di evidenza 3 . Nei tumori con linfonodi positivi, la risoluzione è molto più difficile da ottenere richiedendo la dissezione linfonodale e cervicale sistematica ,quale opzione standard, con un livello di evidenza 3. L’intervento chirurgico è raramente eseguito con (i) più di 10 linfonodi coinvolti (Machens 2000; Weber 2001; Scollo 2003), (ii) con il coinvolgimento bilaterale dei linfonodi laterocervicali o mediastinici (Machens,Surgery,2006), (iii) con invasione degli organi vicini, tra i quali trachea ed esofago (Chen 1998), (iv) con estensione extra-tiroidea, (v) con crescita tumorale extra-linfonodale (Machens 1999; Moley 1997) o (vi) con metastasi a distanza (Machens 2007; Moley 1999). Le metastasi a distanza sono spesso correlate al numero di linfonodi metastatici: minore è il numero dei linfonodi coinvolti, inferiore è il rischio di recidiva locoregionale (Machens  2007), metastasi a distanza (Machens 2000) e morte tumore specifica (Machens 2007; Oskam 2008). La presenza di disseminazione sistemica non è suscettibile di intervento chirurgico sul collo. In caso di metastasi a distanza la malattia, può avere un decorso cronico e lento e alcuni pazienti sopravvivono per molti anni, e occasionalmente per decenni.
Senza l’intervento chirurgico e  l’analisi istopatologia molti di questi fattori di rischio non possono essere valutati. Al posto dei dati istopatologici, la determinazione della calcitonina nel siero  (Cohen 2000; Machens 2005) e dei livelli di antigene carcinoembrionario (CEA) (Machens  2007), che viene prodotto e rilasciato dalle cellule tumorali, si può attuare una preliminare stratificazione del rischio, che é opzione standard, con un livello di evidenza 3: più elevati sono i livelli di questi markers, maggiori sono il rischio di diffusione locoregionale e di disseminazione sistemica e minori le prospettive di cura. Per esempio, pazienti con carcinoma midollare con linfonodi positivi e livelli di calcitonina superiori a 3000 pg/mL non possono essere trattati chirurgicamente (Machens  2005) ,. Inoltre, livelli di CEA superiori a 30ng/mL fanno sospettare metastasi dei linfonodi centrali e laterali ipsilaterali, mentre livelli di CEA maggiori di 100 ng/mL suggeriscono la presenza di metastasi linfonodali laterali controlaterali e di metastasi a distanza (Machens  2007),.
Riconoscendo l’importanza della diagnosi precoce del tumore e dell’intervento chirurgico, le linee guida della European Thyroid Association (Pacini 2006), ma non della American Thyroid Association (Cooper 2006), favoriscono lo screening mediante il dosaggio della calcitonina nei pazienti con patologia tiroidea nodulare,  come  opzione standard , con un livello di evidenza di tipo C, nonostante alcuni dubbi relativi alla valutazione costo-beneficio dei programmi di screening (Borget2007). la Calcitonina è immagazzinata in granuli secretori, dai quali viene rilasciata dopo stimolazione con pentagastrina; è un marker considerato standard, con un livello di evidenza 3 , con più sensibilità rispetto al CEA, che è diretto in modo predominante alle membrane cellulari ed è meno sensibile alla stimolazione con pentagastrina. Entrambi i markers vengono dosati per valutare la massa cellulare tumorale (Cohen 2000; Machens 2000; Machens 2007). La tiroidectomia totale è, generalmente, indicata nel sospetto di un carcinoma midollare della tiroide, quando i livelli basali di calcitonina superano (i) il limite superiore dei differenti saggi e (ii) quando si ha un livello minimo di 100 pg/mL dopo iniezione endovenosa di 0.5 µg/kg di pentagastrina (Costante 2007). Poiché i livelli basali e stimolati di calcitonina rappresentano un continuum biologico, non esiste una netta linea di divisione tra malattia benigna e maligna a cellule C. Di conseguenza, può verificarsi un  overtreatment (interventi“non necessari” per patologie tiroidee benigne sebbene i livelli di calcitonina stimolati siano maggiori di 100 pg/mL) e un undertreatment (nessun intervento per carcinoma midollare, poiché i livelli di calcitonina stimolata sono inferiori di 100 pg/mL). Questa eventualità deve essere discussa con il paziente, permettendogli di esprimere un consenso informato basato sulle preferenze e sui valori personali, quale opzione standard, con un livello di evidenza 3, er pazienti con livelli di calcitonina stimolata molto alti; oquesta opzione é considerata pzioneappropriata per uso clinico individualizza, con un live on un livello di evidenza 3 per pazienti con livelli di calcitonina stimolata moderatamente elevati.

5.3 Carcinoma anaplastico

Il carcinoma tiroideo anaplastico (ATC) rappresenta il 5%-15% delle neoplasie tiroidee maligne primitive. Le differenze, considerando il comportamento biologico dei vari tipi istologici di carcinoma tiroideo, sono ben note. In contrasto con il carcinoma follicolare e papillare, l’ATC è una delle neoplasie più aggressive negli uomini. Generalmente, è rapidamente fatale; la percentuale di mortalità è superiore al 90% con una sopravvivenza media di 6 mesi dalla diagnosi (Giuffrida 2000). Poiché l’ATC è raro, è stato difficile studiare un sufficiente numero di pazienti per comprendere meglio la storia naturale del tumore ed i fattori che possono influenzare il trattamento e la sopravvivenza (Ordonez 2004).
L’ATC si presenta principalmente nei soggetti più anziani. In una casistica di 84 pazienti, valutati consecutivamente alla Mayo Clinic, dal 1971 al 1993, l’età media era di 70 anni (range 43-87 anni) (Mc Iver 2001). Le donne risultano colpite più frequentemente degli uomini (F:M = 1:3: 1;57% vs 43%). Il ATC avanzato ha manifestazioni cliniche tipiche. La più comune è l’estensione rapida della massa tiroidea. Un’emorragia all’interno della massa tiroidea si può manifestare come rapido ingrandimento, accompagnato da dolore, severa disfagia e raucedine.
I segni ed i sintomi più frequenti ed importanti dei pazienti osservati alla Mayo Clinic erano raucedine (77%), disfagia (56%), paralisi delle corde vocali (49%), dolore cervicale (29%) e disfonia (19%). Il tumore, alla visita iniziale, si può manifestare come: nodulo singolo (58%), noduli multipli (36%), coinvolgimento bilaterale (24%) e lesione fissa e dura (75%). Nel 6% dei pazienti il tumore misurava più di 10 cm e nel 58% da 5 a 10 cm. Inoltre, le strutture circostanti risultavano invase nel 70% dei pazienti: muscoli (65%), trachea (46%), esofago (44%), nervo laringeo (27%) e laringe(13%). Le metastasi linfonodali sono state  osservate nel 43% dei pazienti e le metastasi a distanza  nel 20%-50% dei casi al momento della diagnosi.
La sede più frequente di metastasi a distanza è risultata il polmone, seguito dalle ossa, dalla pelle e dal cervello. Sono  state descritte  anche metastasi cardiache (Giuffrida 2001).
Nella casistica della Mayo Clinic, le metastasi polmonari sono state riscontrate nel 45% dei pazienti e le metastasi ossee nel 12 %.
Un’accurata stadiazione con laringoscopia, ecografia del collo, indagini ossee e tomografia computerizzata (TC) di testa, collo, mediastino, torace ed addome è importante per determinare l’estensione e l’infiltrazione del tumore.
Il ATC è una neoplasia in rapida crescita ed è uno dei tumori più aggressivi negli uomini. La prognosi è pessima. La sopravvivenza media complessiva è di circa 6 mesi. I fattori prognostici più importanti sono l’età e l’estensione della patologia alla presentazione. Solitamente, i pazienti più giovani di 60 anni hanno una patologia meno estesa al momento della diagnosi.Sempre nella casistica della Mayo Clinic, la regressione multipla di Cox indicava che i seguenti fattori potessero essere predittivi di peggiore sopravvivenza: tipo istologico della cellula (carcinoma a cellule giganti), dimensione della lesione (6 cm o più), trattamento chirurgico (sola biopsia), invasione delle strutture adiacenti ed estensione della malattia con metastasi a distanza. Inoltre, la componente anaplastica deve essere valutata per determinare se è una componente piccola o predominante. Il trattamento dell’ATC non è ad oggi standardizzato.
Molti pazienti muoiono in pochi mesi dalla diagnosi,soprattutto per ostruzione delle vie aeree causata dalla invasione tumorale locale.Dovrebbe essere fatto ogni sforzo per controllare localmente la patologia per migliorare la qualità di vita del paziente. La chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, singolarmente, sono raramente adeguate per controllare la patologia, ma una combinazione di questi trattamenti può migliorare il controllo locale (Kebebew 2005).

6. TRATTAMENTO

6.1 Carcinomi papillifero e follicolare

6.1.1 Chirurgia per la malattia locoregionale

Razionale
I carcinomi papillifero e follicolare differiscono molto tra loro in termini di comportamento biologico e progressione della malattia. Mentre i carcinomi papilliferi sono noti per la loro propensione a diffondere precocemente ai linfonodi cervicali, i carcinomi follicolari raramente sviluppano metastasi linfonodali e solitamente iniziano da una dimensione di 20 mm (Machens 2003). Diversamente dai carcinomi follicolari, che sono solitari la maggior parte delle volte, i carcinomi papilliferi mostrano frequentemente una crescita multifocale. Questa crescita multifocale più spesso è policlonale, indicando origini indipendenti dei tumori tiroidei rispetto a quelli monoclonali, i quali farebbero pensare a una diffusione linfatica da un tumore tiroideo all’interno della ghiandola tiroidea (Shattuck 2005) .
Per il carcinoma papillifero, la tiroidectomia totale è associata a minore percentuale di recidiva rispetto alla tiroidectomia subtotale ed alla lobectomia (Bilimoria 2007; Pelizzo 2007).
Varietà più aggressive di carcinoma differenziato includono la sclerosante diffusa, la variante a cellule colonnari ed a cellule alte (TCV) di carcinoma papillifero, la variante insulare del carcinoma follicolare ed il carcinoma insulare, per i quali si applicano gli stessi principi di base (Sywak 2004; Volante 2004).

Estensione della chirurgia
Idealmente, tutti i depositi tumorali dovrebbero essere rimossi con l’intero tessuto tiroideo normale durante l’intervento iniziale, come opzione standard , con un ivello di evidenza di tipo R, in modo che la tireoglobulina sierica possa essere usata come biomarker per il monitoraggio postoperatorio della malattia (Bachelot, Thyroid 2002; Toubeau 2004; Sywak 2006; Heemstra 2007; Kebebew 2007). Per questa ragione, a causa della frequente crescita multifocale del carcinoma papillifero e delle elevate percentuali di recidiva in assenza di una tiroidectomia totale, quest’ultima è ampiamente considerata la procedura standard , con un livello di evidenza 3 (Bilimoria 2007; Pelizzo 2007).

Le uniche eccezioni a questa regola sono piccoli carcinomi papilliferi solitari che misurano 10 mm o meno, poichè questi tumori raramente diffondono oltre la capsula tiroidea, secondo un meccanismo standard, con un livello di evidenza 3 (Lin 2005; Passler 2005). In assenza  di malattia locoregionale, non sembra esserci indicazione alla dissezione routinaria dei linfonodi centrali del collo in pazienti con carcinoma follicolare.Viceversa, la dissezione dei linfonodi centrali è sempre più raccomandata, con un ivello di evidenza di tipo C, per il carcinoma papillifero, anche di routine, a causa della sua capacità di azzerare i livelli di tireoglobulina sierica nei carcinomi papilliferi con linfonodi positivi (Sywak 2006). C’è meno accordo relativamente alla necessità di una addizionale dissezione dei linfonodi laterali, come opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo C. In presenza di accordo relativo al coinvolgimento laterale e centrale del collo (Machens 2002), la dissezione dei linfonodi laterali può essere utile in presenza di metastasi dei linfonodi centrali [Roh, Ann Surg Oncol 2008], certamente quando ci sono più di 5 linfonodi metastatici centrali (Pereira 2005; Machens 2009). Poiché il coinvolgimento mediastinico è raro in pazienti con carcinomi follicolare e papillifero (Machens 2009), la dissezione dei linfonodi mediastinici non dovrebbe essere attuata se non per patologia mediastinica confermata, sdecondo un’opzione standard , con un livello di evidenza di tipo C.
‘In conclusione’, secondo la prassi standard, con un livello di evidenz di tipo C, sono applicati essenzialmente gli stessi principi ai pazienti con tumore persistente o recidivo senza dissezione linfonodale sistematica all’intervento iniziale. L’escissione selettiva di metastasi linfonodali confermate (“raccolta di ciliegie o “linfonodo pizzicato”) può essere garantita come opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo C, solamente nei pazienti con tumore tiroideo che sono già stati sottoposti a dissezioni sistematiche delle rispettive aree del collo durante le operazioni precedenti.
La tiroidectomia totale e la dissezione linfonodale sistematica nelle aree centrali e laterali del collo sono state correlate a più alta morbidità chirurgica: paralisi del nervo laringeo ricorrente (tiroidectomia totale); ipoparatiroidismo (dissezione linfonodale centrale); perdita linfatica, sanguinamento ed ematoma; paralisi del nervo accessorio e ipoglosso; danneggiamento del plesso brachiale; sindrome di Horner (dissezione linfonodale laterale) (Shaha 2008). Nel caso di interventi multipli, con procedure molto più estese, come la resezione tracheale segmentale o l’eviscerazione cervicale (Brauckhoff 2006), queste percentuali sono comunemente più elevate rispetto all’intervento iniziale. Per minimizzare alcune cormobilità da procedure estese, questi pazienti dovrebbero rivolgersi a centri chirurgici specialisti dedicati al tumore della tiroide, come un’opzione standard, con un livello di evidenza di tipo C.6.1.2 Terapia adiuvante

6.1.2.1 Razionale e modalità

L’ablazione del tessuto tiroideo rimanente con I-131 è indicata per eliminare alcuni residui di tessuto tiroideo normale macroscopicamente residuato dopo tiroidectomia (Maxon 1992). Ci sono tre grandi benefici dovuti a questa strategia terapeutica, con un livello di evidenza 3:
1.  Circa il 50% di carcinomi papilliferi sono multifocali, l’ablazione con I-131 può ridurre le recidive e le percentuali di mortalità eliminando i residui di tessuto tumorale microscopico postoperatori.
2.  L’ablazione con I-131 di tessuto tiroideo residuo apparentemente normale facilita l’identificazione precoce di recidive mediante il dosaggio della tireoglobulina (Tg) nel siero. Notoriamente il tessuto tiroideo rimanente sintetizza e secerne Tg che è indistinguibile dalla Tg sierica originatasi da cellule residue di carcinoma tiroideo.
3. L’ablazione con I-131 rende possibile attuare una scintigrafia total body (WBS) con un’alta sensibilità diagnostica (da quattro e sette giorni dopo la somministrazione di una dose di 4-5 mCi  di I-131, che può rivelare precocemente residui non identificati di captazione al di fuori del letto tiroideo.
La terapia di ablazione con radioiodio è generalmente somministrata 4-6 settimane dopo l’intervento chirurgico. Fino al  quel momento la terapia sostitutiva con ormone tiroideo è sospesa e deve essere evitata la contaminazione con iodio. L’ablazione con I-131 consiste nella somministrazione di  1.1  GBq (30 mCi) o 3.7 GBq (100 mCi) di attività. Dopo interventi chirurgici meno estesi, l’ablazione totale con 1.1 GBq (30 mCi) è raggiunta solamente nei 2/3 dei pazienti. La tiroidectomia totale o subtotale dovrebbe essere realizzata in tutti i pazienti che devono essere trattati con I-131 (Johansen 1991; Kuni 1980). La somministrazione di 3.7 di GBq (100 mCi) per l’ablazione è sempre indicata nei casi ad alto rischio (Pacini 2006b).
L’ablazione con I-131 del tessuto tiroideo residuo deve essere attuata sotto stimolazione del TSH per aumentare la captazione di radioiodio dalle cellule tiroidee follicolari. Dopo la recente scoperta dell’efficacia e della sicurezza del TSH umano ricombinante (rhTSH) (Haugen 1999), l’ablazione del tessuto tiroideo residuo può essere attuata mediante somministrazione di I-131 24 ore dopo l’iniezione intramuscolare di 0.9 mg di rhTSH per 2 giorni consecutivi, con un livello di evidenza 2 (Pacini 2006a). Se il rhTSH non è disponibile è richiesto un periodo di 40-45 giorni di sospensione della tiroxina (LT4) : il TSH del siero dovrebbe essere > 30 ųU/ml prima di somministrare il trattamento con I-131, altrimenti il periodo di sospensione del trattamento deve essere prolungato per altre 1-2 settimane. L’assenza di contaminazione di Iodio dovrebbe essere sempre verificata per mezzo del dosaggio del contenuto di iodio urinario (Regalbuto1994). La gravidanza deve essere esclusa in donne in età fertile.
Dato che la precedente esposizione allo I-131 può causare lo “stordimento” delle cellule tiroidee e la riduzione dell’efficacia del trattamento successivo con I-131, una scintigrafia total body con dose diagnostica di I-131 prima dell’ablazione non è di solito raccomandata (Muratet 1997; Park 1994).
Un esame scintigrafico total body è attuato da 3 a 5 giorni dopo  il trattamento con lo I-131 per determinare la distribuzione ed i siti di captazione dello I-131. La scoperta di siti di captazione del radioiodio al di fuori del letto tiroideo richiede un trattamento più efficace, generalmente un nuovo intervento chirurgico. Il trattamento con LT4 dovrebbe essere iniziato immediatamente dopo la somministrazione di I-131.
In pazienti in assenza di captazione al di fuori del letto tiroideo il risultato dell’ablazione totale è controllato 12 mesi dopo con il test della Tg sierica sotto stimolazione con rhTSH: se stimolata la Tg non è dosabile o a livelli molto bassi (i.e<1-2 ng/ml) in assenza di anticorpi anti-Tg sierica, il paziente può essere considerato  libero da malattia. Contrariamente, se la Tg sierica aumenta dopo stimolazione, dovrebbe essere preso in considerazione  un secondo trattamento con I-131, con un livello di evidenza 3 (Pacini 2001).

6.1.2.2.Benefici

Attualmente sono disponibili dati controversi sui benefici apparenti dell’ablazione con I-131 in termini di percentuali di recidiva e mortalità (Grebe 1997; Wartofsky 1998).
L’ablazione con iodio è chiaramente priva di benefici in pazienti con piccoli tumori intratiroidei (<1.5 cm) (Baudin 1998 ; DeGroot 1990; Mazzaferri 1994).
Alla luce di questa evidenza, nelle recenti linee guida Europee ed Americane per il trattamento del tumore della tiroide non è raccomandata l’ablazione con I-131 del tessuto tiroideo residuo in pazienti con micro carcinoma intratiroideo unifocale con linfonodi negativi (T1aN0M0), standard, con un livello di evidenza 3 (Cooper 2006; Pacini 2006b). In pazienti con tumori estesi (>1.5 cm) e multifocali oltre la capsula tiroidea o con metastasi linfonodali, continuano ad essere dibattuti i benefici dello I-131 (Grebe 1997; Mazzaferri 1994; Simpson 1988; Tenenbaum 1993; Tubiana 1985). In pazienti con carcinoma tiroideo differenziato ad alto rischio, c’è una evidente necessità del trattamento con I-131 per prolungare il tempo libero da malattia e la sopravvivenza, con un livello di evidenza 3.
Poichè  il tessuto tiroideo sia normale, sia neoplastico può essere responsabile della produzione di Tg in pazienti con residui tiroidei, il dosaggio della Tg sarà più utile per l’individuazione di malattia persistente o recidiva dopo che tutte le fonti alternative della secrezione di Tg, i.e residui tiroidei, sono state eliminate. I livelli di Tg dosabili dopo ablazione totale del tessuto tiroideo rimanente indicherebbero la presenza di tumore residuo. D’altro canto, la scintigrafia total body con I-131 è più sensibile dopo l’ablazione con I-131  dei residui tiroidei normali poiché i residui tiroidei con aumentata captazione precludono la visualizzazione di accumuli neoplastici nei quali la captazione del radioidio è più bassa.
Diversi studi hanno dimostrato che la sensibilità della 131-I-WBS per l’individuazione del carcinoma tiroideo è, inoltre, migliorata dopo l’ablazione del tessuto tiroideo residuo, con un livello di evidenza 3.

6.1.2.3. Effetti collaterali

Gli effetti collaterali dell’ablazione del tessuto tiroideo residuo con I-131 sono generalmente minimi e transitori (Alexander 1998; Allweiss 1984; Burmeister 1991; Di Russo 1994) . Nausea e dolore gastrico si verificano frequentemente dopo trattamento con I-131  e dopo alcuni giorni.
La scialoadenite è, inoltre, frequente con dolore e ingrandimento delle ghiandole salivari, ma raramente causa xerostomia. Per profilassi si consiglia ai pazienti di bere grandi quantità di liquidi e succo di limone. La perdita del gusto è un effetto collaterale comune, ma di solito dura solo pochi giorni.
Quando sono presenti grandi residui tiroidei e non è fattibile una tiroidectomia completa dovrebbero essere somministrati steroidi per prevenire l’edema del collo.

6.1.2.4 Sicurezza delle radiazioni

La regola principale per la sicurezza delle radiazioni è che l’esposizione alla radiazione, sia internamente, che esternamente, rimanga più bassa possibile. Quando è somministrata una terapia radio metabolica (i.e I131) dovrebbe essere fatto ogni sforzo per evitare la contaminazione della pelle con materiale radioattivo e dovrebbe essere adoperata maggiore cura per prevenire la contaminazione interna mediante la deglutizione e la respirazione.
Prima dell’inizio del trattamento con I-131 il paziente dovrebbe essere informato per iscritto e verbalmente. Il personale dell’ospedale dovrebbe essere regolarmente aggiornato e le procedure del trattamento, scritte, dovrebbero essere alla portata di tutti. La regolamentazione varia ampiamente tra i diversi paesi. In alcuni paesi come gli USA, la Francia e l’Italia, i pazienti sono ospedalizzati in speciali unità dove vengono somministrate dosi maggiori da 0.7 a 1 GBq (da 20 a 30 mCi). Si raccomanda che i pazienti possano essere dimessi dalle unità quando la  dose di irradiazione è sotto 40 ųSv/h ad una distanza di un metro, che corrisponde ad un’attività che va 0.7 a 1 GBq . I pazienti esposti sono istruiti per evitare contatti con donne incinte e si consiglia di non usare trasporti pubblici per un paio di giorni. In altri paesi come la Germania, le regole sono molto più rigide.
Sebbene inizialmente elevato, il rischio di radiazione esterna, in accordo all’attività somministrata, è di breve durata nei pazienti con carcinoma tiroideo: la captazione è inferiore nel tessuto tiroideo (tipicamente <2%) e l’emivita efficace risultante nei tumori tiroidei ed in tutto il corpo è breve (tipicamente minore di un giorno). Entro 24 ore dal trattamento, il rischio di radiazione esterna da questi pazienti è inferiore rispetto al rischio proveniente dai pazienti ipertiroidei dopo trattamento con I-131.
Per 24 ore dopo somministrazione con I-131 misure semplici quali l’idratazione orale abbondante e la somministrazione di succo di limone e il trattamento con lassativi riducono l’accumulo di radioidio nel corpo.

6.1.3 Terapia con tiroxina
6.1.3.1 Considerazioni generali

Gli ormoni prodotti dalla ghiandola tiroidea sono la tetraiodotironina  o tiroxina (T4), che contiene 4 atomi di Iodio, e la triodotironina (T3) che contiene tre atomi di Iodio. Questi ormoni hanno due isomeri, che possono essere levo-(L) o destro rotatori (D): l’isoforma levo rotatoria è la variante biologicamente attiva. Poichè la levo tiroxina (LT4) che è convertita in T3 in periferia è il principale ormone prodotto dalla tiroide, il farmaco di scelta nel trattamento a lungo termine per il carcinoma tiroideo è L-T4. La somministrazione orale di L-T4 mima le condizioni fisiologiche e stabilizza i livelli  di T3 nel siero (Bartalena 1987; Busnardo 1983; Marcocci 1994; Demeester 1992) .
Gli obiettivi principali del trattamento con L-T4 nei pazienti con carcinoma tiroideo papillifero e follicolare dopo tiroidectomia sono duplici: a) correggere l’ipotiroidismo postoperatorio b) sopprimere la secrezione TSH responsabile della crescita e della funzione della patologia neoplastica persistente o recidiva. Viceversa i carcinomi tiroidei indifferenziati e i carcinomi tiroidei midollari che derivano dalle cellule C parafollicolari non mostrano dipendenza da TSH, non hanno benefici dalla soppressione dal TSH e richiedono solamente terapia sostitutiva con L-T4 per correggere l’ipotiroidismo postoperatorio.

6.1.3.2. Somministrazione di tiroxina: farmaco, dose e modalità

La purezza della preparazione di T4 è vicina al 100%, con un margine del 3%, e comunque, la biodisponibilità del farmaco può variare tra le differenti preparazioni. Per questa ragione è preferibile che i pazienti non cambino giornalmente il dosaggio usuale di tiroxina, ed in particolare non cambino marca molto frequentemente poichè questo può cambiare il livello di ormoni nel sangue a causa delle differenze relative alla biodisponibiltà (Demeester 1992).
La dose di L-T4 è compresa tra 1.6 e 2.8 µg/kg/giorno.Deve, comunque essere somministrata in relazione al peso corporeo ed all’età.
Pazienti più giovani specialmente bambini e pazienti con un elevata massa corporea magra di solito richiedono dosi maggiori per kg di peso corporeo (Santini 2005). Di contro i pazienti più anziani richiedono dosi giornaliere inferiori di L-T4 ed ulteriori riduzioni sono necessarie per soggetti con malattia cardiaca coesistente (Sawin 1983; Sawin 1994).
Poiché L-T4 ha un emivita di 6-8 giorni, una singola dose giornaliera è di solito sufficiente . Dopo somministrazione orale, fino all’80% di L-T4 è assorbita nell’intestino con variabilità interindividuale (Hays 1989; Demeester 1992).
L’ introduzione di cibo è un importante fattore che riduce l’assorbimento di L-T4. I pazienti dovrebbero essere informati di assumere la loro dose di L-T4 a stomaco vuoto, preferibilmente di mattina presto da 20 a 30 minuti prima di colazione. Molte sostanze sono conosciute per interferire con l’assorbimento di L-T4 nell’intestino (Hays 1989; Uzzan 1996; Demeester 1992). Inoltre diverse patologie croniche, come l’enterite regionale, la patologia pancreatica e la cirrosi possono essere associate a ridotto assorbimento di L-T4 (Checchi  2008; Centenni 2006).
L’efficacia della terapia con L-T4 è monitorizzata con la misurazione del TSH sierico con dosaggio ultrasensibile, approssimativamente a tre mesi dall’inizio della terapia (Bartalena 1987): i parametri che devono essere monitorizzati sono il TSH sierico, che dovrebbe essere soppresso (i.e meno di 0.1 µU/ml) e la T3 libera nel siero (FT3), che dovrebbe avere un valore normale per evitare tireotossicosi iatrogene (Bartalena 1987; Marcocci 1994). Di notevole interesse per pazienti e medici è la possibilità che, nonostante i livelli normali di FT3 , livelli da normali ad alti di L-T4 possono avere effetti negativi sugli organi bersaglio durante terapia soppressiva a lungo termine (Jennings 1984; Ross 1991). Le ossa e il cuore sono considerati organi a maggior rischio. Comunque, quando i pazienti sono monitorizzati come descritto sopra, la terapia soppressiva con L-T4 è sicura e libera da effetti avversi a lungo termine. È importante sottolineare che la terapia soppressiva con L-T4 nei bambini non ha effetti avversi sulla crescita dell’osso, sul peso finale e sullo sviluppo puberale.
Poiché solitamente si osserva un aumento del 25% di FT4  quando il sangue è prelevato 3-4 ore dopo l’ingestione di L-T4, i pazienti dovrebbero essere informati di non assumere il farmaco il giorno prima del prelievo di sangue.
Una questione importante è relativa alla durata della terapia con L-T4 a dosaggio TSH “soppressivo”. Non c’è dubbio che i pazienti con evidenza di patologia persistente o recidiva o ad alto rischio di recidiva dovrebbero essere tenuti sotto terapia soppressiva, che è ritenuta  utile nel ridurre il rischio di recidiva (Cooper 1998).
Viceversa nel caso di fattori prognostici favorevoli ed evidenza di cura completa (i.e una scintigrafia total body I-131 negativa e livelli di Tg sierica L-T4 non identificabile), la dose di L-T4 può essere ridotta allo scopo di mantenere i livelli di TSH sierico  tra 0.1 e 0.5 µU/ml, con un livello di evidenza 3. A tutt’oggi, pazienti a basso rischio che sono guariti con trattamento iniziale rappresentano più dell’80% dei casi. La terapia soppressiva a lungo termine è mantenuta solamente in pazienti con patologia persistente o meno comunemente in quello ad alto rischio di recidiva.

6.1.4 Gestione della malattia metastatica
6.1.4.1 Introduzione

Le metastasi a distanza si verificano dal 10% al 15% dei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato (Hoie 1988) .
Rappresentano la principale causa di morte associata a carcinoma tiroideo, ma, diversamente dalle metastasi da altri tumori primitivi, sono compatibili con una sopravvivenza a lungo termine in un significativo numero di pazienti, con un livello di evidenza 3 (Akslen 1991; Smith 1988).
Le metastasi a distanza sono presenti alla diagnosi nel 50% dei casi, mentre nei rimanenti casi possono essere scoperte da 2-3 a più di 10 anni dopo il trattamento iniziale. Questa osservazione indica che il follow-up deve continuare durante tutta la vita del paziente (Schlumberger 1996). La scoperta precoce di metastasi a distanza è basata sull’uso combinato del dosaggio di tireoglobulina (Tg) sierica ed esecuzione della scintigrafia total body (WBS) con radioiodio (I-131).
La maggior parte delle metastasi a distanza nel carcinoma differenziato della tiroide è localizzata nel polmone (50-60%) o nelle ossa (20-30%). Le metastasi al fegato, cervello e cute, che sono molto più rare, sono ritrovate in circa il 3% dei pazienti al momento dell’identificazione della malattia metastatica diffusa, o possono verificarsi dopo, rispetto all’iniziale diagnosi di metastasi al polmone durante la  disseminazione a distanza e possono essere sospettate dalla rapida evoluzione della malattia. Il 10% dei casi presenta metastasi in siti multipli (Ozata 1994; Sclumberger 1996). Le metastasi alla cute indicano una sopravvivenza minore,con un livello di evidenza 3 .
Il sito di malattia metastatica dipende da numerosi fattori. Le metastasi polmonari sono più frequentemente osservate in pazienti con carcinoma papillifero ed in pazienti più giovani e rappresentano il solo sito di metastasi a distanza nei bambini (Ceccarelli 1988; Sclumberger 1987; Vassilopoulou-Sellin 1993). Le metastasi ossee, viceversa, sono più frequentemente osservate in pazienti con carcinoma follicolare ed in pazienti più anziani , con un livello di evidenza 3 (Shlumberger 1996).
I pazienti con malattia metastatica necessitano di uno studio completo. Una WBS eseguita dopo la somministrazione di 3.7GBq (100mCi) di I-131 può chiarire l’estensione e la localizzazione della malattia metastatica. In particolare, spesso la WBS rivela metastasi polmonari non visibili con raggi X o TC del torace. Nella metà dei pazienti con radiografia del torace normale, con diffusa captazione di I-131 nei polmoni,  la TC mostra metastasi polmonari micronodulari periferiche (Schlumberger 1988; Sclumberger 1996).
Lo studio radiologico è richiesto per pazienti con metastasi ossee dolenti e ricche di radioiodio. La TC o la RM aiuteranno a delineare l’estensione di queste metastasi. La RM è particolarmente utile nello studio delle metastasi della colonna vertebrale e della base del cranio. Poiché la maggior parte delle metastasi sono ipervascolarizzate, l’embolizzazione arteriosa può essere utile per facilitare la conseguente rimozione chirurgica.

6.1.4.2 Trattamento delle metastasi

Le strategie terapeutiche convenzionali quali la chirurgia, il radioiodio, la radioterapia esterna e la chemioterapia possono essere usate per il trattamento della malattia metastatica da carcinoma tiroideo. La strategia terapeutica deve essere in linea con il numero, la dimensione delle metastasi ed i siti a distanza coinvolti.
La chirurgia dovrebbe essere considerata a fine curativo nei pazienti con singola o poche metastasi cerebrali. Le metastasi polmonari sono spesso multiple e l’asportazione chirurgica o la resezione polmonare sono raramente curative. L’intervento chirurgico può prevenire o ritardare la comparsa dei sintomi clinici. La chirurgia palliativa è richiesta per metastasi ossee idealmente prima dell’insorgenza di complicazioni ortopediche o neurologiche e specialmente quando il rischio di complicanze, come il collasso vertebrale, è alto (Marcocci 1989).
Nei due terzi dei pazienti, le metastasi con concentrazione di radioiodio (I-131), facilitano la loro individuazione ed il loro trattamento.
Poiché le concentrazioni radioattive possono essere più alte in piccole metastasi con una captazione relativamente bassa, piuttosto che  nelle metastasi voluminose con una  maggiore captazione , il radioiodio può eliminare i piccoli accumuli di tessuto neoplastico, ma raramente i voluminosi depositi tumorali (Schulumberger 1996). Per ottenere la remissione dovrebbe essere emessa una dose di radiazione più alta di 80 Gy; se le dosi irradiate sono inferiori a 35 Gy la possibilità di successo è remota (Maxon 1992; Maxon 1983). L’attività del trattamento corrispondente è da 3.7 a 5.5 GBq (da 100 a 50 mCi) negli adulti ed approssimativamente 37 MBq (1 mCi)/ kg di peso corporeo nei bambini più piccoli. Poiché l’outcome della terapia con I-131 è correlata alla dose di radiazione, attività maggiori di I-131 (7.4 GBq [200 mCi] o più) sono state raccomandate in pazienti con metastasi ossee.
Trattamenti successivi con I-131 sono stati somministrati 6 mesi dopo per 1 o 2 anni e successivamente annualmente fino alla assenza di captazione residua di radioiodio alla WBS dopo il trattamento.  Non c’è un limite alla attività cumulativa di I-131 che può essere somministrata ai pazienti con metastasi a distanza, con un livello di evidenza 3.
Il rischio di tumore e di leucemia cresce significativamente quando la dose cumulativa è maggiore di 18.5 GBq (500mCi). Attività cumulative più elevate hanno un minore beneficio, con un livello di evidenza 2 (Schulumberger 1996). I trattamenti con radioiodio devono essere attuati sotto stimolazione con TSH che  deve raggiungere un livello minimo  di 30 mU/L.
Questi alti livelli di TSH si possono alterare sia attraverso la sospensione della terapia sostitutiva con  L-tiroxina o, in pazienti che non possono tollerare l’ipotiroidismo severo con l’uso del TSH ricombinante, con un livello di evidenza 3 (Jarzab 2003; Lippi 2001; Lustre 2005).
La WBS-I-131 diagnostica è inutile in pazienti con metastasi note poiché non cambierebbe la strategia terapeutica e può interferire con la captazione della dose terapeutica di I-131 (Park 1994). Diversamente, una WBS eseguita da 4 a 7 giorni dopo la dose terapeutica di I-131 può chiarire, sia la distribuzione sia l’attività metabolica delle metastasi. Quando la captazione del radioiodio non è presente alla WBS post trattamento, la terapia con radioiodio deve essere sospesa (Pacini 1987).
Tra i due trattamenti, si continua la terapia soppressiva con L-T4 per ridurre i livelli di TSH, che si pensano stimolare la crescita del tumore.
La chemioterapia e la radioterapia esterna possono essere utili quando il radioiodio non è più efficace e la rimozione chirurgica delle metastasi non è realizzabile. Comunque, poiché la percentuale di crescita delle metastasi da carcinoma tiroideo è solitamente bassa, un approccio “aspetta e osserva” con i controlli a sei mesi sembra opportuno in queste situazioni (Cooper 2006; Pacini 2006).

6.2 Carcinoma Midollare

6.2.1 Chirurgia per la malattia locoregionale

Razionale
Metastasi linfonodali precoci nella zona centrale del collo e laterale dal lato del tumore  sono una caratteristica del carcinoma midollare della tiroide.  Finchè le metastasi linfonodali sono confinate ad un solo lato del collo e non incrociano la linea mediana, la remissione chirurgica può essere raggiunta attraverso la dissezione sistematica dei linfonodi (Machens 2006). Indicative di malattia sistemica, le metastasi ai linfonodi laterali e controlaterali al tumore primitivo, e le metastasi linfonodali mediastiniche, riflettono le metastasi linfonodali “a distanza” (Machens 2006). Nonostante un bassa possibilità di conversione biochimica (Modiglioni 1998; Franc 2001), la normalizzazione postoperatoria della calcitonina sierica (il biomarker più sensibile di malattia delle cellule C) costituisce il più potente indicatore di remissione chirurgica.
A causa del legame riconosciuto tra livelli bassi di calcitonina nel siero e più lunga sopravvivenza, interventi multipli per malattia persistente o recidiva nel collo e nel mediastino possono avere un distinto impatto, sebbene difficile da quantificare, sulla mortalità carcinoma-specifica.

Estensione della chirurgia
La tiroidectomia totale è un prerequisito standard, con un livello di evidenza 3, per il monitoraggio postoperatorio della calcitonina sierica, il livello della quale è ritenuto rappresentare l’intera massa di cellule C (Cohen 2000 ; Machens 2000). In assenza di depositi tumorali all’esterno della ghiandola tiroidea, la tiroide contiene la totalità di cellule C, rappresentando l’unica risorsa di calcitonina nel corpo. La rimozione di tutte le cellule C parafollicolari è anche più critica nella malattia ereditaria delle cellule C, poiché ogni cellula C parafollicolare può essere soggetta a trasformazione maligna (Machens 2003). La dissezione dei linfonodi centrali del collo è, generalmente considerata, insieme alla tiroidectomia totale, standard, con un livello di evidenza 3, con la possibile eccezione di portatori molto giovani che hanno ancora livelli di calcitonina stimolati o basali normali o lievemente elevati (Machens 2009). Quando le metastasi ai linfonodi centrali sono presenti è normalmente richiesta la dissezione sistematica dei linfonodi nella parte laterale del collo, sia ipsilaterali sia controlaterali al tumore primitivo, quale opzione standard, con un livello di evidenza 3 (Flemmimg 199; Moley 1999; Dralle 2002), e, sicuramente, in presenza di più di 3 fino a 10 metastasi ai linfonodi centrali (Machens 2008). La dissezione dei linfonodi mediastinici è consigliata solamente come una procedura palliativa standard , con un livello di evidenza 3, in seguito alla conferma di un coinvolgimento mediastinico, poiché questa condizione è incompatibile con la remissione chirurgica (Machens 2008).
I pazienti con malattia a cellule C persistente o recidiva richiedono la dissezione sistematica dei linfonodi “per completezza”,poiché alcuni di questi pazienti possono ancora essere curati chirurgicamente, come opzione standard, con un livello di evidenza 3. Dopo adeguata chirurgia precedentemente effettuata, la dissezione selettiva di grosse metastasi linfonodali è sufficiente in molti casi ed é considerata standard, con un livello di evidenza di tipo C .
Per mantenere al minimo la morbidità relativa alla tiroidectomia totale e alla dissezione sistematica dei linfonodi (cf. capitolo 6.1.1), la procedura standard, con un livello di evidenza di tipo C, prevede che i pazienti facciano riferimento a centri chirurgici specialistici con competenza in interventi multipli e procedure più estese per carcinomi tiroidei persistenti, recidivi e localmente invasivi.

6.2.2 Terapia Adiuvante

Postoperatoriamente, la terapia sostitutiva con levotiroxina (T4) è generalmente richiesta, ma non è necessaria la soppressione del TSH, poiché le cellule del carcinoma midollare, diversamente dai tumori derivanti dalle cellule follicolari, non esprimono i recettori del TSH e perciò non sono sotto il controllo del TSH stesso. In caso di ipoparatiroidismo postoperatorio sintomatico, preparazioni di calcio, con o senza vitamina D, dovrebbero essere utilizzate con moderazione e solamente per alleviare i sintomi. Queste integrazioni dovrebbero essere ridotte non appena il tessuto paratiroideo residuo inizia a funzionare. Per sintomi severi di ipoparatiroidismo, in assenza di livelli misurabili nel siero di ormone paratiroideo libero, dosi più alte possono essere richieste per periodi di tempo più lunghi, come standard , con un livello di evidenza di tipo C.
Considerando i benefici della resezione, rispetto alla morbidità chirurgica, interventi multipli sul collo e sul mediastino non hanno indicazione in alcun paziente e non sempre sono eseguiti da operatori esperti.Rare eccezioni includono i pazienti più anziani che (i) non sono in buone condizioni generali; (ii)   casi in cui si richiedono resezione tracheale segmentale o esofagectomia; (iii) o coloro che presentano una malattia sistemica progressiva; o (iv) coloro che  presentano  metastasi multiple a distanza.
La radioterapia provoca fibrosi nelle aree irradiate complicando le successive operazioni sul collo. Quindi, la radiazione esterna non è generalmente raccomandata per carcinomi midollari localmente invasivi, ad eccezione dei tumori inoperabili nel collo e delle metastasi ossee sintomatiche inoperabili (opzione individualizzata su base di tipo C). In assenza di un gruppo controllo, la questione relativa all’efficacia della radioterapia nel carcinoma midollare è difficile da risolvere.
Non esprimendo il trasportatore  sodio/iodio le cellule del carcinoma midollare non rispondono alla radioiodio terapia. Inoltre, la chemioterapia è stata dimostrata efficace solo moderatamente in alcuni pazienti con malattia avanzata, ed é pertanto considerata un’pzione sperimentale, con un livello di evidenza 3 (Schlumberger 1995; Matuszczyk 2008), forse poiché le cellule del carcinoma midollare proliferano lentamente. Risultati simili sono stati ottenuti con l’octreotide 111-In, che mostra un impatto non apprezzabile sulla progressione del tumore, ma può agire con moderato sollievo sulla diarrea indotta dal carcinoma midollare, ed é ritenuto un approccio appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Vainas 2004) .n approccio
Sicuramente più promettenti sono i primi risultati della terapia con radioligando usando l’anticorpo B specifico anti-CEA per carcinoma midollare avanzato (Chatal 2006). Saranno necessari studi clinici randomizzati per determinare l’efficacia di questo nuovo agente terapeutico, considerato attualmente come opzione sperimentale, con un livello di evidenza 3. Ugualmente incoraggianti sono gli inibitori tirosin-chinasi, in fase sperimentale, con un livello di evidenza di tipo R, che sono stati valutati in studi clinici precedenti per le loro capacità di bloccare in vitro il segnale a valle proveniente dai recettori RET costitutivamente attivati a concentrazioni nano molari (Deshpande 2008).

6.2.3 Gestione della malattia metastatica

Razionale
Il carcinoma midollare è noto per le metastasi sistemiche precoci. La patologia sistemica è generalmente sospettata quando l’ipercalcitoninemia preoperatoria persiste postoperatoriamente, nonostante una clearence sistematica adeguata dei linfonodi centrali e laterali. Questa condizione, normalmente, richiede il coinvolgimento di 10 o più linfonodi (Machens 2000; Weber 2002; Scollo 2003; Machens 2007; Oskam 2008).
Le metastasi a distanza, principale determinante di mortalità tumore specifica, sono state trovate in pazienti nei quali i livelli di calcitonina preoperatoria erano bassi (150-400 pg/mL con un limite superiore di <10 pg/mL) (Machens 2005). L’abbassamento dei livelli elevati di calcitonina è abbastanza diffuso, le metastasi a distanza sfuggono all’imaging nonostante le più sofisticate tecnologie. L’osservazione con imaging continuo del polmone, del fegato e delle ossa è ampiamente raccomandata, con un livello di evidenza di tipo C per sospetto di metastasi a distanza.

Interventi
La visualizzazione di metastasi a distanza è il prerequisito per un intervento chirurgico  in pazienti con patologia sistemica sintomatica. A causa delle metastasi a distanza, in alcuni casi, questi interventi sono di solito intrapresi come opzione standard con intento palliativo, con un livello di evidenza di tipo C, normalmente per prevenire le complicanza locali quali l’invasione dei tessuti adiacenti o il collasso vertebrale. Come alternativa appropriata per uso clinico individualizzato , con un livello di evidenza 3, alla resezione epatica la chemioembolizzazione arteriosa delle metastasi epatiche più voluminose può determinare  una riduzione della sintomatologia, almeno per breve tempo sebbene la sua efficacia è difficile da determinare in assenza di un  gruppo controllo (Lorenz 2005; Fromiguè 2006).

6.3 Carcinoma anaplastico

6.3.1 Chirurgia per la malattia loco regionale

Razionale
Il carcinoma anaplastico o indifferenziato è una variante eterogenea di neoplasie tra le più maligne e letali per l’uomo. Alla prima diagnosi circa il 95% di tumori ha già invaso la capsula tiroidea e  i tessuti molli peri-tiroidei, a volte coinvolgendo gli organi adiacenti; oltre il 50% ha sviluppato metastasi linfonodali, circa il 40-60% dei tumori ha una diffusione agli organi distanti, più comunemente il polmone e meno frequentemente le ossa, il fegato e il cervello (Machens 2001; Clandrakanth 2006). Sebbene l’invasione tracheale in alcuni pazienti può determinare il soffocamento, molti pazienti muoiono per malattia sistemica. Come per tutti i carcinomi della tiroide, la disseminazione sistemica al momento dell’intervento iniziale è il principale determinante della sopravvivenza. Molti pazienti con carcinoma anaplastico hanno una sopravvivenza media di 3-6 mesi, e non più di un terzo dei pazienti sopravvive più di un anno, nonostante la resezione estesa nel collo (Machens 2001; Kebebew 2005).

L’ estensione della chirurgia
A causa del suo comportamento biologicamente aggressivo, il carcinoma anaplastico può essere curato raramente, a meno che il tumore tiroideo primitivo contenga solamente una minima componente anaplastica. Inoltre, le procedure chirurgiche estese sul collo, includendo le resezioni tracheali, hanno fallito nel determinare benefici in termini di sopravvivenza in pazienti con carcinoma anaplastico (Haigh 2001; Machens 2001; Mclver 2001; De Crevoiser 2004). Per questa ragione gli interventi chirurgici sono diretti più verso la determinazione di una diagnosi tissutale ed a ridurre la compressione della trachea attraverso la rimozione della massa del tumore nel collo insieme alla ghiandola tiroidea ed ai linfonodi metastatici, come opzione standard, con un livello di evidenza 3. Poichè comportano una morbilità chirurgica significativa, le procedure chirurgiche estese, quali le resezioni tracheali o esofagee, normalmente non danno garanzie in prospettiva della pessima sopravvivenza generale di questi pazienti in relazione al tipo di intervento. Molta attenzione deve essere adoperata per mantenere la pervietà delle vie aeree che può richiedere uno stent tracheale. Il confezionamento di una tracheostomia costituisce un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo C, e  dovrebbe essere eccezionale a causa della scarsa qualità di vita ).
Interventi multipli per carcinoma anaplastico sono inusuali per il rapido decorso clinico e possono essere considerati standard , con un livello di evidenza di tipo C, clinicamente in pazienti selezionati con precedenti interventi inadeguati.
A causa della necessità di un approccio interdisciplinare, i pazienti con carcinoma anaplastico dovrebbero essere trattati in centri multispecialistici, offrendo in tal modo l’intera gamma di interventi richiesti, come opzione standard, con un livello di evidenza di tipo C.

6.3.2 Terapia adiuvante

Solitamente, poiché l’ATC è un carcinoma localmente avanzato con disseminazione sistemica, non può essere trattato chirurgicamente nella maggior parte dei casi. Oltre che giungere ad una diagnosi istologica, il primo obiettivo di una procedura chirurgica è prevenire o almeno ritardare l’ostruzione delle vie aeree, causa frequente di morte. La tiroidectomia totale e la dissezione radicale del collo possono non avere  vantaggio su un approccio chirurgico meno aggressivo. Il controllo locale della malattia è un’importante componente di gestione clinica. La terapia sostitutiva con levotiroxina  è generalmente richiesta nel periodo postoperatorio.

6.3.2.1 Radioterapia

La radioterapia a fasci esterni è utile nel ritardare le recidive locali e nel prevenire l’ostruzione toracica. È stato dimostrato che la radioterapia non varia la percentuale di mortalità, ma migliora il controllo locale della malattia.
La radioterapia a fasci esterni può determinare un beneficio sostanziale nel controllo locale della malattia, sebbene l’ATC sia considerato radioresistente. Simpson per primo ha riportato il trattamento dell’ATC con un piccolo numero di ampie frazioni di irradiazione(350-800 cGy).
Questo protocollo non è riuscito ad eradicare la malattia locale, tutti i pazienti morirono entro nove mesi dalla diagnosi.
La radioterapia locale iperfrazionata sembrerebbe essere più efficace del trattamento convenzionale, ma la tossicità è più elevata. Wong e colleghi successivamente trattarono 14 pazienti con l’iperfrazionamento (100 cGy per più volte al giorno) e raggiunsero la completa regressione del tumore nel 43% e la regressione parziale nel 50%, comunque dopo tre morti correlate al trattamento il protocollo è stato sospeso. Un regime di frazionamento di due volte al giorno è ben tollerato e ha una tendenza a prolungare la sopravvivenza (Wang,2006).
Junor e colleghi riportarono  una casistica di 91 pazienti che ricevettero radioterapia dopo intervento chirurgico e notarono che i pazienti che erano stati sottoposti a tiroidectomia totale o parziale avevano una sopravvivenza significativamente migliore rispetto a quelli che erano stati sottoposti solamente a biopsia (Junor 1992).
La maggior parte dei pazienti ricevettero tra 30 e 60 Gy  somministrati in frazioni da 2 Gy (sopravvivenza media 21 settimane; sopravvivenza a sei mesi 45% e sopravvivenza a nove mesi 32%).
Levendag e colleghi (Levendag 1993) riportarono il 51% di pazienti che ricevettero radioterapia a fasci esterni e chirurgia, concludendo che il controllo locale è indispensabile per raggiungere una migliore sopravvivenza a breve termine.
I pazienti con metastasi a distanza, localmente liberi da malattia, avevano una sopravvivenza media di 7.5 mesi in confronto a 1.6 mesi per quelli con malattia locale residua.Nello studio di Demeter e colleghi, (Demeter 1991) 12 pazienti ricevettero radioterapia e il 42% ebbe una risposta documentata. Mitchell e colleghi riportarono che 10 su 17 pazienti che ricevettero radioterapia ad alte dosi accelerata ebbero una risposta parziale o completa, comunque la tossicità era inaccettabile.

6.3.2.2. Radioterapia e chemioterapia

Wong e colleghi (Wong 1991) nella loro esperienza hanno trattato il  ATC con radioterapia in combinazione con doxorubicina (40 mg/m2) quale agente radiosensibilazzante.I risultati sono stati deludenti con una sopravvivenza media inferiore ai 6 mesi e una tossicità inaccettabile. La radioterapia, in associazione con un agente chemioterapico, come radiosensibilazzante, è stata anche valutata da altri. Kim e Leeper (Kim 1987) hanno trattato 19 pazienti con radioterapia  iperfrazionata (160 cGy  2 volte al dì per tre giorni a settimane fino a dose totale di 5.760 cGy in 40 giorni) e doxorubicina settimanalmente (10  mg/m2 1.5 ore prima della radioterapia).
L’ 84 % ha mostrato una remissione completa ed il 16% un controllo locale della malattia. La sopravvivenza media è stata  di 12 mesi. Tennvall e colleghi  hanno utilizzato  un’associazione di radioterapia e chemioterapia pre e postoperatoria dopo la resezione chirurgica della malattia locale. Furono usati due regimi di radioterapia iperfrazionata: la radioterapia preoperatoria si somministrava fino ad una dose totale 30  Gy  e una addizionale di 16 Gy  postoperatoriamnete. La frazione giornaliera 1.0 o 1.3 Gy x 2, 5 giorni a settimana. La doxorubicina, 20 mg, era somministrata da una a due ore dalla prima radioterapia ogni settimana. La chirurgia di debulking fu  possibile in 23 dei 33 pazienti (70%).  Nel 48% dei pazienti non era presente nessun segno di recidiva locale e il 24% dei pazienti morirono per fallimento della radioterapia a livello locale. La sopravvivenza totale risultò simile per i regimi di 1.0 e 1.3 Gy con una media di 3.5 e 4.5 mesi. Quattro (12%) pazienti sopravvissero più a lungo di due anni.

6.3.2.3 Chemioterapia

Nonostante i vari approcci con agenti singoli e varie associazioni di doxorubicina, etoposide, cisplatino, bleomicina e vincristina, la chemioterapia non ha apportato un adeguato controllo dell’ATC e non c’è consenso relativamente al tipo di agente chemioterapico da usare.
Il test della chemiosensibilità in vitro è stato proposto per minimizzare il rischio di esposizione dei pazienti a chemioterapie inefficaci. La doxorubicina è stata usata comunemente, ma i risultati sono stati deludenti. In uno studio controllo randomizzato (Eastern Cooperative Oncology Group), Shimaoka (Shimaoka 1985) osservò solamente una risposta su 21 pazienti trattati con doxorubicina (60 mg/m2) in monoterapia. Comunque, il risultato dell’associazione della chemioterapia con doxorubicina (60 mg/m2) e cisplatino (40 mg/m2) fu incoraggiante e 6 su 18 pazienti ottennero una risposta anche se parziale. Questo studio mostrò che la risposta raggiunta con un associazione di farmaci è superiore a quella della chemioterapia con agente singolo.
In una review della letteratura sul trattamento di ATC, Ahuja e Ernest (Ahuja 1987) riportarono che la frequenza di risposta con doxorubicina in monoterapia era del 22.1% (17 su 77 pazienti).
In uno studio pilota condotto dalla Japanese Society of Thyroid Surgery usando un‘associazione di doxorubicina (60 mg/m2), etoposide ( 100 mg/m2 per tre giorni), peplomicina (5 mg) ed il fattore di stimolazione granulocitaria (per prevenire la depressione del midollo osseo), 11 pazienti morirono per la patologia entro 7 mesi dal trattamento e 4 sopravvissero da 3 mesi a 11 mesi.
Nello studio di Auersperg (Auersperg 1990) il 15% di 89 pazienti con ATC che ricevette vinblastina, cisplatino, doxorubicina e mitoxantrone come trattamento primario, morirono preoperatoriamente prima di essere sottoposti a chirurgia. Dei pazienti che completarono il trattamento solamente il 9% dei pazienti sopravvisse più a lungo di un anno. Demeter (Demeter 1991) riportò una frequenza di risposta del 55% con chemioterapia postoperatoria.
Recentemente le strategie terapeutiche sono state condotte per valutare la capacità dell’inibitore del proteosoma Bortezomib di indurre apoptosi nelle linee cellulari  di ATC. Bortezomib è stato utilizzato come  farmaco singolo o in associazione con il ligando apoptosi indotto TNF correlato (TRAIL). La combinazione induce la distruzione dei tireociti neoplastici chemioresistenti e può rappresentare una strategia terapeutica promettente per il trattamento dell’ATC (Conticello 2007).

6.3.2.4 Plurimodalità di trattamento

L’ATC è altamente maligno e la sopravvivenza non è influenzata, né dalla radioterapia né dalla sola chemioterapia. Infatti i tumori spesso crescono nonostante la terapia. La causa di morte per la maggior parte dei pazienti è l’invasione locale del tumore.
Uno combinazione di chirurgia, chemioterapia e radioterapia è stata efficace in alcuni pazienti (Kurukahvecioglu 2007), sia per la sopravvivenza sia per il controllo locale della malattia; evitando il soffocamento causato dall’invasione tracheale (Haigh 2001; De Crevoisier 2004).
Nel report di Venkatesh, l’11% di pazienti che ricevevano sia radioterapia, sia chemioterapia sopravvissero per una media di 13 mesi. Tallroth suddivise 47 pazienti in 4 gruppi di trattamento. Il primo gruppo ricevette metotrexate e radioterapia (30-40 Gy) ed ebbe una sopravvivenza media totale di 9 mesi. Il secondo gruppo ricevette bleomicina, ciclofosfamide, fluorouracile e radioterapia ed ebbe una sopravvivenza media di 4 mesi. Il terzo gruppo ricevette la stessa terapia del secondo gruppo con l’aggiunta della resezione chirurgica; la sopravvivenza media era anche di 4 mesi. Il quarto gruppo ricevette doxorubicina, radioterapia e la resezione chirurgica ed ebbe anche una sopravvivenza media di quattro mesi.
Dei 34 pazienti trattati con bleomicina, ciclofosfamide, fluorouracile e radioterapia, solamente 11 morirono per la crescita locale. Werner ebbe risultati simili con l’associazione di chemioterapia e radioterapia a fasci esterni. La maggior parte dei pazienti con carcinoma tiroideo a cellule anaplastiche giganti non sopravvisse più a lungo a causa dell’ostruzione delle vie aeree causata della crescita locale del tumore.
Schlumberger (2004) usò due protocolli prospettici differenti per trattare 20 pazienti .
I pazienti più giovani di 65 anni ricevettero una combinazione di doxorubicina (60 mg/m2) e cisplatino (90 mg/m2) e quelli più anziani ricevettero mitoxantrone (14 mg/m2). La radioterapia (17.5 Gy in 7 frazioni al collo e al mediastino superiore) venne somministrata tra 10 e 20 giorni dai primi quattro cicli di chemioterapia.
Tre pazienti sopravvissero più a lungo di 20 mesi e 5 pazienti ebbero una risposta completa. Nessuna riposta venne osservata in pazienti con metastasi a distanza. Il trattamento era efficace per la sopravvivenza ed il controllo locoregionale prevenendo la morte da invasione locale. Dopo aver fatto diagnosi di ATC con agobiopsia o biopsia incisionale, Tezelman e Clark somministrarono bleomicina da una a due ore prima di ogni dose di radioterapia ed il fluorouracile prima di ogni secondo trattamento (Tezelman 1995). Tre settimane dopo questa terapia  di associazione chemio-radioterapica venne eseguita la tiroidectomia per rimuovere maggior  tumore possibile;  la radioterapia e la chemioterapia venivano di nuovo utilizzate  2-3 settimane dopo. Questo metodo di trattamento preveniva la recidiva del tumore nel collo e l’ostruzione completa delle vie aeree.Il trattamento del paziente richiede molta attenzione  per il controllo del dolore,  per la pervietà delle vie aeree ed per altri aspetti relativi alla qualità di vita. Risultati variabili sono stati riportati con diversi agenti chemioterapici, includendo il paclitaxel, il fluorouracile e l’idrossiurea in aggiunta alla radioterapia.
Paclitaxel fu aggiunto al fluorouracile e all’idrossiurea a causa della sua attività sul tumore testa-collo e la sua abilità di migliorare l’efficacia della radiazione. Studi clinici hanno mostrato l’effetto benefico del paclitaxel con una percentuale di risposta del 53% (Ain 2000). I regimi multimodali di trattamento aggressivi mostrano un miglioramento nel controllo locale nei pazienti con ATC. Le percentuali di sopravvivenza per pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide, comunque, rimangono basse.

6.4 Chemioterapia,radioterapia e nuove terapie

6.4.1.Chemioterapia

I carcinomi tiroidei scarsamente differenziati sono raramente capaci di captare lo iodio al momento della diagnosi. Circa il 25 % dei carcinomi tiroidei differenziati  perde questa capacità dopo diversi trattamenti con I-131 a causa della dedifferrenziazione tumorale, con un livello di evidenza 3 . Quando questi tumori sono metastatici e crescono rapidamente potrebbero essere trattati con la radioterapia esterna e/o la chemioterapia, nonostante l’evidenza della loro limitata efficacia. Tra i farmaci utilizzati nel trattamento dei carcinomi tiroidei differenziati metastatici, il solo agente che sembra essere efficace è la doxorubicina (Samaan 1992). E’ stata dimostrata una percentuale di risposta del 33% quando la doxorubicina è somministrata come agente singolo alla dose di 60 mg/m2 con intervalli di tre-quattro settimane. In altri studi le percentuali di risposta sono state dallo 0% al 22%,pur essendo risposte parziali e della durata di pochi mesi senza  beneficio in termini di sopravvivenza. In due report la doxorubicina è stata associata al cisplatino e le percentuali di riposta ottenute sono risultate simili a quelle della sola doxorubicina, ma a fronte di una maggiore tossicità, con un livello di evidenza 2 (Shimaoka 1985; Williams 1986).Un tasso maggiore di risposta è stato osservato in pazienti trattati con cisplatino ed epirubicina dopo stimolazone  con TSH ricombinante rispetto a pazienti non stimolati, con un livello di evidenza 2, anche se questi risultati dovrebbero essere confermati in studi più ampi (Santini 2002).
Sono stati riportati pochi studi con altri agenti citotossici. Questi studi comprendono un numero limitato di pazienti (Dulgeroff 1994). Il mitoxantrone e l’etoposide (VP16) non sembrano essere efficaci.
Il trattamento con interferone o interleuchina-2, in monoterapia o in associazione con doxorubicina, hanno fallito l’obiettivo di ottenere alcuna risposta tumorale, così come il trattamento con analoghi della somatostatina è risultato altrettanto inefficace (Zlock 1994). L’acido retinoico riduce la crescita del tumore in studi “in vitro”e aumenta l’espressione del trasportatore sodio-iodio (Elisei 2005; Haugen 2004; Miasaki 2008), ma  la sua efficacia clinica deve essere dimostrata (Grunwald 1998).
In considerazione della scarsa efficacia e degli effetti collaterali dei farmaci chemioterapici, la chemioterapia dovrebbe essere somministrata a pazienti con malattia metastatica in progressione e refrattaria  al trattamento con radioiodio.
L’indicazione alla chemioterapia dovrebbe essere sempre valutata rispetto alla storia naturale della patologia.

6.4.2 Radioterapia esterna

Il ruolo della radioterapia esterna (RT) al collo per il trattamento del carcinoma della tiroide rimane controverso (O’ Connel 1994). Non ci sono  studi controllati randomizzati prospettici per confermare il suo valore suggerito dalle analisi retrospettive. In questi studi retrospettivi, i pazienti trattati con RT erano più anziani, presentavano estesi tumori scarsamente differenziati, il tumore si estendeva oltre la capsula tiroidea, erano presenti ampie metastasi linfonodali ed una captazione di iodio limitata.
L’outcome di questi pazienti era sicuramente scarso, come testimoniato dalle basse percentuali di sopravvivenza e dal frequente verificarsi di metastasi a distanza. Diversi autori, quindi, hanno  concluso che la RT è inefficace (Mazzaferri 1994 ; Samaan 1992; Taylor 1998). Comunque, alcuni dati supportano il fatto che la radioterapia possa migliorare il controllo locale in pazienti selezionati.
La radioterapia non è indicata in pazienti a buona prognosi e con exeresi tumorale completa e neanche in pazienti giovani (età<40 anni) con malattia residua e soddisfacente captazione di I-131. La RT è utile in pazienti più anziani di 40 anni con carcinoma tiroideo papillifero ed invasione extratiroidea che non dimostra una significativa captazione di I-131 nel collo. In questi pazienti la RT può distruggere le cellule neoplastiche non responsive alla terapia con radioiodio. Sicuramente, l’analisi dei pazienti con carcinoma papillifero recidivo ha mostrato che il carcinoma localmente invasivo, in contrasto con la recidiva linfonodale, spesso non concentrava iodio (Samaan 1992). I pazienti con carcinoma follicolare hanno sopravvivenza minore dovuta alla frequente diffusione ematogena agli organi a distanza. La progressione di metastasi a distanza può compromettere i benefici del controllo locale del tumore, in particolare per quanto concerne la sopravvivenza. I pazienti con ampia malattia  residua, inoperabile dopo la chirurgia, appaiono beneficiare di RT, che può essere associata alla terapia con I-131, anche se il tumore è scarsamente differenziato. In questi pazienti, un’associazione di radioterapia esterna con basse dosi di doxorubicina (10 mg/m2) può migliorare la risposta del tumore.
Le complicanze acute più comuni della RT sono le esofagiti e le tracheiti. Le complicanza a lungo termine sono la fibrosi del collo, la riduzione della secrezione salivare e il conseguente danno ai denti. Le trombosi arteriose, la neuropatia del plesso brachiale, la necrosi laringea e i tumori radiazione-indotti (sarcomi dei tessuti molli) sono stati osservati in circa il 5% dei pazienti. Queste complicanze severe dimostrano chiaramente che la RT dovrebbe essere proposta solamente a quei pazienti che sono tecnicamente inoperabili o  con cormobidità tali da non potere essere sottoposti a resezioni maggiori.

6.4.3 Nuove terapie

Le terapie convenzionali per il carcinoma anaplastico , per il carcinoma midollare e per il carcinoma tiroideo metastatico non responsivo a radioiodio  hanno mostrato efficacia limitata, con un livello di evidenza 3 con percentuali di risposta di circa il 20-25% (Haugen 1999).
In seguito alla scoperta di mutazioni degli oncogeni coinvolti nella patogenesi del carcinoma tiroideo papillifero e midollare, è stata sviluppata una serie di farmaci “intelligenti”. Questi agenti biologici che inibiscono la crescita tumorale mediante il blocco dei processi fisiologici quali l’angiogenesi (i.e agenti antivascolari) ed i segnali intracellulari, sono continuamente sottoposti a valutazione in studi clinici.
La maggior parte degli inibitori delle chinasi sono parzialmente selettivi ed inibiscono multiple chinasi, la cascata dei pathways e i segnali di trasduzione. Sia nel tumore tiroideo papillifero, sia nel midollare l’oncogene RET gioca un importante ruolo patogenetico. La sua inibizione può essere di grande importanza nel controllo della crescita tumorale. Motesanib (AMG706), vandetanib (Zactima ® ), imatinib (Gleevec®), sorafenib (Nexavar®) e XL184 sono tutti inibitori di RET che bloccano efficacemente la crescita tumorale a diverse concentrazioni in vitro (Sherman 2008).Vale la pena notare che tutti questi inibitori delle chinasi hanno bersagli multipli e  possono agire anche verso VEGFR1-3, PDGFR ed altri. Sorafenib  è l’unico inibitore delle chinasi noto capace di bloccare la serin-chinasi BRAF che è mutato, in circa il 40% dei carcinomi tiroidei papilliferi  (vedi capitolo 2.1).
Motesanib e vandetanib sono stati testati in studi clinici in fase II/III: motesanib ha dimostrato  risposte parziali in pazienti con carcinomi tiroidei in progressione avanzati o differenziati metastatici, con un livello di evidenza 2 (Sherman 2008). Sebbene i risultati finali dello Zactima® in uno studio in fase III non sono stati pubblicati i risultati preliminari di uno studio di fase II suggeriscono che Zactima® è un farmaco promettente per il trattamento del carcinoma tiroideo midollare metastatico ed avanzato (You 2007).
Sorafenib, che è già stato approvato per il trattamento dell’epatocarcinoma e del carcinoma renale, è stato  testato in uno studio clinico di fase II nel carcinoma tiroideo avanzato con risultati interessanti (Gupta-Ambramson 2008).
Oltre agli inibitori diretti dell’angiogenesi quali VEGFR, altri farmaci sono capaci di inibire l’angiogenesi e/o distruggere i vasi tumorali. Due di questi farmaci, talidomide e combrestatina A4 fosfato ha dimostrato determinare effetti benefici in alcuni pazienti con carcinoma anaplastico (Ain 2007; Dowlati 2002). È in corso uno studio clinico in fase II/III per valutare l’associazione della combrestatina con la chemioterapia (cisplatino e paclitaxel) in pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico avanzato.
La recente comparsa di studi clinici con questi nuovi farmaci, in pazienti con carcinoma della tiroide, che vanno oltre le numerose terapie convenzionali è sostanziale ed incoraggiante. Risultati preliminari di questi studi indicano già che sarà necessario identificare un’associazione razionale dei bersagli terapeutici per massimizzare l’efficacia del sinergismo e minimizzare la tossicità.

7. SEQUELE TARDIVE

Il rischio relativo complessivo di un secondo carcinoma primitivo è aumentato solamente in pazienti trattati con alta dose cumulativa di I-131. Un rischio significativamente aumentato di leucemia e secondo carcinoma primitivo è stato riportato per pazienti trattati con una dose cumulativa di 600 mCi (22 GBq) di radioiodio (De Vathaire 1997). Il rischio di leucemia è significativamente aumentato in pazienti trattati con alta dose  cumulativa di I-131, o in associazione con radioterapia. Solamente il rischio di tumore del colon è risultato aumentato dopo trattamento con radioiodio. La fibrosi da radiazioni può svilupparsi in pazienti con metastasi polmonari diffuse che ricevono dosi eccessive ripetute (>150mCi) di radioiodio a brevi intervalli (Rubino 2003).

8. FOLLOW-UP

8.1 carcinomi papillifero e follicolare

Le finalità  dell’osservazione dei pazienti trattati per PTC o FTC sono duplici: a) mantenere un’adeguata terapia con L-tiroxina; 2) individuare precocemente la persistenza o la recidiva del carcinoma tiroideo.
Il follow-up sarà necessario per tutto il corso della vita poiché le recidive si sono verificate anche 10-20 anni dopo il trattamento iniziale (Mazzaferri 95 ; Schumberger 1992; Tubiana 1985).
Gli strumenti più utilizzati, con un livello di evidenza 3, per il follow-up dei pazienti con DTC sono il dosaggio sierico della tireoglobulina (Tg), la scintigrafia total body (WBS) con I-131 e l’ecografia del collo. L’associazione dei 3 elementi diagnostici permette al clinico di valutare lo stato clinico del paziente (Mazzaferri 2003).

8.1.1 Dosaggio della Tireoglobulina Sierica

La tireoglobulina  (Tg) è una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle cellule follicolari tiroidee normali o neoplastiche. È un eccellente marker tumorale dopo l’asportazione della ghiandola tiroidea. La Tg sierica  non dovrebbe essere dosabile dopo la tiroidectomia totale e l’ablazione della tiroide residua. Invece, l’individuazione di un aumento dei livelli di Tg  è diagnostica della presenza di patologia persistente o recidiva (Van Herle 1973). La Tg, è prodotta, praticamente, da tutti i tessuti tumorali follicolari o papilliferi, come dimostrato dalla immunoistochimica usando anticorpi anti-Tg e più recentemente per mezzo di RT-PCR (Watanabe 1993,Elisei 1994).
Ci sono due limitazioni relative al dosaggio della Tg sierica: a)primo, la presenza di anticorpi anti-Tg circolanti (TgAb) può interferire con la misurazione della Tg sierica. In accordo con il metodo usato per la determinazione della Tg sierica, gli TgAb sierica  possono dare risultati falsi positivi con un dosaggio RIA, o risultati falsi negativi con un dosaggio IRMA (Spencer 2008). In pazienti con TgAb circolanti, che rappresentano circa il 20-25% di tutti i pazienti con DTC (Pacini 1988), il dosaggio della Tg sierica da solo può non essere esaustivo, se non completato dal dosaggio sierico di TgAb; b) secondo, la produzione e la secrezione della Tg sierica è mantenuta al minimo sotto terapia soppressiva con L-tiroxina; la stimolazione con TSH è richiesta per la conferma di livelli di Tg sierica non identificabili, che indicano la risoluzione della malattia. La stimolazione con TSH può essere compiuta sia attraverso la sospensione di L-T4, sia con la stimolazione con TSH ricombinante (Haughen 1999): un confronto diretto di entrambi i metodi ha dimostrato la loro equivalenza. Idealmente, la stimolazione della Tg dovrebbe essere indotto con l’uso del rhTSH, con un livello di evidenza 1, invece dell’ipotiroidismo indotto, che è una condizione di estremo disagio (Pacini 2001).

8.1.2 Scintigrafia total body con iodio 131

La scintigrafia total body diagnostica, solitamente eseguita dopo la somministrazione di una dose traccia di 4 mCi di I-131, non é più raccomandata a causa della ridotta sensibilità rispetto al dosaggio della Tg sierica. Di solito, i livelli dosabili della Tg sierica stimolata indicano la necessità di trattamento terapeutico con I-131 (Pineta 1995). D’altro canto, se la Tg stimolata non è dosabile in assenza di TgAb sierici, il paziente può essere considerato guarito (Pacini 2002) .

8.1.3 Ecografia del collo

L’ ecografia del collo dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti e, certamente, in quelli ad alto rischio per recidiva di malattia e in quelli con segni clinici sospetti (Mazzaferri 2003) . I linfonodi possono essere facilmente individuati nella zona laterale e, in minor misura, in quella centrale del collo.  Le caratteristiche ecografiche sono chiaramente diverse nei  linfonodi benigni, che sono solitamente piccoli, sottili o ovali ed hanno un ilo cospicuo, e  in quelli sospetti , che sono di forma rotonda, mostrano micro calcificazioni, sono ipoecogeni e non hanno un ileo visibile (Leboulleux 2007). Comunque, in caso di linfonodo sospetto, dovrebbe essere eseguito un ago-aspirato e l’aspirato inviato per un esame citologico e per il dosaggio della Tg sul prelievo da agoaspirato (Pacini 1992) .

8.1.4 Altre procedure diagnostiche

Altre modalità di imaging sono disponibili  nei casi di elevata Tg sierica e WBS negativa dopo il trattamento. Queste includono la TC o RMN del torace e del collo, la scintigrafia ossea, l’esame con isotopo non specifico e la PET , tecnica recentemente introdotta.
La TC e la RMN possono evidenziare linfonodi molto piccoli (2-5.mm) nel collo, nel torace e nelle ossa. Comunque, può essere difficile interpretare i risultati in una zona alterata dalle cicatrici causate dai precedenti interventi. Le tecniche di imaging permettono una risoluzione superiore ed una localizzazione anatomica di lesioni “illuminate” con l’uso di isotopi.
I traccianti isotopici non specifici includono Tallio-201 (Hoefnagel C.A 1986), tecnezio 99m tetrofosmina (Lind 1997), tecnezio 99m sestamibi (Grunwald 1997) ed indio 111 pentetreotide (Baudin 1996). Questi possono essere utilizzati mentre il paziente è in trattamento con tiroxina. In alcuni studi, la sensibilità di queste tecniche sembra essere elevata, pur non essendo capace di rimpiazzare la WBS-I-131. Nessuno di questi metodi di imaging  sono raccomandati per uso routinario.
L’esame PET è più promettente (Dietlen 1997 ; Feine 1996; Grunwald 1997), l’aumento del metabolismo del glucosio è una caratteristica non specifica di molte cellule tumorali. La tomografia ad emissione di positroni (PET), usando fluorodeossiglucosio (FDG) può essere eseguita mentre il paziente è in trattamento con tiroxina. Comunque, la captazione di FDG risulta più elevata quando il trattamento con tiroxina viene sospeso (Sisson 1993).La captazione di FDG è più frequente in pazienti con carcinomi tiroidei scarsamente differenziati nei quali  non c’è captazione di I-131; anche i linfonodi più piccoli di 1 cm sono visibili alla PET, dimostrando la grande sensibilità di questa tecnica. Comunque, la PET fallisce nell’individuazione di piccole metastasi polmonari che sono presenti alla TC spirale. Sebbene molto utile in alcune situazioni cliniche, la FDG PET non può sostituire la WBS. FDG PET dovrebbe essere eseguita preferibilmente in pazienti con una WBS-I-131 ad alte dosi negativa e un’alta probabilità di patologia persistente o recidiva.I carcinomi della tiroide PET positivi hanno una prognosi peggiore dei tumori PET negativi (Wang 2000; Robbins 2006).

8.1.5 TSH ricombinante umano

Le cellule tiroidee follicolari normali e maligne dipendono dalla stimolazione del TSH per la secrezione della Tg e la captazione di iodio. Per la stimolazione endogena, L-T4 deve essere sospeso per rendere i pazienti severamente ipotiroidei. La disponibilità dell’ rhTSH ha incoraggiato studi clinici in pazienti con carcinoma tiroideo differenziato per studiarne la sicurezza e l’efficacia  con la aumentata captazione del radioiodio e la secrezione della Tg (Duntas 2008).
Il rhTSH è stato introdotto nella pratica clinica per la stimolazione della Tg sierica: lo schema classico della stimolazione della Tg comprende due iniezioni intramuscolari di 0.9 mg in due giorni consecutivi e il dosaggio quotidiano del TSH e  della Tg. Il picco della Tg sierica è solitamente raggiunto 48-72 ore dopo la seconda iniezione. Il valore diagnostico della Tg, rhTSH-stimolata, è paragonabile al valore della Tg endogena stimolata dalla sospensione di L-T4, con un livello di evidenza 1 (Pacini 2001).
La qualità di vita è risultata migliore durante la stimolazione con rhTSH rispetto all’ipotiroidismo da deprivazione dell’ormone tiroideo. Gli effetti  collaterali, come nausea e cefalea  sono minimi e transitori (Schroender 2006). Ad oggi, nessun paziente ha sviluppato  anticorpi  anti rhTSH dosabili.
Molti studi clinici hanno dimostrato che l’rhTSH è un’alternativa più efficace e sicura rispetto alla deprivazione dell’ormone tiroideo adeguata per il follow-up dei carcinomi tiroidei differenziati dopo la tiroidectomia totale, con un livello di evidenza 1 (Haughen 1999; Pacini 2006).

8.2 Strategia di follow-up

8.2.1. I pazienti trattati con tiroidectomia totale e ablazione con iodio 131

La valutazione del follow-up dei pazienti con DTC inizia con la somministrazione di I-131 per l’ablazione della tiroide residua (Schulmberger 1998; Sherman 1994; Tenenbaum F.1996) . Questa ablazione è fortemente raccomandata in pazienti ad alto rischio, consigliata in pazienti a rischio intermedio e non considerata per pazienti a basso rischio per mancanza di benefici (Pacini  2006; Cooper 2006).
Se la scintigrafia total body (WBS) dopo trattamento mostra captazione fuori dal letto tiroideo, sono necessari trattamenti successivi con I-131 in dipendenza dalla sede di captazione: metastasi a distanza sono trattate nuovamente con I-131 6-8 mesi dopo il  trattamento iniziale, finchè la captazione scompare; le metastasi linfonodali sono trattate con dosi ulteriori di I-131, ma solitamente  non oltre 2-3 volte. Se dovessero captare ulteriormente radioiodio, questi linfonodi dovranno essere asportati chirurgicamente. Le dosi terapeutiche di I-131 dovrebbero essere sempre seguite da una WBS di controllo eseguita da 3 a 4 giorni dopo. Se non si evidenzia nessuna captazione fuori dal letto tiroideo alla WBS-I-131 dopo il trattamento, una valutazione clinica viene programmata dopo 6-12 mesi, ed in quel momento viene dosata la Tg insieme agli ormoni tiroidei e TgAb. In questo caso, dovrebbero essere eseguiti un esame obiettivo ed una ecografia del collo. Se la Tg stimolata non è dosabile e non c’è evidenza di malattia residua il paziente può essere considerato guarito. La terapia con L-tiroxina può essere successivamente modificata da una dose  “soppressiva” ad una dose “sostitutiva “.
In particolare, in pazienti a basso rischio guariti la dose di tiroxina dovrebbe essere ridotta per mantenere un  livello di TSH sierico basso ma dosabile (da 0.1 a 0.5 µU/mL). Il rischio di recidiva è così remoto in questi pazienti da non giustificare una dose più alta di tiroxina (Pujol 1996; Cooper 1998).  Questo sottogruppo, di pazienti, solitamente di età intermedia che rappresenta più dell’80% di tutti i pazienti con tumore della tiroide, deve continuare per tutta la vita la terapia con L-T4. Occorre  fare attenzione per evitare gli effetti collaterali risultanti da una dose troppo elevata di LT4 (Fazio 2004; Morris MS 2007).
In pazienti ad alto rischio, anche quando sono considerati guariti, dovrebbero essere continuate dosi più elevate di tiroxina, con l’obiettivo di ottenere un livello di TSH sierico di 0.1 µU/mL o inferiore (Cooper 1998); il livello di triiodotironina libera dovrebbe essere mantenuta entro i livelli normali per evitare un sovradosaggio significativo. Valutazioni cliniche e biochimiche dovrebbero essere eseguite annualmente; tutti gli altri esami non sono necessari finchè il livello della Tg sierica non è dosabile.
Se durante il follow-up i livelli della Tg sierica diventano dosabili, deve essere sospettata una recidiva di malattia e la terapia con tiroxina dovrebbe essere sospesa per permettere il trattamento con 3.7 GBq (100,Ci) di I-131, senza  che sia  eseguita una precedente WBS diagnostica (4-5 mCi di I-131). Se è presente la captazione dopo terapia con I-131, i pazienti sono in una fase attiva di malattia e devono essere gestiti come precedentemente descritto. In assenza di captazione di I-131,  non sono necessarie ulteriori somministrazioni di I-131. In questi pazienti, la tomografia computerizzata o la RMN del collo e la scintigrafia ossea e del polmone possono essere utili. La PET è frequentemente positiva in pazienti con tumore della tiroide incapace di concentrare I-131, anche quando queste lesioni sono piccolissime (<1 cm di diametro). Sfortunatamente, non esiste una terapia specifica per le lesioni metastatiche refrattarie alla terapia con radioiodio. Comunque  nuovi farmaci intelligenti  sono in via di sviluppo e diversi studi clinici sono già avviati, alcuni dei quali sono incoraggianti per i risultati preliminari (Sherman 2008; Gupta-Abramson 2008).

8.3 Carcinoma midollare

8.3.1 Normalizzazione dei livelli postoperatori di calcitonina

Dopo la rimozione delle cellule C parafollicolari insieme alla ghiandola tiroidea, le cellule del carcinoma midollare rappresentano l’unica risorsa di calcitonina secreta nel corpo. In pazienti con malattia residua dopo resezione, la stimolazione endovenosa con pentagastrina causa un significativo aumento dei livelli di calcitonina sierica entro 2-5 minuti, evitando di classificare erroneamente i livelli di calcitonina come normali (Costante 2007; Scheuba 2007; Scheuba 2009). La normalizzazione postoperatoria dell’ipercalcitoninemia, a volte da riferire alla “cura biochimica”, è l’ultimo obiettivo di un intervento chirurgico per localizzare i tumori tiroidei, ed é considerata opzione standard, con un livello di evidenza 3. Nel 3.3% dei pazienti, i livelli di calcitonina sierica postoperatoria si possono convertire da normali ad anomali da 0.7 a 7.5 anni dopo l’intervento iniziale. Questo cambiamento è stato denominato “recidiva biochimica” (Modigliani 1998; Franc 2001). Non tutti questi pazienti sono stati sottoposti a stimolazione con pentagastrina, che  può aver suggerito la presenza di un residuo tumorale occulto, immediatamente dopo l’intervento iniziale. L’obbiettivo principale in pazienti con patologia sistemica è un controllo locoregionale a livello della regione del collo ed del mediastino, come opzione standard, con un livello di evidenza di tipo C.

8.3.2 Persistenza e recidiva di ipercalcitoninamia postoperatoria

L’ipercalcitoninemia persistente o recidiva postoperatoria è indicativa di tumore midollare residuo. Il raddoppiamento della calcitonina sierica e del CEA si pensa riflettano la progressione del tumore (Giraudet 2008).
La persistenza di ipercalcitoninemia dopo intervento chirurgico necessita di un approfondimento clinico condotto con l’utilizzo di ulteriori tecniche di imaging, quale opzione standard, con un livello di evidenza di tipo C. A parte rare eccezioni, il deposito tumorale non sarà visualizzato in pazienti con livelli basali di calcitonina inferiori ai 250pg/mL, anche con l’uso delle tecniche strumentali più sofisticate (Yen 2003). In questa situazione, la cateterizzazione venosa selettiva può aiutare a localizzare i depositi tumorali occulti. Dopo la precedente legatura e resezione delle vene del collo,  possono verificarsi cambiamenti  nei modelli di drenaggio venoso, facilitando gli errori di interpretazione relativi alla localizzazione della fonte che produce calcitonina. Il più elevato gradiente di calcitonina dal centro alla periferia è dovuto alla presenza di depositi tumorali residui nella regione drenata (Abdelmoumene 1994). La patologia sistemica, includendo metastasi occulte, è generalmente considerata quando i livelli di calcitonina basali postoperatori sono più elevati di 500pg/mL dopo l’exeresi  sistematica dei linfonodi centrali e laterali del collo (Ong 2007). La toracoscopia e la laparoscopia possono essere utili per diagnosticare la malattia metastatica miliare al polmone ed al fegato, che dovrebbe essere sottoposta a biopsia per la conferma istopatologia (Tung 1995). In alternativa, l’angiografia arteriosa può visualizzare piccole metastasi epatiche in oltre l’80% di pazienti con tumore midollare della tiroide con persistente ipercalcitoninemia, ed é appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo C (Esik 2001) .

INDICE

 

Abdelmoumene N, Schlumberger M, Gardet P, Roche A, Travagli JP, Francese C, et al. Selective venous sampling catheterisation for localisation of persisting medullary thyroid carcinoma. Br J Cancer 1994; 69: 1141-1144 [Medline]

Adeniran AJ, Zhu Z, Gandhi M, Steward DL, Fidler JP, Giordano TJ, et al. Correlation between genetic alterations and microscopic features, clinical manifestations, and prognostic characteristics of thyroid papillary carcinomas. Am J Surg Pathol 2006; 30: 216-222 [Medline]

Ahuja S, Ernst H. Chemotherapy of thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 1987; 10: 303-310 [Medline]

Ain KB. Anaplastic thyroid carcinoma: behavior, biology, and therapeutic approaches. Thyroid 1998; 8: 715-726 [Medline]

Ain KB, Egorin MJ, DeSimone PA. Treatment of anaplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: phase 2 trial using ninety-six-hour infusion. Collaborative Anaplastic Thyroid Cancer Health Intervention Trials (CATCHIT) Group. Thyroid 2000; 10: 587-594 [Medline]

Ain KB, Lee C, Williams KD. Phase II trial of thalidomide for therapy of radioiodine-unresponsive and rapidly progressive thyroid carcinomas. Thyroid 2007; 17: 663-670 [Medline]

Akslen LA, Haldorsen T, Thoresen SO, Glattre E. Survival and causes of death in thyroid cancer: a population-based study of 2479 cases from Norway. Cancer Res 1991; 51: 1234-1241 [Medline]

Alexander C, Bader JB, Schaefer A, Finke C, Kirsch CM. Intermediate and long-term side effects of high-dose radioiodine therapy for thyroid carcinoma. J Nucl Med 1998; 39: 1551-1554 [Medline]

Allweiss P, Braunstein GD, Katz A, Waxman A. Sialadenitis following I-131 therapy for thyroid carcinoma: concise communication. J Nucl Med 1984; 25: 755-758 [Medline]

Angelos P. Current approaches to the treatment of well-differentiated thyroid cancer. Oncology (Williston Park) 2002; 16: 309-315 [Medline]

Are C, Shaha AR. Anaplastic thyroid carcinoma: biology, pathogenesis, prognostic factors, and treatment approaches. Ann Surg Oncol 2006; 13: 453-464 [Medline]

Arturi F, Russo D, Schlumberger M, du Villard JA, Caillou B, Vigneri P, et al. Iodide symporter gene expression in human thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2493-2496 [Medline]

Auersperg M, Us-Krasovec M, Petric G, Pogacnik A, Besic N. Results of combined modality treatment in poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinoma. Wien Klin Wochenschr 1990; 102: 267-270 [Medline]

Bachelot A, Cailleux AF, Klain M, Baudin E, Ricard M, Bellon N, et al. Relationship between tumor burden and serum thyroglobulin level in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid 2002; 12: 707-711 [Medline]

Baudin E, Schlumberger M, Lumbroso J, Travagli JP, Caillou B, Parmentier C. Octreotide scintigraphy in patients with differentiated thyroid carcinoma: contribution for patients with negative radioiodine scan. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2541-2544 [Medline]

Baudin E, Travagli JP, Ropers J, Mancusi F, Bruno-Bossio G, Caillou B, et al. Microcarcinoma of the thyroid gland: the Gustave-Roussy Institute experience. Cancer 1998; 83: 553-559 [Medline]

Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med 1992; 93: 363-369 [Medline]

Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, Stewart AK, Winchester DP, Talamonti MS, et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007; 246: 375-381 [Medline]

Bongarzone I, Pierotti MA, Monzini N, Mondellini P, Manenti G, Donghi R, et al. High frequency of activation of tyrosine kinase oncogenes in human papillary thyroid carcinoma. Oncogene 1989; 4: 1457-1462 [Medline]

Borget I, De PG, Schlumberger M. Editorial: Calcitonin determination in patients with nodular thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 425-427 [Medline]

Bounacer A, Wicker R, Caillou B, Cailleux AF, Sarasin A, Schlumberger M, et al. High prevalence of activating ret proto-oncogene rearrangements, in thyroid tumors from patients who had received external radiation. Oncogene 1997; 15: 1263-1273 [Medline]

Brauckhoff M, Meinicke A, Bilkenroth U, Lorenz K, Brauckhoff K, Gimm O, et al. Long-term results and functional outcome after cervical evisceration in patients with thyroid cancer. Surgery 2006; 140: 953-959 [Medline]

Brennan MD, Bergstralh EJ, van Heerden JA, McConahey WM. Follicular thyroid cancer treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970: initial manifestations, pathologic findings, therapy, and outcome. Mayo Clin Proc 1991; 66: 11-22 [Medline]

Buckley NJ, Burch WM, Leight GS. Malignant teratoma in the thyroid gland of an adult: a case report and a review of the literature. Surgery 1986; 100: 932-937 [Medline]

Burmeister LA, du Cret RP, Mariash CN. Local reactions to radioiodine in the treatment of thyroid cancer. Am J Med 1991; 90: 217-222 [Medline]

Cady B, Rossi R. An expanded view of risk-group definition in differentiated thyroid carcinoma. Surgery 1988; 104: 947-953 [Medline]

Caillou B. Histogenesis of medullary thyroid carcinoma. In  medullary thyroid carcinoma. Ed ccg jm: colloque INSERM/john libbey, eurotext ltd. 1991;

Carcangiu ML, Zampi G, Rosai J. Poorly differentiated (“insular”) thyroid carcinoma. A reinterpretation of Langhans’ “wuchernde Struma”. Am J Surg Pathol 1984; 8: 655-668 [Medline]

Carcangiu ML, Zampi G, Pupi A, Castagnoli A, Rosai J. Papillary carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic study of 241 cases treated at the University of Florence, Italy. Cancer 1985a; 55: 805-828 [Medline]

Carcangiu ML, Steeper T, Zampi G, Rosai J. Anaplastic thyroid carcinoma. A study of 70 cases. Am J Clin Pathol 1985b; 83: 135-158 [Medline]

Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol 1989; 13: 1041-1049 [Medline]

Cardis E, Kesminiene A, Ivanov V, Malakhova I, Shibata Y, Khrouch V, et al. Risk of thyroid cancer after exposure to 131I in childhood. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 724-732 [Medline]

Castellone MD, Santoro M. Dysregulated RET signaling in thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 363-74, viii [Medline]

Caudill CM, Zhu Z, Ciampi R, Stringer JR, Nikiforov YE. Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2364-2369 [Medline]

Ceccarelli C, Pacini F, Lippi F, Elisei R, Arganini M, Miccoli P, et al. Thyroid cancer in children and adolescents. Surgery 1988; 104: 1143-1148 [Medline]

Cetani F, Tonacchera M, Pinchera A, Barsacchi R, Basolo F, Miccoli P, et al. Genetic analysis of the TSH receptor gene in differentiated human thyroid carcinomas. J Endocrinol Invest 1999; 22: 273-278  Medline]

Chan JK, Saw D. The grooved nucleus. A useful diagnostic criterion of papillary carcinoma of the thyroid. Am J Surg Pathol 1986; 10: 672-679 [Medline]

Chatal JF, Campion L, Kraeber-Bodere F, Bardet S, Vuillez JP, Charbonnel B, et al. Survival improvement in patients with medullary thyroid carcinoma who undergo pretargeted anti-carcinoembryonic-antigen radioimmunotherapy: a collaborative study with the French Endocrine Tumor Group. J Clin Oncol 2006; 24: 1705-1711 [Medline]

Chen H, Roberts JR, Ball DW, Eisele DW, Baylin SB, Udelsman R, et al. Effective long-term palliation of symptomatic, incurable metastatic medullary thyroid cancer by operative resection. Ann Surg 1998; 227: 887-895 [Medline]

Cohen R, Campos JM, Salaun C, Heshmati HM, Kraimps JL, Proye C, et al. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 919-922 [Medline]

Coleman MP, Babb P, Daniecki P, et al. Cancer survival trends in England and Wales, 1971-1995: deprivation and NHS region. Studies in medical and population subjects No. 61. London: The Stationary Office. 1999.

Conticello C, Adamo L, Giuffrida R, Vicari L, Zeuner A, Eramo A, et al. Proteasome inhibitors synergize with tumor necrosis factor-related apoptosis-induced ligand to induce anaplastic thyroid carcinoma cell death. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1938-1942 [ Medline]

Cooper DS, Specker B, Ho M, Sperling M, Ladenson PW, Ross DS, et al. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid 1998; 8: 737-744 [Medline]

Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006; 16: 109-142 [Medline]

Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 450-455 [Medline]

Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M. et al, editors. Cancer incidence in five continents, vol IX. IARC Sci Publ No. 160. Lyon: IARC. 2007.

Dal Maso L, Bosetti C, La VC, Franceschi S. Risk factors for thyroid cancer: an epidemiological review focused on nutritional factors. Cancer Causes Control 2009; 20: 75-86 [Medline]

Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 2006; 295: 2164-2167 [Medline]

De Crevoisier R., Baudin E, Bachelot A, Leboulleux S, Travagli JP, Caillou B, et al. Combined treatment of anaplastic thyroid carcinoma with surgery, chemotherapy, and hyperfractionated accelerated external radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 1137-1143 [Medline]

de Micco C, Ruf J, Carayon P, Chrestian MA, Henry JF, Toga M. Immunohistochemical study of thyroglobulin in thyroid carcinomas with monoclonal antibodies. Cancer 1987; 59: 471-476 [Medline]

de Vathaire F, Schlumberger M, Delisle MJ, Francese C, Challeton C, de la GE, et al. Leukaemias and cancers following iodine-131 administration for thyroid cancer. Br J Cancer 1997; 75: 734-739 [Medline]

DeGroot LJ, Kaplan EL, McCormick M, Straus FH. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 414-424 [Medline]

DeGroot LJ, Kaplan EL, Shukla MS, Salti G, Straus FH. Morbidity and mortality in follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2946-2953 [ Medline]

Demeter JG, De Jong SA, Lawrence AM, Paloyan E. Anaplastic thyroid carcinoma: risk factors and outcome. Surgery 1991; 110: 956-961 [Medline]

Deshpande HA, Gettinger SN, Sosa JA. Novel chemotherapy options for advanced thyroid tumors: small molecules offer great hope. Curr Opin Oncol 2008; 20: 19-24 [Medline]

Dietlein M, Scheidhauer K, Voth E, Theissen P, Schicha H. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and iodine-131 whole-body scintigraphy in the follow-up of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med 1997; 24: 1342-1348 [Medline]

DiRusso G, Kern KA. Comparative analysis of complications from I-131 radioablation for well-differentiated thyroid cancer. Surgery 1994; 116: 1024-1030 [Medline]

Donghi R, Longoni A, Pilotti S, Michieli P, Della PG, Pierotti MA. Gene p53 mutations are restricted to poorly differentiated and undifferentiated carcinomas of the thyroid gland. J Clin Invest 1993; 91: 1753-1760 [Medline]

Dowlati A, Robertson K, Cooney M, Petros WP, Stratford M, Jesberger J, et al. A phase I pharmacokinetic and translational study of the novel vascular targeting agent combretastatin a-4 phosphate on a single-dose intravenous schedule in patients with advanced cancer. Cancer Res 2002; 62: 3408-3416 [Medline]

Dralle H. Lymph node dissection and medullary thyroid carcinoma. Br J Surg 2002; 89: 1073-1075 [Medline]

Duffy BJ, Fitzgerald PJ. Thyroid cancer in childhood and adolescence; a report on 28 cases. Cancer 1950; 3: 1018-1032 [Medline]

Dulgeroff AJ, Hershman JM. Medical therapy for differentiated thyroid carcinoma. Endocr Rev 1994; 15: 500-515 [Medline]

Duntas LH, Cooper DS. Review on the occasion of a decade of recombinant human TSH: prospects and novel uses. Thyroid 2008; 18: 509-516 [Medline]

Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D, Travagli JP, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2892-2899 [Medline]

Elisei R, Pinchera A, Romei C, Gryczynska M, Pohl V, Maenhaut C, et al. Expression of thyrotropin receptor (TSH-R), thyroglobulin, thyroperoxidase, and calcitonin messenger ribonucleic acids in thyroid carcinomas: evidence of TSH-R gene transcript in medullary histotype. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 867-871 [Medline]

Elisei R, Romei C, Vorontsova T, Cosci B, Veremeychik V, Kuchinskaya E, et al. RET/PTC rearrangements in thyroid nodules: studies in irradiated and not irradiated, malignant and benign thyroid lesions in children and adults. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3211-3216 [Medline]

Elisei R, Vivaldi A, Agate L, Ciampi R, Molinaro E, Piampiani P, et al. All-trans-retinoic acid treatment inhibits the growth of retinoic acid receptor beta messenger ribonucleic acid expressing thyroid cancer cell lines but does not reinduce the expression of thyroid-specific genes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2403-2411 [Medline]

Elisei R, Romei C, Cosci B, Agate L, Bottici V, Molinaro E, et al. RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4725-4729 [Medline]

Elisei R, Ugolini C, Viola D, Lupi C, Biagini A, Giannini R, et al. BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3943-3949 [Medline]

Elisei R, Cosci B, Romei C, Bottici V, Renzini G, Molinaro E, et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 682-687 [Medline]

Esik O, Szavcsur P, Szakall S Jr, Bajzik G, Repa I, Dabasi G, et al. Angiography effectively supports the diagnosis of hepatic metastases in medullary thyroid carcinoma. Cancer 2001; 91: 2084-2095 [Medline]

Evans HL. Columnar-cell carcinoma of the thyroid. A report of two cases of an aggressive variant of thyroid carcinoma. Am J Clin Pathol 1986; 85: 77-80 [Medline]

Evans HL. Encapsulated papillary neoplasms of the thyroid. A study of 14 cases followed for a minimum of 10 years. Am J Surg Pathol 1987; 11: 592-597 [Medline]

Fagin JA, Matsuo K, Karmakar A, Chen DL, Tang SH, Koeffler HP. High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 1993; 91: 179-184 [Medline]

Fazio S, Palmieri EA, Lombardi G, Biondi B. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system. Recent Prog Horm Res 2004; 59:31-50.: 31-50 [Medline]

Feine U, Lietzenmayer R, Hanke JP, Held J, Wohrle H, Muller-Schauenburg W. Fluorine-18-FDG and iodine-131-iodide uptake in thyroid cancer. J Nucl Med 1996; 37: 1468-1472 [Medline]

Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0 IARCPress, Lyon.2004;

Fisher ER, Kim WS. Primary clear cell thyroid carcinoma with squamous features. Cancer 1977; 39: 2497-2502 [Medline]

Fisher JE, Cooney DR, Voorhess ML, Jewett TC, Jr. Teratoma of thyroid gland in infancy: review of the literature and two case reports. J Surg Oncol 1982; 21: 135-140 [Medline]

Fleming JB, Lee JE, Bouvet M, Schultz PN, Sherman SI, Sellin RV, et al. Surgical strategy for the treatment of medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1999; 230: 697-707 [Medline]

Franc S, Niccoli-Sire P, Cohen R, Bardet S, Maes B, Murat A, et al. Complete surgical lymph node resection does not prevent authentic recurrences of medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: 403-409 [Medline]

Franceschi S, Dal ML. Hormonal imbalances and thyroid cancers in humans. In: Capen CC, Dybing E, Rice JM, Wilbourn JD (eds) Species differences in thyroid, kidney and urinary bladder carcinogenesis. Lyon, France: IARC. 1999. p. 33-43.

Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, Klar E, Senninger N, Weber T, et al. Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidectomy: impact of individual RET genotype. Eur J Endocrinol 2006; 155: 229-236 [Medline]

Fromigue J, De BT, Baudin E, Dromain C, Leboulleux S, Schlumberger M. Chemoembolization for liver metastases from medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2496-2499 [Medline]

Fugazzola L, Puxeddu E, Avenia N, Romei C, Cirello V, Cavaliere A, et al. Correlation between B-RAFV600E mutation and clinico-pathologic parameters in papillary thyroid carcinoma: data from a multicentric Italian study and review of the literature. Endocr Relat Cancer 2006; 13: 455-464 [Medline]

Fusco A, Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, Pilotti S, Pierotti MA, et al. A new oncogene in human thyroid papillary carcinomas and their lymph-nodal metastases. Nature 1987; 328: 170-172 [Medline]

Giehl K. Oncogenic Ras in tumour progression and metastasis. Biol Chem 2005; 386: 193-205 [Medline]

Giraudet AL, Vanel D, Leboulleux S, Auperin A, Dromain C, Chami L, et al. Imaging medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonin levels. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4185-4190 [Medline]

Gire V, Wynford-Thomas D. RAS oncogene activation induces proliferation in normal human thyroid epithelial cells without loss of differentiation. Oncogene 2000; 19: 737-744 [Medline]

Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot, and occult thyroid nodules. Am J Med 1995; 99: 642-650 [Medline]

Giuffrida D, Gharib H. Anaplastic thyroid carcinoma: current diagnosis and treatment. Ann Oncol 2000; 11: 1083-1089 [Medline]

Giuffrida D, Gharib H. Cardiac metastasis from primary anaplastic thyroid carcinoma: report of three cases and a review of the literature. Endocr Relat Cancer 2001; 8: 71-73 [Medline]

Grebe SK, Hay ID. Thyroid cancer nodal metastases: biologic significance and therapeutic considerations. Surg Oncol Clin N Am 1996; 5: 43-63 [Medline]

Grebe SK, McIver B, Hay ID, Wu PS, Maciel LM, Drabkin HA, et al. Frequent loss of heterozygosity on chromosomes 3p and 17p without VHL or p53 mutations suggests involvement of unidentified tumor suppressor genes in follicular thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3684-3691 [Medline]

Grebe SK, Hay ID. Follicular cell-derived thyroid carcinomas. Cancer Treat Res 1997; 89:91-140.: 91-140 [Medline]

Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, Melillo RM, Donghi R, Bongarzone I, et al. PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene and is frequently detected in vivo in human thyroid papillary carcinomas. Cell 1990; 60: 557-563 [Medline]

Grieco M, Cerrato A, Santoro M, Fusco A, Melillo RM, Vecchio G. Cloning and characterization of H4 (D10S170), a gene involved in RET rearrangements in vivo. Oncogene 1994; 9: 2531-2535 [Medline]

Grodski S, Cornford L, Sywak M, Sidhu S, Delbridge L. Routine level VI lymph node dissection for papillary thyroid cancer: surgical technique. ANZ J Surg 2007; 77: 203-208 [Medline]

Grunwald F, Menzel C, Bender H, Palmedo H, Willkomm P, Ruhlmann J, et al. Comparison of 18FDG-PET with 131iodine and 99mTc-sestamibi scintigraphy in differentiated thyroid cancer. Thyroid 1997; 7: 327-335 [Medline]

Grunwald F, Menzel C, Bender H, Palmedo H, Otte R, Fimmers R, et al. Redifferentiation therapy-induced radioiodine uptake in thyroid cancer. J Nucl Med 1998; 39: 1903-1906 [Medline]

Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, Puttaswamy K, Redlinger M, Ransone K, et al. Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4714-4719 [Medline]

Haigh PI, Ituarte PH, Wu HS, Treseler PA, Posner MD, Quivey JM, et al. Completely resected anaplastic thyroid carcinoma combined with adjuvant chemotherapy and irradiation is associated with prolonged survival. Cancer 2001; 91: 2335-2342 [Medline]

Hakama M, Coleman MP, Alexe DM, Auvinen A. Cancer screening: evidence and practice in Europe 2008. Eur J Cancer 2008; 44: 1404-1413 [Medline]

Hammer M, Wortsman J, Folse R. Cancer in cystic lesions of the thyroid. Arch Surg 1982; 117: 1020-1023 [Medline]

Haugen BR, Pacini F, Reiners C, Schlumberger M, Ladenson PW, Sherman SI, et al. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3877-3885 [Medline]

Haugen BR. Management of the patient with progressive radioiodine non-responsive disease. Semin Surg Oncol 1999; 16: 34-41 [Medline]

Haugen BR, Larson LL, Pugazhenthi U, Hays WR, Klopper JP, Kramer CA, et al. Retinoic acid and retinoid X receptors are differentially expressed in thyroid cancer and thyroid carcinoma cell lines and predict response to treatment with retinoids. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 272-280 [Medline]

Hay ID, Grant CS, Taylor WF, McConahey WM. Ipsilateral lobectomy versus bilateral lobar resection in papillary thyroid carcinoma: a retrospective analysis of surgical outcome using a novel prognostic scoring system. Surgery 1987; 102: 1088-1095 [Medline]

Hay ID. Papillary thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 545-576 [Medline]

Hay ID, Grant CS, van Heerden JA, Goellner JR, Ebersold JR, Bergstralh EJ. Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 535 cases observed in a 50-year period. Surgery 1992; 112: 1139-1146 [Medline]

Heemstra KA, Liu YY, Stokkel M, Kievit J, Corssmit E, Pereira AM, et al. Serum thyroglobulin concentrations predict disease-free remission and death in differentiated thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: 58-64 [Medline]

Hegedus L. Thyroid ultrasound. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 339-3ix [Medline]

Hemminki K, Eng C, Chen B. Familial risks for nonmedullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5747-5753.

Herrera MF, Hay ID, Wu PS, Goellner JR, Ryan JJ, Ebersold JR, et al. Hurthle cell (oxyphilic) papillary thyroid carcinoma: a variant with more aggressive biologic behavior. World J Surg 1992; 16: 669-674 [Medline]

Hindie E, Zanotti-Fregonara P, Keller I, Duron F, Devaux JY, Calzada-Nocaudie M, et al. Bone metastases of differentiated thyroid cancer: impact of early 131I-based detection on outcome. Endocr Relat Cancer 2007; 14: 799-807 [Medline]

Hoie J, Stenwig AE, Kullmann G, Lindegaard M. Distant metastases in papillary thyroid cancer. A review of 91 patients. Cancer 1988; 61: 1-6 [Medline]

Holm LE, Blomgren H, Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronic lymphocytic thyroiditis. N Engl J Med 1985; 312: 601-604 [Medline]

Hu A, Clark J, Payne RJ, Eski S, Walfish PG, Freeman JL. Extrathyroidal extension in well-differentiated thyroid cancer: macroscopic vs microscopic as a predictor of outcome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133: 644-649 [Medline]

Jarzab B, Handkiewicz-Junak D, Roskosz J, Puch Z, Wygoda Z, Kukulska A, et al. Recombinant human TSH-aided radioiodine treatment of advanced differentiated thyroid carcinoma: a single-centre study of 54 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 1077-1086 [Medline]

Joensuu H, Klemi P, Eerola E, Tuominen J. Influence of cellular DNA content on survival in differentiated thyroid cancer. Cancer 1986; 58: 2462-2467 [Medline]

Johannessen JV, Sobrinho-Simoes M. The origin and significance of thyroid psammoma bodies. Lab Invest 1980; 43: 287-296 [Medline]

Johansen K, Woodhouse NJ, Odugbesan O. Comparison of 1073 MBq and 3700 MBq iodine-131 in postoperative ablation of residual thyroid tissue in patients with differentiated thyroid cancer. J Nucl Med 1991; 32: 252-254 [Medline]

Johnson TL, Lloyd RV, Thompson NW, Beierwaltes WH, Sisson JC. Prognostic implications of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1988; 12: 22-27 [Medline]

JSTS. The Japanese Society of Thyroid Surgery, Chemotherapy Committee. Intensive chemotherapy for anaplastic thyroid carcinoma: combination of cisplatin, doxorubicin, etoposide and peplomycin with granulocyte granulocyte colony-stimulating factor support. Jpn J Clin Oncol 1995; 25: 203-207 [Medline]

Junor EJ, Paul J, Reed NS. Anaplastic thyroid carcinoma: 91 patients treated by surgery and radiotherapy. Eur J Surg Oncol 1992; 18: 83-88 [Medline]

Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, Woeber KA, McMillan A. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors. Cancer 2005; 103: 1330-1335 [Medline]

Kebebew E, Reiff E. Patients with differentiated thyroid cancer have a venous gradient in thyroglobulin levels. Cancer 2007; 109: 1078-1081 [Medline]

Kim JH, Leeper RD. Treatment of locally advanced thyroid carcinoma with combination doxorubicin and radiation therapy. Cancer 1987; 60: 2372-2375 [Medline]

Kim TY, Kim WB, Rhee YS, Song JY, Kim JM, Gong G, et al. The BRAF mutation is useful for prediction of clinical recurrence in low-risk patients with conventional papillary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 364-368 [Medline]

Kuni CC, Klingensmith WC, III. Failure of low doses of 131I to ablate residual thyroid tissue following surgery for thyroid cancer. Radiology 1980; 137: 773-774 [Medline]

Kuni CC, Klingensmith WC, III, Koep LJ, Fritzberg AR. Communication of intrahepatic cavities with bile ducts: demonstration with Tc-99m-diethyl-IDA imaging. Clin Nucl Med 1980; 5: 349-351 [Medline]

Kurukahvecioglu O, Ege B, Poyraz A, Tezel E, Taneri F. Anaplastic thyroid carcinoma with long term survival after combined treatment: case report. Endocr Regul 2007; 41: 41-44 [Medline]

La Vecchia C, Ron E, Franceschi S, Dal ML, Mark SD, Chatenoud L, et al. A pooled analysis of case-control studies of thyroid cancer. III. Oral contraceptives, menopausal replacement therapy and other female hormones. Cancer Causes Control 1999; 10: 157-166 [Medline]

Lang BH, Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. Staging systems for papillary thyroid carcinoma: a review and comparison. Ann Surg 2007; 245: 366-378 [Medline]

Lang BH, Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. Prognostic factors in papillary and follicular thyroid carcinoma: their implications for cancer staging. Ann Surg Oncol 2007; 14: 730-738 [Medline]

Lang BH, Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. Staging systems for follicular thyroid carcinoma: application to 171 consecutive patients treated in a tertiary referral centre. Endocr Relat Cancer 2007; 14: 29-42 [Medline]

Lang W, Choritz H, Hundeshagen H. Risk factors in follicular thyroid carcinomas. A retrospective follow-up study covering a 14-year period with emphasis on morphological findings. Am J Surg Pathol 1986; 10: 246-255 [Medline]

Laure Giraudet A, Al GA, Auperin A, Leboulleux S, Chehboun A, Troalen F, et al. Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239-246 [Medline]

Leboulleux S, Baudin E, Young J, Caillou B, Lazar V, Pellegriti G, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor metastases to the thyroid gland: differential diagnosis with medullary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 1999; 140: 187-191 [Medline]

Leboulleux S, Girard E, Rose M, Travagli JP, Sabbah N, Caillou B, et al. Ultrasound criteria of malignancy for cervical lymph nodes in patients followed up for differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3590-3594 [Medline]

Lemoine NR, Mayall ES, Wyllie FS, Williams ED, Goyns M, Stringer B, et al. High frequency of ras oncogene activation in all stages of human thyroid tumorigenesis. Oncogene 1989; 4: 159-164 [Medline]

Levendag PC, De Porre PM, van Putten WL. Anaplastic carcinoma of the thyroid gland treated by radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 125-128 [Medline]

Lin JD, Chen ST, Chao TC, Hsueh C, Weng HF. Diagnosis and therapeutic strategy for papillary thyroid microcarcinoma. Arch Surg 2005; 140: 940-945 [Medline]

Lind P, Gallowitsch HJ, Langsteger W, Kresnik E, Mikosch P, Gomez I. Technetium-99m-tetrofosmin whole-body scintigraphy in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1997; 38: 348-352 [Medline]

Lippi F, Capezzone M, Angelini F, Taddei D, Molinaro E, Pinchera A, et al. Radioiodine treatment of metastatic differentiated thyroid cancer in patients on L-thyroxine, using recombinant human TSH. Eur J Endocrinol 2001; 144: 5-11 [Medline]

Liska J, Altanerova V, Galbavy S, Stvrtina S, Brtko J. Thyroid tumors: histological classification and genetic factors involved in the development of thyroid cancer. Endocr Regul 2005; 39: 73-83 [Medline]

LiVolsi VA. Papillary neoplasms of the thyroid. Pathologic and prognostic features. Am J Clin Pathol 1992; 97: 426-434 [Medline]

LiVolsi VA. C cell hyperplasia/neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 39-41 [Medline]

Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. Follicular thyroid carcinoma: the role of histology and staging systems in predicting survival. Ann Surg 2005; 242: 708-715 [Medline]

Loh KC, Greenspan FS, Gee L, Miller TR, Yeo PP. Pathological tumor-node-metastasis (pTNM) staging for papillary and follicular thyroid carcinomas: a retrospective analysis of 700 patients. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3553-3562 [ Medline]

Lorenz K, Brauckhoff M, Behrmann C, Sekulla C, Ukkat J, Brauckhoff K, et al. Selective arterial chemoembolization for hepatic metastases from medullary thyroid carcinoma. Surgery 2005; 138: 986-993 [Medline]

Luster M, Lippi F, Jarzab B, Perros P, Lassmann M, Reiners C, et al. rhTSH-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review. Endocr Relat Cancer 2005; 12: 49-64 [Medline]

Machens A, Gimm O, Ukkat J, Sutter T, Dralle H. Repeat mediastinal lymph-node dissection for palliation in advanced medullary thyroid carcinoma. Langenbecks Arch Surg 1999; 384: 271-276 [Medline]

Machens A, Gimm O, Ukkat J, Hinze R, Schneyer U, Dralle H. Improved prediction of calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma patients by quantitative lymph node analysis. Cancer 2000; 88: 1909-1915 [Medline]

Machens A, Hinze R, Lautenschlager C, Thomusch O, Dunst J, Dralle H. Extended surgery and early postoperative radiotherapy for undifferentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2001; 11: 373-380 [Medline]

Machens A, Hinze R, Thomusch O, Dralle H. Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer. World J Surg 2002; 26: 22-28 [Medline]

Machens A, Holzhausen HJ, Lautenschlager C, Thanh PN, Dralle H. Enhancement of lymph node metastasis and distant metastasis of thyroid carcinoma. Cancer 2003; 98: 712-719 [Medline]

Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J, Frank-Raue K, van Vroonhoven TJ, Roeher HD, et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1517-1525 [Medline]

Machens A, Holzhausen HJ, Dralle H. Prediction of mediastinal lymph node metastasis in medullary thyroid carcinoma. Br J Surg 2004; 91: 709-712 [Medline]

Machens A, Holzhausen HJ, Dralle H. The prognostic value of primary tumor size in papillary and follicular thyroid carcinoma. Cancer 2005a; 103: 2269-2273 [Medline]

Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ, Dralle H. Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level. J Clin Endocrinol Metab 2005b; 90: 2029-2034 [Medline]

Machens A, Holzhausen HJ, Dralle H. Contralateral cervical and mediastinal lymph node metastasis in medullary thyroid cancer: systemic disease? Surgery 2006; 139: 28-32 [Medline]

Machens A, Hofmann C, Hauptmann S, Dralle H. Locoregional recurrence and death from medullary thyroid carcinoma in a contemporaneous series: 5-year results. Eur J Endocrinol 2007a; 157: 85-93 [Medline]

Machens A, Ukkat J, Hauptmann S, Dralle H. Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary thyroid cancer progression: a multivariate analysis. Arch Surg 2007b; 142: 289-293 [Medline]

Machens A, Hauptmann S, Dralle H. Prediction of lateral lymph node metastases in medullary thyroid cancer. Br J Surg 2008; 95: 586-591 [Medline]

Marcocci C, Pacini F, Elisei R, Schipani E, Ceccarelli C, Miccoli P, et al. Clinical and biologic behavior of bone metastases from differentiated thyroid carcinoma. Surgery 1989; 106: 960-966 [Medline]

Matsubayashi S, Kawai K, Matsumoto Y, Mukuta T, Morita T, Hirai K, et al. The correlation between papillary thyroid carcinoma and lymphocytic infiltration in the thyroid gland. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3421-3424 [Medline]

Matsumoto K, Watanabe Y, Asano G. Thyroid papillary carcinoma arising in ectopic thyroid tissue within a branchial cleft cyst. Pathol Int 1999;49:444-6 [Medline]

Matsuo K, Tang SH, Fagin JA. Allelotype of human thyroid tumors: loss of chromosome 11q13 sequences in follicular neoplasms. Mol Endocrinol 1991; 5: 1873-1879 [Medline]

Matsuo K, Tang SH, Zeki K, Gutman RA, Fagin JA. Aberrant deoxyribonucleic acid methylation in human thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 991-995 [Medline]

Matuszczyk A, Petersenn S, Bockisch A, Gorges R, Sheu SY, Veit P, et al. Chemotherapy with doxorubicin in progressive medullary and thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Horm Metab Res 2008; 40: 210-213 [Medline]

Matsuzuka F, Miyauchi A, Katayama S, Narabayashi I, Ikeda H, Kuma K, et al. Clinical aspects of primary thyroid lymphoma: diagnosis and treatment based on our experience of 119 cases. Thyroid 1993; 3: 93-99 [Medline]

Maxon HR, Thomas SR, Hertzberg VS, Kereiakes JG, Chen IW, Sperling MI, et al. Relation between effective radiation dose and outcome of radioiodine therapy for thyroid cancer. N Engl J Med 1983; %20;309: 937-941 [Medline]

Maxon HR, III, Englaro EE, Thomas SR, Hertzberg VS, Hinnefeld JD, Chen LS, et al. Radioiodine-131 therapy for well-differentiated thyroid cancer–a quantitative radiation dosimetric approach: outcome and validation in 85 patients. J Nucl Med 1992; 33: 1132-1136 [Medline]

Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97: 418-428 [Medline]

Mazzaferri EL. Treating high thyroglobulin with radioiodine: a magic bullet or a shot in the dark? J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1485-1487 [Medline]

Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA, Braverman LE, Pacini F, Wartofsky L, et al. A consensus report of the role of serum thyroglobulin as a monitoring method for low-risk patients with papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1433-1441 [Medline]

McIver B, Hay ID, Giuffrida DF, Dvorak CE, Grant CS, Thompson GB, et al. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year experience at a single institution. Surgery 2001;130: 1028-1034 [Medline]

Miasaki FY, Vivaldi A, Ciampi R, Agate L, Collecchi P, Capodanno A, et al. Retinoic acid receptor beta2 re-expression and growth inhibition in thyroid carcinoma cell lines after 5-aza-2′-deoxycytidine treatment. J Endocrinol Invest 2008; 31: 724-730 [Medline]

Mitchell G, Huddart R, Harmer C. Phase II evaluation of high dose accelerated radiotherapy for anaplastic thyroid carcinoma. Radiother Oncol 1999; 50: 33-38 [Medline]

Mizukami Y, Nonomura A, Michigishi T, Noguchi M, Nakamura S, Hashimoto T. Columnar cell carcinoma of the thyroid gland: a case report and review of the literature. Hum Pathol 1994; 25: 1098-1101 [Medline]

Modigliani E, Cohen R, Campos JM, Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A, et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d’etude des tumeurs a calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 265-273 [Medline]

Moley JF, Dilley WG, DeBenedetti MK. Improved results of cervical reoperation for medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1997; 225: 734-740 [Medline]

Moley JF, DeBenedetti MK. Patterns of nodal metastases in palpable medullary thyroid carcinoma: recommendations for extent of node dissection. Ann Surg 1999; 229: 880-887 [Medline]

Morris MS. The association between serum thyroid-stimulating hormone in its reference range and bone status in postmenopausal American women. Bone 2007; 40: 1128-1134 [Medline]

Mortensen JD, Woolner LB, Bennett WA. Gross and microscopic findings in clinically normal thyroid glands. J Clin Endocrinol Metab 1955; 15: 1270-1280 [Medline]

Moysich KB, Menezes RJ, Michalek AM. Chernobyl-related ionising radiation exposure and cancer risk: an epidemiological review. Lancet Oncol 2002; 3: 269-279 [Medline]

Muratet JP, Giraud P, Daver A, Minier JF, Gamelin E, Larra F. Predicting the efficacy of first iodine-131 treatment in differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1997; 38: 1362-1368 [Medline]

Nakhjavani MK, Gharib H, Goellner JR, van Heerden JA. Metastasis to the thyroid gland. A report of 43 cases. Cancer 1997; 79: 574-578 [Medline]

Negri E, Dal ML, Ron E, La VC, Mark SD, Preston-Martin S, et al. A pooled analysis of case-control studies of thyroid cancer. II. Menstrual and reproductive factors. Cancer Causes Control 1999; 10: 143-145 [Medline]

Nesland JM, Sobrinho-Simoes MA, Holm R, Sambade MC, Johannessen JV. Hurthle-cell lesions of the thyroid: a combined study using transmission electron microscopy, scanning electron microscopy, and immunocytochemistry. Ultrastruct Pathol 1985; 8: 269-290 [Medline]

Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, Franc S, Chabrier G, Baldet L, et al. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine ret mutations: phenotype-genotype relationship in a large series of patients. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3746-3753 [Medline]

Nikiforov YE, Rowland JM, Bove KE, Monforte-Munoz H, Fagin JA. Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children. Cancer Res 1997; 57: 1690-1694 [Medline]

Nikiforov YE. Radiation-induced thyroid cancer: what we have learned from chernobyl. Endocr Pathol 2006; 17: 307-317 [Medline]

Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, Biddinger PW, Knauf JA, Basolo F, et al. BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5399-5404 [Medline]

O’Connell ME, A’Hern RP, Harmer CL. Results of external beam radiotherapy in differentiated thyroid carcinoma: a retrospective study from the Royal Marsden Hospital. Eur J Cancer 1994; 30A: 733-739 [Medline]

Ong SC, Schoder H, Patel SG, Tabangay-Lim IM, Doddamane I, Gonen M, et al. Diagnostic accuracy of 18F-FDG PET in restaging patients with medullary thyroid carcinoma and elevated calcitonin levels. J Nucl Med 2007; 48: 501-507 [Medline]

Oommen PT, Romahn A, Linden T, Fruhwald MC, Bucsky P. UICC-2002 TNM classification is not suitable for differentiated thyroid cancer in children and adolescents. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 1159-1162 [Medline]

Ordonez N, Baloch z, Matias-Guiu x, Evans H, Farid NR, Fagin JA, et al.  Undifferentiated (anaplastic) carcinoma. In DeLellis RA, Lloyd RV, Hitz PU, Eng C, Editors.

WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press. 2004. p. 77-80.

Oskam IM, Hoebers F, Balm AJ, van CF, Bais EM, Hart AM, et al. Neck management in medullary thyroid carcinoma. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 71-76 [Medline]

Oudoux A, Salaun PY, Bournaud C, Campion L, Ansquer C, Rousseau C, et al. Sensitivity and prognostic value of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose and sensitivity of immunoscintigraphy in patients with medullary thyroid carcinoma treated with anticarcinoembryonic antigen-targeted radioimmunotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4590-4597 [Medline]

Ozata M, Suzuki S, Miyamoto T, Liu RT, Fierro-Renoy F, DeGroot LJ. Serum thyroglobulin in the follow-up of patients with treated differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 98-105 [Medline]

Pacini F, Lippi F, Formica N, Elisei R, Anelli S, Ceccarelli C, et al. Therapeutic doses of iodine-131 reveal undiagnosed metastases in thyroid cancer patients with detectable serum thyroglobulin levels. J Nucl Med 1987; 28: 1888-1891 [Medline]

Pacini F, Mariotti S, Formica N, Elisei R, Anelli S, Capotorti E, et al. Thyroid autoantibodies in thyroid cancer: incidence and relationship with tumour outcome. Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 119: 373-380 [Medline]

Pacini F, Fugazzola L, Lippi F, Ceccarelli C, Centoni R, Miccoli P, et al. Detection of thyroglobulin in fine needle aspirates of nonthyroidal neck masses: a clue to the diagnosis of metastatic differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1401-1404 [Medline]

Pacini F, Cetani F, Miccoli P, Mancusi F, Ceccarelli C, Lippi F, et al. Outcome of 309 patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma treated with radioiodine. World J Surg 1994; 18: 600-604 [Medline]

Pacini F, Molinaro E, Lippi F, Castagna MG, Agate L, Ceccarelli C, et al. Prediction of disease status by recombinant human TSH-stimulated serum Tg in the postsurgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5686-5690 [Medline]

Pacini F, Capezzone M, Elisei R, Ceccarelli C, Taddei D, Pinchera A. Diagnostic 131-iodine whole-body scan may be avoided in thyroid cancer patients who have undetectable stimulated serum Tg levels after initial treatment. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1499-1501 [Medline]

Pacini F, Schlumberger M, Harmer C, Berg GG, Cohen O, Duntas L, et al. Post-surgical use of radioiodine (131I) in patients with papillary and follicular thyroid cancer and the issue of remnant ablation: a consensus report. Eur J Endocrinol 2005; 153: 651-659 [Medline]

Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, Driedger A, Luster M, Kloos RT, et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 926-932 [Medline]

Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154: 787-803 [Medline]

Palmedo H, Bucerius J, Joe A, Strunk H, Hortling N, Meyka S, et al. Integrated PET/CT in differentiated thyroid cancer: diagnostic accuracy and impact on patient management. J Nucl Med 2006; 47: 616-624 [Medline]

Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1941-1946 [Medline]

Park HM, Perkins OW, Edmondson JW, Schnute RB, Manatunga A. Influence of diagnostic radioiodines on the uptake of ablative dose of iodine-131. Thyroid 1994; 4: 49-54 [Medline]

Passler C, Scheuba C, Prager G, Kaczirek K, Kaserer K, Zettinig G, et al. Prognostic factors of papillary and follicular thyroid cancer: differences in an iodine-replete endemic goiter region. Endocr Relat Cancer 2004; 11: 131-139 [Medline]

Passler C, Scheuba C, Asari R, Kaczirek K, Kaserer K, Niederle B. Importance of tumour size in papillary and follicular thyroid cancer. Br J Surg 2005; 92: 184-189 [Medline]

Pelizzo MR, Boschin IM, Toniato A, Piotto A, Pagetta C, Gross MD, et al. Papillary thyroid carcinoma: 35-year outcome and prognostic factors in 1858 patients. Clin Nucl Med 2007; 32: 440-444 [Medline]

Pellegriti G, Scollo C, Lumera G, Regalbuto C, Vigneri R, Belfiore A. Clinical behavior and outcome of papillary thyroid cancers smaller than 1.5 cm in diameter: study of 299 cases. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3713-3720 [Medline]

Pereira JA, Jimeno J, Miquel J, Iglesias M, Munne A, Sancho JJ, et al. Nodal yield, morbidity, and recurrence after central neck dissection for papillary thyroid carcinoma. Surgery 2005; 138: 1095-100, discussion [Medline]

Pierotti MA, Santoro M, Jenkins RB, Sozzi G, Bongarzone I, Grieco M, et al. Characterization of an inversion on the long arm of chromosome 10 juxtaposing D10S170 and RET and creating the oncogenic sequence RET/PTC. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 1616-1620 [Medline]

Pineda JD, Lee T, Ain K, Reynolds JC, Robbins J. Iodine-131 therapy for thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin and negative diagnostic scan. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1488-1492 [Medline]

Plaza CP, Lopez ME, Carrasco CE, Meseguer LM, Perucho AL. Management of well-differentiated thyroglossal remnant thyroid carcinoma: time to close the debate? Report of five new cases and proposal of a definitive algorithm for treatment. Ann Surg Oncol 2006; 13: 745-752 [Medline]

Pollina L, Pacini F, Fontanini G, Vignati S, Bevilacqua G, Basolo F. bcl-2, p53 and proliferating cell nuclear antigen expression is related to the degree of differentiation in thyroid carcinomas. Br J Cancer 1996; 73: 139-143 [Medline]

Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4318-4323 [Medline]

Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, Martinelli M, et al. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2414-2420 [Medline]

Randolph GW, Thompson GB, Branovan DI, Tuttle RM. Treatment of thyroid cancer: 2007–a basic review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: S92-S97 [Medline]

Regalbuto C, Gullo D, Vigneri R, Pezzino V. Measurement of iodine before 131I in thyroid cancer. Lancet 1994; 344: 1501-1502 [Medline]

Robbins RJ, Wan Q, Grewal RK, Reibke R, Gonen M, Strauss HW, et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 498-505 [Medline]

Roh JL, Kim JM, Park CI. Lateral cervical lymph node metastases from papillary thyroid carcinoma: pattern of nodal metastases and optimal strategy for neck dissection. Ann Surg Oncol 2008; 15: 1177-1182 [Medline]

Romano MI, Grattone M, Karner MP, Moiguer S, Tetelbaum F, Romano LA, et al. Relationship between the level of c-myc mRNA and histologic aggressiveness in thyroid tumors. Horm Res 1993; 39: 161-165 [Medline]

Ron E. Epidemiology of thyroid cancer. In: Schottenfeld S, Fraumeni JR Jr (eds) Cancer epidemiology and prevention.Oxford: Oxford University Press. 1996. p. 1000-1021

Rosai J, Zampi G, Carcangiu ML. Papillary carcinoma of the thyroid. A discussion of its several morphologic expressions, with particular emphasis on the follicular variant. Am J Surg Pathol 1983; 7: 809-817 [Medline]

Rosai J, Carcangiu ML, De Lellis RA. Tumors of the thyroid gland. Atlas of tumor pathology. Washington AFIP, Fascicule 5. 1992. 2009.

Rubino C, de VF, Dottorini ME, Hall P, Schvartz C, Couette JE, et al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003; 89: 1638-1644 [Medline]

Ruchti C, Gerber HA, Schaffner T. Factor VIII-related antigen in malignant hemangioendothelioma of the thyroid: additional evidence for the endothelial origin of this tumor. Am J Clin Pathol 1984; 82: 474-480 [Medline]

Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas. Cancer 1983; 52: 1849-1855 [Medline]

Salhany KE, Pietra GG. Extranodal lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 472-485 [Medline]

Salvatore D, Celetti A, Fabien N, Paulin C, Martelli ML, Battaglia C, et al. Low frequency of p53 mutations in human thyroid tumours; p53 and Ras mutation in two out of fifty-six thyroid tumours. Eur J Endocrinol 1996; 134: 177-183 [Medline]

Samaan NA, Schultz PN, Hickey RC, Goepfert H, Haynie TP, Johnston DA, et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 714-720 [Medline]

Sant M, Allemani C, Santaquilani M, Knijn A, Marchesi F, Capocaccia R. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J Cancer 2009; 45: 931-991 [Medline]

Santini F, Bottici V, Elisei R, Montanelli L, Mazzeo S, Basolo F, et al. Cytotoxic effects of carboplatinum and epirubicin in the setting of an elevated serum thyrotropin for advanced poorly differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4160-4165 [Medline]

Santoro M, Carlomagno F, Hay ID, Herrmann MA, Grieco M, Melillo R, et al. Ret oncogene activation in human thyroid neoplasms is restricted to the papillary cancer subtype. J Clin Invest 1992; 89: 1517-1522 [Medline]

Santoro M, Dathan NA, Berlingieri MT, Bongarzone I, Paulin C, Grieco M, et al. Molecular characterization of RET/PTC3; a novel rearranged version of the RETproto-oncogene in a human thyroid papillary carcinoma. Oncogene 1994; 9: 509-516 [Medline]

Santoro M, Grieco M, Melillo RM, Fusco A, Vecchio G. Molecular defects in thyroid carcinomas: role of the RET oncogene in thyroid neoplastic transformation. Eur J Endocrinol 1995; 133: 513-522.

Scheuba C, Bieglmayer C, Asari R, Kaczirek K, Izay B, Kaserer K, et al. The value of intraoperative pentagastrin testing in medullary thyroid cancer. Surgery 2007; 141: 166-171 [Medline]

Schlumberger M, de VF, Travagli JP, Vassal G, Lemerle J, Parmentier C, et al. Differentiated thyroid carcinoma in childhood: long term follow-up of 72 patients. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 1088-1094 [Medline]

Schlumberger M, Arcangioli O, Piekarski JD, Tubiana M, Parmentier C. Detection and treatment of lung metastases of differentiated thyroid carcinoma in patients with normal chest X-rays. J Nucl Med 1988; 29: 1790-1794 [Medline]

Schlumberger M, Parmentier C, Delisle MJ, Couette JE, Droz JP, Sarrazin D. Combination therapy for anaplastic giant cell thyroid carcinoma. Cancer 1991; 67: 564-566 [Medline]

Schlumberger M. Can iodine-131 whole-body scan be replaced by thyroglobulin measurement in the post-surgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma? J Nucl Med 1992; 33: 172-173 [Medline]

Schlumberger M, Abdelmoumene N, Delisle MJ, Couette JE. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of 5 FU-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. The Groupe d’Etude des Tumeurs a Calcitonine (GETC). Br J Cancer 1995; 71: 363-365 [Medline]

Schlumberger M, Challeton C, de VF, Travagli JP, Gardet P, Lumbroso JD, et al. Radioactive iodine treatment and external radiotherapy for lung and bone metastases from thyroid carcinoma. J Nucl Med 1996; 37: 598-605 [Medline]

Schroder S, Bocker W, Dralle H, Kortmann KB, Stern C. The encapsulated papillary carcinoma of the thyroid. A morphologic subtype of the papillary thyroid carcinoma. Cancer 1984; 54: 90-93 [Medline]

Schroeder PR, Haugen BR, Pacini F, Reiners C, Schlumberger M, Sherman SI, et al. A comparison of short-term changes in health-related quality of life in thyroid carcinoma patients undergoing diagnostic evaluation with recombinant human thyrotropin compared with thyroid hormone withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 878-884 [Medline]

Scollo C, Baudin E, Travagli JP, Caillou B, Bellon N, Leboulleux S, et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2070-2075 [Medline]

Seiboth L, Van ND, Wartofsky L, Ousman Y, Jonklaas J, Butler C, et al. Utility of PET/neck MRI digital fusion images in the management of recurrent or persistent thyroid cancer. Thyroid 2008; 18: 103-111 [Medline]

Shaha AR, Loree TR, Shah JP. Prognostic factors and risk group analysis in follicular carcinoma of the thyroid. Surgery 1995; 118: 1131-1136 [Medline]

Shaha AR. Complications of neck dissection for thyroid cancer. Ann Surg Oncol 2008; 15: 397-399 [Medline]

Shattuck TM, Westra WH, Ladenson PW, Arnold A. Independent clonal origins of distinct tumor foci in multifocal papillary thyroid carcinoma. N Engl J Med 2005; 352: 2406-2412 [Medline]

Sherman SI, Tielens ET, Sostre S, Wharam MD, Jr., Ladenson PW. Clinical utility of posttreatment radioiodine scans in the management of patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 629-634 [Medline]

Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP, Hofmann M, Bastholt L, Martins RG, et al. Motesanib diphosphate in progressive differentiated thyroid cancer. N Engl J Med 2008a; 359: 31-42 [Medline]

Sherman SI. Early clinical studies of novel therapies for thyroid cancers. Endocrinol Metab Clin North Am 2008b; 37: 511-24, xi [Medline]

Shi YF, Zou MJ, Schmidt H, Juhasz F, Stensky V, Robb D, et al. High rates of ras codon 61 mutation in thyroid tumors in an iodide-deficient area. Cancer Res 1991; 51: 2690-2693 [Medline]

Shimaoka K, Schoenfeld DA, DeWys WD, Creech RH, DeConti R. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer 1985; 56: 2155-2160 [Medline]

Simpson WJ. Anaplastic thyroid carcinoma: a new approach. Can J Surg 1980; 23: 25-27 [Medline]

Simpson WJ, McKinney SE, Carruthers JS, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Panzarella T. Papillary and follicular thyroid cancer. Prognostic factors in 1,578 patients. Am J Med 1987; 83: 479-488 [Medline]

Simpson WJ, Panzarella T, Carruthers JS, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB. Papillary and follicular thyroid cancer: impact of treatment in 1578 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: 1063-1075 [Medline]

Sisson JC, Ackermann RJ, Meyer MA, Wahl RL. Uptake of 18-fluoro-2-deoxy-D-glucose by thyroid cancer: implications for diagnosis and therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1090-1094 [Medline]

Smith SA, Hay ID, Goellner JR, Ryan JJ, McConahey WM. Mortality from papillary thyroid carcinoma. A case-control study of 56 lethal cases. Cancer 1988; 62: 1381-1388 [Medline]

Soares J, Limbert E, Sobrinho-Simoes M. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. A clinicopathologic study of 10 cases. Pathol Res Pract 1989; 185: 200-206 [Medline]

Spencer CA, Lopresti JS. Measuring thyroglobulin and thyroglobulin autoantibody in patients with differentiated thyroid cancer. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 223-233 [Medline]

Stulak JM, Grant CS, Farley DR, Thompson GB, van Heerden JA, Hay ID, et al. Value of preoperative ultrasonography in the surgical management of initial and reoperative papillary thyroid cancer. Arch Surg 2006; 141: 489-494 [Medline]

Suarez HG, du Villard JA, Severino M, Caillou B, Schlumberger M, Tubiana M, et al. Presence of mutations in all three ras genes in human thyroid tumors. Oncogene 1990; 5: 565-570 [Medline]

Sywak M, Pasieka JL, Ogilvie T. A review of thyroid cancer with intermediate differentiation. J Surg Oncol 2004; 86: 44-54 [Medline]

Sywak M, Cornford L, Roach P, Stalberg P, Sidhu S, Delbridge L. Routine ipsilateral level VI lymphadenectomy reduces postoperative thyroglobulin levels in papillary thyroid cancer. Surgery 2006; 140: 1000-1005 [Medline]

Tallini G, Santoro M, Helie M, Carlomagno F, Salvatore G, Chiappetta G, et al. RET/PTC oncogene activation defines a subset of papillary thyroid carcinomas lacking evidence of progression to poorly differentiated or undifferentiated tumor phenotypes. Clin Cancer Res 1998; 4: 287-294 [Medline]

Tallroth E, Wallin G, Lundell G, Lowhagen T, Einhorn J. Multimodality treatment in anaplastic giant cell thyroid carcinoma. Cancer 1987; 60: 1428-1431 [Medline]

Taylor T, Specker B, Robbins J, Sperling M, Ho M, Ain K, et al. Outcome after treatment of high-risk papillary and non-Hurthle-cell follicular thyroid carcinoma. Ann Intern Med 1998; 129: 622-627 [Medline]

Tenenbaum F, Schlumberger M, Bonnin F, Lumbroso J, Aubert B, Benali H, et al. Usefulness of technetium-99m hydroxymethylene diphosphonate scans in localizing bone metastases of differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med 1993; 20: 1168-1174 [Medline]

Tenenbaum F, Corone C, Schlumberger M, Parmentier C. Thyroglobulin measurement and postablative iodine-131 total body scan after total thyroidectomy for differentiated thyroid carcinoma in patients with no evidence of disease. Eur J Cancer 1996; 32A: 1262 [Medline]

Tennvall J, Lundell G, Hallquist A, Wahlberg P, Wallin G, Tibblin S. Combined doxorubicin, hyperfractionated radiotherapy, and surgery in anaplastic thyroid carcinoma. Report on two protocols. The Swedish Anaplastic Thyroid Cancer Group. Cancer 1994; 74: 1348-1354 [Medline]

Tezelman S, Clark OH. Current management of thyroid cancer. Adv Surg 1995; 28:191-221.: 191-221 [Medline]

Tielens ET, Sherman SI, Hruban RH, Ladenson PW. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma. A clinicopathologic study. Cancer 1994; 73: 424-431 [Medline]

Tonacchera M, Vitti P, Agretti P, Ceccarini G, Perri A, Cavaliere R, et al. Functioning and nonfunctioning thyroid adenomas involve different molecular pathogenetic mechanisms. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4155-4158 [Medline]

Toubeau M, Touzery C, Arveux P, Chaplain G, Vaillant G, Berriolo A, et al. Predictive value for disease progression of serum thyroglobulin levels measured in the postoperative period and after (131)I ablation therapy in patients with differentiated thyroid cancer. J Nucl Med 2004; 45: 988-994 [Medline]

Tubiana M, Schlumberger M, Rougier P, Laplanche A, Benhamou E, Gardet P, et al. Long-term results and prognostic factors in patients with differentiated thyroid carcinoma. Cancer 1985a; 55: 794-804 [Medline]

Tubiana M, Haddad E, Schlumberger M, Hill C, Rougier P, Sarrazin D. External radiotherapy in thyroid cancers. Cancer 1985b; 55: 2062-2071 [Medline]

Tung WS, Vesely TM, Moley JF. Laparoscopic detection of hepatic metastases in patients with residual or recurrent medullary thyroid cancer. Surgery 1995; 118: 1024-1029 [Medline]

UICC. UICC (International Union Against Cancer). TNM classification of malignant tumours. Sobin LH, Wittekind Ch, editors. 6th ed. New York, Chichester, weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto: Wiley-Liss. 2002.

Vainas I, Koussis C, Pazaitou-Panayiotou K, Drimonitis A, Chrisoulidou A, Iakovou I, et al. Somatostatin receptor expression in vivo and response to somatostatin analog therapy with or without other antineoplastic treatments in advanced medullary thyroid carcinoma. J Exp Clin Cancer Res 2004; 23: 549-559 [Medline]

van Heerden JA, Hay ID, Goellner JR, Salomao D, Ebersold JR, Bergstralh EJ, et al. Follicular thyroid carcinoma with capsular invasion alone: a nonthreatening malignancy. Surgery 1992; 112: 1130-1136 [Medline]

Van Herle AJ, Uller RP, Matthews NI, Brown J. Radioimmunoassay for measurement of thyroglobulin in human serum. J Clin Invest 1973; 52: 1320-1327 [Medline]

Van Sande J, Parma J, Tonacchera M, Swillens S, Dumont J, Vassart G. Somatic and germline mutations of the TSH receptor gene in thyroid diseases. J Clin EndocrinolMetab 1995; 80: 2577-2585 [Medline]

Vassilopoulou-Sellin R, Klein MJ, Smith TH, Samaan NA, Frankenthaler RA, Goepfert H, et al. Pulmonary metastases in children and young adults with differentiated thyroid cancer. Cancer 1993; 71: 1348-1352 [Medline]

Venkatesh YS, Ordonez NG, Schultz PN, Hickey RC, Goepfert H, Samaan NA. Anaplastic carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic study of 121 cases. Cancer 1990; 66: 321-330 [Medline]

Verkooijen HM, Fioretta G, Pache JC, Franceschi S, Raymond L, Schubert H, et al. Diagnostic changes as a reason for the increase in papillary thyroid cancer incidence in Geneva, Switzerland. Cancer Causes Control 2003; 14: 13-17 [Medline]

Viglietto G, Chiappetta G, Martinez-Tello FJ, Fukunaga FH, Tallini G, Rigopoulou D, et al. RET/PTC oncogene activation is an early event in thyroid carcinogenesis. Oncogene 1995; 11: 1207-1210 [Medline]

Volante M, Landolfi S, Chiusa L, Palestini N, Motta M, Codegone A, et al. Poorly differentiated carcinomas of the thyroid with trabecular, insular, and solid patterns: a clinicopathologic study of 183 patients. Cancer 2004; 100: 950-957 [Medline]

Wang W, Larson SM, Fazzari M, Tickoo SK, Kolbert K, Sgouros G, et al. Prognostic value of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomographic scanning in patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1107-1113 [Medline]

Wang Y, Tsang R, Asa S, Dickson B, Arenovich T, Brierley J. Clinical outcome of anaplastic thyroid carcinoma treated with radiotherapy of once- and twice-daily fractionation regimens. Cancer 2006; 107: 1786-1792 [Medline]

Wartofsky L, Sherman SI, Gopal J, Schlumberger M, Hay ID. The use of radioactive iodine in patients with papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 4195-4203 [Medline]

Watanabe K, Koizumi N, Ozaki O, Futaesaku Y, Hosoya T. Immunohistochemical studies on thyroid peroxidase and thyroglobulin in 13 human thyroid tumors and 7 Graves’ goiters. Endocr J 1993; 40: 683-690 [Medline]

Watson RG, Brennan MD, Goellner JR, van Heerden JA, McConahey WM, Taylor WF. Invasive Hurthle cell carcinoma of the thyroid: natural history and management. Mayo Clin Proc 1984; 59: 851-855 [Medline]

WCRF& AICR. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR. 2007.

Weber T, Schilling T, Frank-Raue K, Colombo-Benkmann M, Hinz U, Ziegler R, et al. Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas. Surgery 2001; 130: 1044-1049 [Medline]

Williams SD, Birch R, Einhorn LH. Phase II evaluation of doxorubicin plus cisplatin in advanced thyroid cancer: a Southeastern Cancer Study Group Trial. Cancer Treat Rep 1986; 70: 405-407 [Medline]

Wirtschafter A, Schmidt R, Rosen D, Kundu N, Santoro M, Fusco A, et al. Expression of the RET/PTC fusion gene as a marker for papillary carcinoma in Hashimoto’s thyroiditis. Laryngoscope 1997; 107: 95-100 [Medline]

Wittekind Ch, Greene FL, Henson DE, Hutter RV, Sobin LH. TNM Supplement. 3rd edition. New York: Wiley-Liss. 2003. 2009.

Wong CS, Van DJ, Simpson WJ. Myelopathy following hyperfractionated accelerated radiotherapy for anaplastic thyroid carcinoma. Radiother Oncol 1991; 20: 3-9 [Medline]

Wright PA, Lemoine NR, Mayall ES, Wyllie FS, Hughes D, Williams ED, et al. Papillary and follicular thyroid carcinomas show a different pattern of ras oncogene mutation. Br J Cancer 1989; 60: 576-577 [Medline ]

Xing M, Westra WH, Tufano RP, Cohen Y, Rosenbaum E, Rhoden KJ, et al. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6373-6379 [Medline ]

Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2005; 12: 245-262 [Medline]

Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications. Endocr Rev 2007; 28: 742-762 [Medline]

Yamashita H, Noguchi S, Murakami N, Kawamoto H, Watanabe S. Extracapsular invasion of lymph node metastasis is an indicator of distant metastasis and poor prognosis in patients with thyroid papillary carcinoma. Cancer 1997; 80: 2268-2272 [Medline]

Yen TW, Shapiro SE, Gagel RF, Sherman SI, Lee JE, Evans DB. Medullary thyroid carcinoma: results of a standardized surgical approach in a contemporary series of 80 consecutive patients. Surgery 2003; 134: 890-899 [Medline ]

You YN, Lakhani V, Wells SA, Jr. New directions in the treatment of thyroid cancer. J Am Coll Surg 2007; 205: S45-S48 [Medline]

Zlock DW, Greenspan FS, Clark OH, Higgins CB. Octreotide therapy in advanced thyroid cancer. Thyroid 1994; 4: 427-431 [Medline]

Zou M, Shi Y, Farid NR. Low rate of ret proto-oncogene activation (PTC/retTPC) in papillary thyroid carcinomas from Saudi Arabia. Cancer 1994; 73: 176-180 [Medline]

Zucca E, Roggero E. Biology and treatment of MALT lymphoma: the state-of-the-art in 1996. A workshop at the 6th International Conference on Malignant Lymphoma. Mucosa-Associated Lymphoid Tissue. Ann Oncol 1996; 7: 787-792 [Medline]

 

Prof. Ruggero De Maria (Editor and Author)
Istituto Superiore di sanità – Rome, Italy
e-mail: demaria@iss.it

Prof. Henning Dralle (Reviewer)
Martin Luther University – Halle-Wittenberg, Germany
e-mail: henning.dralle@medizin.uni-halle.de

Prof. Rossella Elisei (Author)
University of Pisa – Pisa, Italy
e-mail: relisei@endoc.med.unipi.it 

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gemma.gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Dario Giuffrida (Author)
Istituto Oncologico del Mediterraneo – Viagrande, Italy
e-mail: dariogiuffrida@netscape.net 

Dr. Andreas Machens (Author)
Martin Luther University – Halle-Wittenberg, Germany
e-mail: AndreasMachens@aol.com

 

Tradotto da:

Dr.ssa Angela Prestifilippo
Università degli Studi di Catania
e-mail: angela.prestifilippo@hotmail.it