State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore della vescica

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

In Europa il carcinoma della vescica è la quarta neoplasia più frequente tra la popolazione maschile (Ferlay 2001), con una percentuale del 7% tra tutti i tumori. Si stimano 136.300 nuovi casi all’anno (Ferlay 2001). Il tasso di incidenza annua é di 32/100.000 per gli uomini e 9/100.000 per le donne, mentre il dato sulla mortalità annua é di 9/100.000 (11 per gli uomini, 4 per le donne) (Ferlay 2001). Circa il 70% dei pazienti affetti da carcinoma della vescica ha un’età superiore a 65 anni. Negli uomini, l’incidenza per età cresce rapidamente da un 1/100.000 all’anno in pazienti al di sotto dei 45 anni, fino a 25/100.000 all’anno in pazienti di età compresa tra i 45 e i 64 anni, per poi crescere ad un tasso più ridotto nelle decadi successive (87/100.000 all’anno tra i 65 e i 74 anni, e 129/100.000 all’anno oltre i 75 anni) (Ferlay 1999). L’incidenza del carcinoma della vescica è in moderato aumento, oppure pressoché inalterata, in quasi tutti i Paesi sviluppati (Stewart 2003). Tra la popolazione maschile di Inghilterra e Galles l’incidenza del carcinoma della vescica è andata aumentando di un 2% ogni 5 anni sino alla fine degli anni ’80, e più velocemente tra le donne (6-7%); durante gli anni ’80 la mortalità annua tra gli uomini si è attestata sull’1% (Coleman 1999). Nei Paesi europei le morti per carcinoma della vescica sono state circa 49.000 (Ferlay 2001). In Italia l’incidenza del tumore della vescica è aumentata in entrambi i sessi (Zanetti 2004). Tale incremento è particolarmente evidente nella popolazione più anziana (> 65 anni). Al contrario, i tassi di mortalità hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa in entrambi i sessi e in ogni fascia d’età.

1.1.2 Prevalenza

La prevalenza del carcinoma della vescica, ossia il numero di pazienti che vive con una diagnosi di carcinoma vescicale, è nota soltanto per quanto concerne l’Italia (Micheli 1999). Nel 1992 la proporzione della prevalenza negli uomini era di 477 su 100.000 e nelle donne 92 su 100.000. La prevalenza a 5 anni, ossia il numero di pazienti viventi con una diagnosi di carcinoma della vescica fatta 5 anni prima delle data di riferimento, era pari a 113 su 100.000. Quest’ultimo dato fornisce indicazioni utili sulla necessità di un follow-up clinico e di un trattamento delle recidive.

1.1.3 Sopravvivenza

Nel periodo 1990-1994 la sopravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi di carcinoma della vescica, in Europa (Berrino 2003), era del 69% (70% negli uomini e 67% nelle donne). La percentuale diminuiva sensibilmente con l’aumentare dell’età, dal 90% nel gruppo più giovane (15-45 anni) al 61% nella popolazione con oltre 75 anni. Nonostante l’incidenza del tumore della vescica sia più alta nel sesso maschile rispetto al sesso femminile, la sopravvivenza risulta più maggiore per gli uomini. Il tumore della vescica è una delle poche neoplasie in cui la sopravvivenza è più alta tra la popolazione maschile rispetto a quella femminile. I dati indicano che negli uomini la diagnosi avviene in uno stadio più precoce rispetto alle donne (Mungan 2000). Ciò sembra imputabile al fatto che la vescica maschile è caratterizzata da una maggiore pressione dovuta alla maggiore lunghezza dell’uretra, al maggiore spessore del muscolo detrusore e alla presenza della prostata, che rallenterebbe l’irrorazione sanguigna e quindi la diffusione metastatica. Inoltre, la minore forza di contrazione della vescica femminile faciliterebbe il drenaggio linfatico. Ci sono sostanziali differenze in Europa tra un Paese e l’altro relativamente ai dati di sopravvivenza di pazienti con carcinoma della vescica: in alcuni Paesi dell’Est, come la Polonia, l’Estonia e la Slovenia, la sopravvivenza relativa a 5 anni è piuttosto bassa (meno del 45%). In alcuni Paesi del Nord (Islanda, Svezia, Finlandia e Norvegia, Germania, Austria e Paesi Bassi) invece la percentuale è generalmente più alta (più del 70%). E’ stata riscontrata una correlazione tra lo stato di indigenza e la sopravvivenza per i pazienti affetti da carcinoma della vescica (Coleman 1999). Il dato è considerevolmente omogeneo per quanto riguarda la sopravvivenza a 1, 5 e 10 anni dalla diagnosi, sia in uomini sia in donne, con diagnosi di tumore eseguita tra gli anni ’70 e ’80. In sei aree dell’Inghilterra prese in esame, il divario tra il gruppo di pazienti meno agiati e il gruppo di pazienti più benestanti (a 7 e 5 anni dalla diagnosi) è risultato simile e statisticamente significativo. I dati di sopravvivenza sin qui riportati sono stati raccolti dai Registri sui Tumori basati sullo studio della popolazione.

1.2 Etiologia e fattori di rischio

1.2.1 Fattori eziologici

Nei Paesi sviluppati il fumo da tabacco è responsabile di circa il 65% dei casi di carcinoma della vescica tra la popolazione maschile, e di circa il 30% in quella femminile (Brennan 2000). Il rischio associato al fumo di tabacco é probabilmente imputabile alla presenza di amine aromatiche, incluse benzidine, 4-aminobifenile, 2-naftilamine e 4-cloro-orto-toluidine. L’esposizione occupazionale ad agenti cancerogeni industriali nel campo della lavorazione della gomma, dei coloranti organici e delle raffinerie metallurgiche, oltre all’esposizione specifica ad amine aromatiche, è correlata ad un alto rischio di sviluppare un carcinoma della vescica. Il rischio imputabile a cause occupazionali è compreso tra il 10 e il 20%. L’utilizzo di ciclofosfamide, agente alchilante, è strettamente e costantemente correlato al carcinoma della vescica. I pazienti affetti da linfomi non Hodgkin, trattati con ciclofosfamide presentano un aumento del rischio dose-dipendente. Anche le infezioni parassitarie da schistosoma hanno un ruolo importante. Tale infezione è responsabile di circa il 10% dei carcinomi della vescica nei Paesi sviluppati e circa del 3% dei casi totali in tutto il mondo (Pisani 1997). Le aree geografiche più interessate sono Iraq, Egitto e Sud Africa. In queste zone le uova di schistosoma sono più frequentemente associate a tumori a cellule squamose, piuttosto che a tumori a cellule transizionali (Tomatis 1990). Una dieta ricca in verdure e frutta ha un potenziale protettivo rispetto al carcinoma della vescica (WCRF & AICR 1997).

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening e case finding

Lo screening può essere effettuato mediante l’esame citologico delle urine. I programmi di diagnosi precoce sono soprattutto indicati per la popolazione ad alto rischio (assidui fumatori, esposizione occupazionale) oppure per la popolazione più anziana. Tuttavia, non esiste alcuna evidenza a sostegno della loro efficacia (Saad 2001).

1.4 Il riferimento del paziente

1.4.1 Il riferimento del paziente

E’ generalmente raccomandato che il paziente con carcinoma della vescica si rivolga ad Istituti specializzati. L’inclusione in studi prospettici può essere discussa con i pazienti che rispondono ai criteri di inclusione, nell’ambito di:
1. Valutazione di nuovi agenti per la profilassi nei tumori superficiali recidivanti.
2. Valutazione di nuovi agenti o combinazione di chemioterapici negli stadi avanzati e nella malattia metastatica.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1 Presentazione

Il 75% dei carcinomi della vescica esordisce superficialmente. Può trattarsi di carcinomi confinati alla mucosa, alla sottomucosa o alla lamina propria. La percentuale di ripresa di malattia dopo il trattamento iniziale è del 50-80%, con una progressione verso l’invasione muscolare nel 10-25% dei casi. Per quanto riguarda il carcinoma superficiale, la prevenzione della recidiva e della progressione rappresentano obiettivi primari. Nel carcinoma della vescica con invasione muscolare il rischio di metastasi a distanza è pari al 50%. E’ importante identificare i tumori biologicamente aggressivi e potenzialmente fatali (Maffezzini 1998).

2.1.2 La modalità di crescita del tumore

Il carcinoma della vescica è eterogeneo. Le forme di tumore papillare, ben differenziato, non invasivo, contrastano con le forme di tumore sessile, scarsamente differenziato e invasivo. Il processo di carcinogenesi inizia con le lesioni preneoplastiche prodotte dai cancerogeni al genoma delle cellule uroteliali. Questo processo sembra si realizzi in sequenza. La progressione dall’urotelio normale al carcinoma in situ avviene attraverso il susseguirsi di diverse lesioni preneoplastiche. Le lesioni riconoscibili sono i segni evidenti di tale processo, ma l’urotelio è a rischio costante di subire nuove lesioni (Jones 1993; Sandberg 1994).

2.1.3 Atipie genetiche

Il ruolo degli oncogeni è oggetto di intense indagini genetiche. L’analisi citogenetica ha chiaramente evidenziato che la perdita di un gene soppressore, o più geni soppressori, sul cromosoma 9 è frequentemente coinvolta nella genesi del carcinoma della vescica. Mutazioni del gene oncosoppressore p53 sono state riscontrate nel 50% dei carcinomi della vescica ad alto grado e negli stadi avanzati; tali mutazioni giocano un ruolo importante nel determinare la sopravvivenza dopo la chemioterapia neo-adiuvente, con un livello di evidenza 3 (Jones 1993; Schultz 1994). Nei tumori della vescica è stata anche riscontrata la presenza di oncogeni appartenenti alla famiglia del gene ras. E’ stata dimostrata una correlazione tra l’espressione della proteina ras e l’alto grado istologico. E’ stata, inoltre, riscontrata una corrispondenza tra l’espressione dell’oncoproteina c-myc e la ripresa di malattia o l’invasione nei tumori superficiali. Anche la metilazione dell’oncogene c-myc può essere correlata allo stadio e al grado del tumore. Alcuni indicatori prognostici più recenti e di importanza sempre crescente possono essere utilizzati per la selezione di pazienti potenzialmente più responsivi al trattamento chemioterapico. Nell’ambito di protocolli clinici correttamente gestiti, alcuni fattori prognostici presi in esame, quali la ploidia del DNA, la p53, l’mdr1, il gene produttore la proteina Rb, i livelli di NM23 -RNA , e l’espressione dell’antigene di superficie T138 possono essere impiegati per selezionare i pazienti candidati alle diverse terapie. La valutazione della resistenza ai farmaci, il contenuto in DNA, l’espressione dell?EGFR, le atipie cromosomiche, l’espressione degli oncogeni e l’angiogenesi sono tutti temi attualmente in sperimentazione. Attualmente, le convenzionali procedure di accertamento istopatologico e di stadiazione permettono solo una grossolana stratificazione riguardo ai risultati clinici nei pazienti con tumore della vescica. A dispetto di una significativa ricerca che ha fatto luce sui processi molecolari di questa neoplasia, non è ancora stato centrato l’obiettivo di poter disporre di marker molecolari in grado di fornire un’accurata prognosi dell’andamento della malattia. Il recente sviluppo di tecniche per la determinazione, sul tessuto tumorale, di una miriade di geni simultaneamente presenti in più sedi tissutali (microarrays), ai fini della prognosi clinica della malattia, rimane in fase sperimentale (Buscarini 2005).

2.1.4 La citometria di flusso

La citometria di flusso può essere utile per la stadiazione e la pianificazione del trattamento del carcinoma della vescica, nonostante sia utilizzata raramente, ad esclusione di alcuni centri accademici specializzati. Sembra ci sia una forte correlazione tra il contenuto in DNA o ploidia e il livello di differenziazione (grado del tumore), la profondità dell’estensione (stadio del tumore), e la risposta alla chemioterapia. La citometria di flusso risulta legata alle modificazioni cromosomiche. Progressione e ripresa di malattia sono correlate con aneuploidia e con un aumento del tasso di proliferazione (Hermansen 1988). Il ruolo della citometria di flusso nella diagnosi e nella valutazione della risposta deve essere considerato sperimentale.

2.1.5 Atipie genetiche e prognosi

Nei pazienti non responsivi, e in quelli con una conseguente progressione di malattia, è stata riscontrata la sovraespressione del multiple drug resistance gene o gene della resistenza ai diversi farmaci (mdr) e della P-glicoproteina. Ciò può essere in parte responsabile dell’inefficacia di schemi chemioterapici quali la M-VAC (metothrexate,vinblastina,adriamicina, cisplatino) o la CMV (cisplatino, metothrexate, vinblastina). Indagini molecolari per definire la resistenza ai farmaci possono essere condotte all’interno di studi clinici (Fojo 1987). Nel 50% dei tumori ad alto grado e negli stadi avanzati di carcinoma della vescica sono state individuate delle mutazioni del gene oncosoppressore p53 sul cromosoma 17 (Jones 1993). La p53 sembra avere un valore prognostico nella valutazione della sopravvivenza nei carcinomi invasivi della vescica, trattati con chemioterapia neoadiuvante (Bajorin 1994). Altri marcatori, recentemente descritti, quali il collagenase e il fattore autocrino di motilità, potrebbero essere associati alla progressione del tumore. La presenza di EGFR o transferrina possono riflettere una prognosi sfavorevole (Liotta 1988). Nel tumore della vescica, una ridotta espressione di p27 Kip1 e delle cicline D ed E é correlata ad un aumento del grado, dello stadio e del tasso di mortalità (Del Pizzo 1999). Diversi gruppi di studio hanno riportato dati che indicano come una ridotta espressione di p27, accompagnata o meno da una ridotta espressione della ciclina E, comporti una prognosi sfavorevole nei pazienti con tumore della vescica (Kamai 2001). La ridotta espressione di p27 Kip1 ha un ruolo prognostico per diverse neoplasie, tra cui il tumore della mammella, il tumore prostatico e il tumore polmonare non a piccole cellule, ed è generalmente associato ad un incremento dell’espressione della ciclina E. Juan et al hanno recentemente descritto un’alterazione del trasporto nel citoplasma nucleare-nucleolo della ciclina E nelle linee cellulari del tumore della vescica, suggerendo che un’alterata localizzazione nucleare della ciclina E, piuttosto che una sovraespressione, potrebbe essere una caratteristica distintiva del tumore invasivo della vescica (Juan 2001) La sovraespressione di una ciclina E a basso peso molecolare è stata recentemente indicata come importante fattore prognostico nel carcinoma mammario. E’ interessante sottolineare come la perdita di espressione di p27 Kip1 nel tumore superficiale della vescica sia correlata con la ripresa e l’invasione della malattia, così come accade in caso di diminuita espressione di ciclina D1. I pazienti con una bassa percentuale di ciclina D1, una bassa espressione di p27 Kip1 e un alto indice proliferativo, misurato tramite l’espressione di Ki67 hanno riportato un tasso di recidiva estremamente alto. La ploidia, la vascolarizzazione, lo stato di p53, insieme ad altri marcatori, non sono associati ad un beneficio clinico certo e, pertanto, non devono essere utilizzati come fattori sui quali basare decisioni terapeutiche al di fuori di protocolli sperimentali.

2.2 Tipi istologici

2.2.1 Incidenza dei tipi istologici

Più del 90% dei tumori epiteliali origina nella vescica, l’8% ha origine nella pelvi renale, e il restante 2% ha origine nell’uretere e nell’uretra. La maggior parte delle neoplasie vescicali nel mondo occidente è rappresentata da tumori a cellule transizionali (TCC), mentre i carcinomi a cellule squamose, gli adenocarcinomi rappresentano, rispettivamente, il 5%, il 2%. L’adenocarcinoma può formarsi nel domo della vescica da cellule derivanti dall’uraco ma, più frequentemente, ha origine nel trigono. Il carcinoma a cellule squamose è spesso associato ad irritazioni croniche o ad infezioni. Il carcinoma a cellule squamose della vescica da Bilharziosi differisce da quello riscontrato in Europa e negli Stati Uniti. Le varianti specifiche dei carcinomi a cellule squamose, con la differente eziologia e biologia, meritano una trattazione a parte (Sternberg 1996).

2.2.2 La Classificazione ICD-O (ICD-O 2000)

Carcinoma a cellule transizionali in situ (8120/2)
Carcinoma a cellule transizionali (8120/2)
Carcinoma a cellule squamose (8070/3)
Adenocarcinoma (8140/3)
Carcinoma a piccole cellule (8041/3)

2.2.3 Carcinoma a cellule transizionali

Il carcinoma a cellule transizionali (TCC) rappresenta oltre il 90% delle neoplasie della vescica. I tratti più caratteristici, individuabili al microscopio, sono un incremento del numero delle cellule epiteliali con formazione di papille, maturazione cellulare incompleta con la perdita della polarità, addensamento della cromatina e aumento del numero di mitosi. Circa un terzo dei carcinomi a cellule transizionali può contenere anche cellule squamose, cellule fusate adenocarcinoma.

2.2.4 Carcinoma in situ

La presenza di un carcinoma in situ (CIS) si sospetta quando è visibile all’endoscopio una macchia di colore rossastra, dall’aspetto finemente vegetante. Se visto al microscopio, appare un TCC scarsamente differenziato piatto, intraepiteliale. La prognosi è piuttosto sfavorevole. Il CIS è raramente associato a neoplasie vescicali superficiali e ben differenziate e, solitamente quando presente, comporta un’alta percentuale di ripresa della malattia. Al contrario, invece, insorge in un quarto circa dei pazienti con una malattia infiltrante ad alto grado. Può essere asintomatico, specialmente nella fase iniziale e, più frequentemente, provoca sintomi di irritazione vescicale. La storia naturale del CIS non è ancora nota.

2.2.5 Carcinoma acellule squamose

E’ stata riportata un’ampia variabilità nell’incidenza del carcinoma a cellule squamose. Questo tipo istologico rappresenta il 5% delle neoplasie vescicali nel mondo occidentale, mentre in Egitto rappresenta fino al 75% dei casi di carcinoma della vescica. Circa l’80% di questi carcinomi é associato ad infezioni parassitarie croniche con schistosoma haematobium, che esitano in carcinomi bilharziali della vescica. I tumori vescicali a cellule squamose non bilharzialli sono associati a irritazioni croniche della vescica derivanti, per esempio, da cateteri posizionati per lungo tempo, da calcoli, da vescica neurologica, etc. Al microscopio, questi tumori presentano cellule squamose tipicamente strutturate in aggregazioni concentriche che formano perle squamose, con vari gradi di differenziazione.

2.2.6 Adenocarcinoma e carcinoma dell’uraco

Gli adenocarcinomi della vescica sono tumori rari e rappresentano meno del 2% di tutte le neoplasie vescicali. Possono insorgere sia alla base sia sulla cupola vescicale, oppure anche in strutture esterne alla vescica come, per esempio, l’uraco. In quest’ultimo caso, l’adenocarcinoma prende il nome di carcinoma dell’uraco. L’adenocarcinoma metastatico può propagarsi da tumori della mammella,dello stomaco,del retto sino alla vescica. Questo rappresenta una forma rara di carcinoma della vescica. La prognosi dell’adenocarcinoma vescicale primitivo è generalmente sfavorevole. I pazienti non rispondono positivamente alla chemioterapia e l’intervento chirurgico, se indicato, rappresenta l’opzione terapeutica principale (Sternberg 1996).

2.2.7 Tipi istologici misti

In alcuni casi si può osservare la co-esistenza di cellule di diverso tipo istologico. Più frequentemente, il carcinoma in situ piatto è associato a tumori papillari transizionali infiltranti il muscolo. Nel tumore infiltrante possono essere presenti isole di cellule squamose o, meno comunemente, adenocarcinomi. La prognosi di questi tipi misti di carcinomi della vescica è generalmente sfavorevole.

2.2.8 Grading tumorale

Il grading tumorale deve essere incluso nel referto istopatologico (della biopsia e del pezzo chirurgico). E’ un fattore predittivo del decorso biologico della malattia.
Gx il grado di differenziaione non può essere accertato
G1 ben differenziato
G2 moderatamente differenziato
G3-G4 scarsamente differenziato/indifferenziato
Attualmente si registra un crescente interesse a suddividere il grading in due categorie: basso grado e alto grado. Questo può aiutare a suddividere la popolazione dei pazienti in pazienti a basso rischio e pazienti ad alto rischio.

2.3 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica

2.3.1 Il referto istopatologico

Il referto istopatologico dovrebbe includere la descrizione del tipo istologico, o dei tipi istologici, se nel pezzo operatorio sono presenti più neoplasie. Le seguenti caratteristiche dovrebbero essere indagate nel pezzo ottenuto con la TURB (resezione endoscopica transuretrale della vescica): a) il grado; b) l’estensione dell’infiltrazione osservata nei tessuti sottostanti (es., muscolaris mucosae, lamina propria, tessuto muscolare, etc.); c) la quantità di tessuto muscolare presente nel pezzo operatorio; d) la presenza di cluster di cellule tumorali all’interno del sangue e/o nei vasi linfatici. Il referto istopatologico dei pezzi operatori ottenuti dalla cistectomia dovrebbero includere: e) numero e dimensioni della lesione (o lesioni); f) la struttura della lesione (o lesioni) (papillare, sessile, piana, etc.); g) la modalità di crescita tumorale (dendritica, crescita invasiva, etc.); h) la presenza e l’estensione del tessuto tumorale nel grasso perivescicale o in strutture adiacenti incluse nel pezzo (prostata o utero); i) la presenza di foci di CIS nella mucosa vescicale e nella porzione terminale degli ureteri.

2.3.2 Esame istopatologico

La diagnosi patologica e la stadiazione patologica rappresentano il termine di riferimento sul quale si basa la decisione terapeutica. Le sole biopsie con pinza a freddo permettono di definire il tipo istologico e il grado del pezzo operatorio. Cionondimeno, questo pezzo può non essere rappresentativo dell’istologia e del grado dell’intera lesione. La TURB, al contrario, fornisce più materiale al patologo. E’ di cruciale importanza che i tessuti del pezzo ottenuto con la TURB siano reperiti separatamente e inviati al patologo in porzioni del tumore superficiali o endoluminari, unitamente agli strati muscolari sottostanti il tumore reperiti nell’intero spessore, in modo da poter pervenire ad una definizione dello stadio patologico, più accurata possibile.

3. DIAGNOSI

3.1 Segnali diagnostici

3.1.1 Sintomi

La sola irritazione vescicale può essere l’unico segno d’esordio di un carcinoma in situ (CIS). Meno frequentemente, il sintomo d?esordio è costituito da un’infezione del tratto urinario con tenesmo urinario. I pazienti con malattia in stadio avanzato possono lamentare dolore pelvico dovuto alla crescita del tumore oppure alla compressione del nervo. L’ostruzione dell’uretere può essere asintomatica oppure può causare dolore ad un fianco. Un edema ad un arto inferiore può essere il risultato di un’istruzione linfatica o venosa. Nei rari casi in cui il paziente si presenta con una malattia già metastatica, il dolore osseo può essere il sintomo predominante.

3.1.2 Segni

L’ematuria è la ragione più frequente per la quale il paziente si rivolge al medico. Il carcinoma della vescica può, tuttavia, essere scambiato per un’infezione del tratto urinario o per ipertrofia prostatica. In particolare modo in un paziente adulto, soprattutto oltre i 50 anni d’età, una macroematuria asintomatica, un’ematuria microscopica, o tenesmo vescicale, la diagnosi di carcinoma della vescica deve essere presa in considerazione.

3.2 Strategia diagnostica

3.2.1 Esami clinici e imaging

L’esame ecografico è frequentemente impiegato nella strategia diagnostica iniziale, anche se in presenza di una macro o microematuria , è spesso indicata un’urografia, oppure una TC addome/pelvi con mezzo di contrasto. Deve essere visualizzato l’intero urotelio dalla pelvi renale fino alla vescica. I tumori uroteliali appaiono come un rigonfiamento all’interno del tratto urinario, più frequentemente all’interno della vescica. L’urografia è in grado di rilevare segni indiretti di infiltrazione della parete vescicale, quali un’asimmetria dell’immagine della vescica nella sua capacità distensiva massima, un’idronefrosi o un ingrossamento dell’uretere. Un’endoscopia diagnostica, o cistoscopia, segue solitamente agli esami radiologici. La cistoscopia permette di apprezzare l’aspetto macroscopico, la sede, il numero e la modalità di crescita tumorale (papillare, sessile, nodulare, piatta) della lesione (o lesioni). Permette inoltre l’esecuzione di biopsie mirate alla diagnosi istologica del tumore. I tumori uroteliali rilasciano cellule nelle urine. Pertanto, l’esame citologico delle prime urine mattutine, o anche di un campione prelevato con il lavaggio vescicale in sede di cistoscopia può rivelarsi utile, soprattutto per la diagnosi di lesioni difficilmente rilevabili macroscopicamente, come il carcinoma in situ. Recentemente, la tecnica di Ibridizzazione Fluorescente In-Situ (F.I.S.H.) dell’urina ha dimostrato una sensibilità superiore rispetto alla citologia effettuata nelle stesse circostanze (Sokolova 2000; Bubendorf 2001). Una TAC di addome e pelvi sta riscuotendo favore sempre maggiore, nonostante la sua scarsa affidabilità nel definire l’estensione del tumore all’interno della parete vescicale e, fino al 50% dei casi, il corretto stadio della malattia. La risonanza magnetica non offre sostanziali vantaggi rispetto alla TAC. Esami come TC e RMN possono rilevare la presenza di linfonodi ingrossati o metastasi in sede viscerale (per es., fegato). Una scan ossea e una lastra del torace sono solitamente raccomandate per la valutazione di pazienti con malattia muscolo-invasiva, al fine di rilevare, rispettivamente, eventuali metastasi ossee o polmonari.

3.2.2 Diagnosi patologica

Una diagnosi patologica può essere ottenuta mediante una biopsia con pinza a freddo durante la cistoscopia. Questo procedimento fornisce informazioni circa il tipo istologico e il grado della lesione, ma non costituisce, tuttavia, un passo avanti nell’assistenza al paziente, per la quale è comunque necessaria una TURB (resezione trans uretrale).

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione dello stadio

4.1.1 Classificazione formale dello stadio

Esistono due sistemi di stadiazione maggiormente usati per il carcinoma della vescica: la classificazione TNM ((UICC 2002) e la classificazione di Jewett-Marshall-Strong. La classificazione TNM è più descrittiva e accurata ed è attualmente più usata rispetto alla classificazione di Jewett-Marshall-Strong. I due sistemi sono riportati d seguito.

4.1.2 La classificazione TNM

T – Tumore primitivo
Tx Tumore primitivo non definibile
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
Ta Carcinoma papillare non invasivo
Tis Carcinoma in situ: “tumore piatto”
T1 Tumore che invade il tessuto connettivo sottoepiteliale
pT2 che invade la parete muscolare
pT2a Invasione superficiale della parete muscolare (metà interna)
pT2b Invasione profonda della parete muscolare (metà esterna)
T3 Tumore che invade i tessuti perivescicali
pT3a Microscopicamente
pT3b Macroscopicamente (massa extravescicale)
T4 Tumore che invade qualsiasi delle seguenti
strutture: prostata, utero, vagina, parete pelvica, parete addominale
T4a Tumore che invade prostata, utero, o vagina
T4b Tumore che invade parete pelvica o parete addominale

N – Linfonodi regionali
I linfonodi regionali sono quelli della piccola pelvi. Tutti gli altri sono linfonodi a distanza
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale della dimensione massima di 2 cm
N2 Metastasi in uno o più linfonodi regionali, delle dimensioni comprese tra 2 e 5 cm
N3 Metastasi in un linfonodo della dimensione massima superiore a 5 cm

M – Metastasi a distanza
MX Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti

Stage grouping
Stadio 0a Ta N0 M0
Stadio 0is Tis N0 M0
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
T2b N0 M0
Stadio III T3a N0 M0
T3b N0 M0
T4a N0 M0
Stadio IV T4b N0 M0
Ogni T N1 M0
Ogni T N2 M0
Ogni T N3 M0
Ogni T Ogni N M1

Grading istopatologico (G)
Gx Il grado di differenziazione non può essere accertato
G1 Ben differenziato
G2 Moderatamente differenziato
G3-G4 Scarsamente differenziato/indifferenziato

4.1.3 Classificazione di Jewett-Marshall-Strong

Stadio 0: Nessun tumore rilevato nel campione di tumore superficiale non invasivo della submucosa carcinoma in situ
Stadio A: Tumore superficiale che invade la submucosa
Stadio B: Tumore che invade la parete muscolare; si suddivide in:
Stadio B1: Invasione superficiale (meno di metà)
Stadio B2: Invasione profonda (più di metà)
Stadio C: Invasione nel grasso perivescicale
Stadio D: Malattia extra-vescicale; si divide in:
Stadio D1: Invasione di un organo contiguo o metastasi nei linfonodi regionali
Stadio D2: Metastasi nei linfonodi extra-regionali o metastasi in organi distanti

4.2 Procedure di stadiazione

4.2.1 Imaging

Le tecniche di imaging offrono generalmente un modesto supporto nella stadiazione del tumore della vescica localmente avanzato. La TC di addome e pelvi riscuote un favore sempre crescente, nonostante la sua affidabilità nel definire l’estensione del tumore all’interno della parete vescicale non sia ottimale. In circa il 50% dei casi questa procedura può dar luogo ad una sottostadiazione o ad una sovrastadiazione del paziente e non può, pertanto, essere raccomandata per tale scopo. La risonanza magnetica non offre sostanziali vantaggi rispetto alla TAC. Gli esami per immagini possono, tuttavia, rilevare la presenza di un ingrossamento linfonodale o di metastasi in sede viscerale (es., nel fegato). Uno scan osseo e una lastra del torace sono di norma raccomandate nella valutazione di pazienti con malattia infiltrante, al fine di riscontrare eventuali metastasi scheletriche o polmonari.

4.2.2 Resezione transuretrale

La resezione transuretrale della vescica, o TURB, è obbligatoria per ottenere una corretta diagnosi patologica e una corretta stadiazione della lesione primitiva. La TURB si esegue in regime di anestesia generale o regionale. Essa implica la rimozione sia della porzione endoluminare della lesione sia la biopsia sul sottostante muscolo detrusore della vescica. I pezzi devono essere etichettati e inviati al patologo separatamente (cioè, la porzione endoluminale, la parete muscolare interna, la parete muscolare profonda e il grasso perivescicale). Ciò permette al patologo di definire la profondità dell’invasione tumorale e il corretto stadio. Durante la resezione transuretrale il chirurgo deve tentare di rimuovere l’intera lesione, arrivando sino al grasso perivescicale, fatta eccezione per le lesioni adiacenti al decorso del nervo otturatore o per quelle nella cupola della vescica, per evitare, rispettivamente, la contrazione del muscolo otturatore e la possibile perforazione della vescica nella cavità peritoneale. Le lesioni estese non sono solitamente sottoposte ad una completa TURB. In questi casi si opta per una TURB parziale o incompleta, allo scopo di ottenere campioni dei tessuti del tumore in tutto il loro spessore e della parete al di sotto della vescica per una corretta stadiazonne. L’exeresi laser transuretrale viene a volte utilizzata per piccole lesioni. Tuttavia, essa non consente un campionamento adeguato dei pezzi operatori. L’impiego del laser transuretrale deve essere scoraggiato, dal momento che non presenta alcuna utilità ai fini della stadiazione. La ripetizione della TURB deve essere presa in considerazione nei casi di resezione incompleta e in quelli in cui il referto istopatologico descriva soltanto una lesione superficiale, così come nei casi in cui la resezione risulti incompleta a causa del numero, delle dimensioni o della localizzazione (per esempio, nella parete vescicale anteriore) delle lesioni. Klan et al hanno riportato la presenza di malattia residua in più di un terzo dei casi (Klan 1991).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Considerazioni generali

Mentre le lesioni Ta e T1 sono generalmente caratterizzate da una prognosi favorevole e da un basso potenziale letale, il CIS é generalmente più aggressivo. I tumori superficiali della vescica, Ta e T1 sono generalmente a basso grado. Raramente essi diventano invasivi, ma recidivano localmente in circa il 50-70% dei pazienti entro 6-12 mesi. Il rischio di progressione é correlato al grado e allo stadio del tumore. Il tasso di progressione per il tumore di grado I è del 2% circa, per un grado II è 11% circa, e per un grado III è circa 45%. Circa il 4% dei tumori Ta progredisce, rispetto alla progressione nel 30% dei tumori T1. Combinando il grado istologico, G, con lo stadio del tumore primitivo, T, il rischio di progressione cresce fino a circa il 50% nei tumori G3 T1 (Mulders 1994). I fattori prognostici più significativi sono il numero di tumori all’esordio e la ripresa di malattia rilevata alla prima cistoscopia effettuata a tre mesi (Parmar 1989). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo l’intervento chirurgico per il tumore vescicale invasivo della parete muscolare è generalmente basso. Si possono riscontrare percentuali dal 40% al 60% nello stadio pT2 N0 M0, fino al 10% nello stadio pT4. La probabilità di sviluppare metastasi linfonodali con un tumore che infiltra la parete muscolare è pari al 15-25%. La sopravvivenza per pazienti con metastasi linfonodali all’epoca dell’intervento chirurgico può variare da 6 mesi a 2 anni. Alcuni Autori hanno osservato una correlazione tra sopravvivenza ed estensione della linfadenectomia, proponendo il concetto di “node-density”. Si tratta di un concetto chirurgico correlato alla proporzione tra linfonodi positivi e numero totale dei linfonodi asportati in occasione della cistectomia. I pazienti con un rapporto di “node-density” del 20% (Herr 2003). I fattori predittivi di recidiva dopo una cistectomia includono la profondità dell’invasione, il coinvolgimento delle sedi viscerali adiacenti (grasso periviscerale, invasione vascolare, prostata, vagina), e la presenza di metastasi linfonodali. La ripresa di malattia è legata sia allo stadio sia allo stato linfonodale. In tumori ad alto grado e in stadi avanzati (pT3b-4) viene frequentemente riscontrato (40-60% dei casi) un coinvolgimento linfonodale (pN+) durante la cistectomia radicale. Nonostante la sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con carcinoma della vescica invasivo del muscolo sia del 50%, nei pazienti a rischio più elevato con carcinoma della vescica pT3-pT4 e/o pN+ M0, la sopravvivenza a 5 anni dopo cistectomia radicale è pari al 25-35% (Vieweg 1994; Sternberg 2002a).

5.1.2 Prognosi del tumore superficiale della vescica (Ta – T1)

Mentre le lesioni Ta e T1 sono generalmente accompagnate da una prognosi favorevole e da un basso potenziale letale, il CIS è generalmente più aggressivo. I tumori superficiali della vescica, Ta e T1, sono solitamente a basso grado. Raramente essi diventano invasivi, ma recidivano localmente in circa il 50% dei pazienti entro i 6-12 mesi. Il rischio di progressione é correlato al grado e allo stadio del tumore. Il tasso di progressione per il tumore di grado I è del 2% circa, per un grado II è 11% circa, e per un grado III è circa 45%.Circa il 4% dei tumori Ta progredisce, rispetto al 30% nei tumori T1. Combinando il grado istologico, G, con il tumore primitivo, T, il rischio di progressione cresce fino a circa il 50% nei tumori G3 T1 (Mulders 1994). I fattori prognostici più significativi sono il numero di tumori all’esordio e la ripresa di malattia entro i primi 3 mesi di follow-up (Parmar 1989; Allard 1998).

5.1.3 Carcinoma in situ (Cis)

Il CIS è un epitelio anaplastico piatto, non-papillare, non invasivo, molto somigliante ad un TCC ad alto grado. E’ considerato il primo stadio nell’evoluzione del carcinoma vescicale invasivo; rappresenta un elemento frequentemente riscontrato nei campioni prelevati durante la cistectomia, in associazione a tumore infiltrante la parete muscolare. La presenza di CIS è stata associata all’aumento di rischio di progressione e la potenzialità di un?evoluzione invasiva, della parete muscolare rappresenta il quadro evolutivo più preoccupante, che può essere osservato in più del 50% dei casi, in assenza di trattamento con BCG (Lamm 1992). Non ci sono dati chiari sulla sopravvivenza dei pazienti con CIS puro, data la relativa rarità della condizione e la varietà dei trattamenti impiegati.

5.1.4 Prognosi del tumore invasivo della parete muscolare (T2-T4)

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni da un intervento chirurgico radicale per un tumore invasivo della parete del muscolo è generalmente basso. Esso può variare dal 40 al 60% negli stadi pT2 N0 M0 fino al 10% nello stadio pT4. La probabilità di sviluppare metastasi linfonodali con un tumore che infiltra la parete muscolare è pari al 15-25%. La sopravvivenza per pazienti con metastasi linfonodali all’epoca dell’intervento chirurgico può variare da 6 mesi a 2 anni. Alcuni Autori hanno osservato una correlazione tra sopravvivenza ed estensione della linfadenectomia, proponendo il concetto di “node-density”. Si tratta di un concetto chirurgico correlato alla proporzione tra linfonodi positivi e numero totale dei linfonodi asportati in occasione della cistectomia. I pazienti con un rapporto di “node-density” 20% (Herr 2003). I fattori predittivi di recidiva dopo una cistectomia includono la profondità dell’invasione, il coinvolgimento delle sedi viscerali adiacenti (grasso periviscerale, invasione vascolare, prostata, vagina), e la presenza di metastasi linfonodali. La ripresa di malattia è legata sia allo stadio sia allo stato linfonodale. In tumori ad alto grado e in stadi avanzati (pT3b-4) viene frequentemente riscontrato (40-60% dei casi) un coinvolgimento linfonodale (pN+) all’epoca della cistectomia radicale. Studi correnti indicano un 15-20% di sopravvivenza a 5 anni dopo la cistectomia in pazienti con metastasi linfonodali, e 35-40% di sopravvivenza a 5 anni in pazienti con tumore N1 (Vieweg 1994). In caso di invasione delle sedi viscerali adiacenti, la cura si ottiene in meno del 10% dei pazienti. Il principale fattore predittivo per una successiva malattia nell?uretra è il coinvolgimento delle cellule transizionali della prostata (Montie 1994 ). Altri fattori prognostici noti includono l’istologia, il grado del tumore, la presenza o assenza di ostruzione dell’uretere e l’estensione della resezione chirurgica (Vieweg 1994; Montie 1994; Sternberg 1995a).

6. TRATTAMENTO

6.1 Stategia di trattamento

6.1.1 Considerazioni generali

Il trattamento viene definito in base allo stadio della malattia e dipende dal fatto che il tumore sia superficiale o invasivo della parete muscolare. Per alcuni pazienti è sufficiente un’unica modalità terapeutica, mentre altri richiedono terapie combinate. La chirurgia rappresenta l’opzione terapeutica standard. Per i tumori superficiali la TURB è la procedura chirurgica primaria, con o senza terapia intravescicale. La cistectomia (intervento laparotomico con rimozione della vescica) e la derivazione urinaria è la tecnica chirurgica standard per il trattamento del tumore invasivo della parete muscolare. La chemioterapia endovescicale è stata impiegata dopo la resezione endoscopica dei tumori superficiali. L’agente più efficace per la profilassi sia di recidiva sia di progressione da tumore superficiale a tumore invasivo è il BCG somministrato per via endovescicale con un livello di evidenza 1 (Lamm 1995a; Lamm 1995b; Herr 1995). L’approccio terapeutico comunemente accettato per il tumore invasivo della parete muscolare è rappresentato dalla cistectomia radicale e, in alcuni Paesi, la radioterapia. La cistectomia radicale è considerata trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C (Smith 1997). La raffinatezza tecnologica ottenuta negli ultimi 10 anni nel campo della derivazione urinaria continente, tramite l’impiego di diversi segmenti del tratto gastrointestinale, consente di garantire alla vasta maggioranza dei pazienti una migliore qualità di vita. Nel trattamento della malattia localmente avanzata o metastatica, la chemioterapia sistemica può ottenere risposta clinica in circa la metà dei pazienti. In passato, i regimi chemioterapici più usati includevano l’impiego di cisplatino, vinblastina, metotrexate e antracicline.

6.2 La malattia superficiale (pTa, pT1, N0, M0)

6.2.1 Strategia di trattemento

Lo scopo del trattamento della malattia superficiale consiste nell’eradicare, laddove possibile, le lesioni nella vescica con una tecnica endoscopica. L’approccio endovescicale viene utilizzato per prevenire un’eventuale recidiva e nella speranza di evitare una progressione della malattia.

6.2.2 La resezione transuretrale della vescica (TURB)

La TURB è indicata come trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo C, per il carcinoma superficiale della vescica di stadio Ta e di stadio T1,N0,M0. Essa implica la rimozione sia della porzione endoluminare della lesione sia del sottostante muscolo detrusore, che forma la parete vescicale. I due pezzi operatori devono essere inviati separatamente al patologo, per consentire una corretta definizione della profondità dell’invasione e dello stadio di malattia. Le percentuali di morbilità e di mortalità a seguito di questo intervento sono basse. Nonostante il tasso di sopravvivenza a cinque anni dopo una TURB nei casi di tumore superficiale sia relativamente alta, la TURB da sola consente un controllo locale della malattia soltanto in circa il 30% dei casi. Ciò è dovuto alla tendenza della malattia a recidivare dopo il primo episodio nel 70% dei pazienti (Heney 1983; Herr 1992). I carcinomi superficiali della vescica sono solitamente tumori a basso grado. Raramente diventano invasivi, ma recidivano localmente in circa il 50% dei pazienti entro 6-12 mesi. Il rischio di progressione dipende dal grado e dallo stadio del tumore (Heney 1983; Herr 1992). Per i pazienti con un basso rischio di ripresa, pazienti, cioè, con stadi di TCC esclusivamente Ta, grado 1-2 di, non è raccomandata nessuna terapia, con un livello di evidenza di tipo C. Una singola somministrazione di chemioterapia subito dopo la TURB è in grado di ridurre il tasso di ripresa della malattia del 50% con un livello di evidenza 2 (Oosterlinck 1993; Tolley 1996) e di ridurre la necessità di una terapia di mantenimento per tumori a rischio intermedio (Bouffioux 1995 ).

6.2.3 Il trattamento intravescicale

La somministrazione di chemioterapia intravescicale o l’immunoterapia associata alla TURB, allo scopo di ridurre l’incidenza di recidiva è raccomandata, con un livello di evidenza di tipo C, per i pazienti con un significativo rischio di ripresa di malattia (Lamm 1995c; Cookson 1997). L’immunoterapia con BCG intravescicale può ridurre sensibilmente tale rischio. Inoltre, il BCG intravescicale sembra avere una maggior efficacia rispetto alla chemioterapia nella prevenzione di (recidive e) progressione con un livello di evidenza 1 (Lamm 1995a; Lamm 1995b; Herr 1995; Lamm 1995c). Tra gli agenti chemioterapici, i più usati sono la mitomicina C, l’adriamicina e l’epidoxorubicina. Nei pazienti con una ripresa di malattia, il rischio di progressione a tumore infiltrante e di circa il 10-15%. La terapia intravescicale permette al farmaco di arrivare in prossimità del tumore, evitando la tossicità della terapia sistemica. Per i pazienti con un rischio intermedio (quelli con recidiva non frequente da tumore di grado 1-2, stadio Ta) nessuna terapia oppure, più spesso, una chemioterapia intravescicale, sono considerate le opzioni terapeutiche standard, con un livello di evidenza di tipo C (Heney 1983; Lamm 1995a; Lamm 1995b; Herr 1992). I pazienti con un alto rischio di progressione della malattia (sono definiti tali quei pazienti con CIS, grado 3 del tumore a cellule transizionali TCC, stadio I del tumore a cellule transizionali TCC, o positivi all’esame citologico delle urine post resezione) dovrebbero essere trattati con BCG intravescicale con un livello di evidenza 1 (Herr 1995; Lamm 1995c; Cookson 1997). In alcuni studi randomizzati, il tasso medio di progressione è del 14% per i pazienti che ricevono BCG, verso il 28% nei pazienti che non lo ricevono (Lamm 1995b; Herr 1995; Lamm 1995c).
Un recente studio randomizzato, multicentrico, ha indicato che la somministrazione per via intravescicale di un regime polichemioterapico contenente un agente citostatico (MMC) inasssociapo a microsfere ipertermiche, è più efficace del solo MCC per la profilassi (Colombo 2003). Ulteriori studi sono attualmente in corso.

6.2.4 La cistectomia radicale

La cistectomia radicale è raccomandata, con un livello di evidenza di tipo R, per quei pazienti ad alto rischio, con un grado G3 multifocale o con ripresa di malattia o, ancora, nei casi di presenza contemporanea di CIS. I tumori G3 T1 sono di norma trattati con cistectomia immediata, o con cistectomia al primo segno di ripresa.

6.2.5 La radioterapia (RT)

La resezione transuretrale della vescica è considerata l’opzione terapeutica principale per le lesioni di stadio T1. In presenza di lesioni multiple, che non possono essere controllate con mezzi endoscopici né con la terapia intravescicale, è necessaria una cistectomia. Se la cistectomia è controindicata data l’età o a causa delle cattive condizioni generali del paziente, la radioterapia può essere presa in considerazione. Nonostante non si conosca la dose tumoricida ottimale della radioterapia, una recentissima casistica ha indicato una dose totale di 6500 cGy, ad una dose giornaliera di 180-200 cGy nella regione tumorale, con una dose ristretta di 4750-5500 cGy all’intera vescica e alla regione perivescicale. La tecnica più utilizzata è la tecnica a box. Essa comprende l’intera vescica, i tessuti molli perivescicali, i linfonodi pelvici, e minimizza la dose al retto e al canale anale. La somministrazione della radioterapia con frazionamenti minori di 200 cGy, riduce la tossicità (Fair 1993). La risposta alla radioterapia viene valutata mediante cistoscopia. Con la sola RT un 20-40% dei pazienti guariscono e conservano la vescica libera da malattia (Gospodarowicz 1992). Almeno il 24% dei pazienti presenta una morbilità a lungo termine. Gli effetti tossici della RT comprendono: riduzione della funzionalità della vescica, cistite, ematuria, aderenze. I fattori prognostici relativi alla guarigione locale sono l’assenza di ostruzione dell’uretere, la modalità di crescita tumorale papillare e una macroscopica, completa resezione del tumore tramite TURB prima della RT.

6.3 Carcinoma in situ (Cis, pTis)

6.3.1 Stategia di trattamento

Il trattamento del carcinoma in situ consiste nell’amministrazione endovescicale di agenti farmacologici, in particolar modo di BCG. Il CIS è un TCC ad alto grado, un epitelio anaplastico piatto, non-papillare, non-invasivo. L’associazione di CIS con tumori in stadio poco avanzato, a basso grado, è spesso correlata ad un aumento del rischio di progressione e invasione della parete muscolare. La somministrazione di BGC intravescicale è il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C per questo tumore, con una percentuale di risposta completa nel 70% dei casi. In uno studio, questa percentuale è aumentata sino all’87%, con l’aggiunta della terapia di mantenimento (Lamm 1995d). Quest’ultima consiste in 3 trattamenti settimanali ogni 6 mesi per 3 anni. Tali risultati vengono ottenuti più facilmente in carcinomi in situ unifocali, mentre nei carcinomi in situ multifocali il persistere della malattia dopo l’immunoterapia può essere atteso in circa il 50% dei casi. Per i carcinomi resistenti a BCG, una cistectomia radicale (vedi 6.2.4) rappresenta la procedura di trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C (Lamm 1995a; Lamm 1995b; Herr 1992). Tentativi di ripetere il trattamento con BCG o di impiegare un trattamento con Mitomicina C può costituire un’opzione terapeutica individualizzata, ma non é solitamente raccomandata per i pazienti candidati all’intervento chirurgico. Diversi studi di fase I-II con gemcitabina intravescicale sono attualmente in corso. La gemcitabina è un analogo delle pirimidine, attiva nel trattamento di diversi tumori solidi. Studi recenti hanno riportato alti tassi di risposta nei pazienti con tumore metastatico della vescica, trattati con gemcitabina. In uno studio di fase I, la somministrazione intravescicale di gemcitabina, a dosi fino a 2 g/settimana, è risultata ben tollerata, ha dimostrato un assorbimento sistemico minimo e una promettente attività nel trattamento dei tumori superficiali della vescica (Laufer 2003). In uno studio di fase II condotto su 27 pazienti con lesioni papillari residue dopo TURB, la somministrazione di gemcitabina ha ottenuto una risposta completa nel 23% dei casi, con una buona tollerabilità (Serretta 2005). Il trattamento con gemcitabina intravescicale non può, tuttavia, esesere considerato standard, poiché manca un livello di evidenza 1. Per i pazienti senza evidenza di malattia alla cistoscopia di follow-up, sottoposti a uno o due cicli di terapia di induzione, è indicata una terapia di mantenimento. Tale indicazione non è universalmente accettata. In ogni caso, che la terapia di mantenimento venga attuata o meno, i pazienti con CIS devono essere seguiti con citologia urinaria ogni 3 mesi e cistografia per i primi 2 anni e, in caso di mancata evidenza di ripresa della malattia, gli esami vanno ripetuti ogni 6 mesi per il terzo e quarto anno e, successivamente, con scadenza annuale.

6.4 Tumore infiltrante la parete muscolare (pT2, pT3-4, N0, N1, M0)

6.4.1 Strategia di trattamento

La TURB da sola può rappresentare contemporaneamente sia una procedura di stadiazione, sia un’opzione terapeutica in pazienti altamente selezionati, la cui malattia sia patologicamente limitata alla metà interna della parete muscolare della vescica. I criteri di selezione comprendono lesioni piccole e a basso grado, l’assenza di TCC pregresso e l’assenza di coinvolgimento del meato ureterale. La cistectomia radicale costituisce il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C per il tumore infiltrante la parete muscolare. Il 70% di risposte a schemi chemioterapici combinati in pazienti con malattia metastatica avanzata ha indotto indagini sull’efficacia di questi schemi nella malattia localmente invasiva, in combinazione con modalità convenzionali di trattamento. Il termine “neo-adiuvante” indica una chemioterapia somministrata prima della cistectomia o, in alcuni casi, prima della radioterapia. La chemioterapia neo-adiuvante è considerata adatta per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 per pazienti operabili con stadi di malattia T2-T3, N0, che desiderino un approccio conservativo della vescica (Herr 1998), oppure per quei pazienti ad alto rischio per malattia metastatica (T4a, N+ o M+) (Sternberg 2001a). Lo studio randomizzato EORTC/MRC sulla chemioterapi neoadiuvante con secondo lo schema CMV ha ottenuto un vantaggio pari al 6% in termini di sopravvivenza a 7 anni, nei casi in cui la chemioterapia è stata somministrata prima dell’intervento chirurgico o del trattamento radioterapico (Hall 2002). Un altro studio del Southwest Oncology Group (SWOG) suggerisce un vantaggio della sopravvivenza ai limiti della significatività statistica, ottenuto con chemioterapia neoadiuvante (Grossman 2003). Ad un follow-up mediano fino a 8.4 anni, i pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante, cistectomia e linfadenectomia adeguata, hanno riportato un intervallo libero da ripresa locale di malattia significativamente migliore (Dotan 2005). Questo dato non è stato confermato da uno studio italiano simile e, pertanto, la rilevanza di tali risultati resta discutibile (Sternberg 2001c). Alcune metanalisi hanno indicato un miglioramento assoluto del 5% (HR=0.86, 95% CI 0.77-0.95, p=0.003) della sopravvivenza a 5 anni e un miglioramento assoluto del 9% (HR= 0.78 95% CI 0.71-0.86,p< 0.0001) dell’intervallo libero da malattia in pazienti in buone condizioni generali, nei pazienti giovani con una buona creatinina clearance, trattati con polichemioterapi neoadiuvante a base di cisplatino (ABCMC 2003). La sola radioterapia preoperatoria non è raccomandata con un livello di evidenza 2 (Smith 1997), mentre l’utilizzo di chemioterapia concomitante a radioterapia preoperatoria può essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Coppin 1996; Kachnic 1997; Hellsten 1998).

6.4.2 Cistectomia radicale

La cistectomia radicale implica la rimozione del grasso peri-vescicale, della vescica, della prostata e delle vescicole seminali negli uomini, e dell’utero e delle ovaie nelle donne. La linfadenectomia pelvica bilaterale, ossia l’asportazione delle catene linfatiche iliache esterne, iliache interne, e dei linfonodi otturatori è considerata parte della cistectomia radicale. Rimane da stabilire se la linfadenectomia pelvica ha effetto curativo. Recentemente, tuttavia, alcuni Autori hanno osservato una correlazione tra sopravvivenza ed estensione della linfadenectomia, proponendo il concetto di “node-density”. Si tratta di un concetto chirurgico correlato alla proporzione tra linfonodi positivi e numero totale dei linfonodi asportati in occasione della cistectomia. I pazienti con un rapporto di “node-density” 20% (Herr 2003). La cistectomia radicale è l’opzione terapeutica standard nei tumori della vescica infiltranti la parete muscolare, con un livello di evidenza di tipo C. I migliori risultati in termini di sopravvivenza a 5 anni si ottengono nei pazienti con malattia limitata alla parete vescicale, di stadio pT2, per i quali si raggiunge il 65% di sopravvivenza a 5 anni, mentre per i pazienti con infiltrazione del grasso perivescicale , di stadio pT3a e pT3b, il tasso di sopravvivenza è più basso (circa il 40-50%), e scende sotto il 20% nei pazienti con stadio di malattia pT4 (Richie 1992; Soloway 1994). La maggior parte dei pazienti nei quali viene riscontrata presenza di metastasi linfonodali durante l’intervento chirurgico, vanno incontro ad una recidiva di malattia, sia locale sia a distanza, entro 24 mesi dalla cistectomia. La derivazione urinaria si ottiene tramite ureterocutaneostomia o ureteroileocutaneostomia. Negli ultimi due decenni, sono stati messi a punto dei reservoir intestinali ortotopici continenti. Essi rappresentano un tipo di ricostruzione molto vantaggioso e sono divenuti la forma di derivazione urinaria più diffusa. I segmenti intestinali impiegati per la ricostruzione vengono generalmente prelevati dall’ileo terminale, da parte dello stomaco, o dal colon sinistro (cioè il sigma) (Studer 1997; Stein 1994). L’affinamento delle tecniche chirurgiche ha consentito una riduzione dell’incidenza di complicanze ed ha contribuito sensibilmente al miglioramento della qualità di vita. Il risparmio dello sfintere urinario esterno e la detubularizzazione della parete intestinale sono punti chiave, rispettivamente, per il mantenimento della continenza urinaria quotidiana e per la prevenzione del reflusso ureterale. La continenza urinaria notturna è solitamente incompleta, a causa del fluido che si sposta nei segmenti intestinali impiegati per la ricostruzione, riducendo il tono muscolare dello sfintere esterno. Complicazioni metaboliche, principalmente consistenti in un modesto indebolimento dell’equilibrio acido-basico, possono essere osservate a distanza, ma vengono facilmente corrette con la somministrazione orale di bicarbonato. La presenza di malattia nell’uretra prostatica è un criterio di esclusione per la sostituzione di vescica ortotopica. Questi pazienti sono candidati ad una ricostruzione vescicale eterotopica, con reservoir intestinali generalmente ottenuti con l’impiego di segmenti intestinali ileocolonici, approfittando della valvola ileocecale, che funge da meccanismo di continenza. Il moncone ileale afferente viene anastomizzato alla parete addominale (di solito all’ombelico) e il paziente può usufruire di un’autocateterizzazione. Forme più semplice di derivazione urinaria, come l’uretero-ileostomia cutanea (intervento di Bricker) sono generalmente riservate ai pazienti con prognosi sfavorevole o ad alto rischio chirurgico. In caso di tumori superficiali diffusi, non candidabili a TURB (per es., quei tumori che coinvolgono la parete vescicale anteriore o la cupola) o caratterizzati da recidive multiple, non controllate con la TURB, può essere indicata la cistectomia radicale. In questi pazienti è stata anche valutata la termochemioterapia, che consiste nella somministrazione di agenti antitumorali (MMC), combinata con una ipertermia locale indotta tramite microonde. In alcuni casi questa opzione terapeutica ha dimostrato un’attività ablativa superiore (Colombo 1998). E’stato, tuttavia, sottolineato che una sottostima dello stadio tumorale è piuttosto frequente, nonostante l’aspetto superficiale del tumore. I pezzi operatori ottenuti con la cistectomia radicale possono rivelare uno stadio di malattia superiore rispetto a quello precedentemente ipotizzato, fino al 35% dei casi (Amling 1994). La recidiva dopo la radioterapia può costituire un’indicazione per la Cistectomia di salvataggio. La chirurgia, in questi casi, è mirata al controllo dei sintomi del tumore primitivo e solo raramente ha effetti curativi. Complicazioni, quali occlusione intestinale, lesioni rettali, linforrea e infezioni da ferite vengono riferite in un 40% dei casi. Inoltre, l’impiego di segmenti intestinali irradiati per la derivazione urinaria è generalmente controindicato e una stomia al colon oppure una ureterostomia cutanea deve essere presa in considerazione per i pazienti sottoposti a cistectomia di salvataggio.

6.4.3 Cistectomia parziale

Poiché il tumore uroteliale ha spesso una natura multifocale ed ha tendenza a recidivare la cistectomia parziale non rappresenta un’indicazione di routine nel trattamento del carcinoma invasivo della vescica,. Alcuni studi di fase II sull’impiego della cistectomia parziale sostengono che i dati sulla sopravvivenza a 5 anni sono paragonabili a quelli relativi alla sopravvivenza dopo una cistectomia radicale. Tuttavia, tali osservazioni sono state eseguite retrospettivamente su un gruppo di pazienti enon sono state verificate in studi clinici prospettici, che comparassero la cistectomia parziale alla cistectomia radicale. Casi selezionati, quali pazienti ad alto rischio chirurgico o pazienti anziani con lesioni unifocali a basso grado, senza il coinvolgimento l’uretra prostatica, possono essere candidati ad una cistectomia parziale, a patto che la porzione di vescica non interessata dalla malattia sia grande abbastanza da continuare ad espletare la normale funzione di svuotamento. La cistectomia parziale ha trovato indicazione, come opzione sperimentale, per quei pazienti con lesioni uniche, che ottengono una risposta alla chemioterapia neoadiuvante (Sternberg 2003).

6.4.4 Chemioterapia neo-adiuvante (preoperativa)

La chemioterapia neoadiuvante era riservata ai pazienti con tumore infiltrante la parete muscolare, operabile, in stadio clinico compreso tra cT2 e cT4a. Il razionale dell’indicazione ad intraprendere un trattamento chemioterapeutico prima della cistectomia o RT definitiva, si fonda sull’intento di trattare la malattia micrometastatica, presente alla diagnosi. La chemioterapia neo-adiuvante è stata originariamente concepita per eliminare micrometastasi presenti all’epoca della diagnosi. E’ stata anche impiegata al fine di determinare la risposta alla chemioterapia, utilizzando il carcinoma vescicale come un marcatore in vivo. La chemioterapia neo-adiuvante è considerata adatta per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 per quei pazienti con stadi di malattia operabili T2-T3 N0, che desiderino tentare un approccio chirurgico conservativo della vescica (Herr 1998), o per i pazienti ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica (T4a, N+ o M+) (Sternberg 2002b). Molti studi pilota non randomizzati, hanno attestato la fattibilità e la sicurezza relativamente alla somministrazione di chemioterapia neo-adiuvante. La percentuale di risposta complessiva con RC (remissione completa)è stata del 40-70%, riportata nel 30% dei casi (Sternberg 2002a). Questi studi hanno dimostrato che la chemioterapia neo-adiuvante può produrre una sottostima dello stadio del tumore. Sono stati recentemente pubblicati i dati dello studio di Intergruppo condotto dal Southwest Oncology Group (SWOG) (Grossman 2003). Pazienti con malattia in stadio tra cT2 e cT4a sono stati sottoposti, previa randomizzazione, a tre cicli di chemioterapia neoadiuvante secondo lo schema M-VAC, seguita da cistectomia, oppure a sola cistectomia. L’arruolamento dei pazienti è stato effettuato nell’arco temporale di 11 anni, in 126 Istituti e la stratificazione dei pazienti è stata condotta secondo l’età (65 anni), lo stadio di malattia (cT2 vs. cT4 o cT4a). Dei 317 pazienti arruolati, 307 sono risultati eleggibili. L’82% dei pazienti del braccio trattato con M-VAC e l’81% del gruppo trattato con chirurgia sono stati effettivamente sottoposti a cistectomia. La sopravvivenza mediana è stata di 77 mesi nel gruppo sottoposto a chemioterapia neoadiuvante, contro i 46 mesi del gruppo trattato esclusivamente con cistectomia. All’atto della loro presentazione, i dati sono apparsi statisticamente non significativi; tuttavia, in parte a causa di un periodo di reclutamento e di un follow-up che si sono rivelati molto lunghi, i dati hanno raggiunto risultati ai limiti della significatività statistica (p=0.006; secondo il log-rank test a due variabili), indicando un trend di miglioramento della sopravvivenza a favore dei pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante M-VAC. Il rischio di mortalità stimato è stato ridotto del 25% (HR 1.33). Lo studio EORTC/MRC è il più ampio studio randomizzato di chemioterapia neoadiuvante presente in letteratura. Lo studio è stato condotto più o meno nello stesso periodo a quello dello SWOG. Nell?ambito dello studio EORTC/MRC sono stati reclutati in 5 anni e mezzo 976 pazienti provenienti da 106 istituti. Il protocollo prevedeva chemioterapia neoadiuvante secondo schema CMV verso nessuna chemioterapia. Dato l’intento omnicomprensivo dello studio, la scelta della terapia definitiva era lasciata alla discrezionalità degli investigatori e includeva cistectomia e radioterapia. Quando furono pubblicati, nel 1999, i dati dello studio indicavano un trend non significativo di miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante. Nell’aggiornamento dello studio, presentato all’ASCO 2000, con un follow-up di 7.4 anni, i dati hanno raggiunto una valenza statistica (p= 0.048). I risultati indicano un beneficio pari al 5.5% in favore dei pazienti trattati con CMV neoadiuvante. La sopravvivenza a 5 anni era pari al 50% nel gruppo di pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante, rispetto al 44% del secondo gruppo e la sopravvivenza a 8 anni era del 43% nel braccio di chemioterapia neoadiuvante, rispetto al 37% registrato nel secondo gruppo. Nonostante Hall concludesse escludendo modIficazioni in termini di beneficio assoluto, i pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante CMV hanno riportato un beneficio stabile nel tempo. Uno studio quasi simile a quello dello SWOG, è stato condotto dal Gruppo cooperativo GUONE in Italia. In questo studio sono stati arruolati 206 pazienti in un periodo di 6 anni e mezzo, assegnati, previa randomizzazione, al braccio trattato con chemioterapia neoadiuvante secondo lo schema M-VAC, seguita da cistectomia, verso il braccio sottoposto a sola cistectomia. Non si sono registrate differenze sostanziali in termini di sopravvivenza, dato che la sopravvivenza a 3 anni è stata del 62% nel gruppo di pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante, contro il 68% dell’altro braccio. Nonostante siano stati condotti studi randomizzati controllati su oltre 3.000 pazienti, sussistono a tutt’oggi controversie sull’efficacia della chemioterapia neoadiuvante rispetto al miglioramento dei dati di sopravvivenza nei pazienti con tumore superficiale della vescica. Una revisione sistematica e una metanalisi su dati di pazienti individuali sono state condotte, al fine di valutare gli effetti della chemioterapia neoadiuvante sui tassi di sopravvivenza nei pazienti con tumore superficiale della vescica urinaria. Il regime polichemioterapico a base di platino ha dimostrato un beneficio significativo sulla sopravvivenza globale, con una combinazione tra hazard ratio (HR) pari a 0.86 (95% CI da 0.77 a 0.95, p=0.003); una riduzione del rischio di morte del 14%; un 5% di beneficio assoluto a 5 anni (95% CI da 1% a 7%); un incremento della sopravvivenza globale dal 45% al 50%. Tale effetto è stato osservato a prescindere dal tipo di trattamento locale adottato ed è rimasto invariato nei diversi sottogruppi di pazienti analizzati. L’HR per tutti gli studi, inclusi quelli nei quali è stato utilizzata una monochemioterapia con cisplatino, tendeva a indicare un beneficio a favore della chemioterapia neoadiuvante (HR= 0.89, 95% CI da 0.81 a 0.98, p=0.022). Nonostante le diverse combinazioni chemioterapiche si siano dimostrate efficaci, non esiste una chiara evidenza a supporto dell’impiego del platino come singolo agente, mentre è stata, piùttosto, evidenziata una differenza significativa in termini di effetti collaterali registrati tra i diversi studi (p=0.029) (ABCOC 2005).

6.4.5 Radioterapia neo-adiuvante o chemioterapia/radioterapia

La radioterapia preoperativa da sola non è raccomandata con un livello di evidenza 2 (Smith 1997), mentre la combinazione di chemioterapia neo-adiuvante concomitante e radioterapia può essere considerata adatta per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Coppin 1996; Kachnic 1997; Hellsten 1998). In alcuni Istituti, la radioterapia è stata utilizzata in associazione con la chemioterapia sistemica, come approccio integrato per la preservazione della vescica (Shipley 2003). Uno studio randomizzato condotto dal Canadian National Cancer Institute (Coppin 1996) ha dimostrato un controllo locale significativamente migliore (tasso di ripresa della malattia 40% vs. 59%) con l’aggiunta di cisplatino concomitante e radioterapia preoperativa. Tuttavia, il vantaggio iniziale nella sopravvivenza complessiva osservata a 3 anni non è stato confermato a 6.5 anni. Come menzionato nel paragrafo 6.4.4, uno studio scandinavo ha confermato un 20% di sopravvivenza in pazienti trattati con adriamicina, cisplatino, unitamente a RT preoperatoria (Hellsten 1998). Gli sforzi tesi alla conservazione della vescica dovrebbero valutare attentamente la tossicità di queste modalità terapeutiche combinate. Una valutazione definitiva di tale approccio richiederebbe la sua validazione nell’ambito di studi prospettici randomizzati. La maggior parte dei pazienti viene sottoposta a TURB, seguita da chemioradioterapia, TURB di ri-stadiazione e successivamente i pazienti in cui si è avuta una risposta ricevono un trattamento radiante, mentre per quelli non responsivi si procede ad una cistectomia. I dati di sopravvivenza riportati si attestano tra il 42% e il 63% con preservazione d?organo in circa il 40% dei pazienti. Nonostante la sopravvivenza sia simile a quella riportata nella casistica contemporanea dei pazienti sottoposti a cistectomia, la morbidità combinata di chemioterapia e radioterapia può risultare significativa. L’utilizzo di nuovi agenti chemioterapici attivi, come la gemcitabina e i taxani, in fase neoadiuvante o come trattamento concomitante a radioterapia, rimane un approccio sperimentale, tuttavia già inserito nei protocolli di trattamento. Uno studio condotto dallo SWOG ha analizzato l?efficacia di gemcitabina, paclitaxel e carboplatino somministrati in fase neoadiuvante, seguiti da osservazione o cistectomia immediata. Lo studio ha valutato marcatori molecolari, tassi di recidività, e intervallo libero da malattia dall’intervento di cistectomia. Così, come nel caso di sola chemioterapia neoadiuvante, i pazienti devono essere molto motivati rispetto alla preservazione d’organo e devono comprendere tutti i possibili effetti collaterali della terapia combinata.

6.4.6 Chemioterapia adiuvante

Non c’è alcun livello di evidenza 1 che dimostri vantaggi nell’impiego di chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma della vescica infiltrante la parete muscolare (Sternberg 2005). La chemioterapia adiuvante è largamente impiegata dopo la cistectomia in pazienti con tumore pT3-pT4a e/o pN+ M0, al fine di ritardare la ripresa della malattia e prolungare la sopravvivenza. Questo approccio, che consiste nella somministrazione di chemioterapia dopo il trattamento locale, ha portato ad un incremento della sopravvivenza anche in pazienti affetti da molti altri tumori solidi. Il razionale di un trattamento con chemioterapia adiuvante è che il trattamento locale definitivo viene effettuato immediatamente. Le decisioni terapeutiche sono dettate da criteri patologici, dopo un accurato esame del campione prelevato durante la cistectomia. L’intervento chirurgico non subisce ritardi e non si verificano neppure sprechi di tempo ai danni dei pazienti che non ottengono risposta dal trattamento chemioterapico. Le micrometastasi sono trattate quando il loro volume è ancora ridotto. L’introduzione dell’utilizzo di vesciche ortotopiche e la riduzione della morbidità correlata all?intervento di cistectomia hanno incoraggiato gli urologi a ricorrere precocemente all’intervento chirurgico, seguito da chemioterapia adiuvante. Il numero di studi clinici sul ruolo della chemioterapia adiuvante è piuttosto esiguo. Due di questi hanno sollevato interesse. In uno studio americano prospettico di fase III, Skinner ha dimostrato un significativo incremento dell’intervallo libero da ripresa di malattia e della sopravvivenza in pazienti randomizzati a ricevere chemioterapia a seguito di un intervento di cistectomia (Skinner 1991). Questo studio è stato criticato per la metodologia adottata e, in particolar modo, per l’analisi indaneguata dei sottogruppi di pazienti. Inoltre, i pochi pazienti effettivamente sottoposti a chemioterapia sono stati trattati secondo regimi diversi (Stockle 1995). I pazienti, infatti, sono stati sottoposti, previa randomizzazione, a cistectomia o a cistectomia seguita da chemioterapia secondo lo schema M-VAC oppure M-VEC. I pazienti valutati presentavano alti fattori di rischio: il 60% aveva noduli positivi e nella maggior parte dei casi la malattia era in stadio T4. Lo studio è stato chiuso prematuramente, con un numero esiguo di pazienti, dopo che un analisi intermedia aveva dimostrato un beneficio per i pazienti trattati con chemioterapia. Il tasso di progressione nel gruppo dei pazienti trattati era stato del 27%, contro l’82% registrato nel gruppo di controllo. Anche i tassi di sopravvivenza differivano tra i due gruppi, in quanto i pazienti recidivanti non venivano immediatamente sottoposti a chemioterapia . L’intervallo libero da malattia a 5 anni è stato del 59% nel gruppo trattato con chemioterapia, contro il 13% nel braccio sottoposto soltanto a cistectomia. Data la difficoltà ad interpretare correttamente i dati di questi studi sul ruolo della chemioterapia adiuvante, è stata avviata una revisione sistematica di tutti gli studi randomizzati pubblicati, che hanno valutato l’efficacia di regimi chemioterapici adiuvanti combinati a base di cisplatino nel trattamento del tumore della vescica localmente avanzato. Nonostante gli studi sembrino indicare una differenza a favore della chemioterapia, sono state rilevate incongruenza metodologiche importanti. Le carenze principali riguardano la dimensione dei campioni analizzati, la prematura sospensione dell’arruolamento dei pazienti, le analisi statistiche, i risultati riportati e le conclusioni da essi tratte (Sylvester 2000). I dati degli studi non sono sufficienti a definire standard nella prassi clinica la somministrazione di chemioterapia adiuvante, a causa dell’inadeguatezza dei pezzi operatori, di analisi confuse anche nella terminologia e delle conclusioni opinabili riportate. I dati sulla durata della sopravvivenza non sono stati rilevati e, nei casi in cui sono stati riportati, si sono rivelati inconcludenti; la qualità di vita non è stata presa in considerazione in nessuno degli studi. L’EORTC, insieme a molti altri gruppi internazionali di tutto il mondo, ha avviato un ampio studio sulla chemioterapia adiuvante, in risposta all’esigenza di trattare solo i pazienti con un reale alto rischio. Lo studio prevede la somministrazione di 4 cicli di chemioterapia adiuvante subito dopo l?intervento verso l’avvio di terapia alla comparsa di recidiva nei pazienti ad alto rischio, con malattia in stadio pT3-pT4 o positività dei linfonodi. Tre diversi regimi chemioterapici sono ammessi nello studio: M-VAC, M-VAC ad alte dosi (HD-M-VAC), e gemcitabina + cisplatino (GC).

6.4.7 Radioterapia come trattamento primario

Sinora non è stato condotto alcuno studio che comparasse radioterapia e chirurgia nei pazienti con malattia T2 e T3 con prognosi favorevole. Una radioterapia radicale con chirurgia, come salvataggio in caso di insuccesso nel controllo locale della malattia, è considerata un’opzione standard nel Regno Unito e in Canada, e soltanto adatta per uso clinico individualizzato in altri Paesi (Fair 1993; Gospodarowicz 1992; Mameghan 1995). Nella maggior parte degli altri Paesi europei, la cistectomia iniziale è più comunemente impiegata, riservando la radioterapia ai pazienti che presentano controindicazioni cliniche oppure che rifiutano l’intervento. La più ampia casistica relativamente alla radioterapia, e l’unica con un follow-up a lungo termine, è quella di Edimburgo. Con una dose minima di 55 Gy in 4 settimane, è stato raggiunto il 25% di controllo locale a 5 anni nei pazienti con lesioni T1, T2 e T3; nei pazienti con T4, il controllo locale e lungo termine è stato possibile nel 16% dei casi. Per lesioni T2, viene generalmente riportato un controllo locale e lungo termine pari al 40%. In gruppi selezionati di pazienti, quando possono essere impiegate tecniche irradianti sofisticate, quali una sottodose di brachiterapia interstiziale, combinata con un’irradiazione esterna, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni ottenuta è stata del 56-60%. Queste tecniche radioterapiche sono considerate adatte per uso clinico individualizzato. Va sottolineato, tuttavia, che in tumori T3 la sopravvivenza a lungo termine si riduce a circa il 20%. Nonostante la dose tumoricida ottimale di radioterapia non sia ancora nota, casistiche recenti hanno indicato una dose di 6.500 cGy a dosi giornaliere di 180-200 cGy nella regione tumorale, con una dose ristretta tra i 4.750 fino a 5.500 cGy su tutta la vescica e la regione perivescicale. La tecnica a box è la più utilizzata. L’irradiazione interessa l’intera vescica, i tessuti molli perivescicali e i vasi linfatici pelvici, riducendo al minimo la dose irradiata al retto e all’ano. Se il trattamento viene somministrato mediante frazionamenti inferiori a 200 cGy, si ottiene una riduzione della tossicità. Si possono adottare due diverse strategie: si può trattare soltanto il volume vescicale, oppure si può irradiare selettivamente sia la vescica sia i linfonodi pelvici, ad una dose di circa 50 Gy in 5 settimane, con una dose addizionale alla vescica. Non è stato sinora raggiunto alcun consenso che indichi una delle due opzioni come standard terapeutico. Di solito, la valutazione della risposta si basa esclusivamente sull’esito della cistoscopia effettuata dopo la radioterapia. Con il solo impiego di radioterapia, un 20-40% di pazienti risultano guariti e conservano la vescica libera da malattia (Gospodarowicz 1992; Mameghan 1995). Almeno il 24% dei pazienti ha una morbilità a lungo termine. Gli effetti tossici della radioterapia contemplano: diminuzione della funzionalità vescicale; cistite, ematuria e aderenze. I fattori prognostici per la guaribilità locale sono: assenza di ostruzione dell’uretere, modalità di crescita tumorale papillare, e, visivamente, una resezione completa mediante TURB prima della RT. La ripresa di malattia nella vescica rappresenta la sede principale di fallimento della radioterapia seguita da metastasi a distanza. Le sole metastasi a distanza rappresentano il 10% di tutte le ricadute. Sotto il profilo del controllo del tumore primitivo, questi dati sono paragonabili, in senso sfavorevole, con la maggior parte dei dati relativi alle casistiche chirurgiche. Tenuto in debita considerazione che i pazienti candidati all’intervento chirurgico sono più strettamente selezionati, si nota che la ripresa locale è definitivamente più bassa dopo l’intervento chirurgico che dopo la radioterapia. La chirurgia di salvataggio può essere offerta ai pazienti con ripresa di malattia. E’ importante notare che dati combinati di ampie casistiche rivelano che soltanto il 19% dei pazienti con malattia locale persistente o ripresa di malattia dopo una radioterapia a piene dosi è stato sottoposto a cistectomia.

6.5 La malattia metastatica (Ogni T, N+, M+)

6.5.1 Chemioterapia sistemica

La chemioterapia sistemica contenente cisplatino è considerata un’opzione standard, con un livello di evidenza di tipo C, per i pazienti con TCC metastatico o avanzato. Essa fornisce un potenziale incremento della sopravvivenza (Sternberg 1999; Fossa 1996). L’attività antitumorale è stata dimostrata in diversi agenti singoli, con sporadici casi di miglioramento della sopravvivenza (Sternberg 1995a). In passato, i regimi chemioterapici M-VAC (metotrexate, vinblastina, adriamicina e cisplatino), CMV (cisplatino, metotrexate e vinblastina), CM (cisplatino e metotrexate) e CISCA/CAP (ciclofosfamide, adriamicina e cisplatino) sono stati considerati tra gli schemi più efficaci per il TCC avanzato, con un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti che ottengono una remissione completa (Sternberg 1999). Studi randomizzati relativi agli stadi avanzati di malattia indicano che le combinazioni di chemioterapici contenenti cisplatino devono essere considerate terapia standard con un livello di evidenza 2. I pazienti con malattia linfonodale avanzata, se comparati a quelli con malattia viscerale, riportano una percentuale più alta relativamente alla risposta (71% vs. 40%) e alla sopravvivenza (33 mesi vs. 12 mesi). Il sistema nervoso centrale rimane, tuttavia, un area santuario. Fatte salve le lesioni polmonari, che rispondono, le lesioni viscerali, in particolare quelle epatiche, non sono minimamente responsive. Solo raramente si riscontrano risposte durature in sede epatica o ossea. La risposta alla chemioterapia a base di cisplatino avviene, di solito, rapidamente. I pazienti più anziani (oltre i 70 anni di età), in particolar modo quelli con compromesse condizioni di salute generale, possono essere trattati con dosi di chemioterapia ridotte del 20-30%, al fine di valutare la loro tolleranza verso la terapia, oppure il cisplatino può essere sostituito con il carboplatino, nonostante quast’ultimo sia meno efficace.

6.5.2 Nuove strategie, nuovi farmaci e nuove combinazioni di farmaci

Il trattamento con agenti chemioterapici combinati ha un effetto positivo sulla sopravvivenza a lungo termine in circa il 15-20% dei pazienti. Sono necessarie strategie di salvataggio efficaci. Alcuni studi di fase II sono stati condotti tradizionalmente in pazienti precedentemente trattati con almeno un regime chemioterapico combinato. Soltanto pochi farmaci hanno riportato una risposta superiore al 15%. Nuovi farmaci andranno sperimentati su pazienti con malattia meno estesa e in buone condizioni generali. I pazienti che abbiano ottenuto una risposta parziale dopo la prima linea di chemioterapia o che abbiano determinate estensioni viscerali di malattia, possono essere candidati idonei ad una terapia sperimentale. Gli approcci terapeutici agli stadi avanzati del tumore della vescica contemplano: l’intensificazione dell’intensità di dose, polichemioterapia con combinazione di due o tre agenti, regimi sequenziali, la riduzione della tossicità nei pazienti meno candidabili al trattamento o nei pazienti anziani, l’utilizzo di terapie con target biologici e con nuovi e promettenti agenti chemioterapici. Ciò comprende MTA, gli epotiloni, gli inibitori della topoisomerasi e la vinflumina che agiscono sul metabolismo dei folati o sulle diverse fasi del ciclo cellulare. I nuovi agenti introdotti in studi clinici includono gli inibitori della farnesil transferasi, diversi inibitori del recettore dei fattori di crescita e gli inibitori della Cox-2. Tutte queste strategie sono attualmente sperimentali (Sternberg 2003b).

6.5.2a Fattori di crescita e “dose intensity”

Una delle strategie per incrementare la RC consiste nell’aumentare la dose di chemioterapici con il supporto di fattori di crescita. Dopo i primi esiti positivi di risposta in pazienti massivamente pre-trattati con dosaggi aumentati di M-VAC e fattori di crescita, diversi gruppi di lavoro hanno avviato studi di fase II con dosi scalate di chemioterapia, che hanno dovuto poi abbandonare, a causa dell’eccessiva tossicità. Il Gruppo EORTC che si occupa degli studi attinenti al distretto genitourinario ha affrontato il tema “dose-intensity” nell’ambito di uno studio randomizzato che compara dosi scalate con le dosi standard di M-VAC. Nell’ambito di tale studio, alte dosi di M-VAC (HD-M-VAC), somministrate ogni 2 settimane con fattori di crescita, sono state poste a confronto con M-VAC classica. L’aggiunta routinaria dei fattori di crescita ha consentito di somministrare una doppia dose di cisplatino e doxorubicina con minore tossicità, meno ritardi nella dose e in un tempo dimezzato. Lo studio ha anche dimostrato una minore tossicità ottenuta con HD-M-VAC, dovuta all’aggiunta dei fattori di crescita. Nonostante non si sia registrata una differenza significativa della sopravvivenza mediana (> 14 mesi in entrambi i bracci), c’è stata una significativa differenza in favore della HD-M-VAC in termini di tasso di risposta (RR) e di remissione completa (CR). Vale la pena di sottolineare, inoltre, che la sopravvivenza a due anni ottenuta con HD-M-VAC è stata del 35%, rispetto al 25% ottenuto con M-VAC. Il dosaggio scalato di M-VAC non può al momento essere raccomandato come terapia standard con un livello di evidenza 1, ma questa modalità di trattamento é interessante su base individualizzata, nell’ambito di una somministrazione di chemioterapia neo-adiuvante, in modo che l’intervento chirurgico non venga indebitamente ritardato.

6.5.2b Gemcitabina

La gemcitabina è un antimetabolita che inibisce la sintesi del DNA, analogo della citosina arabinoside. La gemcitabina viene solitamente somministrata settimanalmente per un periodo di 3 settimane, ogni 4 settimane. La percentuale di risposta alla gemcitabina utilizzata come singolo agente chemioterapico si aggira intorno al 25-29% ed è stata ottenuta sia in pazienti pre-trattati che in pazienti non sottoposti ad alcuna terapia precedente (Pollera 1994; Lorusso 1998; Moore 1997; Stadler 1997). Studi pilota di fase II, hanno combinato la gemcitabina con il cisplatino (von der Maase 1997), ottenendo risposta nel 40% dei pazienti, con una mediana di sopravvivenza di 12.1 mesi. Si è registrata una significativa mielosoppressione, in particolar modo una trombocitopenia, dovuta con ogni probabilità ad un dosaggio inconsueto di cisplatino. Tuttavia, si sono ottenute risposte sia in sede epatica, sia in sede ossea. Il dosaggio e lo schema del cisplatino sono stati modificati in uno schema di dosaggio ogni 4 settimane nell’ambito di uno studio randomizzato internazionale, in sui si è confrontato lo schema gemcitabina nei giorni 1, 8 e 15 e di cisplatino a 70 mg/m2 ogni 4 settimane con lo schema M-VAC senza l’utilizzo di fattori di crescita (von der Maase 2000). Questo studio ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza simile, ma la combinazione di cisplatino e gemcitabina (GC) è stata meglio tollerata dai pazienti. Pertanto, molti investigatori hanno adottato la combinazione GC come un altro standard chemioterapico con un livello di evidenza 2.

6.5.2c I Taxani

Il paclitaxel (taxol) e il docetaxel (taxotere) hanno un meccanismo d’azione simile: promuovono la formazione di microtubuli e inibiscono la loro dissociazione. Il taxolo è l’ingrediente attivo della corteccia del Taxus Brevifolia. Il taxotere viene ottenuto dalle parti di scarto del Taxus baccata. In pazienti non trattati in precedenza, si è ottenuta una risposta del 42% (27% RC) con la somministrazione di alte dosi di taxolo (250 mcg/m2) amministrate anche con G-CSF (Roth 1994). I promotori di altri studi hanno combinato il taxolo con cisplatino o carboplatino, più fattori di crescita in pazienti non pre-trattati, rilevando un alto tasso di risposte intorno al 50-80%, non necessariamente accompagnate da un incremento della sopravvivenza, con un livello di evidenza 3 (Sternberg 1999). Anche il docetaxel, un altro taxano ampiamente utilizzato, si è dimostrato attivo nel trattamento dei tumori a cellule transizionali (TCC). Il tasso di risposta nei pazienti pretrattati é stato del 13%, con una sopravvivenza globale mediana di 9 mesi (McCaffrey 1997). Nei pazienti non precedentemente trattati, il tasso di risposta è stato superiore: 38% con una durata mediana della risposta pari a 6 mesi (de Wit 1998). La combinazione di docetaxel e cisplatino ogni 3 settimane è stata valutata all’interno di tre studi (Sengelov 1998; Dimopoulos 1999; Garcia del Muro 2002). In più di 120 pazienti, il tasso di risposta globale è stato pari al 52-62% e la sopravvivenza mediana compresa tra 8.2 e 13.6 mesi. Nonostante gli studi di fase II con combinazioni di paclitaxel e cisplatino abbiano dimostrato un’attività di tale combinazione nei pazienti precedentemente non trattati, con tassi di risposta simili a quelli ottenuti con M-VAC, non sono ancora stati condotti studi di fase III per la comparazione diretta tra la combinazione di docetaxel e cisplatino verso M-VAC.

6.5.2d Regimi a due o tre farmaci

La combinazione gemcitabina-taxano é attiva e ben tollerata come trattamento prima o seconda linea per i pazienti con tumore a cellule transizionali in stadio avanzato, come pure per pazienti con funzione renale compromessa. I risultati in termini di tasso di risposta e durata si rapportano favorevolmente con quelli ottenuti con l’utilizzo di altri regimi attivi di prima linea (Stadler 2002; Sternberg 2001d). Altre combinazioni contenenti taxani e gemcitabina sono state proposte come possibili alternative alla M-VAC. Tanto la gemcitabina quanto il paclitaxel sono stati incorporati in combinazioni polichemioterapiche con cisplatino o carboplatino (Hussain 2002). Attualmente sono disponibili i risultati di fase II relativi all’impiego di due regimi a tre farmaci a base di gemcitabina. Il regime dello Studio Spagnolo con gemcitabina, paclitaxel e cisplatino (GCP) ha ottenuto un altissimo tasso di risposta, pari a circa il 78%, con RC pari al 28% e RP al 50% (Bellmunt 2000). Nel primo rapporto relativo allo studio di fase I la sopravvivenza era di 24 mesi, probabilmente imputabile alla selezione dei pazienti. Nello studio di fase II multicentrico, la sopravvivenza mediana è stata di 15.6 mesi, che costituisce un dato maggiormente in linea con altri regimi attualmente disponibili (Bellmunt 2000). I risultati dello Studio Americano con gemcitabina, paclitaxel e carboplatino (in luogo del cisplatino) in modalità combinata sono sovrapponibili a quelli ottenuti dai colleghi spagnoli, con una sopravvivenza mediana di 14.7 mesi e la sopravvivenza a un anno pari a 59%. Il tasso di risposta è stato del 68% (RC 32% e RP 36% (Hussain 2001). Un altro studio, condotto dal Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, il regime a tre farmaci ifosfamide, paclitaxel e cisplatino (ITC) ha riportato un tasso di risposta del 68% (RC 23% e RP 45%). In questo studio monocentrico la sopravvivenza mediana è stata di 20 mesi (Bajorin 2000). I risultati degli studi di fase III, attualmente in corso, forniranno una risposta definitiva sul vantaggio di questi nuovi regimi in termini di sopravvivenza.

6.5.3 Radioterapia palliativa

Il carcinoma avanzato della vescica con fissazione pelvica è accompagnato da una prognosi sfavorevole e non si registrano significative differenze, a seconda che il paziente sia trattato con intenti radicali o palliativi. La palliazione della sintomatologia rimane lo scopo principale, nell’intento di controllare le reazioni più severe. I pazienti devono essere attentamente selezionati, poiché quelli in condizioni generali più scadenti o con un’importante riduzione della funzionalità vescicale, possono vedere le proprie condizioni aggravate da un trattamento irradiante. L’ematuria può essere controllata con un breve ciclo di radioterapia nel 50% dei casi. Il dolore pelvico può essere imputato alla presenza di massa vescicale o anche a lesioni ossee, con o senza un coinvolgimento neuronale. Se la sede di malattia è ben identificata, il controllo del dolore è possibile nel 50% dei casi. La palliazione è generalmente ottenuta medianti dosi di circa 30 Gy somministrate nel corso di 2 settimane. Regimi più corti vengono solitamente esclusi, per evitare effetti tossici. Trattamenti con singoli frazionamenti di 8-10 Gy entro un volume vescicale ben circostanziato sono ritenuti sicuri ed efficaci nel controllo dell’ematuria. Il dolore causato da metastasi ossee in sedi diverse dalla zona pelvica possono essere trattate con successo con le modalità radioterapiche generalmente adottate per il trattamento di metastasi scheletriche.

6.5.4 Nuovi farmaci a target molecolari

Con l’introduzione di schemi chemioterapici combinati, a base di cisplatino e metotrexate nel il trattamento del tumore uroteliale metastatico, il tasso di sopravvivenza mediana globale è raddoppiato. Tuttavia, la mortalità dovuta al tumore, che sopraggiunge nell’80% di questi pazienti, indica la necessità di una terapia più efficace. Le nuove modalità di trattamento spaziano da nuove combinazioni degli agenti chemioterapici tradizionali a combinazioni di nuovi farmaci, quali la gemcitabina e i taxani. I nuovi regimi prevedono la combinazione di 2, 3 o più nuovi agenti, che possono essere somministrati secondo un unico schema o secondo schemi sequenziali, allo scopo di migliorare i risultati nei pazienti con tumore della vescica. Gli studi di fase III attualmente in corso forniranno i dati utili a definire il ruolo di queste nuove combinazioni di agenti chemioterapici nel trattamento dei pazienti con tumore della vescica in stadio avanzato. I progressi ottenuti riguardo alla comprensione della biologia molecolare delle neoplasie dell?urotelio hanno consentito l’individuazione di alterazioni genetiche specifiche, tracciando così il cammino della ricerca biochimica, su cui i futuri approcci terapeutici saranno fondati. L’integrazione di nuovi agenti biologici complementari, piuttosto che sostitutivi, dei farmaci chemioterapici attuali, costituisce un’importante indicazione per la ricerca, che indaga i molteplici aspetti della progressione del tumore della vescica, allo scopo di contrastarli. Uno studio multicentrico di fase II ha valutato l’integrazione di trastuzumab nel trattamento del tumore uroteliale. I pazienti elegibili alla terapia (con sovraesposizione di HER-2 e/o amplificazione genica confermata alla FISH) sono stati trattati con chemioterapia combinata (paclitaxel, carboplatino, gemcitabina), integrata con trastuzumab. L’associazione si è rivelata clinicamente percorribile e con un alto livello di attività (Hussain 2005).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive correlate alla chirurgia

Le complicanze in seguito a TURB sono rare e possono consistere in emorragie, iperidratazione ipotonica dovuta all’assorbimento di fluido, ritenzione idrica, stenosi uretrale e incontinenza. Il rischio di complicanze può dipendere dal volume e dall’area di superficie resecata, e dall’abilità dell’urologo. La perforazione intenzionale della vescica non deve essere considerata una complicanza, in quanto un campione della parete vescicale, asportato in tutto il suo spessore, è indispensabile per una corretta stadiazione della malattia. Eventuali perforazioni di minore entità guariscono spontaneamente nella maggior parte dei casi, se il catetere vescicale viene mantenuto nelle 48 ore che seguono l’intervento. Nonostante la cistectomia radicale rappresenti una procedura largamente utilizzata, il tasso di mortalità è relativamente basso (1-2%) (Soloway 1994; Amling 1994; Freiha 1992). Importanti complicanze in seguito ad una cistectomia radicale possono insorgere nel 25-35% dei pazienti; le più frequenti sono: infezioni della ferita, occlusione intestinale, emorragia e complicazioni cardiopolmonari. In un 4% dei casi, nel corso di una cistectomia possono verificarsi danni nella zona rettale. Se il danno è grave e la contaminazione fecale è minima, soprattutto in un paziente non irradiato, la ferita può, nella maggioranza dei casi, essere richiusa senza richiedere una colonstomia. Il tasso di reintervento di cistectomia radicale si aggira intorno al 10%. La percentuale aumenta in caso di ricostruzione dell’apparato urinario ed è direttamente proporzionale alla complessità del reservoir allestito.

7.2 Effetti tardivi e sequele correlate alla radioterapia

Il 24% dei pazienti sottoposti a RT presenta morbilità a lungo termine (Rotman 1987). Gli effetti tossici più importanti si manifestano come: diminuzione della funzionalità vescicale; cistite, ematuria e aderenze. Per far fronte a tali effetti, la morbilità da RT può essere ridotta con un?ottimizzazione delle tecniche irradianti e dei dosaggi. I fattori che predispongono all’insorgenza di reazioni severe acute e, successivamente, a sequele tardive, sono molteplici. Tra di essi:
1. precedente ripetizione dell?intervento chirurgico
2. una uropatia ostruttiva
3. un?infezione vescicale
4. un tumore esteso ulcerato o necrotico
Ad un anno di distanza dal trattamento irradiante, la maggior parte dei pazienti lamenta una modesta o moderata teleangectasia venosa, a volte associata a limitato sanguinamento. Una cauterizzazione si rende a volte necessaria, in questi casi, per arrestare il sanguinamento. Una cistite emorragica severa è rara tra le complicanze tardive e in casi estremamente rari si rende necessaria una cistectomia. La fibrosi post-irradiazione può ridurre la capacità della vescica fino a 50 ml soltanto, nei casi più severi. Si tratta di una complicanza che interessa il 4% dei pazienti, soprattutto quando il trattamento irradiante è stato preceduto dalla reiterazione di una TURB. Immediatamente dopo l’irradiazione possono insorgere delle fistole (vescico-vaginali, vescico-rettali, o ureterali); si tratta generalmente di una manifestazione della malattia in stadio avanzato, in cui la regressione del tumore ha causato la formazione della fistola. L’insorgenza di una fistola dopo più di un anno dal trattamento è solitamente segno di un trattamento improprio o di un dosaggio troppo elevato. Anche la reiterazione di una TURB può essere causa della formazione di una fistola. In alcuni pazienti sottoposti a cistectomia può insorgere l’ostruzione e la necrosi dell’intestino tenue, nel caso in cui alcune anse dell’intestino tenue rimangano intrappolate nella pelvi a causa di aderenze.

8. FOLLOW UP

8.1 Strategia generale

Il follow-up ha lo scopo di individuare precocemente un’eventuale ripresa o progressione della malattia, e non deve in alcun modo rappresentare un eccessivo dispendio economico o una fonte di stress per il paziente.

8.1.1 Il follow-up dopo il trattamento conservativo (tumori superficiali)

I programmi di follow-up dipendono dalla storia naturale della malattia (per es., dal tasso di progressione atteso) (Parmar 1989). I pazienti con tumore Ta, T1, G1, G2 dovrebbero essere seguiti da 3 a 4 volte l’anno durante il primo anno e ogni 6 mesi successivamente. I pazienti con tumore G3, T1 (o CIS) dovrebbero essere rivisti ogni 3 mesi nei primi 3 anni e ogni 6 mesi successivamente. Gli accertamenti dovrebbero includere un esame citologico e una Cistoscopia. L’esame citologico delle urine è più utile per i pazienti con lesioni ad alto grado, mentre lo è meno per i pazienti con lesioni a basso grado. Il test di Ibridizzazione Fluorescente In-Situ (F.I.S.H.), denominato Uro-Vysion (Vysis-Abbott, Downers Grove, IL), identifca i cromosomi 3, 7, 17 e il locus genico in 9p21. I dati disponibili indicano che questo esame consente una migliore individuazione di cellule tumorali, rispetto all’esame citologico tradizionale. Associato alla cistoscopia, la FISH costituisce un importante esame per il riscontro di recidive. Eventuali esami addizionali a supporto della diagnosi, oltre la cistoscopia, o in luogo di essa, (per es., il test BTA), sono da considerarsi sperimentali.

8.1.2 Il follow-up dopo la chirurgia radicale

Le recidive nell’uretra e nel tratto urinario superiore, che possono insorgere dopo la cistectomia radicale, possono essere curate, se diagnosticate precocemente. La malattia può recidivare anche localmente a livello pelvico, oppure possono svilupparsi metastasi a distanza. Il razionale del follow-up consiste, pertanto, nel monitorare l’uretra, il tratto urinario superiore, la pelvi e tutte le sedi maggiormente a rischio di metastasi a distanza. Le recidive nell’uretra sono riportate nel 3.5% fino al 17% dei casi (Tongaonkar 1993). L’incidenza di ripresa della malattia nel tratto urinario superiore dopo la cistectomia va dall’1 al 9% (Braslis 1994). Per la diagnosi di lesioni nel tratto urinario superiore, viene usualmente eseguita una urografia o una TC annuale. Metastasi a distanza nel fegato, nei polmoni e in tutto lo scheletro possono essere riscontrate mediante TAC addominale, TAC o lastra del torace, o scan ossee, a cui il paziente deve essere sottoposto annualmente.

INDICE

 

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Dr. Giuseppe Curigliano (Author)
European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: giuseppe.curigliano@ieo.it

Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Massimo Maffezzini (Author)
Ospedali Galliera – Genoa, Italy
mail: massimo.maffezzini@galliera.it

Prof. Cora N. Sternberg (Reviewer)
Fondazione Vincenzo Pansadoro – Rome, Italy
mail: cstern@mclink.it

Prof. Cora N. Sternberg (Author)
Fondazione Vincenzo Pansadoro – Rome, Italy
mail: cstern@mclink.it

Dr. Vito Vitale (Author)
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro – Genoa, Italy
mail: vitale@hp380.ist.unige.it

Tradotto da:

Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori’quot; – Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it

Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it