State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore dell’esofago

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Dati Epidemiologici

1.1.1 Incidenza e sopravvivenza

Il tumore dell’esofago è il nono tumore più comune nel mondo. E’ una malattia che colpisce l’età medio-avanzata (60-70 anni). C’ è una marcata differenza di incidenza in base al sesso, alla collocazione geografica, alla razza ed allo stato economico. L’incidenza annuale aggiustata per l’ età negli uomini varia da meno di 5 casi su 100.000 per la popolazione di razza bianca negli USA a 18.7-26.5 casi in qualche regione della Francia, sino a più di 100 casi per 100.000 nel Lixian (Cina) o nella regione caucasica o nell’Iran. Nella maggior parte dei paesi il tumore dell’esofago è 2-4 volte più frequente negli uomini piuttosto che nelle donne. In Cina ed in Iran invece è un tumore più frequente nelle donne. Il tumore esofageo spinocellulare ha un’incidenza 5 volte maggiore nella popolazione nera rispetto a quella bianca; e questo è più evidente nella popolazione giovane. Il tumore esofageo è una delle malattie tumorali maligne più frequenti negli uomini neri con un’età inferiore a 55 anni. In Cina, stato con la maggior mortalità legata a questo tumore, il tasso id incidenza è diminuito dal 1970, probabilmente come conseguenza di una dieta ad alto contenuto di cibi ricchi di proteine, carotene, vitamina C ed E, riboflavina. Allo stesso tempo, la maggior parte dei carcinoma spinocellulari sono aumentati in seguito all’incremento del consumo di tabacco e alcol. Un incremento di incidenza si è rilevato anche in quelle aree dove era considerato raro, come in Germania, Danimarca e i paesi dell’ ex-Unione Sovietica con il maggior indice di consumo alcolico. In Italia l’incidenza si è ridotta, in entrambi i sessi, dopo I 50 anni, e questa riduzione si è vista soprattutto per l’istotipo squamoso (Ferretti 2004). Il pattern di incidenza dei sottotipi istologici sta cambiando., con una riduzione di incidenza dello squamocellulare ed un incremento dell’adenocarcinoma (incremento di 5-6 volte ) in diversi paesi occidentali. Negli USA, i tumore spinocellulare insorge più frequentemente nei neri piuttosto che nei bianchi (5 volte in più). L’adenocarcinoma insorge più comunemente nei bianchi, dove dal 1990 rappresenta quasi la metà dei casi. Le cause di questa variazione di tendenza in altre parti dell’Africa e dell’Asia non sono ben conosciute.

Figura 1. Ferretti S and Gafà L. Upper gastrointestinal tract: oesophagus, stomach, liver, gallbladder and biliary ducts, pancreas. In Crocetti E et al . Cancer trends in Italy: figures from the cancer registries (1986-1997). Epidemiologia e prevenzione, 2004.

tumore esofago_figura1

1.1.2 Sopravvivenza

Negli anni novanta in Europa la probabilità di essere,dopo intervento chirurgico, liberi da malattia era del 31% a un anno e solo del 9% a 5 anni (Roazzi 2003). Non si segnalano differenze di sopravvivenza in base al sesso. La sopravvivenza si riduce con l’aumentare dell’età al momento della diagnosi dal 16%(15-44 anni) al 6% (per età >75 anni) (Roazzi 2003). Lo stadio tumorale è il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza (Trivers 2005). La sopravvivenza a 5 anni era del 21% per la popolazione presa in esame tra il 1985-1994 con malattia localizzata, mentre solo dell’1% per la malattia locelmante avanzata o metastatica. (Dickman 1999). Lo studio svedese sulla popolazione ha dimostrato che si è avuto, per il tumore esofageo sottoposto a chirurgia, un miglioramento di sopravvivenza a breve e lungo termine. La ragione di questo incremento di sopravvivenza è legata alla maggiore attenzione medica data ai pazienti dopo l’intervento chirurgico (Rouvelas 2005).

1.1.3 Mortalità

I tassi di sopravvivenza si compartano parallelamente rispetto a quelli di incidenza e sono stabili nella maggior parte dei paesi. Una significativa (superiore al 50%) riduzione di mortalità è stata osservata in Finlandia ed in Svezia dal 1950. In Italia la mortalità complessiva è diminuita in entrambi i sessi , ed in particolare modo negli uomini tra il 1993-1997 (Ferretti 2004). Al contrario un modesto incremento è stato riscontrato in paesi del Centro-ESt Europa (Germania, Danimarca e paesi dell’ex Unione Sovietica). Questo è correalato ad un aumento dell’abuso di alcol e tabacco in questi paesi. Infatti la valutazione dei livelli di consumo di alcol negli ultimi 20 anni sono un importante predittore di insorgenza di tumori delle alte vie aero-digestive negli uomini (Macfarlane 1996). Negli USA il tasso di mortalità corretto per l’età si è raddoppiato dal 1950 alla metà del 1980 nella popolazione nera (da 8 a 15/100.000).

1.2 Fattori eziologici e di rischio

1.2.1 Fattori eziologici

Sia il fumo che l’alcool incrementano il rischio di sviluppare un tumore esofageo, in particolare modo di tipo spinocellulare, e la loro azione si potenzia sinergicamente. In uno studio eseguito su una popolazione francese, nei forti fumatori e bevitori il rischio di incidenza relativa era 100 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.Il rischio è 5 volte superiore tra i fumatori che i non fumatori.Inoltre il rischio dipende anche dalla durata dell’abuso: un abuso intermedio per lungo tempo ha maggior rischio rispetto ad un abuso ingente per un preve periodo. L’assunzione corrente ha un maggiore effetto nocivo rispetto ad un precedente abuso. Il rischio per gli ex-fumatori non alcolisti (OR: 0.8) è minore rispetto ai fumatori non alcolisti (OR=7.5) (Launoy 1997). Tra coloro che consumano alcol, il rischio appare incrementato e legato al consumo (da 20 a 50 volte), sia con una precedente che attule assunzione. Un basso rischio è invece legato per coloro che non assumono grandi quantità di alcol. (Launoy 1997). Il fumo è il bere sono fattori di rischio indipendenti che potrebbero spiegare l’aumento del rischio nella popolazione dalla razza nera. In paesi con il più alto tasso di tumori esofagei (Cina, Iran, Sud Africa), prevale la carenza di micronutrienti (beta-carotenem vitaminaB,vitamina C,magnesio, zinco e altri minerali). Qualche abitudine dietetica è legata ad un aumento del rischio: verdure sott’aceto ed altri cibi che posso fermentare o ammuffire, cibi e bevande troppo calde, diete molto ricche di cereali ma povere di verdure e frutta. Carotenoidi, vitamina C ed E possono prevenire e ridurre l’incidenza di cancro esofageo. Studi randomizzati eseguiti sulla popolazione cinese hanno segnalato che la supplementazione alimentare con vitamine e minerali dopo 5 anni hanno determinato una riduzione del 13% del rischio di sviluppare un tumore esofageo, in particolare modo in quei soggetti che avevano ricevuto anche Beta-carotene, vitamina E e Selenio.Un altro effetto della supplementazione è stato il gran numero di regressioni di displasie. Da questi risultati appare chiaro come un’implementazione nell’alimentazione con questi minerali e vitamine sia in grado di ridurre l’incidenza di tumore esofageo all’interno di popolazioni ad alto rischio. Altri fattori che possono giocare un ruolo minore sono: l’esposizione occupazionale all’asbesto, l’esposione a composti di combustione, polveri di metalli (come cromio, nichel,berillio). Anche le radiazioni ionizzanti possono determinare un aumento del rischio. Diversi reports hanno segnalato l’insorgenza di neoplasia esofagea dopo radiazione toracica.La radioterapia per il tumore mammario può incrementare il rischio di sviluppare carcinoma spinocellulare anche 10 anni dopo l’esposizione alle radiazioni (Ahsan 1998). Una predisposizione genetica a sviluppare tumori non è infrequente. Il 95% di pazienti con keratosi congenita palmare e plantare (tilosi) sviluppano un tumore esofageo prima dei 65 anni. Condizioni predisponenti il carcinoma esofageo sono: l’infiammazione cronica, l’acalasia, il danno da caustici e la sindrome di Plummer –Vinson. Sono tutti agenti che prediscpongono all’insoprgenza di displasi aesofagea, considerata lesione preneoplastica. L’infezione da HPV, in particolare HPV 16 e 18, giocano un ruolo importante nella patogenesi del tumore esofageo tipo spinocellulare in quelle zone dove vi è un’alta frequenza di infezioni, come la Cina o il Sud Africa.. Infatti le infezioni da HPV sono poco correlate all’insorgenza di carcinoma spinocellulare in quelle zone dove è bassa l’incidenza dell’infezione (Italia, Nord America e Nord Europa) (He 1997; Turner 1997; Rugge 1997 ).

E’ riportato un rischio elevato di carcinoma squamocellulare in pazienti con patologie tumorali correlate al tabacco; l’associazione è maggiore rispetto all’adenocarcinoma ed è maggiore nelle donne piuttosto che negli uomini.Un associazione tra carcinoma dell’esofago sia squamoso che adenocarcinoma è segnalato in pazienti con tumore mammario.Lo stesso studio segnala una possibile correlazione tra adenocarcinoma esofageo e colorettale negli uomini. (Ahsan 1997).

1.2.2 Fattori predisponenti

Il recente incremento di patologie tumorali esofagee e della giunzione gastro-esofagea non è ancora ben conosciuto. Recenti reports segnalano che il fumo potrebbe costituire il maggiore fattore di rischio per gli adenocarcinoma dell’esofago e della giunzione gastroesofagea, in circa il 40% dei casi. Il rischio era infatti aumentato tra i fumatori di sigarette (OR=2.4). Comunque, a differenza di altri tumori legati al fumo, nonostante venga sospesa l’abitudine al fumo non si nota una riduzione del rischio. Il consumo di alcol non è probabilmente un fattore di rischio (Gammon 1997) Quindi, sia l’abuso di alcol che di sigarette non sono in grado di spiegare l’aumento dell’incidenza di adenocarcinomi. Gli adenocarcinomi (dal 20 all’80%) tendono a nascere e a svilupparsi dall’epitelio colonnare metaplasico. (esofago di Barrett) . L’esofago di Barrett è stato riscontrato nell’8-20% dei pazienti sottoposti a EGDS per reflusso gastro-esofageo. Il rischio di tumore sembra limitato a quei pazienti con metaplasia intestinale (epitelio colonnare metaplasico), dove c’è un 5% di possibilità di sviluppare un tumore entro i 5 anni successivi e una prevalenza di adenocarcinoma del 10-12%. L’adenocarcinoma che si sviluppa in pazienti con precedente esofago di Barrett presentano una progressiva severa displasia con una variazione a epitelio colonnare.Reports clinici suggeriscono che pazienti con esofago di Barrett o carcinoma esofageo hanno spesso una storia di ernia iatale o di ulcera duodenale con reflusso gastroesofageo. Ci sono plurime evidenze che suggeriscono come i contuneuti duodenali, quali sali biliari e succhi pancreatici, siano implicati nell’evoluzione dell’esofago di Barrett e delle sue complicanze (alto grado di displasia e adenocarcinoma). Il ruolo dell’Helicobacter Pilori nell adenocarcinoma di Barrett non è ancora chiaro.

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening per la neoplasia a cellule squamose

AL momento non vi è una politica comune di screening per il tumore esofageo. La bassa incidenza di questo tumore e l’assenza di una chiara evidenza di efficacia(riduzione della mortalità in soggetti sottoposti a screening), non rendono questa procedura applicabile nei paesi occidentali, anche se il precoce riscontro di tumori in stadio iniziale è riconosciuta in diversi studi in grado di ridurre la mortalità.Screening di massa con il palloncino esofageo e di citologia in pazienti asintomatici possono essere considerati nelle aree ad alta incidenza o nella popolazione ad alto rischio (Lixian, Cina: soggetti ad alto rischio dal Giappone, Sud Africa e nei paesi Occidentali); lo screening citologico può riscontrare I carcinomi esofagei agli stadi iniziali o nelle displasie, riconosciute come lesioni precoci di carcinoma invasivo.. I dati dagli studi citologici differiscono da quelli ottenuti dalle biopsie. I rischi di sviluppare un carcinoma esofageo di tipo squalmocellulare aumenta con l’aumentare del grado di displasia. durante I 15 anni di follow up. Quando le biospie vengono eseguite negli individui con una displasia di alto grado (moderata o severa) si è visto come questi siano gli unici con un rischio elevato di sviluppare un tumore squalmocellulare entro I 3.5 anni del periodo di follow up. Entrambi I metodi risultano essere poco sensibili (64-99%) e specifici nel riscontrare un tumore esofageo in pazienti asintomatici.Comunque, la sensibilità per rivelare la presenza di un tumore esofageo o la presenza di displasia grave (usando le categorie di citologia Occidentale) in un paziente asintomatico è risultato essere meno che subottimale(47% per il palloncino e il 24 % per il tampone). Un aumento del numero di campionature e di citologia aggiuntiva potrebbe aumentare la sensibilità. (Roth 1997). Per I pazienti in cui si riscontra una citologia positiva per cellule da carcinoma squamocellulare è indicato lo studio endoscopico esofageo e l’esecuzione di biopsie nelle sedi dubbie con un’evidenza di tipo R. Lo studio della mucosa esofagea con pasto iodato incrementa la capacità di diagnosi precoci di displasie ad alto grado o di tumore esofageo in stadio precoce (sensibilità del 95% e specificità del 65%) ed inoltre è in grado di indicare con maggiore chiarezza i bordi della lesione sia nella displasia che nel tumore invasivo o non invasivo (sensibilità intorno al 90%) nella popolazione di pazienti ad alto rischio (Lixia e Cina) che hanno una citologia positiva per cellule displastiche o da carcinoma (Dawsey 1998). Biopsie random non sembra abbiano un beneficio (Riddell 1996).

1.3.2 Screening per l’adenocarcinoma nell’esofago di Barrett

Lo scopo di uno screening endoscopico è il riscontro di un carcinoma (invasivo o precoce) o di displasia. La prevalenza di adenocarcinoma in pazienti con esofago di Barrett varia marcatamente nella letteratura e va da un 10 a un 15%; la prevalenza di displasia è intorno al 10-25% (Ligresti 1998). La presenza di displasia è riconosciuta essere una situazione di tipo preneoplastico, pertanto l’identificazione di pazienti ad alto rischio di sviluppare un tumore invasivo dipende dal riscontro istologico di displasia severa, fatto non facile anche per i patologi più esperti. Il beneficio dello screening non è ancora chiaro, ma il riscontro precoce di lesioni precoci trattate appropritamente è in grado di ridurre la mortalità. (Hölscher 1997). Una campionatura con grossi campioni bioptici (2 cm in ogni quadrante per tutta la lunghezza dell’epitelio colonnare e di tutte le lesioni sospette) è raccomandato con un livello C di evidenza (Stein 1996) per ottimizzare la possibilità di trovare un epitelio displastico o maligno, il che potrebbe succedere in caso di assenza di anormalità endoscopiche.La variabilità di interosservazione nell’interpretazione della displasia è alta; la diagnosi di un alto livello di displasia dovrebbe esser confermato attraverso un secondo parere istopatologico su una base di tipo C (Stein 1996). Il ruolo dei marcatori molecolari (p53, contenuto di DNA) in questi pazienti è sotto valutazione. Nei pazienti con esofago di BArrett senza displasia, è raccomandato con un livello C di evidenza, l’esecuzione di un controllo endoscopico annuale con un mappaggio istopatologico. (Siewert 1997 ; Stein 1996). Nei pazienti con un displasia a basso grado una sorveglianza endoscopiaca annuale con mappaggio istopatologico è raccomandato con un livello C di evidenza (Stein 1996; Siewert 1997). Se si riscontra un alto grado di displasia, si consiglia con un livello di evidenza R e per utilizzo clinico individualizzato , una attenta osservazione (ogni 3-6 mesi) o un approccio terapeutico (terapia fotodinamica, chirurgica, ablazione della mucosa). La decisione dovrebbe essere presa valutando I rischi di una mancanza di riscontro precoce di tumore esofageo o il rischio di mortalità operatoria. (Falk 1996; Wright 1997; Siewert 1997). Lo screening con la citologia non endoscopica tramite palloncino è sperimentale.

1.3.3 Case finding

I soggetti ad alto rischio, ad esempio forti fumatori o bevitori, di circa 60anni e abitanti in aree ad alta incidenza, già trattati in precedenza per un tumore delle alte vie aeree o noti per una displsia esofagea, potrebbero beneficiare di un controllo endoscopico periodico con mdc e di una campionatura citoistologica di quelle aree risulatate anormali (Lightdale 1996). Lo studio con mdc iodato della mucosa è indispensabile per diagnosticare precocemente lesioni intraepiteliali ad alto grado, come lesioni displastiche o tumori ad uno stadio precoce (sensibilità del 95-100%). Dal 30 al 65% delle lesioni possono essere rilevate solo dopo una valutazione con mdc nello screening di pazienti asintomatici (Dawsey 1997). Lo screening esofageo con endoscopia e valutazione con mdc hanno riconosciuto la presenza di un tumore esofageo precoce in 10 su 255 (4%) di soggetti alcolisti (Ban 1998).

1.4 Riferimenti

1.4.1 Riferimenti suggeriti

La maggior parte dei pazienti si presentano con malattie localmente avanzato (T3 e T4 o con linfonodi positivi, questi necessitano di un approccio di tipo multimodale. Le strutture di riferimento hanno infatti un team multidisciplinare in grado di valutare e proporre terapie combinate. Questo tipo di team è costituito da un radiologo ed un endoscopista (diagnostico, di stadiazione e di valutazione della risposta), un chirurgo, un radioterapista, un oncologo, tutti con un’esperienza valida nel gestire i potenziali effetti collaterali, le tossicità gravi e le eventuali procedure palliative (laser, protesi).

1.5. Reviews selezionate

1.5.1Generali

Wobst A, Audisio RA, Colleoni M, Geraghty JG. Oesophageal cancer treatment: studies, strategies and facts. Ann Oncol 1998; 9: 951-962.

1.5.2 Trattamento combinato

Fink U, Stein HJ, Wilke H, Roder JD, Siewert JR. Multimodal treatment for squamous cell esophageal cancer. World J Surg 1995; 19: 198-204.
Price P, Hoskin PJ, Hutchinson T, Stenning S. What is the role of radiation-chemotharepy in the radical non-surgical management of carcinoma of the esophagus? Br J Cancer 1998; 78: 504-507.
Ruol A, Bonadonna G, Chanvitan A, Deasi PB, Fujita H, Gerard J-P, et al. Multimodality treatment for non-metastatic cancer of the thoracic esophagus. Dis Esoph 1996; 9 Suppl1: 39-54.
Kelsen D. Neoadjuvant therapy for upper gastrointestinal tract cancers. Current Opinion in Oncology 1996; 8: 321-328.
Ajani A. Current status of new drugs and multidisciplinary approaches in patients with carcinoma of the esophagus. Chest 1998; 113: 112-119.
Thomas CR Jr. Biology of esophageal cancer and the role of combined modality therapy. Surg Clin North Am 1997; 77: 1139-1167.

1.5.3 Chirurgia

Lee RB, Miller JI. Esophagectomy for cancer. Surgical clinics of North America 1997; 77: 1169-1196.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1 Anormalità cromosomiche

Il carcinoma esofageo è il risultato di un accumulo di mutazioni in diversi proto-oncogeni e geni oncosoppressori. Il carcinoma esofageo ha dmostarto di avere diverse anormalità, tra cui la rottura in diverse parti cromosomiche e delezioni,compreso la 13q, 5q, 18q, 3p, 9p, 17q, 16p. Si è spesso ritrovata aneuploidia. Un aumento della prevalenza di perdite cromosomiche (17p, 18q, 5q) sono state riscontrate nella displasia-adenocarcinoma di BArrett che insorgono prima rispetto alla perdita del 5q (Wu 1998).

2.1.2 p53 e geni oncosoppressori

Lo studio più esteso eseguito con PCR, ha rilevato una peridta importante di eterozigosi di p53(55% dei casi) e la perdita di geni oncosoppressori (Rb 48%, APC 66% and DCC 24%). Qualcuno di questi correla con la prognosi. La mutazione di p53 si è dimostrata essere un evento precoce nella progressione del tumore esofageo; le mutazioni di p53 o la sua iperespessione si è riscontrata in una buona percentuale di lesioni metaplasiche o displastiche a basso grado. L’esofago di Barrett, il carcinoma in situ, il carcinoma invasivo (sia adenocarcinoma che tipo squamoso). Aberrazioni di p5, siia mutazioni che iperespressioni, sono osservate in più del 50% dei carcinomi esofagei (Coggi 1997; Chang 1997; Lam 1997). La grande maggioranza degli adenocarcinoma e le displasie ad alto presentano un elevato di RNA telomerasi. (Morales 1998).

2.2 Tipi istologici

2.2.1 Carcinoma a cellule squamose

I codici della classificazione ICD-O (International Classification of Diseases for Oncology) sono contenuti all’interno delle parentesi.
Carcinoma a cellule squamose [M-8070/3] è il più comune istotipo (80%) all’interno delle patologie maligne esofagee. Macroscopicamente può essere distinto in vegetante, infiltrante o ulcerato. La maggior parte di questi appare come una neoplasia ben differenziata. I tumori poco differenziati possono presentarsi come costituiti da cellule poliedriche, qualche volta simili all’epitelio ghiandolare. In altri casi, sia cellule piccole che giganti possono essere presenti nell’epitelio dei tumori poco differenziati, Nei tumori avanzati, frequentemente l’istologia presenta aree di necrosi, Il grading tumorale non sembra essere un parametro con significato prognostico. I carcinomi verrucosi [M-8051/3] sono una variante rara di tumore a cellule squamose ben differenziate. Il carcinoma a cellule fusate [M-8074/3] è una variante di tumore poco differenziato; e può essere confuso per un carcinoma o un carcinosarcoma. I carcinomi basalioidi carcinoma [M-8123/3] sono di recente scoperta e fanno parte dei tumori poco differenziati; dopo la chirurgia la prognosi è simile a quella dei pazienti con carcinoma squamocellulare tipico.

2.2.2 Adenocarcinoma

I codici della classificazione ICD-O (International Classification of Diseases for Oncology) sono contenuti all’interno delle parentesi.
L’ Adenocarcinoma [M-8140/3] è la seconda neoplasia più comune (circa il 44%) dei tumori esofagei. E’ costituitola epitelio ghiandolare, con una struttura papillare e/o tubulare. LA maggior parte dei tumori esofagei originano dalle aree di epitelio di Barrett o dalla metaplasia ghiandolare della mucosa esofagea. Le caratteristiche macroscopiche di questi tumori sono simili al tumore squamoso. Altri siti di origine dell’adenocarcinoma sono le isole di mucosa gastrica ectopica o ghiandole cardiali o esofagee nella sottomucosa.

2.2.3 Lesioni precancerose

La displasia è una lesione precancerosa epiteliale. Istologicamente è caratterizzata da un incremento del volume nucleare e da un’ipercromaticità legata all’incremento dell’attività mitotica. LA displasia esofagea può essere sia dell’epitelio squamoso che ghiandolare. La displasia dell’epitelio squamoso precede o è contemporanea alla presenza di un tumore squamocellulae. La displasia ghiandolare è associata all’evoluzione dell’esofago di Barrett; la displasia insorge più frequentemente nell’epitelio intestinale che in quello gastrico. Un aumento della differenziazione displastica, da media a severa, appare essere associato ad un aumentato rischio di tumore in Cina, dove la displasia è valutata istologicamente, l’incidenza cumulativa di carcinoma squamocellulare è del 30% per la displasia moderata, del 65% per quella severe o per il carcinoma in situ per un periodo osservazionale di circa 3.5 anni (Lightdale 1996). Un alto grado di displasia è descritto per il carcinoma in situ. La storia naturale di displasia ad alto grado non è ben definita, da quando cioè da displasia severa rimane stabile semnza mai sparire (Levine 1996; Schnell 1996). Un alto grado di displasia nell’esofago di Barrett potrebbe essere associato con un tumore di tipo invasivo in circa un terzo dei pazienti (Spechler 1994).

2.3 Diagnosi patologica

2.3.1 Diagnosi patologiche differenziali

Patologi esperti possono avere valutazioni diverse sullo stesso pezzo microscopico: l’87% delle differenze osservazionali si vedono nella distinzione tra carcinoma intra-mucoso ed alto grado di displasia da scarsa displasia o assente. Il lavoro dei patologi negli ospedali, si confronta raramente con la displasia esofagea e pertanto ne rende meno facile il riscontro, Se una resezione esofagea viene eseguita in seguito a diagnosi istologica di alto grado di displasia, è raccomandata la lettura del vetrino anche da un secondo paologo esperto. che confermi la diagnosi

2.4 Istotipi specifici

I codici della classificazione ICD-O (International Classification of Diseases for Oncology) sono contenuti all’interno delle parentesi

Altri tumori epiteliali esofagei sono: Carcinoma adenosquamoso [M-8560/3]; Il carcinoma mucoepidermoide [M-8430/3]; ilcarcinoma adenoide cistico [M-8200/3]; il carcinoma a piccole cellule [M-8041/3]; il carcinoma indifferenziato [M-8020/3]; Il carcinoma pseudosarcomatoso[M-8033/3]
I tumori non epiteliali sono: il Leiomiosarcoma [M-8890/3]; il sarcoma di Kaposi[M-9140/3]. I tumori misti sono: il Carcinosarcoma [M-8980/3]; il melanoma maligno[M-8720/3]; il Carcinoide [M-8240/3]; il linfoma maligno[M-9590/3].

3. DIAGNOSI

3.1 Segni diagnostici

3.1.1 Sintomi

Un tumore in stadio precoce non si manifesta con sintomi chiari.I sintomi di un tumore in stadio avanzato dell’esofago sono aspecifici e legati per lo più alla presenza di una massa che causa difficoltà al transito del bolo alimentare lungo il tratto esofageo. La disfagia è il sintomo più comune; solitamente progressiva prima per i solidi e quindi per i liquidi, La presenza di un tumore ulcerato è responsabile dell’odinofagia (deglutizione dolorosa). Il regurgito e la scialorrea sono frequenti quando la massa determina una interruzione esofagea. LA perdita di peso è data sia dalle variazioni di alimentazione del paziente che dalla presenza di una patologia maligna, Un episodio polmonitico può essere associato sia al rigurgito che alla broncoaspirazione o può essere indicativo di una fistola esofagea. La comparsa di disfonia può essere predittiva di un’infiltrazione diretta del nervo ricorrente o di un suo interessamento da parte di adenopatie metastatiche.

3.1.2 Segni

Una adenopatia sovraclaveare o cervicale può essere riscontrata nei casi di malattia avanzata. L’interessamento di lindonodi celiaci o del fegato può essere supposto nei casi di riscontro palpatorio di masse addominali. I pazienti affetti da cheratodermia palmo plantare, patologia autosomica dominante hanno un rischio aumentato di sviluppare un tumore esofageo. In pazienti con questa rara patologia un’ipercheratosi del palmo di mani e piedi può essere l’unico segno visibile di malattia.

3.2 Strategia diagnostica

3.2.1 Approccio clinico

Nei pazienti che si presentano con difagia la strategia diagnostica include lo studio del transito con pasto baritato e una endoscopia. Comunque alcuni autori raccomandano di eseguire come primo step una esofagoscopia; al momento uno studio dell’esofago con doppio contrasto è raccomandadato come primo step nella diagnosi di tumore esofageo con un evidenza di tipo R (Siewert 1995). Questo può escludere la presenza di malattie associate ed incrementare l’accuratezza diagnostica dell’esofagoscopia. Il tipico aspetto radiologico di una lesione esofagea è la presenza di margini irregolari in sede di restringimento. Una fistola patologica comunicante con il mediastino o con le vie aeree può essere ritrovata. L’endoscopia è comunque l’esame a maggiore valore diagnostico in quanto permette di visualizzare le strutture e di eseguire prelievi bioptici. L’associazione di entrambe queste tecniche è raccomandata con un livelòlo R di evidenza e incrementa la sendsibilità diagnostica del 99%. Durante l’endoscopia è consigliato l’utilizzo di soluzione iodata con evidenza C (Ligresti 1998). La soluzione iodata rende scuro l’epitelio normale ma non le aree neoplastiche. Questa procedura ha una sensibilità del 90-100% e una specificità del 60-72% per i tumori a cellule squamose. È sicura, poco costosa, semplice e rapida. E’ inoltre utile nel riscontrare foci di carcinoma squamocellulae o aree displastiche oppure di tumori esofagei non associati a variazioni morfologiche o strutturali della mucosa esofagea, distinguendo anche tra lesione invasiva e non invasiva. A seguire possono essere eseguiti plurimi prelievi bioptici e citologici sia per escludere localizzazioni multiple che per precisare i margini della lesione. La soluzione iodata non si lega con la mucosa ghiandolae, pertanto non si ritiene sia utile nella diagnosi di displasia ghiandolare o di adenocarcinoma di Barrett. Quando si ritiene di avere riscontrato un tumore esofageo precoce deve essere eseguita una esofagoscopia resa più facile dalla presenza di aree discromiche su cui possono essere eseguiti prelievi bioptici o citologici secondo una raccomandazione di tipo C (Lambert 1995). L’aggiunta all’endoscopia della valutazione con mdc iodato è in grado di incrementare il riscontro di lesioni epiteliali ad alto grado dal 62 al 95% e di incrementare la valutazione dell’estensione delle lesioni (Riddell 1996). Quando si sospetta la presenza di un adenocarcinoma su mucosa di Barrett, si deve campionare la sede con grandi biopsie (biopsie ogni 2 cm lungo tutto l’epitelio colonnare e biopsie estese sulle lesioni sospette) con una raccomandazione di tipo C (Stein 1996), tutto questo è in grado di aumentare la probabilità di riscontrare lesioni maligne in assenza di anomalie endoscopiche

3.2.2 Valutazione patologica

I campioni ottenuti con prelievo istologico o citologico durante un’endoscopia sono in grado di confermare la diagnosi virtualmente in tutti I pazienti. Una valutazione biologica (analisi del DNA e la valutazione di oncogeni) è utile anche per valutare l’aggressiivtà biologica del tumore e di predire la risposta ad un’eventuale terapia neoadiuvante. Comunque i risultati incoraggianti forniti da alcuni studiosi sono in corso di valutazione.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

4.1.1 Classificazione formale

La classificazione secondo TNM , basata su misurazioni del tumore primitivo, interessamento dei linfonodi regionali e metastasi a distanza, costituisce le basi per classificare I pazienti in gruppi prognostici. La conferenza internazione per il tumore esofageo tenuta nel 1988 e approvata dalla commissione nazionale del TNM della IV edizione della classificazione UICC e dalla terza edizione dell’ American Joint Committee on Cancer (AJCC) Manual for Staging of Cancer del 1997, è stata approvata con un’ultima revisione di stadiazione sistemica e qualche modifica riguardo alla valutazione linfonodale. Il nuovo sistema è basato sulla valutazione anatomica del tumore primitivo, sulla profondità di penetrazione della parete, sull’interessamento dei linfonodi e sulla presenza di metastasi a distanza;ogni parametro considerato come avente valore prognostico sulla sopravviveza.

4.1.2 Classificazione TNM

La classificazione TNM è utilizzata solo per I carcinoma, Il sito del tumore è classificato come segue:
L’esofago cervicale si estende dal bordo inferiore della cartilagine cricoidea al passaggio toracico (approssimativamente a 18 cm dall’arcata dentaria)
L’esofago intratoracico è diviso in:
1. Esofago toracico alto: dal passaggio toracico alla biforcazione tracheale (a circa 24 cm dall’arcata dentaria) 2. Esofago toracico medio: dalla biforcazione tracheale all’esofago distale proprio prima della giunzione gastro-esofagea (a circa 32 cm dalla’arcata dentaria)
3. Esofago toracico basso: approssimativamente 8 cm di lunghezza, include la porzione intra-addominale e la giunzione gastroesofagea (a circa 40 cm dall’arcata dentaria)
Linfonodi regionali:
• Per l’esofago cervicale: lindonodi cervicale, compresi I sovraclavicolari
• Per l’esofago toracico: linfonodi mediastinici e perigastrici. Eccetto I celiaci

4.1.3 Classificazione TNM (UICC 2002)

TX: Il tumore primitivo non può essere valutato
T0: Nessuna evidenza di tumore esofageo
Tis: Carcinoma in situ
T1: Il Tumore invade la lamina propria o la sottomucosa
T2: Il Tumore invade la muscularis propria
T3: Il Tumore invade l’ avventizia
T4: Il tumore invade le strutture adiacenti

NX: Linfonodi regionali non possono essere valutati
N0: Nessuna metastasi ai linfonodi regionali
N1: Metastasi ai linfonodi regionali
MX: Metastasi a distanza non possono essere valutate
M0: Nessuna metastasi a distanza
M1: Metastasi a distanza
Tumori dell’esofago toracico basso:
M1a: Metastasi ai linfonodi celiaci
M1b: altre metastasi a distanza
Tumori dell’esofago toracico medio
M1a: Non applicabile*
M1b: linfonodi non regionali e/o altre metastasi a distanza
Tumori dell’esofago toracico alto
M1a: Metastasi ai linfonodi cervicali
M1b: altre metastasi a distanza
* Per I tumori dell’esofago toracico medio le metastasi a linfonodi non regionali hanno un simile cattiva prognosi rispetto a quelli con metastasi a distanza in altre sedi

4.1.4 stadiazione in gruppi
Stadiazione in gruppi
Stadio 0 Tis N0 M0
Stadio I T1 N0 M0
Stadio IIA T2T3 N0N0 M0Mo
Stadio IIB T1T2 N1N1 M0M0
Stadio III T3T4 N1Ogni N M0M0
Stadio IVA Ogni T Ogni N M1a
Stadio IVB Ogni T Ogni N M1b
4.1.5 Metastasi ai linfonodi celiaci

Le metastasi ai linfonodi perigastrici a partenza dall’esofago toracico sono considerati malattia con N1, mentre I linfonodi celiaci per I tumori ad ogni livello dell’esofago sono considerati M1. Considerando il potenziale della chirurgia curativa nei pazienti con tumori nell’esofago basso, questa classificazione M1 viene successivamente sottoclassificata in M1a o M1b in base al sito primario.

4.1.6 Metastasi ai linfonodi cervicali

Le metastasi ai linfonodi cervicali da tumori dell’esofago toracico sono considerati metastasi a distanza (M1). Considerando le potenzialità della chirurgia curativa in pazienti con tumori dell’esofago alto, con un nome M1 si dividono in M1a o M1b in base al sito primario.

4.2 Le procedure di stadiazione del tumore dell’esofago cervicale

4.2.1 Procedure di stadiazione per sito (esofago cervicale)

Le procedure di stadiazione raccomandate per la valutazione del sito e dei marcatori anatomici sono: visita ORL, studio del tratto gastrointestinale con pasto baritato e endoscopia. I tumori primitivi del tratto cervicale dovrebbero essere distinti da altri tumori primitivi che possono interessare questo organo, come ad esempii tumori dell’ipofaringe o della laringe, anche se in alcuni di casi di malattie tumorali localmente avanzate è difficile la determinazione del tumore primitivo.. Primitività multiple sincrone sono riportate nel 6-28% dei casi: La maggior parte di questi coinvolge il tratto aero-digestivo alto. È consigliata anche una tracheobroncoscopia per studiare la presenza di eventuali tumori sincroni. Durante l’endoscopia è consigliato un studio con soluzione Lugol per meglio valutare e delineare i bordi del tumore e riconoscere le localizzazioni multiple. Una visita delle alte vie aeree permettono inoltre la valutazione della mobilità delle corde vocali; la paralisi di una corda vocale può essere il segno di un’infiltrazione del nervo ricorrente laringeo da parte del tumore esofageo. Il sito esatto del tumore in rapporto allo sfintere esofageo alto deve essere definito con precisione, di modo che si possa valutare, in caso di approccio chirurgico, la necessità di una laringectomia associata a esofagectomia. Una esofagoscopia con strumento rigido è il miglior metodo per valutare la distanza tra il margine prossimale del tumore dallo sfintere faringoesofageo, e rappresenta lo strumento diagnostico raccomandato con un evidenza R ogniqualvolta ci siano difficoltà nel definire correttamente la sede del tumore esofageo cervicale.

4.2.2 Stadiazione tumorale (esofago cervicale)

I tumori dell’esofago cervicale possono infiltrare le strutture circostanti: la cartilagine tiroidea, i nervi ricorrenti, la ghiandola tiroide, la fascia prevertebrale ed i vasi più grandi del collo. Una TC del collo è raccomandata routinariamente, diventando l’esame più importante per valutare la presenza di un’infiltrazione tumorale posteriore o posterolaterale, ma ha unicamente un’accuratezza diagnostica del 60% per predire l’invasione delle strutture adiacenti. Una valutazione TC è incapace di differenziare tra le differenti pliche esofagee, pertanto non è in grado di differenziare tra neoplasia in stadio I o II. Per questa ragione un’ endoscopia con ecografia è raccomandata routinariamente per i siti più bassi dell’esofago cervicale. Questo esame risulta essere il migliore per determinare lo stadio del T, con un’accuratezza diagnostica dell’80-90% per i tumori stenotici sorpassabili dallo strumento. Il maggior limite dell’eco-endoscopia sono i tumori stenosanti, che non permettono una valutazione corretta della neoplasia. Comunque, le stenosi che si dimostrano non superabili dallo strumento, sono nella maggio parte dei casi (88%) tumori T3-T4. Un’invasione dell’albero tracheobronchiale da parte del tumore esofageo deve essere sospettata quando alla TC si dimostra uno spostamento o un incavatura della parete posteriore dell’esofago o della trachea. L’accuratezza della Tc nella diagnosi dell’infiltrazione dell’albero tracheobronchiale è di circa il 75%. Una tracheobroncoscopia è l’esame più accurato per dimostrare un’infiltrazione diretta della trachea da parte del tumore. In uno studio dove si valutava l’accuratezza della broncoscopia con citologie e biopsie multiple per valutare la presenza di infiltrazione delle vie aeree in 75 pazienti potenzialmente operabili (la maggior parte con un tumore a livello della biforcazione tracheale) l’accuratezza è risultata essere pari al 95%; nella maggior parte di questi non era ritrovabile una sede macroscopica ; il 10% dei pazienti considerati prima operabili sono risultati poi inoperabili per la presenza di invasione delle vie aeree riscontrata alla broncoscopia. I risultati tra broncoscopia e CT risultano essere discordanti in circa il 40% dei pazienti; la specificità ed il valore predittivo positivo per la broncoscopia rispetto allaTC risultano comunque essere superiori (Riedel 1998). Pertanto è raccomandata routinariamente una tracheobroncoscopia con biopsie e citologie multiple.

4.2.3 La stadiazione linfonodale del tumore dell’esofago cervicale

Metastasi ai linfonodi regionali sono riportate nel 50-70% dei casi. I tumori del seno piriforme danno frequentemente metastasi linfonodali precoci ai linfonodi giugulari omolaterali profondi. I tumori posteriori alla cricoide danno metastasi profonde ai linfonodi giugulari, ricorrenziali o paratracheali. I tumori dell parete posteriore dell’ipofaringe danno metastasi linfonodali bilateralmente sia giugulari profondi, che ricorrenziali, paratracheali, periesofagei e sopraclavicolari. I linfonodi mediastinici superiori possono essere coinvolti nei casi di neoplasia dell’esofago cervicale. Una valutazione clinica ed ecografia con eventuale agoaspirato sono raccomandati nei casi di linfonodi di dimensioni aumentate. Nella valutazione ecografia, i parametri più utili sono la grandezza, l’ecogenicità della struttura interna, la morfologia dei margini, e la deformazione secondaria alla compressione fatta con l’ecografo. Questi criteri, indicati dalla Japanese Society for Esophageal Diseases, forniscono una alta sensibilità e specificità (più del 90%) nella stadiazione di linfonodi palpabili al collo. Approssimativamente il 10% dei pazienti con tumore esofageo hanno metastasi ai linfonodi cervicali. Un’alta incidenza di metastasi in questa sede è segnalata nei pazienti con tumore esofageo toracico sopracarenale e in pazienti con tumore esofageo in sede cervicale e inferiore (Bonvalot 1996; Doldi 1998). La valutazione TC per il riscontro di linfonodi mediastinici ha una sensibilità del 20-40% ed una specificità del 70-100%, con un’accuratezza del 50-70%. Un diametro linfonodale >1 cm è considerato patologico, ma la Tc non è in grado di dirimere tra linfonodi reattivi ed ancora più di riconoscere linfonodi patologici di dimensioni normali. Diversamente dalla TC, l’ecoendoscopia può valutare la forma, , i margini, la struttura interna, come le dimensioni dei linfonodi celiaci e mediastinici: dimensioni > 1cm, ipoecogeni, con margini definiti, e con una forma tondeggiante indicano un’infiltrazione tumorale. L’accuratezza dell’ECO tende però a sovrastimare l’interessamento istologico (sensibilità 90%, specificità 60%). Sia la CT che l’ECO-endoscopia sono raccomandati routinariamente per stadiare i linfonodi mediastinici. La RMN ha gli stessi limiti della TC: Studi prospettici sono in corso per valutare il ruolo della PET per stadiare i tumori dell’esofago cervicale e pertanto il suo utilizzo è considerato al momento solo investigazionale.

4.2.4 Metastasi a distanza

Un RX del torace, un’eco epatica, una TC torace addome è raccomandata per valutare la presenza di eventuali secondarisimi viscerali. Queste indagini sono raccomandate dopo la valutazione del T e del N con eco-endoscopia con un’evidenza di tipo R. Una scintigrafia ossea, una TC encefalo o una PET sono da eseguirsi solo in casi specifici.

4.3 Procedure di stadiazione del tumore dell’esofago toracico

4.3.1 Procedure di stadiazione del sito del tumore

La sede del tumore è definita in base ai siti di demarcazione anatomica attraverso l’esame con pasto baritato ed una endoscopia delle vie digestive superiori: devono essere valutati come reperi anatomici la biforcazione tracheale, visibile all’RX del torace, e lo sfintere esofageo superiore ed inferiori valutati endoscopicamente. Durante un’endoscopia si consiglia l’utilizzo di mdc. Una radiografia con pasto baritato è raccomandata (Siewert 1995), poichè serve sia per definire la sede, l’estensione longitudinale, la topografia del tumore in base alle strutture limitrofe, sia per per dare una visione generale di esofago, stomaco e duodeno.Una visita ORL è indicata per escludere la presenza di tumori sincroni così come per valutare la mobilità delle corde vocali: una paralisi di una corda vocale può essere indicativo dell’infiltrazione del nervo laringeo da parte del tumore.

4.3.2 Stadizione del tumore (esofago toracico)

La valutazione di diffusione locale del tumore è un passo diagnostico nella stadiazione del tumore esofageo: il livello di interessamento parietale e la presenza/assenza di infiltrazione delle strutture circostanti (albero tracheobronchiale, vertebre, vasi maggiori). La TC è insufficiente per studiare le varie strutture dello spessore esofageo, infatti non riesce a differenziare tra lo stadio I e il II; l’accuratezza per la valutazione del T è del 50-60%. L’ eco-endoscopia (EUS) è la tecnica più accurata per definire il T con un’accuratezza dell’80-90% per i tumori non stenosanti, la sua esecuzione è pertanto raccomandata. LA EUS è utile nel differenziare i T1-T2 dai T3-T4 con un’accuratezza del 94% (Lightdale 1994). Un errore nel valutare l’estensione può essere anche superiore al 20%, soprattutto per i T1-T2 (il T2 può essere sia sovra che sottostimato (Dittler 1993; Lambert 1996; Lightdale 1994). In presenza di tumori in stadio T1, l’ecoendoscopia non è soddisfacente nel distinguere l’nfiltrazione di mucosa e sottomucosa (meno dell’80% di accuratezza) (Fekete 1995).

Una frequenza di 20 MHz è richiesta per identificare la muscolaris mucosae (Lambert 1996). L’accuratezza dell’EUS nella diagnosi di infiltrazione di strutture adiacenti è qualche volta bassa (80%). L’ incapacità di superare lesioni stenosanti si aggira intorno al 16-36% dei casi. La dilatazione esofagea prima dell’EUS non è raccomandata per il rischio di perforazioni viscerali , per la minor accuratezza dell’EUS (30-70%) dopo dilatazione e poiché la gran parte dei pazienti (90%) si presentano con tumore avanzato (T3-T4N1 ) (Catalano 1995; Dittler 1993). In un recente report, una corretta valutazione del T e N in 11 pazienti con ostruzione completa è stata correttamente predetta da una limitata ecoendoscopia eseguita nel mediastino (Vickers 1998). La TC è utile per definire la diffusione alle strutture circostanti ed è raccomandata come tecnica diagnostica nei pazienti con sospetta infiltrazione die grossi vasi: accuratezza di diagnosi di infiltrazione della parete aortica in circa l’80% dei casi. Il riscontro Tc di invasione aortica può essere valutato in base al grado di diretto contatto tra tumore ed aorta. Se il contatto è meno di 45° (meno di un ottavo della circonferenza dell’aorta) l’aorta è considerata priva di invasione. Quando il contatto è superiore al 90° (più di un quarto della circonferenza) l’invasione è probabile. Un contatto compreso tra i 45-90° è considerato dubbio. Un più accurato criterio per predire l’invasione aortica è basato sulla perdita dello spazio adiposo posto tra esofago, aorta e colonna vertebrale (Takashima 1991).

L’invasione del pericardio è sospettata nei casi di infiltrazione del piano adiposo posto tra esofago e pericardio che non risulta più visibile alla TC. L’accuratezza di valutazione di invasione pericardica da parte dell a Tc è di circa l’85%. L’invasione dell’albero tracheobronchiale è sospettata quando la Tc dimostra uno spostamento o un’infiltrazione della parete posteriore della trachea o del bronco. L’accuratezza della Tc nella diagnosi id infiltrazione dell’albero bronchiale è di circa il 75%. Una tracheobroncoscopia è l’esame più accurato in grado di visionare la presenza di un’infiltrazione neoplastica della trachea. I risultati della broncoscopia e della TC sono discordanti in un 40% di pazienti; specificità e valore positivo predittivo sono maggiori per la broncoscopia rispetto alla TC (Riedel 1998). Una tracheobroncoscopia può inoltre riscontrare la presenza di tumori sincroni. In tumori dell’esofago sopra e sottocarenale, una tracheobroncoscopia con brushing e biopsie multiple è fortemente raccomandato. Una PET identifica il tumore primitivo nel 96% dei pazienti, ma non è in grado, come la TC, di valutare l’infiltrazione della parete (Kole 1998).

4.3.3 Stadiazione linfonodale

La stadiazione dei parametri linfonodali è più difficoltosa. Una valutazione clinica ed ecografia con eventuale agoaspirato sono raccomandati nei casi di linfonodi di dimensioni aumentate. Nella valutazione ecografia, i parametri più utili sono la grandezza, l’ecogenicità della struttura interna, la morfologia dei margini, e la deformazione secondaria alla compressione fatta con l’ecografo. Questi criteri, indicati dalla Japanese Society for Esophageal Diseases, forniscono una alta sensibilità e specificità (più del 90%) nella stadiazione di linfonodi palpabili al collo. Approssimativamente il 10% dei pazienti con tumore esofageo hanno metastasi ai linfonodi cervicali. Un’alta incidenza di metastasi in questa sede è segnalata nei pazienti con tumore esofageo toracico sopracarenale e in pazienti con tumore esofageo in sede cervicale e inferiore. (Bonvalot 1996; Doldi 1998). La valutazione TC per il riscontro di linfonodi mediastinici ha una accuratezza del 40-60%(sensibilità del 20-40% ed una specificità del 70-100%). Un criterio radiologico di sospetto nasce per i linfonodi con diametro >1 cm. Diversamente dalla TC, l’ecoendoscopia può valutare la forma, i margini, la struttura interna, come le dimensioni dei linfonodi celiaci e mediastinici: dimensioni > 1cm, ipoecogeni, con margini definiti, e con una forma tondeggiante indicano un’infiltrazione tumorale.

L’accuratezza per i linfonodi mediastinici è di circa il 70-80% o più, in base all’esperienza del singolo centro.; comunque l’EUS tende a sovrastimare l’interessamento istologico (sensibilità 90%, specificità 60%).
Se si diagnostica una malattia T3-T4, il paziente ha una malattia con interessamento linfonodale nel 80% dei casi e l’identificazione dell’N1 è al momento non essenziale per il trattamento. La dilatazione esofagea eseguita prima dell’ EUS non è raccomandata per il rischio di perforazione del viscere, per la scarsa accuratezza (30-70%) dell’EUS dopo la dilatazione e poichè la maggior parte dei pazienti (90%) si presenta comunque con una malattia in stadio avanzato (T3-T4 e N1) (Catalano 1995; Dittler 1993). In un recente report eseguito su 11 pazienti con completa ostruzione del lume esofageo, con un’ECO endoscopia si è avuta una corretta stadiazione sia del T che del N attraverso il mediastino (Vickers 1998).

L’ uso di sonde ad ultrasuoni ad alta frequenza (20 MHz) o di nuove minisonde è considerato investigazionale. Sia la TC che la EUS sono raccomandati di routine per la stadiazione dello stato linfonodale. Infine, un agoaspirato sotto guida eco di linfonodi mediastinici può incrementare l’accuratezza di stadiazione linfonodale, ma è ancora considerata investigazionale(Van Dam 1997). Al momento l’uso routinario dell RMN per studiare il tumore esofageo non è raccomandato in quanto ha uguale accuratezza diagnostica della TC. Da recenti report sembra che la PET abbia una accuratezza diagnostica sullo stato linfonodale dei tumori esofagei bassi dal 48% al 90%, mentre sembra essere più sensibile della TC nel diagnosticare metastasi regionali (45-92% vs 30-40%) (Flanagen 1997; Luketich 1997; Block 1997; Kole 1998). L’utilizzo della PET rimane ancora investigazionale. L’impatto di tecniche mini-invasive, come la toracoscopia o la laparoscopia in fase di stadiazione è considerato ancora investigazionale (Krasna 1998). L’accuratezza di procedure di toracoscopia nel valutare l’estensione di linfonodi regionali è del 93%. La toracoscopia è anche utile nelle biopsie sul mediastino quando direttamente interessato. La valutazione di metastasi linfonodali mediastiniche è facilitata dall’utilizzo dell’ECO. La laparoscopia e la toracoscopia migliorano l’accuratezza diagnostica sulle metastasi linfonodali.

4.3.4 Metastasi a distanza

Una lastra del torace, un’ ECO epatica, una TC del torace e dell’addome sono raccomandate nella stadiazione del tumore esofageo per il riscontro di metastasi viscerali. Metastasi ai linfonodi celiaci sono maggiormente riscontrate con l’utilizzo della TC (accuratezza dell’80%) rispetto che dall’ECO (accuratezza dell’ 70%). LA TC è molto più accurata nella diagnosi di metastasi a distanza sia toraciche che addominali. Queste indagini sono raccomandate prima di un’accurata stadiazione del T e del N con la eco-endoscopia.L’associazione di TC e EUS hanno un’accuratezza diagnostica complessiva del 85% (Botet 1991). La PET incrementa la possibilità di riscontrare metastasi a distanza in quel 20% di pazienti nei quali la radiologia convenzionale non ha riscontrato metastasi, soprattutto nell’adenocarcinoma dell’esofago basso, e può incrementare il numero di interventi chirurgici inutili eseguiti su pazienti in realtà inoperabili (Luketich 1997; Flanagan 1997; Kole 1998; Block 1997). L’uso della PET al momento è considerato investigazionale o opzionale nei pazienti seguiti per un tumore esofageo del terzo inferiore toracico. Una scintigrafia ossea o una TC dell’encefalo sono consigliati solo per casi con specifica indicazione, L’impatto di una chirurgia mininvasiva, come la toracoscopia o la laparoscopia è considerato al momento investigazionale.La laparoscopia identifica metastasi radiologicamnete misconosciute(peritoneali o epatiche) in circa il 6% dei pazienti con tumore esofageo e in circa il 20% dei pazienti con adenocarcinoma del III inferiore o della giunzione gastroesofagea, prevenendo in un 6-15% dei casi chirurgie di esplorazione toraco-addominale inutili. (O’Brien 1995; van Dijkum 1997; Luketich 1997 (b); Bonavina 1997).

4.4 Valutazione di resecabilità

4.4.1 Valutazione chirurgica

Lo scopo di questa valutazione è di predire la fattibilità di una resezione radicale (R0) che rappresenta il più importante fattore prognostico. Un definzione condivisa di quale sia la corretta radicalità non è stata ancora raggiunta. I criteri dell UICC che definiscono la presenza o assenza di residuo neoplastico dopo la chirurgia sono:
RX: la presenza di tessuto tumorale residuo non può essere valutata
R0: nessun residuo di tessuto tumorale
R1: residuo microscopico di tessuto tumorale
R2: residuo macroscopico di tessuto tumorale
Per predire un resezione R0 è determinante la valutazione dello stadio del T e l’infiltrazione delle strutture circostanti. Come riportato da studi europei, il tasso di resecabilità varia dal 20% per il T4, al 50% per il T3 e 80-90% per i T1-T2 (Siewert 1994). I tumori T1 e T2 al di sopra della biforcazione tracheale , i T1-T2 e T3(e eccezionalmente i T4) sopracarenali possono essere considerati radicalmente resecabili (Dittler 1993). Una stadiazione preoperatoria è un momento critico per la corretta valutazione di resecabilità, e una stadiazione preoperatoria non invasiva risulta inadeguata per determinare correttamente la resecabilità chirurgica (Roth 1994). La predizione di resecabilità data dall’EUS è del 72-92%. Utilizzando la correlazione chirurgica come una prova, c’è una differenza sostanziale di R0 in base all’istologia (80% per gli adenocarcinoma e 60% per i tumori squamocellulari). Queste differenze sono dovute alla diversa diffusione lungo la sottomucosa che il tumore sqamocellulare dimostra di avere, con quindi maggior incidenza di estensione distale e prossimale dal margine di resezione (R1); e questo tipo di diffusione non è diagnosticabile con l’EUS . Il tasso di resezione R0 nei tumori stenosanti risulta esserci solo in un 25% di casi (Dittler 1993). L’accuratezza di TC o RMN per valutare la resecabilità(in termini di invasione aortica, pericardica o tracheobronchiale) va dal 65% al 85% (Takashima 1991; Botet 1991). Un’esperienza preliminare che ha combinato l’utilizzo dell’eco-endoscopia con la laporoscopia endoscopica(LUS) per la valutazione di resecabilità di tumori del tratto gastrointestinale ha dimostrato che questa combinazione risulta superiore alla TC+ EUS o a laparoscopia o EUS: EUS + LUS hanno identificato tutti I pazienti non resecabili, mentre la TC+ EUS,laparoscopia, EUS hanno avuto una sensibilità rispettivamente del 14%, 36%, e 79%. Il loro utilizzo è tuttavia ancora investigazionale (Finch 1997; Mortensen 1996). In un piccolo studio, l’accuratezza riportata per valutare la resecabilità è stata del 6% per la TC, 88% per la PET e 92% per la PET + TC (Kole 1998 ).

4.4.2 Valutazione clinica

In aggiunta alle valutazioni diagnostiche per lo stadio tumorale e per la resecabilità, l’operabilità di un paziente deve essere valutata anche in base alla presenza di malattia concomitanti o alla presenza di fattori di rischio sia per l’anestesia che la chirurgia. I pazienti con un tumore esofageo sono spesso dei forti fumatori è soffrono di BPCO o di malattie polmonari restrittive, inoltre possono essere forti bevitori con concomitante cirrosi epatica. Una valutazione di routine della funzione cardiopolmonare, epatica e renale e dello stato nutrizionale di questi pazienti è raccomandata con un’evidenza R. Una valutazione cardiologia si può eseguire oltre che con la visita, anche con un ECG, una lastra del torace ed eventualmente con un ECG sotto sforzo. La funzione respiratoria si può valutare clinicamente, attraverso un emogasanalisi e attraverso la valutazione spirometrica. La funzione epatica è determinata con la classificazione di Child Pugg e dal tempo di protrombina In pazienti selezionati con un sospetta patologia epatica alcolica, una laparoscopia per valutare la presenza di ipertensione portale (indice che controindica una chirurgia esofagea) è raccomandata con un tipo R di evidenza. E’ stato recentemente riportato che il rischio di morte operatoria per i pazienti con tumore esofageo è aumentata in base allo stato generale (Karnofsky e stato mentale), alla funzionalità cardiaca (in base alla valutazione cardiologia), alla valutazione epatica (in base al test respiratorio con aminopirine e alla presenza di cirrosi), alla funzione respiratoria (valutata come capacità respiratoria e pressione parziale di ossigeno arteriosa ). Inoltre un’età avanzata è legata ad un aumento del rischio di mortalità. Il calcolo del rischio è basato sulla valutazione di ogni singolo parametro e ne stabilisce un alto- medio o basso rischio. L’inclusione della classificazione del rischio nella selezione del paziente e dell’approccio chirurgico hanno determinato una riduzione del rischio operatorio dal 9.4% (nel periodo 1982-1993) al 1.6% (nel periodo dal 1994-1996) all’interno del medesimo ospedale (Bartels 1998). Pertanto il calcolo per rischio individuale e la sua inclusione nel processo di decisione chirurgica risulta utile.

4.5 Procedure di ristadiazione

4.5.1 Valutazione della risposta dopo trattamento combinato

Il valore della ristadiazione è differente in base al trattamento eseguito. Se è stata eseguita una chemio-radioterapia definitiva si andrà a valutare il raggiungimento o meno di una remissione completa. Questa informazione è utile per definire la prognosi di quei pazienti che, avendo raggiunto una remissione completa, hanno una reale possibilità di guarigione. Se invece il piano di cura prevede un trattamento neoadiuvante a cui fare seguire un trattamento chirurgico, la ristadiazione serve per escludere i pazienti inoperabili o i pazienti che hanno raggiunto una remissione completa e per cui potrebbe essere inutile un trattamento chirurgico. Sfortunatamente il raggiugnimento di una corretta ristadiazione dopo trattamento di chemioradioterapia è di difficile esecuzione. L’accuratezza nel determinare l’estensione tumorale infatti risente delle stesse limitazioni di quelle della stadiazione tumorale e di quelle legate ai trattamenti locoregionali. La valutazione della risposta tumorale è raccomandata con un livello R di evidenza sia con una valutazione radiologica che endoscopica. I principali problemi di questi metodi sono legati alla difficoltà nel distinguere tra tessuto tumorale residuo e tessuto necrotico o fibrotico. L’accuratezza dell’EUS nella valutazione di risposta al trattamento varia dal 27 al 82%. La PET è l’unica metodica in grado di valutare la presenza di tessuto ipercaptante ad incrementato metabolismo. Il [18F] fluorodeoxyglucose (FDG) è infatti preferenzialmente captato da quei tessuti ad alto utilizzo di glucosio tra cui le cellule tumorali maligne. Studi pilota hanno dimostrato il valore della PET-FDG per valutare la risposta tumorale dopo trattamento combinato e si è visto come abbia maggiore accuratezza rispetto alla TC ed alla EUS. LA FDG PET-TC è una promettente strada da considerare per la valutazione della risposta tumorale.: i vantaggi della PET TC includono una migliore valutazione sulla localizzazione della lesione ed una migliore distinzione tra captazione del radiofarmaco (patologica o fisiologica). La PET TC è in grado di dare maggiori informazioni rispetto alla sola PET nel valutare anche le localizzazioni linfonodali e le metastasi. (Westerterp 2005; Wong 2008).

4.5.2 Valutazione della recidiva locale

La valutazione eco-endoscopica ha una sensibilità del 95% ed una specificità del 80% nel riconoscere recidive anastomotiche asintomatiche (Lightdale 1994).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Fasi di malattia

Il tumore esofageo si potrebbe presentare come malattia localizzata o con metastasi a distanza. Poiché l’esofago non possiede una sierosa e la malattia rimane asintomatica per un lungo periodo, si ha spesso un’invasione diretta delle strutture adiacenti. Nel lungo periodo in cui il tumore rimane asintomatico e con la compresenza di un abbondante drenaggio linfatico, si ricontrano frequentemente metastasi linfonodali. Il tumore dell’esofago è una malattia con un’alta incidenza di metastasi a distanza, nonostante questo la clinica di esordio il più delle volte non è legata alle localizzazioni a distanza. Per i tumori 5 cm, il10% sono localizzati, il 50% presentano infiltrazione delle strutture adiacenti, il 60% hanno metastasi linfonodali e il 45% metastasi viscerali. Nei 2/3 dei casi una malattia linfonodale è presente alla diagnosi. La localizzazione linfonodale in base alla localizzazione primitiva del tumore è così distribuita (Akiyama 1994) :
a. l’esofago toracico alto: il 46% ha un’invasione dei linfonodi cervicali, il 56% dei linfonodi mediastinici e il 12% un interessamento dei linfonodi addominali.
b. l’esofago toracico medio: 30% di interessamento dei linfonodi cervicali, 53% interessamento dei linfonodi mediastinici, 40% dei linfonodi addominali.
c. l’esofago toracico basso: 27% di interessamento dei linfonodi cervicali, 58% interessamento dei linfonodi mediastinici, 74% dei linfonodi celiaci.
In sede autoptica si è dimostrato che il 70% dei pazienti aveva metastasi linfonodali e il 50% metastasi viscerali presentava

5.2 Fattori prognostici

5.2.1 Fattori prognostici

La presenza dopo la chirurgia di malattia macroscopica (R2) e di residuo tumorale microscopico (R1) sono il più importante fattore prognostico. LA probabilità di sopravvivenza a 5 anni è del 40% per gli R0 e si riduce al 5-15% per gli R1 e allo 0% per gli (R2) (Siewert 1994; Hermanek 1995).
L’infiltrazione tumorale attraverso la parete dell’organo è uno dei più importanti fattori prognostici in correlazione con lo stadio del T e la sopravvivenza. Metastasi intramurali possono avere un significato prognostico (Takubo 1990). Nonostante l’interessamento linfonodale sia legato all’infiltrazione tumorale, è l’interessamaneto linfonodale a rappresentare il più importante fattore prognostico (N0 vs N1). I pazienti con metastasi linfonodali ai linfonodi non regionali hanno una prognosi peggiore di quei pazienti con localizzazione solo ai linfonodi regionali. Nel tumore a cellule squamose, sia il numero di linfonodi interessati (più di 4 per i report giapponesi o americani, più di 7 per i report europei) e la ratio dell’invasione dei linfonodi rimossi (ratio favorevole meno del 20% ) correla con la sopravvivenza nelle analisi multivariative (Siewert 1994; Roder 1994; Korst 1998; Kawahara 1998). Le micrometastasi nei linfonodi locali (definite come cellule tumorali singole o piccoli grappoli di cellule riscontrate nei linfonodi esaminati con l’ analisi immunoistochemiche attraverso gli anticorpi monoclonali) sono l’equivalente prognostico della presenza di metastasi; i pazienti con cellule tumorali in sede linfonodale all’immunoistochimica hanno un tempo libero da malattia e soprattutto sopravvivenze simili a quei pazienti con conclamato N1 istopatologico (Izbicki 1997; Natsugoe1998). Per I pazienti con N0 la prognosi dipende dall’estensione del T .Sopravvivenze simili a 5 anni sono state conseguite per pazienti con malattia T1N0 e T2N0 , mentre la sopravvivenza per pazienti con malattia T3N0 hanno un andamento simile ai pazienti con malattia N1 (Killinger 1996 ; Korst 1998). Nell’adenomacarcinoma dell’esofago la prognosi è legata all’infiltrazione tumorale dello spessore dell’organo e all’infiltrazione dei linfonodi asportati se inferiore al 30% . La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con una infiltrazione sfavorevole dei linfonodi è pari allo 0% (Hoelscher 1995). Il significato prognostico del tumore tipo (adenocarcinoma rispetto allo spinocellulare) e la differenziazione istologica rimane controversa. Nei pazienti operati l’esito sembra relativo alla stadio, mentre il tipo istologico non è una variabile indipendente. (Lieberman 1995). La possibile classificazione ha qualche significato prognostico,ma il suo significato indipendente è ostacolato dalla scarsa riproducibilità istologica e dall’eterogeneità del tumore (Klimstra 1994).
Il contenuto del DNA è stato mostrato essere un fattore prognostico in poche analisi multivariative,comunque un consenso è mancante riguardo al significato prognostico dell’aneuploidia nei tumori dell’ esofago. Il significato dei marcatori molecolari come la sovra-espressione di EGFR e TGF alpha, l’ espressione della proteina bcl-2 , dell ciclinaD, della catenina o delle perdite cromosomiche (17 p o 18q) devono ancora essere validate.Le aberrazioni di P53 sono molto comuni , ma non sembrano indipendentemente incidere sulla prognosi. (Coggi 1997; Hardwick 1997).La perdita di peso del 10-15% e sopratutto lo stato di performance sono due aggiuntivi fattori prognostici rilevanti

5.2.2 Fattori predittivi

Tumori superficiali o esofitici sono fattori predittivi di risposta al trattamento radiante o al trattamento combinato di chemio-radioterapia. I carcinomi a cellule squamose possono essere più chemioresponsivi. Più il tumore è vicino allo stomaco e meno risponde alla chemio-radioterapia (Denham 1996). Un pleomorfismo nucleare di alto grado, riscontrato in sede di biopsia diagnostica, sembra correlare ad una risposta alla chemioterapia, mentre un’espressione di p53 probabilmente è un indice di non risposta (Lam 1997).

6. TRATTAMENTO

6.1 Esofago di Barrett

6.1.0 Trattamento complessivo

Lo scopo del trattamento è all’inizio la regressione dell’esofago di Barrett (vedi paragrafo 6.1.1), la precoce diagnosi di lesioni precancerose (vedi paragrafo 6.1.2) o di tumori iniziali (vedi paragrafo 6.1.3).

6.1.1 Il trattamento dell’esofago di Barrett

Il trattamento dell’esofago di Barrett è lo stesso di quello della malattia da reflusso gastroesofageo(chirurgia antireflusso, soppressione dell’acidità gastrica), ma non c’è evidenza che queste terapie siano utili per fare regredire l’epitelio di Barrett. Quindi, dopo una terapia di successo,in questi pazienti rimane il rischio di sviluppare un adenocarcinoma. L’asportazione con terapia laser o fotodinamica dell’epitelio della mucosa colonnare risulta essere promettente ma limitato da un’ablazione che risulta incompleta e dall’alta incidenza di restringimenti, rimane pertanto una procedura investigazionale.

6.1.2 Il trattamento della displasia ad alto grado nell’Esofago di Barrett

LA diagnosi di displasia ad alto grado dovrebbe essere confermata da un patologo esperto,tenendo conto che nel 20-30% dei casi si riscontra un tumore invasivo. (Ruol 2004). I reports riguardo alla storia naturale di questa patologia sono qualche volta contradditori, ma suggeriscono che il 10-30% dei pazienti con displasia ad alto grado nell’esofago di Barrett evolvono in una patologia maligna entro i 5 anni dalla diagnosi (Spechler 2005). Nella maggior parte dei centri l’esofagectomia è ancora il trattamento preferito per eliminare il rischio di carcinoma o di scoprire e trattare un carcinoma invasivo, con una probabilità di sopravvivenza a 5 anni dell’80-100%<; l’esofagectomia dovrebbe essere eseguita in un centro con una grande esperienza con quindi una bassa mortalità e morbilità postoperatoria. Le resezioni dell’esfoago distale e della giunzione gastroesofagea con l’interposizione di un’ansa sterile (procedura Merendino) potrebbe essere un’alternativa all’esofagectomia in pazienti selezionati (Stein 2007). However an operative mortality rate from 3% to 16% is reported. Comunque, un’attenta e continua sorveglianza (ogni 3-6 mesi) o un’esofagectomia sono indicati solo come utilizzo clinico individualizzato considerando l’età e il rischio chirurgico con un livello di evidenza di tipo R. (Siewert 1997; De Meester 1998). La resezione della mucosa per via endoscopica (EMR) sta diventando un’alternativa valida all’esofagectomia. Questa tecnica endoscopica permette un’escissione della lesione mucosa, permettendo una valutazione istopatologica del pezzo per valutare la completa o incompleta escissione della lesione. EMR potrebbe essere considerata un’alternativa accettabile rispetto alla chirurgia in pazienti altamente selezionati con un’unica e piccola lesione (meno di 2 cm di diametro), ma ancora non ci sono dati di studi randomizzati. L’EMR dovrebbe essere eseguita solo in centri altamente specializzati e dopo aver valutato la lesione con eco-endoscopia. La terapia protodinamica è appropriata per uso clinico individualizzato in pazienti ad elevato rischio opertatorio con un livello di evidenza 3 (Laukka 1995; Wright 1997; Gossner 1998).

6.1.3 Il trattamento del tumore in stadio iniziale nell’esofago di Barrett (T1a mucoso, T1b sottomucoso)

L’ Early cancer è definito quel tumore limitato alla mucosa ed alla sottomucosa (T1a e T1b rispettivamente). Il trattamento standard per l’adenocarcinoma in stadio precoce nell’esofago di Barrett è la chirurgia con un livello di evidenza di tipo C (Siewert 1997 ; Hölscher 1997). L’esofagectomia subtotale transiatale e la gastrectomia prossimale entrambi con asportazione in toto dei linfonodi mediatinici distali e lungo il tripode celiaco (una linfadenectomia quindi in due settori) sono appropriati di uso clinico individualizzato con un’evidenza di tipo 3 (Hölscher 1997). In casi selezionati, la resezione limitata dell’esofago distale e della giunzione esofagogastrica con interposizione sterile danno un medesimo risultato oncologico (Stein 2007). Una resezione R0 può essere raggiunta nel 100% dei pazienti con una bassa mortalità e morbidità postoperatoria e una sopravvivenza a 5 anni del 80-100%. Un’esofagectomia mini invasiva per via toracoscopia o laparoscopica è eseguibile ma il vantaggio risulta al momento debole (Law 2006; Kato 2007 ). Dal momento che l’interessamento linfonodale in queste forme di T1a mucoso è molto bassa, l’esofagectomia senza linfadenectomia o la mucosectomia endoscopica (per lesioni piatte e non più grandi di 2 cm) o la terapia protodinamica con 5-ALA sono suscettibili di utilizzo clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza (Siewert 1997; Wright 1997; Gossner 1998; Lambert 1998; Ruol 2004).Tutti i tumori < o = a 2 cm di profondità sono completamente asportati con la PDT (Gossner 1998). Mentre gli adenocarcinoma multifocali che nascono su un esofago di Barrett (segnalati nel 15% dei casi) e una stadiazione preoperatoria inadeguata limitano questa procedura a quei pazienti con un alto rischio operatorio (Siewert 1997). I pazienti con un’infiltrazione della sottomucosa T1b, hanno un’interessamento linfonodale nel 16-41%, pertanto si raccomanda di eseguire una chirurgia di resezione e la linfadenectomia regionale. Nei pazienti con un carcinoma di BArrett avanzato potenzialmente resecabile le opzioni di trattamento sono quelle descritte più avanti per il tumore dell’esofago toracico (Siewert 1997).

6.2 Il tumore dell’esofago cervicale

6.2.0 Strategia generale di trattamento

Lo scopo del trattamento è la cura definitiva. In base alle linee guida del NCCN 1.2007 la chemio-radioterapia è la modalità di trattamento preferita per il tumore dell’esofago cervicale con un’evidenza di tipo C. La chirurgia di salvataggio se necessaria, può rappresentare l’opzione terapeutica con un livello 3 di evidenza (Soto Parra 1997). La chirurgia rappresenta un trattamento di seconda scelta con un’evidenza di tipo C nei tumori locali e locoregionali per I pazienti con malattia operabile resecabile (vedi paragrafo 6.2.1). La radioterapia postoperatoria non è raccomandata , la chemio-radioterapia postoperatoria dipende dai fattori di rischio (vedi dopo). Per i pazienti con un tumore non resecabile o inoperabili (vedi paragrafo 6.2.2) Il trattamento standard per quei pazienti in buone condizioni generali è la chemio-radioterapia con un tipo R di evidenza (Herskovic 1992; Al Sarraf 1997; Cooper 1999). Il trattamento per il tumore avanzato in pazienti in cattive condizioni generali deve essere individualizzato in base allo stadio, alle caratterische del tumore e alle condizioni mediche del paziente e dalle preferenze dello stesso.

6.2.1 La chirurgia del tumore dell’esofago cervicale

La terapia chirurgica per i tumori dell’esofago cervicale sono per di più basati in base alla sede di origine del tumore, alla sua estensione locale ed allo stato linfonodale. L’interessamento della sottomucosa lungo l’esofago è possibile fino a 3 cm nei tumori dell’ipofaringe e fino a 5 cm per i tumori dell’esofago cervicale e dovrebbero essere valutati in sede endoscopica. Dato che è nota la tendenza all’invasione della sottomucosa, un’ampia resezione prossimale è necessaria. La necessità di un margine ampio di resezione determina di considerare non solo di un’esofagectomia ma anche di una laringectomia. Quindi il sito e l’estensione del tumore dovrebbero indicare la larghezza e il tipo di resezione faringo-laringo-esofagea, a seguire quindi è da valutare il tipo di ricostruzione. La faringo-laringectomia e l’esofagectomia transiatale sono l’approccio standard con evidenza di tipo C per i tumori dell’esofago cervicale. La faringo-laringo-esofagectomia include anche la tiroidectomia totale, la paratiroidectomia e la dissezione del collo bilaterale con preservazione delle giugulari, dei nervi spinali e del muscolo sternocleidomastoideo. La resezione totale linfonodale include i linfonodi sottomandibolari profondi e i giugulari superficiali, i paratracheali, i periesofagei, i ricorrenziali, e i sovraclavicolari in continuità con il blocco operatorio faringo-laringo-esofageo. Qualche volta è possibile preservare uno o entrambi i poli superiori della ghiandola tiroidea di modo tale da prevenire l’ipotiroidisno e se possibile l’ipoparatiroidismo.Per evitare le alterazioni del metabolismo del calcio, le ghiandole paratiroidi possono essere asportate e reimpiantate, dopo conferma istologica, nel muscolo supinatore dell’avambraccio. La faringo-laringectomia associata a esofagectomia dell’esofago cervicale è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R per i tumori interessanti l’ipofaringe e per i piccoli tumori interessanti la parte prossimale dell’esofago cervicale, quando sussiste una sufficiente parte di esofago (3 cm) di margine distale libero da malattia. Una resezione che preservi la laringe è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R solo per tumori selezionati interessanti la parte distale dell’esofago. Comunque è da ritenersi comune l’interessamento linfonodale lungo la catena del nervo laringeo ricorrente ed è frequente il rischio di recidiva in questa sede. Inoltre, i risultati funzionali dopo un intervento di preservazione della laringe sono comunque lontani dall’essere considerati interventi ottimali in quanto è alto il rischio di alterazioni dell’eloquio e della deglutizione, che possono essere legate ad alterazioni della coordinazione faringo-esofagea o a danni del nervo laringeo: a dispetto quindi della preservazione laringea , una tracheotomia temporanea o definitiva, e successivamente una laringectomia ritardata risultano spesso indispensabili.

Un’ esofagegtomia totale transtoracica è l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C quando il tumore si estende oltre l’ingresso toracico, ed in presenza di un tumore sincrono dell’esofago toracico. La ricostruzione del viscere (con pull up gastrico o interposizione del colon) potrebbero essere l’opzione standard per sostituire l’esofago toracico. Queste tecniche ne permettono l’esecuzione in un’unica seduta: l’alimentazione per bocca è rapidamente raggiunta con buoni risultati funzionali a costo di tassi di morbidità e mortalità accettabili. La prima scelta come opzione standard per la ricostruzione dopo la faringo-laringo-esofagectomia totale è l’utilizzo dello stomaco, con un livello di evidenza di tipo C , ed è in grado di evitare problemi nel lungo periodo, è inoltre eseguibile in quei pazienti con tumori sincroni o disseminati, ed è caratterizzata da minor complicanze post operatorie rispetto all’interposizione del colon. L’utilizzo di un’ansa colica è utilizzato in quei pazienti che sono stati precedentemente operati in sede gastrica o con malattie gastriche che rendono quindi lo stomaco inutilizzabile. Nei casi di resezione segmentaria dell’esofago cervicale, la ricostruzione è eseguita utilizzando un’ansa libera digiunale con una microanastomosi vascolare

6.2.2. Pazienti con malattia non resecabile o inoperabile

Quando sussiste un interessamento delle strutture carotidee e/o una fissità della fascia prevertebrale e/o una massiva infiltrazione dei tessuti molli del collo, il tumore è considerato non resecabile. Il trattamento medico in questi pazienti è, se in buone condizioni, la chemio-radioterapia con un livello di evidenza di tipo R (Herskovic 1992; Al Sarraf 1997; Cooper 1999). Invece il trattamento dei pazienti in cattive condizioni generali deve essere individualizzato in base allo stadio, alle condizioni mediche ed alle preferenze del paziente. L’intento del trattamento palliativo è di sollevare rapidamente il paziente dal disturbo disfagico senza una lunga ospedalizzazione. Procedure singole sono spesso combinate insieme in base all’evoluzione della malattia.

6.3 Il trattamento del tumore dell’esofago toracico

6.3.0 Strategia di trattamento generale

Lo scopo del trattamento è la cura definitiva. La chirurgia è il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C (Flood 1995; Fink 1995; NCCN V.1.2007) per le malattie locali in pazienti operabili. Lo scopo della chirurgia dovrebbe essere la resezione R0 . Si stanno ancora definendo I criteri per uniformare il trattamento chirurgico. Lo scopo di una chirurgia potenzialmente curativa è il raggiungimento di una resezione R0, pertanto le resezioni R1-R2 sono da considerarsi trattamenti palliativi. Il raggiungimento del R0 è determinato dalla profondità del T e dall’infiltrazione delle strutture circostanti. I tassi di resecabilità variano dal 20% per i T4, al 50% per i T3, all’80-90% per i T1-T2 (Siewert 1994). La probabilità di raggiungere una resezione R0 per I tumori in stadio avanzato è maggiore per le patologie sottocarenali.

I tumori T1 e T2 al di sopra della biforcazione e i carcinomi sottocarenali T1-T2-T3 (e eccezionalmente i T4) possono essere considerati radicalmente resecabili (Dittler 1993). La stadiazione preoperatoria è critica ma ha lo scopo di predire la resecabilità, ma una stadiazione non invasiva preoperatoria risulta inadeguata. Può essere impossibile predire correttamente la resecabilità prima di una valutazione intraoperatoria (Roth 1994). Il tasso di mortalità è del 2- 10% in centri specializzati. Una valutazione medica generale è richiesta per una accurata selezione del paziente. La sopravvivenza a lungo termine in pazienti resecati in stadio I è del 70%, per i pazienti in stadio II varia dal 10 al 35%, per quelli in stadio III <15% e per quelli in stadio IV <5%. Risultati a lungo termine più recenti avuti con la chirurgia risultano più incoraggianti, anche grazie ad una stadiazione preoperatoria e ad una selezione del paziente più adeguata che hanno reso possibile un aumento dei tassi di resecabilità ed hanno ridotto la mortalità postoperatoria. La prognosi per l’adenocarcinoma in stadio precoce è migliore rispetto al tumore spinocellulare nel medesimo stadio; la sopravvivenza a 5 anni per i tumori in stadio precoce risulta essere più del 50% dopo trattamento chirurgico (Siewert 1997). Per i pazienti con malattia localmente avanzata ma operabili l’opzione di trattamento risulta essere: chirurgia, chirurgia seguita da chemio-radioterapia adiuvante, chemioradioterapia o chemioterapia seguita da chirurgia o chemioradioterapia definitiva. C’ è evidenza come il trattamento di chemioradioterapia neo-adiuvante sia superiore al solo trattamento chemioterapico adiuvante (Gebski 2007). La radioterapia preoperatoria così come quella post-operatoria sono indicate per un trattamento clinico individualizzato. La terapia postoperatoria dipende dalla diffusione e dal sito del tumore, dallo stato linfonodale, dall’istologia e dai margini di resezione. In generale, le situazione senza un R0, richiedono un trattamento di chemioradioterapia adiuvante con un livello di evidenza di tipo C . Gli adenocarcinomi T3N0 o TxN+ potrebbero beneficiare di un trattamento chemioterapico o chemioradioterapico con un livello di evidenza di tipo C. L’intento del trattamento palliativo è la rapida risoluzione della disfagia senza una lunga ospedalizzazione. Spesso si utilizzano a tal proposito più procedure combinate.

6.3.1 Chirurgia del tumore dell’esfago toracico

Nei tumori resecabili dell’esofago in pazienti ad alto rischio operatorio per un’esofagectomia transtoracica ed in non buone condizioni generali, l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C è l’esofagectomia transiatale in videotoracoscopia con un pull-up gastrico e una linfadenectomia addominale e mediastinica inferiore , attraverso una laparotomia mediana sopraombelicale, e una cervicotomia sinistra. L’utilizzo di tecniche miniinvasive per la dissezione dell’esofago toracico (esofagectomia toracoscopica) è investigazionale: lo scopo della procedura è di aumentare la radicalità paragonandola con l’esofagectomia transiatale permettendo una riduzione della morbidità respiratoria e del tasso di mortalità rispetto alla toracotomia. La resezione esofagea toracoscopica è eseguibile, in centri selezionati, in assenza di un’ampia aderenza pleurica, ma non sembra offrire chiari vantaggi rispetto alla chirurgia tradizionale, dal momento che I tassi di mortalità e morbidità sono simili ed è necessario un follow up più lungo. Queste tecniche meritano un ulteriore follow up in centri maggiormente specializzati (Peracchia 1997; Osugi 2005; Palanivelu 2006). La ricostruzione in due fasi è investigazionale (Bartels 1998).Il trattametno standard per i pazienti a basso rischio operatorio affetti da un tumore del tratto esofago toracico sovra-carenale e in sede pericarenale è l’esofaectomia totale per via transtoracica, con un pull-up gastrico ed una linfadenectomia addominale e mediastinica estesa o totale con livello di evidenza di tipo C. Per raggiungere una resezione R0,si devono asportare almeno 8 cm di esofago macroscopicamente libero da malattia oltre il margine prossimale del tumore. L’approccio standard è attraverso una toracotomia posterolaterale destra nel 5° spazio intercostale, una laparotomia mediana sopraombelicale ed un’incisione cervicale. Il vantaggio di questo approccio consiste nella possibilità di dare due campi di linfoadenectomia, mediastinico ed addominale alto, e di permettere una dissezione completa sotto una visione diretta. Ad un approccio in sede laterocervicale sinistra si preferisce un’ anastomosi esofagogastrica, dal momento che riduce il rischio di un danno al nervo laringeo ricorrente durante la dissezione. Il pull up gastrico è la tecnica di ricostruzione preferita: l’utilizzo di un’ansa del colon si opta nei casi di lesioni gastriche o nei casi di esofago-gastrectomia totale o di lunghezza gastrica minima (DeMeester 2001; Deschamps 1995).

Una linfadenectomia su 3 campi (addominale, mediastico e cervicale) è praticata comunemente in Giappone; in questi pazienti con tumori squamosi sovra e iuxta carenali dell’esofago si ha un incremento del tasso di sopravvivenza e una riduzione del rischio di recidive utilizzando questo approccio (Tachibana 2003). Nei centri Europei un approccio di linfoadenectomia così esteso è riservato solo ai pazienti con un tumore dell’esofago alto per l’alto rischio di morbidità e il basso impatto sulla sopravvivenza legato a questa procedura. In un recente studio multicentrico è stato riportato che il numero di linfonodi asportati durante un’esofagectomia è un fattore predittivo indipendente di sopravvivenza. Un minimo di 16 linfonodi asportati è necessario per massimizzare il beneficio sulla sopravvivenza (Altorky 2008; Peyre 2008 ). Comunque, dall’esecuzione di una linfoadenectomia limitata ai linfonodi mediastinici alti sino all’esecuzione di una linfoadenectomia amplificata a 3 campi, si ha un notevole incremento di morbidità, in particolare un incremento del numero di lesioni al nervo ricorrente ed un incremento della morbidità respiratoria. Pertanto la resezione linfonodale estesa deve essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato per pazienti selezionati a basso rischio ed in centri altamente specializzati per questo approccio con un livello di evidenza 3 (Kato 1991; Isono 1991; Fuijta 1995). Il trattamento standard per i pazienti a basso rischio con malattia sottocarenale è l’esofagectomia transtoracica subtotale, con un pull up gastrico e una linfadenectomia addominale superiore e mediastinica standard. La dissezione dei linfonodi cervicali in questi pazienti è dibattuta, legata sia alla bassa incidenza di metastasi cervicali che alla scarsa differenza di sopravvivenza per quei pazienti trattati con linfadenectomia a 2 o 3 campi, anche se questa differenza è più evidente per i pazienti con un tumore dell’esofago medio (39% versus 57% per l’esofago medio, 39% versus 48% per l’esofago basso). Potrebbe essere speculativo che, l’introduzione di nuove tecniche diagnostiche, come la FDG PET, possa incrementare l’ accuratezza della stadiazione clinica rivelando la presenza di linfonodi patologici cervicali. L’approccio standard è eseguito attraverso una toracotomia destra dal 5° spazio intercostale ed una laparotomia sopra-ombelicale mediana. Dati di letteratura indicano che una esofagectomia può essere eseguita con una bassa mortalità, al di sotto del 5% in centri con alta affluenza e meno del 2% in centri d’eccellenza. La mortalità post-operatoria risulta invece superiore al 10 % in centri di bassa affluenza (Casson 2005).

Complicanze postoperatorie maggiori o minori variano dal 40 al 80 % in base al tipo di popolazione, alla presenza di comorbidità, all’estensione della resezione ed in particolare al tipo di centro di riferimento (Lerut 2005). Un accordo sulla classificazione anatomica delle differenti estensioni di dissezione linfonodale per il tumore dell’esofago toracico è stato recentemente raggiunto. Il compartimento addominale (compartimento I) raggruppa tutte le stazioni linfonodali comprese tra il margine pancreatico superiore, lo iatus esofageo, l’ilo splenico e il legamento epatoduodenale e l’arteria gastrica destra.L’aorta è il limite posteriore. Nel compartimento mediastinico (compartimento II) sono descritti 3 differenti livelli di linfoadenectomia: la linfoadenectomia “standard”, con la rimozione dei linfonodi paraesofagei, sottocarenali e peribronchiali di destra. La linfoadenectomia estesa dove la dissezione è estesa ai linfonodi apicali di destra (paratracheali di destra del tronco brachio-cefalico e ricorrenziali di destra) e la così detta “mediastinica totale” dove la dissezione coinvolge anche paratracheali e ricorrenziali di sinistra. Il compartimento cervicale (compartimento III) interessa i linfonodi profondi interni (ricorrenziali), i linfonodi profondi esterni (intorno alla vena giugulare interna e inferiormente in continuità con i linfonodi ricorrenziali), i linfonodi profondi laterali (linfonodi del nervo spinale accessorio nella parte inferiore del collo) e i linfonodi sovraclaveari. Il 3° livello di linfoadenectomia è la più ampia estensione di linfadenectomia eseguibile per un tumore dell’esofago toracico. Può essere definito come rimozione di linfonodi addominali e cervicali con una linfoadenectomia mediastinica estesa o totale. Una linfoadenectomia estesa a 2 campi indica la rimozione dei linfonodi addominali con una estesa (2-livello 1) o totale (2-livello 2) linfoadenectomia mediastinca

Una più estesa linfoadenectomia può incrementare la sopravvivenza anche nei carcinomi squamocellulari con un limitato numero di linfonodi metastatici (meno di 4 linfonodi o un interessamento < al 20% o confinato a uno o due dei tre compartimenti anatomici) (Roder 1994; Altorki 1997; Akiyama1994; Nishimaki 1998; Kawahara 1998; Kato 2007).

La sopravvivenza a 5 anni in tutti i pazienti operati è del 24%, per gli R0 è del 40% sia per studi europei, che giapponesi o americani, indipendentemente dall’istotipo. LA probabilità di sopravvivere a 5 anni per pazienti con tumore squamocellulare stadio I R0 è del 70% (90-100% per i T1 della mucosa, 50% per i T1 della sottomucosa) e si riduce al 20-50% per gli stadio IIa-IIb, al 10-20% per gli stadi III ed infine al 10% per i pazienti in stadio IV(N+). Questi dati sono riportati per i pazienti trattati con resezione en bloc e linfadenectomia di 2°livello (Siewert 1994; Roder 1994). Altorki e Skinner hanno riportato una sopravvivenza simile dopo esofagectomia en bloc con linfoadenectomia di 2° o 3° livello e hanno suggerito come una linfoadenectomia di 3° livello possa dare un beneficio cosi come una chirurgia aggressiva per gli stadi III o N1 del tumore squamocellulare o adenocarcinoma (sopravvivenza a 4 anni degli stadi III R0 è intorno al 35%) (Altorki 1997). Globalmente la differenza in termini di sopravvivenza tra il 2° e il 3° livello nel tumore squamocellulare, come riportato da recenti report giapponesi, è intorno al 10-15% (Akiyama1994; Nishimaki 1998). A dispetto di questi risultati, la linfoadenectomia di 3° livello non è attualmente considerata una procedura standard nei paesi occidentali. La maggior parte dei pazienti con un tumore localmente avanzato che potrebbe teoricamente beneficiare di una linfoadenectomia di 3° livello viene trattato attualmente con protocolli di terapia neoadiuvante. La ricostruzione del tratto alimentare è eseguita con pull up gastrico in grado di garantire una buona funzionalità con un intervento rapido e sicuro. La linfoadenectomia della piccola curvatura gastrica e dell’arteria gastrica di sinistra è eseguita con la ricostruzione del tratto gastrico. Se lo stomaco non è suscettibile di intervento per un precedente intervento chirurgico o per patologie gastriche, si utilizza un pedicello colico o digiunale . Il percorso eseguito per la trasposizione è per via mediastinica posteriore in quanto è la via più diretta con meno morbilità e con risultati funzionali migliori. Una strada alternativa nei casi di resezione R2 è l’accesso retrosternale per evitare l’interessamento del viscere interposto o da una recidiva locale o dalla radioterapia postoperatoria).

6.3.2 Tumore in stadio precoce (Tis, mucoso T1,NO)

Il trattamento standard è la chirurgia con un livello di evidenza di tipo C (Killinger 1996; Fink 1995). La sopravvivenza a 5 anni riportata è del 90-100% (Siewert 1994; Akiyama 1994; Tachibana 1997). Poichè l’ interessamento linfonodale in questo stadio di malattia non è mai riportato, l’intervento che si propone è l’esofagectomia senza linfoadenectomia o con una linfoadenectomia limitata proponibile per uso clinico individualizzato con un’evidenza di tipo 3 (Akiyama 1994; Tachibana 1997). Comunque l’inaccuratezza di una stadiazione preoperatoria in questo setting restringe il campo di applicazione clinica limitata. Peri tumori piatti di meno di 2 cm una resezione endoscopica della mucosa è opzionabile per uso clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza. Se la valutazione patologica conferma la presenza di un tumore in stadio precoce questa procedura si può considerare definitiva (Lambert 1998). Nei pazienti ad alto rischio una resezione della mucosa per via endoscopica con laser terapia e trattamento fotodinamico è opzionabile per utilizzo clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Lambert 1998).

6.3.3 Stadio I (T1 sottomucoso, NO), stadio IIA (escluso T3NO), stadio IIB

Il trattamento standard per I pazienti operabili è l’esofagectomia (esclusi i pazienti con adenocarcinoma dell’esofago distale) con un’evidenza di tipo C e una linfoadenectomia di 2 e 3 livello (Killinger 1996; Fink 1995). In presenza di una resezione R1- R2 e, se una terapia di salvataggio non è possibile, una chemioradioterapia postoperatoria è raccomandata con un livello c di evidenza, la sola RT è opzionabile per uso clinico
Il trattamento standard per gli adenocarcinoma del tratto distale dell’esofago è un’esofagectomia subtotale e una gastrectomia parziale con asportazione linfonodale con un’evidenza di tipo C (Siewert 1997). Per tumori più prossimali per i quali è possibile una metastatizzazione ai linfonodi mediastici alti, può essere richiesto un approccio chirurgico transtoracico. Questo avviene più frequentemente per gli adenocarcinoma di Barrett. Negli adenocarcinomi un approccio combinato di chemioradioterapia neoadiuvante seguito da chirurgia nei pazienti responsivi è opzionabile per uso clinico individualizzato con un livello 2 di evidenza (Walsh 1996; Gebski 2007). Il trattamento è basato sull’associazione di 2 cicli di cisplatino e 5 fluorouracile in i.c. con radioterapia concomitante (40-45 Gy/1.8-2Gyper frazione). La sopravvivenza a 3 anni con l’approccio combinato si aggira intorno al 30% paragonato al 6% della sola chirurgia. Comunque la così bassa sopravvivenza nel braccio chirurgico può essere legata ad una stadiazione inadeguata e a qualche violazione del protocollo. I risultati di un altro trial randomizzato (Urba 1997; Urba 2001) che comparavano l’esofagectomia transiatale a una chemioradioterapia preoperatoria (cisplatino+ 5FU+ vinblastina concomitante a radioterapia alla dose di 45Gy) in 100 pazienti (75% adenocarcinomi) non ha dimostrato differenze in termini di operabilità, resecabilità, mortalità postoperatoria e sopravvivenza (sopravvivenza mediana di 17 mesi).

6.3.4 T3 N0, Stadio III, IVa (per malattia linfonodale)

Le opzioni di trattamento per I pazienti con tumore dell’esofago localmente avanzato sono la chirurgia o una chemioterapia neoadiuvante o chemioradioterapia seguita da chirurgia o una chemoradioterapia definitiva. Gli stadi T3N0, III e IVa per metastasi ai linfonodi cervicali o celiaci sono tecnicamente resecabili, nonostante la percentuale di R0 risulti bassa (<30%). LA sopravvivenza a 5 anni per i pazienti R0 può raggiungere il 10-20% poiché l’approccio chirurgico è il più delle volte palliativo. Una sopravvivenza a 5 anni del 21% è stata ottenuta in pazienti con tumore dell’esofago toracico metastatico ai linfonodi celiaci, splenici e dell’arteria epatica comune (Akiyama 1994). Lo stesso risultato è osservato nei pazienti con metastasi linfonodali cervicali a partenza da un tumore dell’esofago toracico (Akiyama 1978). In questo setting di pazienti un trattamento combinato di chemioradioterapia definitiva o di chemioradioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia per I pazienti responsivi ha probabilmente lo stesso effetto in termini di trattamento palliativo e sopravvivenza.

6.3.5 Pazienti non resecabili

Per i tumori squamocellulari non resecabili in pazienti con buon performance status il trattamento standard è una chemioradioterapia combinata con un livello di evidenza 1 (Herskovic 1992; Al Sarraf 1997; Cooper 1999). La sopravvivenza a 5 anni per il trattamento combinato raggiunge il 30% se comparato con uno 0% del solo trattamento radiante. Il trattamento usato è a base di cisplatino 75 mg/sqm giorno 1 + 5 fluorouracile 1000 mg/sqm giorno 1 -4 in infusione continua per 4 cicli associato a radioterapia concomitante (50Gy). Una tossicità severa è descritta nel 40% dei casi. Nel 20% può mettere a rischio la vita del paziente come nei casi di perforazione, fistola o mielodepressione.
Una resezione chirurgica dopo chemioterapia o chemioradioterapia preoperatoria in pazienti in risposta al trattamento è opzionabile per uso clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza; la prima linea di chemioterapia con cisplatino e 5fluorouracile determina un downstaging nel 60% dei pazienti permettendo un chirurgia su tumori considerati precedentemente non resecabili (tassi di resezione del 50% con R0 nel 35%) ed aumenta la sopravvivenza nei pazienti responsivi (OS a 5 anni con R0 circa del 30-40%) (Ancona 1997; Fink 1994). Rispetto alla sola chemioterapia, la chemioradioterapia aumenta I tassi di risposta (R0 circa 50-70%, pRC nel 20-40%) in particolare per I tumori squamocellulari dell’esofago, può però anche incrementare il tasso di mortalità e morbidità postoperatorio (15-20%) (Fink 1995). La chemioradioterapia neoadiuvante è un opzione anche per l’adenocarcinoma così come per lo squamocellulare, anche se gli effetti del trattamento neoadiuvante risultano più evidenti nell’adenocarcinoma. La terapia sequenziale appare essere meno efficace rispetto alla concomitante (Gebski 2007).

6.3.6 Malattia metastatica (stadio IVb)

La chemioterapia è l’opzione standard con un’evidenza di tipo R per i pazienti in buone condizioni generali con malattia metastatica. I regimi contenenti cisplatino e 5fluorouracile o cisplatino + alcaloidi della vinca sono usati con maggior frequenza. Con diverse combinazioni i tassi di risposta nella malattia locoregionale risultano più elevati(intorno al 45-50%) rispetto a quelli con malattia metastatica (25-30%). In uno studio randomizzato di fase II l’utilizzo del solo cisplatino ha determinato tassi di risposta inferiori rispetto alla combinazione cisplatino + 5fluorouracile (18% versus 35%) nei tumori squamocellulari, ma non si è dimostrato un significativo incremento di sopravvivenza (28 settimane vs 33 settimane) Questo può essere legato alla maggiore incidenza di morti tossiche nel braccio di combinazione con la scheda intensificata ogni 3 settimane (Bleiberg 1997). Non ci sono studi di confronto prospettici e randomizzati tra le varie combinazioni di farmaci. Quindi anche se non è raccomandato nessuno schema di chemioterapia, il Cisplatino (80-100 mg/sqm) e il 5fluorouracile (1000 mg/sqm in 96-120 ore di infusione) ogni 4 settimane può essere considerato l’opzione per uso clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza per i pazienti in buone condizioni generali con n tumore squamocellulare metastatico (Flood 1995; Kelsen 1995b; Bleiberg 1997). Non c’ è un regime di trattamento standard per i tumori avanzati dell’esofago. Diversi regimi come cisplatino+fluorouracile (PF), cisplatino +fluorouracile +etoposide+leucovorin (PELF), etoposide +doxorubicina+cisplatino (EAP) sono stati impiegati in piccoli gruppi di pazienti.

In un trial che ha comparato l’ ECF con il FAMTX (methotrexate + fluorouracile + doxorubicina) in 274 pazienti con tumore esofagogastrico localmente avanzato il regime ECF ha dimostrato di dare vantaggi in sopravvivenza e qualità di vita(tasso di risposta globale 45% e sopravvivenza a 1 anno del 36% con ECF) (Webb 1997). Un regime a base di cisplatino è quindi opzionabile per uso clinico individualizzato con evidenza di tipo 2 (Webb 1997). La maggior parte dei report basano l’esperienza sull’utilizzo di chemioterapia in combinazione alla radioterapia. I tassi di risposta per le associazioni di chemioterapia e radioterapia a basse dosi (30-40 Gy)sono del 40%. Il Paclitaxel somministrato al dosaggio di 250 mg/sqm per 24 ore con l’utilizzo di fattori di crescita (G-CSF) è un farmaco attivo nella malattia avanzata (metastatica o non resecabile) sia nel tumore squamocellulare che adenocarcinoma con una maggior risposta obiettiva (32%) e di sopravvivenza (durata mediana di risposta 17 settimane, sopravvivenza mediana 10 mesi) simili a quelle osservate con cisplatino e 5 fluorouracile. Il Paclitaxel sembra essere meno costoso di 5FU/CDDP nel trattamento palliativo per il carcinoma avanzato dell’esofago in base al costo dei pazienti degenti. Il suo utilizzo è opzionabile per uso clinico individualizzato sia nel carcinoma squamoso che adenocarcinoma con un livello 3 di evidenza (Dougherty 1996; Ajani 1997). L’associazione di paclitaxel (180-200 mg/sqm) e cisplatin (60-75 mg/sqm), ogni 15-21giorni , +/- G-CSF, in pazienti non pretrattati ha dimostrato un tasso di risposta del 45-50% con una durata mediana di rispsota di 4-6 mesi con tassi simili sia per l’adenocarcinoma che per lo squamocellulare. E’ stato riportato nel 80% dei pazienti una neutropenia di grado III/IV , senza morti tossiche. Il 60% dei pazienti ha avuto bisogno di ospedalizzazione (il 30% per febbre nel periodo del nadir). In particolare nel gruppo ad alte dosi; un incremento di dose di paclitaxel oltre 180 mg/sqm sembrano produrre una neurotossicità inaccettabile (Kelsen 1997; Kok 1998). La massima dose tollerata per il paclitaxel sembra essere 180 mg/sqm e sembra essere simile a quelle riportate con il paclitaxel solo o con cisplatino + paclitaxel. Un significativo incremento di tassi di risposte complete si sono osservati nei carcinomi a cellule squamose (20%).

Si è però osservata una sostanziale tossicità (18% di neutropenie febbrili) (Ilson 1998). Un regime sequenziale con taxolo e cisplatino + 5 fluorouracile (testato in soli 18 pazienti) sembra attivo (tassi di risposta del 70%) e meglio tollerata (Garcia-Alfonso 1998). Quindi anche se il paclitaxel è un nuovo importante agente nel tumore esofageo, la dose ottimale e le schede di combinazioni deve ancora essere stabilita e il suo uso è da considerarsi investigazionale. La combinazione di radioterapia concomitante a cisplatino e paclitaxel è da considerarsi investigazionale (Kelsen 1998).

6.3.7 Pazienti inoperabili

Per i pazienti non operabili con un buon performance status il trattamento raccomandato è un approccio di chemioradioterapia concomitante con un livello di evidenza 1 (Herskovic 1992; Al Sarraf 1997; Cooper 1997). La sopravvivenza a 5 anni per il trattamento combinato risulta essere del 30% in rapporto allo 0% del solo trattamento radiante. Il trattamento è basato sull’associazione di cisplatino 75 mg/sqm giorno 1 + fluorouracile 1000 mg/sqm dal giorno 1 al 4 in infusione continua per 4 cicli con la radioterapia concomitante (50Gy). Tossicità severe sono state descritte nel 40% dei casi. Nel 20% dei pazienti la tossitìcità è stata tale da mettere a rischio la vita del paziente per l’insorgere di perforazione, fistole o mielodepressione. La brachierapia associata a EBRT, con o senza chemioterapia ha incrementato il periodo libero da disfagia ma questa combinazione per i pazienti con aspettativa di vita superiore ai 6 mesi è da considerarsi investigazionale (Gaspar 1997).

6.3.8 Pazienti in cattive condizioni generali

Il trattamento per i pazienti con tumore esofageo avanzato in cattive condizioni generali deve essere individualizzato in base allo stadio, alle caratteristiche del tumore (sede e conformazione), condizioni mediche e preferenze del paziente, ed infine legato anche all’esperienza dell’ospedale di riferimento. Lo scopo del trattamento palliativo è la rapida scomparsa della disfagia senza un’ospedalizazione di lunga durata. Spesso singole procedure vengono combinate in base alle esigenze. I trattamenti più consistenti sono la radioterapia, i trattamenti endoscopici (posizionamento di stent), la dilatazione e trattamenti laser endoscopici.

6.3.9 La radioterapia preoperatoria

La radioterapia preoperatoria sembra in base agli studi finora pubblicati non essere in grado di dare benefici significativi, questi studi risultano ancora inconclusivi. Una radioterapia preoperatoria (<40 Gy) a basse dosi contribuisce a ridurre il rischio di recidive del 20-30% ma non aumenta il tasso di resecabilità e di sopravvivenza a lungo termine, come segnalato da 5 piccoli studi randomizzati prospettici (Gignoux 1987; Launois 1981; Wang 1989).Una recente metanalisi che include dati aggiornati su pazienti trattati in 5 trials randomizzati (comparando la radioterapia preoperatoria più la chirurgia rispetto alla chirurgia da sola) comprendendo i 1147 con un follow up mediano di 9 anni. L’hazard ratio di 0.89 è statisticamente inconcludente suggerendo comunque che la radioterapia preoperaoria riduce il rischio di morte del 11% e può incrementare la sopravvivenza a 5 anni del 3%; è possibile che con I nuovi approcci di stadiazione, la migliore selezione dei pazienti in fase preoperatoria, le nuove tecniche di radioterapia e l’utilizzo di chemioterapia concomitante siano in grado di incrementare il beneficio (Arnott 1998). Dall’attuale punto di vista, sia in fase neo che adiuvante la radioterapia può essere usata in combinazione con la chemioterapia (NCCN V1.2007).

6.3.10 La radioterapia post-operatoria

La radioterapia post-operatoria è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 in patienti con resezione R1-R2 (Fok 1993; Fink 1995), ma il trattamento combinato con chemioterapia dovrebbe essere preferito (Schrump 2001). La radioterapia post-operatoria dopo resezione palliativa (R1-R2) determina una riduzione del rischio recidiva locale e di ostruzione tracheobronchiale associata però ad una significativa morbidità e mortalità, probabilmene legata ad un frazionamento ad alte dosi (Fok 1993). Nessun beneficio in sopravvivenza è stato osservato.
Tre piccoli studi clinici controllati non hanno dimostrato alcun beneficio clinico per i pazienti trattati con radioterapia postopreatoria (30-56 Gy) dopo chirurgia curativa (R0) (Fok 1993; Teniere 1991; Zieren 1995).
La radioterapia da sola dovrebbe essere riservata solo come trattamento palliativo per I pazienti ch non sono in grado di ricevere un trattamento chemioterapico.

6.3.11 La chemioterapia preoperatoria

La chemioterapia preoperatoria per I tumori squamocellulari è da considerarsi investigazionale. Cinque piccoli studi randomizzati hanno fallito nel dimostrare ogni vantaggio di sopravvivenza dato da chemioterapia a base di cisplatino né in fase adiuvante né in fase neoadiuvante se comparato con la sola chirurgia (Nygaard 1992 ; Roth 1988; Schlag 1992; Kelsen 1990; Maipang 1994). Una chemioterapia preoperatoria non influenza la resecabilità (70-80%), le resezioni R0 (35-50%) e la mortalità operatoria (5 to 15%) . Il tasso di risposta dopo chemioterapia preoperatoria contenente cisplatino è circa del 50%. Una remissione completa è rara (< 10%). Tassi simili di risposta si ritrovano nell’adenocarcinoma. La sopravvivenza mediana è di 10-17 mesi. La sopravvivenza dei pazienti che rispondono ad una chemioterapia neoadiuvante sembra essere maggiore rispetto ai non responders (Roth 1988; Schlag 1992; Law 1997; Kok 1997; Ancona 1997). Due recenti ed importanti studi randomizzati (Law 1997; Kok 1997) che includono circa 70 pazienti con un tumore a cellule squamose operabile , hanno segnalato come il braccio contenente chemioterapia preoperatoria sia risultato ben tollerato ed abbia fornito un significativo downstaging con un incremento del numero di chirurgie curative, il tutto confrontato con la sola chirurgia (67% vs 35%). LA mortalità postoperatoria è stata dal 6 al 9%. La maggior parte dei pazienti in questo trial avevano una malattia localmente avanzata (stadioIII). In base a questi risultati la chemioterapia preoperatoria è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 in pazienti con tumore dell’esofago operabile e localmente avanzato. Kok ha osservato che la chemioterapia neoadiuvante (2-4 cicli di chemioterapia a base di cisplatino e Etoposide) siano in grado di incrementare la sopravvivenza mediana (18.5 mesi vs 11 mesi) in pazienti con tumore dell’esofago operabile (stadio non specificato) (Kok 1997). I risultati di 2 trials , uno più recente l’altro meno, possono essere stati influenzati da errori quali piccoli campioni in esame, diversi stadi inclusi, (più o meno stadi avanzati) stadiazione inadeguata, schemi di chemioterapia, definizione di operabilità o di resezione curativa, estensione della chirurgia. Studi prospettici randomizzati, uno in Europa ed altri nelgi Stati Uniti, sono in corso. I dati preliminari di un grande studio dell’ American Intergroup study che includeva sia pazienti con tumore a cellule squamose (45%) che con adenocarcinoma (65%) ha dimostrato che la chemioterapia neoadiuvante e adiuvante (CDDP e 5FU) non sono in grado di dare un incremento dei tassi di resecabilita (65%) o di sopravvivenza (17 mesi) dopo 2 anni (a 2 anni OS 40%) rispetto alla sola chirurgia. (Kelsen 1997). La terapia neoadiuvante sembra essere più efficace negli adenocarcinoma, ma questo dato è stato messo in discussione da recenti metanalisi (Gebski 2007). Dall’attuale stato dell’arte , sia in sede di terapia neoadiuvante che adiuvante, la chemioterapia dovrebbe essere data insieme alla radioterapia (NCCN V1.2007).

6.3.12 Chemioterapia post-operatoria

La chemioterapia post-operatoria è investigazionale. Solo pochi studi randomizzati hanno valutato la chemioterapia post-operatoria non preceduta da trattamenti preoperatori ed i risultati risultano in conclusivi. Il Japan Esophageal Oncology Group (Ando 1997) ha comparato la sola chirurgia radicale con la chirurgia seguita da chemioterapia postoperatoria con 2 cicli di cisplatino e vindesina su 205 pazienti con un tumore squamocellulare dell’esofago resecato, ad ogni stadio. Non si è riscontrata nessuna differenza in sopravvivenza. A 5 anni la sopravvivenza è risultata del 45% nel gruppo trattato con sola chirurgia ed è risultato superiore rispetto all’altro gruppo, questo può essere spiegato dall’utilizzo di una linfoadenectomia estesa. Il. French Group (Pouliquen 1996) ha comparato il trattamento chirurgico palliativo rispetto alla chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante con 8 cicli di cisplatino+ 5fluorouracile in 120 pazienti che erano precedentemente stati divisi in due gruppi: R0 –N1 (62 pz) o R1-R2 (58 pz); la chemioterapia postoperatoria non ha dato alcun vantaggio in sopravvivenza (sopravvivenza mediana di 14 mesi) mentre si è associato ad un alto tasso di morbidità e mortalità. Una metanalisi recentemente pubblicata ha fallito nel dimostrare qualsiasi beneficio dato da chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contentente cisplatino (Bhansali 1996).

6.3.13 Chemioradioterapia preoperatoria

Quattro studi randomizzati hanno comparato l’utilizzo della chemioradioterapia preoperatoria con la chirurgia (Bossett 1997; Nygaard 1992; Le Prise 1994 ; Urba 1997). Nessun beneficio clinico è stato riportato dall’utilizzo della chemioradioterapia neoadiuvante, anche se i risultati potrebbero essere stati influenzati da errori quali l’esiguo campione, diversi stadi inclusi, (più o meno stadi avanzati) stadiazione inadeguata, schemi di chemioterapia, definizione di operabilità o di resezione curativa, estensione della chirurgia. Un grande numero di studi pilota che hanno utilizzato la chemio-radioterapia preoperatoria sono stati pubblicati. (Fink 1995; Stahl 1996; Mollone 1996; Adelstein 1997; Wobst 1998; Thomas 1997; Ajani 1998); ma gli approcci di trattamento, la campionatura dei pazienti, l’istologia, la stadiazione preoperatoria sono molto eterogenei e possono rappresentare un ampio range di RC patologiche, tassi di mortalita, tassi di sopravvivenza. Osservazioni frequenti da studi di fase II sono che la chemioradioterapia standard (cisplatino+ RT concomitante a 40-45Gy) è in grado di determinare un alto tasso di remissioni patologiche complete (20-40%) con un incremento della mortalità postoperatoria (più del 20%), in particolare negli studi più precoci (al momento la mortalità legata alla terapia è del 10-12%). La sopravvivenza mediana è di 16-30 mesi. Si è osservato, nel sottogruppo di pazienti che avevano raggiunto una remissione patologica completa, un incremento della sopravvivenza. Dal momento che la sopravvivenza sembra essere migliore quindi rispetto al gruppo trattato con sola chirurga, la chemioradioterapia preoperatoria. è indicata per utilizzo clinico individualizzato con un livello 1 di evidenza per i pazienti con malattia avanzata (Gebski 2007). L’associazione di una radioterapia accelerata iperfrazionata con chemioterapia con o senza chirurgia è da considerarsi investigazionale. Anche l’utilizzo di un boost di brachiterapia ad alte dosi dopo il trattamento combinato di chemioradioterapia è investigazionale. Un’ alta incidenza di fistole è stata riportartata da alcuni autori in questi tipi di trattamenti (Gaspar 1997; Calais 1997).
I risultati dei trattamenti neoadiuvanti risulta conflittuale probabilmente legato all’eterogeneità degli schemi di trattamento ed alle modalità di trattamento. Le metanalisi rivelano che la chemio-radioterapia è superiore alla sola chemioterapia (Kaklamanos 2003; Gebski 2007)che è associata ad una maggiore tossicità. I tassi di recidiva e sopravvivenza che risultano essere superiori (Urschel 2003, Gebski 2007 ), sono però caratterizzati in alcuni studi da un incremento della mortalità postoperatoria.

6.3.14 Chemioradioterapia definitiva

Un trattamento di chemioradioterapia definitiva è indicato per uso clinico individualizzato con un livello 1 di evidenza. La schedula di trattamento include cisplatino+ fluorouracile per 2-4 cicli e chemioradioterapia concomitante (50-60 Gy). Tossicità di grado IV sono riportate in più del 14% di pazienti (Al Sarraf 1997). La sopravvivenza mediana (12-18 mesi) ed il controllo locale appaiono essere migliori rispetto a quei pazienti resecati inizialmente o dopo chemio-radioterapia neoadiuvante, anche se gli approcci di trattamento (schemi di chemioterapia e tecniche di radioterapia), il campionamento dei pazienti, l’istologia, la stadiazione pre-trattamento, i sistemi di stadiazione sono molto eterogenei e possono quindi spiegare il perchè di risultati sulla sopravvivenza risultano così ampi. La chemioradioterapia definitive fornisce un miglior controllo locale ed una miglior sopravvivenza rispetto alla sola radioterapia con un livello di evidenza 1 (Al Sarraf 1997; Smith 1998; Cooper 1999). Schemi di chemioterapia intensificata con 5FU hanno determinato una tossicità inaccettabile (Minsky 1999). Un incremento di dose di RT a 64.8 Gy in combinazione con la chemioterapia standard a base di 5FU non si è tradotta in un miglioramento dell sopravvivenza e del controllo locoregionale (Minsky 2002). Un incremento di dose con tecniche conformazionali(guarda par. 6.3 x le tecniche di RT) è investigazionale. Altri farmaci chemioterapici al di fuori di Cisplatino e 5FU sono investigazionali. Al momento il Paclitaxel è sotto valutazione in uno studio randomizzato del RTOG (Komaki 2006). Comunque un paragone diretto e valido tra la sola chirurgia la chemioradioterapia definitiva e la chemioradioterapia neoadiuvante manca. L’associazione con una radioterapia iperfrazionata a la chemioterapia concomitante con o senza chirurgia è da considerarsi investigazionale.Un boost ad alte dosi di radioterapia seguita da chemioradioterapia concomitante è investigazionale. Un’alta incidenza di fistole è stata riportata da diversi autori in contrasto con altri (Gaspar 1997; Calais 1997).

6.3.15 Radioterapia palliativa

La radioterapia è utilizzabile per uso clinico individualizzato con un’evidenza di tipo R. La radiazione a campi esterni (EBRT) è realmente una metodica non invasiva se comparata con le procedure endoscopiche. Circa il 50-80% dei pazienti riferiscono un miglioramento della disfagia , anche se questo miglioramento avviene dopo 4-6 settimane e dura poco (tempo mediano (3-6 mesi). Inoltre non fornisce un rapido beneficio quando il lume è quasi completamente ostruito (Reed 1995). La presenza di una fistola trachebronchiale non è più considerato una controindicazione assoluta alla radioterapia o alla chemio-radioterapia concomitante, dal momento che una chisura della stessa è stata osservata in pazienti responsivi alla RT (Ahmed 1998). Circa il 10-20% dei pazienti riferisce precocemente la comparsa di esofagite, stenosi e formazione di fistola. Solo il 20-30% dei casi rimane asintomatico per disfagia sino al decesso . La maggior parte dei pazienti richiede altre procedure palliative.

La Brachiterapia da sola è una modalità di palliazione. Ha una velocità di azione superiore rispetto alla EBRT nel controllo locale di crescita del tumore e nel dare un sollievo dalla. disfagia. Circa il 70-100% dei pazienti con adenocarcinoma o carcinoma a cellule squamose ha riferito un incremento della disfagia entro le prime due settimane, con una durata mediana di 5-6 mesi ed uuna sopravvivenza mediana riportata di 6 mesi. Le sole complicanze sono un’esofagite da leggera a moderata (50% dei pazienti) a la formazione di fibrosi che hanno richiesto dilatazione endoscopica (25% dei pazienti).L’utilizzo della brachiterapia da sola è utilizzabile per uso clinico individualizzato con un’evidenza di tipo 3 per quei pazienti con recidiva dopo EBRT o la cui aspettativa di vita è inferiore ai 6 mesi. . Lo schema ottimale di frazionamento non è noto, si ail frazionamento ad alte dosi (16-18 Gy in 2-3 frazioni settimanali in pazienti mai pretrattati, o 10-14 Gy in una o 2 frazioni in pazienti già trattati con EBRT) o un frazionamento a basse dosi (25-40 Gy, 0.4-1.0 Gy/hr in pazienti non pretrattati 20-25 Gy in un’unica seduta a 0.4-1 Gy/hr, dopo EBRT) appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Gaspar 1997; Sur 1998). Il bisogno di utilizzare l’EBRT in pazienti con un’aspettativa di vita breve già pretrattati è controversia.

6.3.16 Concetti di radioterapia

La dose standard di RT data è di 45-50.4 Gy, data con in frazionamento convenzionale di 1.8Gy per singole frazioni giornalieri (Herskovic 1992; Cooper 1999). In un trattamento definitivo una dose boost dovrebbe essere fornita. Un incremento di dose ai 64Gy non si è trasformato in un incremento della sopravvivenza (Minsky 1999; Minsky 2002). Il volume trattato dovrebbe racchiudere la grossa malattia, la sua estensione microscopica e dei linfonodi locoregionali. I volumi di trattamento e tecniche sono cambiate durante le passate decadi (Hong 2006). Il piano di trattamento in 3D seguito da ICRU in definizione 50 è raccomandata : il grande volume tumorale è definito dal tumore primario e dai linfonodi interessati. Un piccolo volume clinico target (CTV-1) con l’aggiunta di 1 o 2 cm di margine in sede cefalica, caudale e laterale. In più, per ridurre la possibilità dell’eventuale presenza di metastasi che possano non essere rivelate, si può ampliare il campo di cura a CTV2 aggiungendo altri 2-3 cm in sede cefalo-caudale, che includa anche I linfonodi regionali. Per evitare errori e movimenti interni di altri organi si aggiunge un ulteriore cm per definire il piano volumetrico (PVT). Un largo PVT è trattato con 45-50Gy utilizzando preferenzialmente un piano 3D,. Normalmente, il trattamento inizia con piani AP-PA seguito da piani in AP con 2 campi obliqui posteriori o con tecniche a 3 piani dall’inizio. Tecniche conformazionali in 3D sono utilizzate sul volume tumorale Dosi superiori ai 60Gy sono considerati investigazionali così come l’utilizzo di tecniche frazionate. L’utilizzo dell’IMRT può essere utile nel ridurre l’utilizzo di alte dosi su grandi volumi permettendo quindi una riduzione della dose su strutture più a rischio come il cuore, i polmoni e il midollo spinale. Le implicazioni cliniche non sono ancora ben chiare, pertanto l’utilizzo della IMRT è da considerarsi investigazionale (Hong 2006).Sul midollo spinale non dovrebbero giungere dosi di RT superiore a 45Gy. Sullo stomaco non si dovrebbero superare I 45Gy. Le riduzioni di dose sul polmone sono numerose. Le più accettate sono dosi < a 20Gy che sono associate a complicanze del tessuto normale tra il 13 e 24%dei casi (Kwa 1998). MA, per quanto riguarda le complicanze post-operatorie, anche dosi di 5Gy possono avere un impatto clinico negativo (Wang 2006). Riguardo al cuore, la dose tollerata non dovrebbe superare i 38-40 Gy (Hong 2006). Una TC è l’esame alla base della pianificazione dei volumi di trattamento. Può essere utilizzata per verificare l’adeguatezza dei portali di radioterapia sovrapponendo i volumi target della TC con quelli programmati per la radioterapia. Esami endoscopici con pasto baritato sono utilizzati per identificare il GVT. L’utilizzo della PET è in fase sperimentale (Hong 2006). Il trattamento in 3 dimensioni offer un incremento della copertura del PVT e può rappresentare lo Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 standard di cura per preservare I tessuti sani. LA terapia conformazionale che utilizza specifici piani di trattamento può indirizzare la miglior dose di radiazione sul letto tumorale, riducendo la dose sui tessuti circostanti. Tecniche radioterapiche avanzate interessanti la modulazione di intensità dei portali di radiazione sono sotto valutazione (Nutting 2001). Trattamenti con radioterapia a fasci esterni potrebbe essere coadiuvata da trattamenti laser o endoscopici (Sargeant 1997; Kharadi 1997).

6.3.17 Dilatazione pallativa

La dilatiazione palliativaè utilizzabile per utilizzo clinico individualizzatocon un evidenza di tipo R zienti con una aspettativa di vita molto breve. I vantaggi della dilatazione sono che è semplice, poco costosa, di facile esecuzione e utilizzabile per diversi tipi di tumore e diverse sedi. La procedura fornisce un eccellente beneficio in termini di riduzione della disfagia con complicazioni <10%, ma la durata del beneficio è breve. Dal momento che il beneficio clinico è di breve durata (2-4 settimane) è di solito il primo step in diverse tecniche di palliazione in pazienti con una più lunga aspettativa di vita.

6.3.18 Utilizzo di stent endoscopici

L’utilizzo di stenting endoscopici èl’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C in pazienti in cattive condizioni generali in particolare in coloro che hanno un tumore ostruttivo o quelli con fistola esofago-mediastinica o esofago-bronchiale (Ponec 1997). Con l’utilizzo di tecniche endoscopiche non si raggiunge un miglioramento di sopravvivenza ma la loro relativa facilità di esecuzione priva di grossi rischi, la loro efficacia nel controllare I sintomi, e la possibilità di utilizzarle anche in pazienti non ospedalizzati le rende un buono strumento di palliazionein quei pazienti con tumore avanzato o recidivato. Le lesioni più suscettibili di questo trattamento sono quelle di estese in lunghezza (più di 5 cm) infiltranti, con restringimenti e localizzati oltre 2 cm dallo sfintere esofageo superiore. I tumori cervicali dell’esofago non possono essere trattati con gli stent tradizionali ma solo con alcuni auto-espandibili. Il successo funzionale con gli stent convezionali rigidi è del 70% , e solo il 10-15% di questi pazienti sono poi in grado di mangiare cibi solidi. L’impianto di endoprotesi plastiche è associata frequentemente a complicanze (nel 5-20% dei casi) e ad un tasso di mortalità non indifferente (5-12%). Le complicanze più precoci riguardano le perforazioni, i sanguinamenti e il displocamento della protesi. Le complicanze nel lungo termine riguardano l’ostruzione, la displocazione e la necrosi da compressione Controindicazioni a questa procedura sono la presenza di neoplasie non stenosanti o tumorali angolati e non dilatabili. La recente introduzione di protesi metalliche autoespandibili ha incrementato significativamente la possibilità di fornire una pallazione alla disfagia o alle fistole esofagorespiratorie. Tre recenti piccoli studi randomizzati che hanno comparato l’utilizzo di protesi plastiche rigide con stent autoespandibili metallici ha dimostrato che l’utilizzo di queste utilime è associato a un minor numero di complicanze maggiori (0-16% vs 21-47%), meno procedure con mortalità (0% vs 16%) e a ospedalizzazioni brevi. I successi tecnici e il miglioramento della disfagia risultano simili in entrambi i gruppi (Knyrim 1993; Siersema 1998; De Palma 1996). Un recente trial ha valutato il paragone tra laserterapia endoscopica e l’utilizzo di stent metallici coperti autoespansibili (Adam 1997). Le complicanze precoci sono simili in entrambi i gruppi e di bassa incidenza (meno del 10%), ma l’incremento mediano del beneficio dalla disfagia a un mese è migliore per i pazienti che avevano posizionato uno stent autoespansibile piuttosto che solo laserterapaia e che la durata della palliazione è risultata minore per il laser (4 settimane) e che un ri-trattamento laser è stato richiesto nel 100% dei pazienti.

Nonostante sia più sicuro e facile da posizionare, anche lo stent metallico espandibile non è privo di complicanzea lungo termine.Recenti studi non randomizzati hanno comparato differenti tipi di protesi autoespansibili (Wallstent, al nitinolo a maglia, di plasitca coperte o non coperte) e hanno dimostrato che la palliazione è buona e simile per tutti I tipi con complicnaze simili. Flessibilità, capacità di espandersi, diametro dello stent e la presenza di coperture plastiche risultano essere le caratteristiche più rilevanti nel determinare complicanze precoci o disfunzioni. Il Wallstent non coperto ha un diametro di 20-25 mm, ha la maggior forza di espansione ed è rigido. Questo sembra causare il maggior numero di complicazne precoci severe (10-30%) come la perforazione, le emorragie il dolore toracico, il maggior tasso di mortalità (più del 16%), nei casi di sposizionamento della protesi è impossibile riposizionarla. E’ una protesi indicata per quei restringimenti molto serrati. Le disfunzioni del Wallstent e I successivi re-interventi sono pochi (<10%). Gli stent di maglia di nitinolo hanno un diamtero di 18mm, poca forza espandibile e alta flessibiltà. Può essere riposizionato ed il tasso di mortalità e le complicanze precoci sono poche (< 10%); al contrario le ostruzione delle protesi non coperte determinate da una crescita verso l’interno della massa tumorale, sono frequenti (30%) e I tassi di nuovo intervento elevati (più del 30% dei casi). L’uso di un’ablazione laser o della terapia fotodinamica per trattare la crescita endofitica del tumore per quegli stent non ricoperti sembra essere sicura e efficace è Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 appropriato per uso clinico individualizzato con un Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 livello di evidenza 3 (Adam 1997; Scheider 1997). Stent coperti sono in corso di sviluppo per evitare questo tipo di problemi. Il dislocamento dello stent è un altro grosso problema per gli stent di plastica rivestiti tipo Wallstent; è un evento riportato nel 30% dei pazienti con tumore dell’esofago inferiore. Il tasso di complicanze nel breve e lungo periodo così come i tassi di nuovi interventi sono simili per i due tipi di stent sopra descritti. Nuovi stent conici plastici rivestiti, che non hanno il difetto di migrare sono in corso di studio. Quindi l’utilizzo di stent rivestiti, non rivestiti o con struttura a maglia di nilitolo autoesapnsibili è Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 appropriato per uso clinico individualizzato con un Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 livello di evidenza 2 in base alla sede ed al tipo di stenosi ed anche all’esperienza del medico (Knyrim 1993; Siersema 1998; De Palma 1996; Adam 1997; Schmassmann 1997).

Alcuni dei nuovi stent espandibili hanno una parete soffice e possono facilmente adattarsi alla peristalsi esofagea, risultano quindi utilizzabili anche per i pazienti con stenosi dell’esofago cervicale. Stents autoespansibili ricoperti sono da considerasi al momento l’ opzione Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 standard con un livello di evidenza di tipo C per la palliazione endoscopica delle fistole e perforazioni esofagee maligne (Morgan 1997 ). Fistole chiuse al di sopra dello sfintere esofageo possono essere trattate con l’utilizzo di stent paralleli in esofago e trachea con un livello di evidenza di tipo R . L’aggiunta di radioterapia convenzionale (55-65Gy) alla dilatazione endoscopica o all’utilizzo di stent incrementa la sopravvivenza (da 3 a 7mesi), così come incrementa la disfagia e e l’apporto nutrizionale in quei pazienti con tumore dell’esofago mai precedentemente trattato e con fistola esofago respiratoria .LA radioterapia associata al trattamento endoscopico è Normal 0 14 false false false MicrosoftInternetExplorer4 appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Kharadi 1997 ).

6.3.19 Laser terapia

Nd:la YAG laser terapia è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R nei casi di lesioni non angolate, esofitiche, infiltranti e interessanti tutta la circonferenza esofagea con una lunghezza inferiore ai 5 cm localizzate nell’esofago medio o inferiore. Le controindicazioni a questo trattamento sono la presenza di lesioni ulcerate o necrotiche o di fistole neoplastiche. Il laser determina una coagulazione necrotica o una vaporizzazione del tessuto neoplastico in una o più sedute. L’ablazione laser è efficace nel ridurre la disfagia nel 70-80% dei casi per 4-5 settimane. Un trial recente ha comparato l’endoscopia laser con l’utilizzo di stent autoespandibili ricoperti metallici o con stent non coperti autoespandibili (Adam 1997). Le complicanze precoci sono risultate di poco conto e uguali nei tre gruppi (meno del 10%), la l’incremento mediano del beneficio dalla disfagia è stato migliore (+ un mese) per gli stent autoespandibili in metallo rispetto al laser e la durata della palliazione per la laser terapia di sole 4 settimane con una necessità nel 100% dei casi di eseguire un nuovo trattamento. L’utilizzo di radioterapia esterna dopo laser terapia ha incrementato la palliazione dal momento che ha incremento il tempo tra un trattamento e un altro (da 5 a 9settimane). Un trial randomizzato ha dimostrato che il vantaggio nel ritardare la ricomparsa della disfagia è maggiore se al trattamento laser si associa la brachiterapia. Sia il trattamento radioterapico a fasci esterni che la brachiterapia sono appropriati per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Sander 1991; Sargeant 1997).

6.3.20 LA scleroterapia e alter terapie

L scleroterapia con iniezione intratumorale di etanolo è semplice, di facile esecuzione di poco costo. Un sollievo dalla disfagia si segnala nel 80-100% dei pazienti e dura per circa 30 giorni. Le complicanze sono rare. La procedura è appropraita per pazienti con un tumore completamente ostruttivo e può essere facilmente ripetuta con un livello di evidenza 3 (Reed 1995). L’ elettrocoagulazione è appropriata per pazienti con restringimenti circonferenziali, sottomucosi e dell’esofago cervicale con un livello di evidenza 3 (Reed 1995). Il tasso di successo funzionale è approssimativamente del 70-80%. Nel 10-20% dei casi le complicanze tardive come la formazione di fistola o sanguinamenti posso essere osservate. Un secondo trattamento è comunemente richiesto entro 30 giorni. Questo è un trattamento poco costoso, ben tollerato e facile da eseguire, ma è meno versatile rispetto alla laser terapia. LA terapia fotodinamica non è raccomandato come prima scelta di trattamento, poiché la terapia laser è risultato essere superiore in termini di costo-efficacia in studi randomizzati (Lightdale 1995; Reed 1995). La terapia fotodinamica èindicata per uso clinico individualizzato in pazienti nei quali erano falliti precedenti trattamenti, in particolare per pulire lo stent metallico ostruito conun livello di evidenza 3 (Reed 1995). Chirurgia di bypass per i pazienti non resecabili così come il bypass gastrico della fistola gastroesofagea non è raccomandato dal momento che questo approccio è gravato da un tasso di mortalità (20-38%) (Reed 1995; Meunier 1998). Sebbene una resezione R1 –R,2 eseguita in pazienti nei quali si riscontra in sede intraoperatoria un tumore locelmente avanzato, sia associata ad un sollievo durevole dalla disfagia molto alto (90-100%), un resezione palliativa nel tumore esofageo avanzato non è raccomandato per l’alta mortalità ad esso legato (10-20%).

6.4 Recidiva locale di malattia

Recidive anastomotiche insorte dopo la chirurgia possono essere trattate con una nuova resezione in pazienti a basso rischio. Comunque la maggior parte delle recidive locali fanno parte di una più ampia recidiva mediastinica e risultano pertanto non approcciabili chirurgicamente. Se non è stato eseguito in precedenza un trattamento radioterapico, la chemio-radioterapia è un’opzione valida di trattamento, con una dose di RT non superiora ai 45-50 Gy per il campo di trattamento gastrico. In pazienti che recidivano dopo chirurgia e/o chemioradioterapia, l’unico trattamento utile è la palliazione. Il trattamento deve essere individualizzzato in base alle caratteristiche locali del tumore, alle condizioni del paziente ed alle preferenze dello stesso. Un palliazione endoscopicaè l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C (Ponec 1997) in presenza di disfagia. Il tasso di complicanze delle procedure endoscopiche dopo trattamento radiante è alto. La chemioterapia palliativa e/o la radioterapia palliativa in pazienti non precedentemente trattati con radioterapia è in fase sperimentale. La chirurgia èun opzione per le recidive locali dopo chemioradioterapia (NCCN v.1.2007).

6.4.1 Metastasectomia

Un metastasectomia di lesioni viscerali isolate può essere considerate come trattamento clinico non standardizzato in pazienti giovani in ottime condizioni generali. Comunque ogni caso deve essere considerato eccezionale e unico.

6.5 Trattamento dei tumori sincroni

I tumori a cellule squamose dell’esofago nascono come risulato di una serie di passaggi di carcinogenesi. Il concetto di un substrato di carcinogenesi è applicabile all’esofago come a tutte le vie aereo-digestive alte. I pazienti con carcinoma squamocellulare del tratto aerodigestivo alto,, incluso l’esofago, hanno spesso in cmune una storia di fumo e/o etilismo e sono spesso caratterizzati dalla presenza di multiple lesioni cliniche e patologiche ascrivibili a lesioni pre-tumorali o tumorali. Il trattamento di questi pazienti è altamente individualizzato in base alle condizioni cliniche del paziente, alla sede ed all’istologia dei tumori sincroni., site

6.5.1 Qualche schema di chemioterapia
  • CISPLATINO 75-100 mg/m2; giorno 1
  • FLUOROURACILE 1000 mg/ m2/die; 96-120 ore in infusione ogni 28 giorni +/- RT
  • CISPLATINO 100 mg/ m2; giorno 1
  • FLUOROURACILE 800 mg/m2/die; 96 ore in infusione
  • LEUCOVORIN 50 mg/ m2/6 ore; giorni 1, 2, 3, 4 + RT
  • LEUCOVORIN 300 mg/m 2/die; giorni 1, 2, 3
  • CISPLATINO 30 mg/ m2/die; giorni 1, 2, 3
  • FLUOROURACILE 500 mg/ m2/die; giorni 1, 2, 3
  • ETOPOSIDE 100 mg/ m2/die; giorni 1, 2, 3 ogni 28 giorni
  • CISPLATINO 60 mg/ m2; giorno 1
  • PACLITAXEL 180 mg/ m2; giorno 1; ogni 15-21 giorni
  • PACLITAXEL (+/- G-CSF) 200-250 mg/ m2; 24 ore in infusione continua; ogni 21 giorni

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequelae ed effetti collaterali a distanza dei trattamento

Una ripresa della voce dopo faringo-laringo-esofagectomia e pull-up gastrico è il maggior problema per la maggior parte dei pazienti dal momento che ben pochi pazienti riescono a sviluppare una pseudo-voce tramite l’esofago e la maggioranza invece utilizza un elettrolarigne per comunicare. IL ripristino della voce può essere raggiunto attraverso punture tracheo-gastriche e con il posizionamento di protesi vocali Bloom-Singer. Una forte determinazione del paziente a imparare un metodo di comunicazione verbale è da considerarsi indispensabile per selezionare i pazienti a questa procedura. La qualità della voce in questi pazienti è peggiore di quella dei pazienti che si sottopongono alla sola laringectomia poiché è minore l’altezza e l’intensità. Complicazioni chirurgiche nel lungo periodo possono consistere in restringimenti chirurgici (più del 20-25%) dovute alla presenza di fibrosi cicatriziale o a reflusso acido o bilio-pancreatico. Restringimenti fibrotici possono essere osservati nel 50% dei pazienti sottoposti a radioterapia dopo chirurgia. La dilatazione esofagea è raccomandata con un livello di evidenza di tipo C.

7.2 Tumori correlati

7.2.1 Carcinogenesi

I tumori squamocellulari dell’esofago si sviluppano come risultato di un processo di carcinogenesi a più passi. Il concetto di carcinogenesi è applicabile a tutto l’esofago ed a tutto il tratto digestivo alto. I pazienti con un tumore squamocellulare del tratto digestivo alto, incluso l’esofago, hanno in comune una storia di abuso di fumo e /o alcol e hanno spesso multiple lesione cliniche precancerose o maligne. I pazienti con con un tumore esofageo devono essere valutati anche per escludere la presenza di tumori sincroni polmonari o della sede testa-collo. Tumori orali o faringei sono spesso associati con la presenza di tumori esofagei.

7.2.2 Chemioprevenzione

Come conseguenza della presentazione in stadio avanzato della malattia alla diagnosi e della pessima sopravvivenza con I trattamenti ora disponibili, è difficile proporre una politica di chemioprevenzione dopo il trattamento.

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali ed obiettivi

Il tumore dell’esofago ha un alto rischio di recidivare localmente o di dare metastasi a distanza. Il riscontro precoce di recidive locali o di metastasi a distanza è di poco valore essendo difficile una terapia di salvataggio. Tumori metacroni della testa e collo e tumori del polmone insorgono nel 15-20% dei pazienti che sopravvivono almeno un anno dopo il trattamento curativo sul tumore esofageo.

8.2 Protocolli suggeriti

8.2.1 Protocolli suggeriti

Dopo il trattamento I pazienti devono fare una visita di follow-up clinico ogni 2-4 mesi. L’intervallo ottimale tra le visite deve ancora essere stabilito in base alle condizioni fisiche del paziente. Durante l’esame clinico devono essere valutate le condizioni nutrizionali, il peso e la capacità di inghiottire. Lo studio del tratto esofago-gastrico con bario, l’endoscopia, la TC o eco-endoscopia sono esami opzionali. Sia la TC che la eco-endoscopia sono limitate dal punto di vista dell’imaging. Indispensabile l’analisi e la valutazione della cavità orale, dell’ipofaringe,della laringe edel torace con una radiografia.

INDICE

 

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Prof. Ermanno Ancona (Author)
Univerisy of Padua – Padua, Italy
mail: ermanno.ancona@unipd.it

Prof. Volker Budach (Reviewer)
University Hospital Charite – Berlin, Germany
mail: volker.budach@charite.de

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Prof. Andreas Kaiser (Author)
University Hospital Charite – Berlin, Germany
mail: andreas.kaiser@charite.de

Dr. Lisa Licitra (Editor)
Start Clinical Editor – Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

Prof. Florian Lordick (Author)
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen – Heidelberg, Germany
mail: florian.lordick@med.uni-heidelberg.de

Tradotto da

Dr.ssa Chiara Rossini (Traduttore)