State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore dell’ovaio

1. INFORMAZIONI GENARALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

Il tumore dell’ovaio è il sesto tipo di cancro più comune nelle donne europee (5% di tutti i tumori) (Ferlay 1999). In Europa stime suggeriscono che annualmente sono diagnosticati circa 61,000 nuovi casi di tumore dell’ovaio e vi siano 39,000 morti legati ad esso [GLOBOCAN]. L’incidenza annuale europea è circa 11 per 100, 000 [GLOBOCAN]. Le percentuali più alte sono riportate nell’Europa Settentrionale ed in quella Occidentale e nel Nord America. Percentuali basse sono state riscontrate in Africa ed in Asia (Figura 1) .
Il rischio di tumori epiteliali all’ovaio aumenta con l’età; la maggioranza dei casi insorgono principalmente in donne in peri-postmenopausa. Tumori di origine germinale o embrionale sono più frequenti in giovani adulti (Figura 2).
La mortalità complessiva aumentò per molti anni, ma poi si stabilizzò alla fine degli anni ’80. I primi report certificarono che gli aumenti potevano essere artefatti a causa di una migliore certificazione di morte, ma potrebbero riflettere anche un vero aumento nel rischio, associato con una riduzione del numero di gravidanze. La mortalità in Inghilterra e nel Galles di donne al di sotto dei 45 anni stava precipitando oltre il 4% all’anno nei tardi anni ’80, e la mortalità per le generazioni nate dopo il 1930, sta diminuendo (Coleman 1999). Questo ribasso non è stato considerato attribuibile ad un trattamento o ad ovariectomia precoce per malattia benigna (Villard-Mackintosh 1989 ). In Italia, durante il periodo 1986-1997 l’incidenza complessiva e le percentuali di mortalità erano quasi sempre stabili. Un aumento nell’incidenza avvenne nel gruppo di età oltre i 65 anni, mentre l’incidenza era stabile per le età più giovani (Zambon 2004).

Figura 1. Tassi mondiali di incidenza standardizzati per età

tumore ovaio_figure1

Figura 2. Incidenza del tumore ovarico per età

tumore ovaio_figure2

1.1.2 Sopravvivenza

Per il cancro ovarico, la sopravvivenza è generalmente bassa. La sopravvivenza relativa in Europa era rispettivamente del 66%, 45% e 37% per le diagnosi ad uno,tre e cinque anni (Berrino 2003). La sopravvivenza quinquennale decresce marcatamente con l’età dal 70% per le donne di età più giovane (40%) fu trovata in Islanda e Svezia, Spagna, Germania e l’Austria (Sant 2003).
Durante il periodo 1983-94, la sopravvivenza a 5 anni aumentò leggermente di circa il 4%. L’aumento in sopravvivenza può essere riferito all’utilizzo di regimi di chemioterapia contenenti cisplatino che vennero adottati in differenti periodi in parti diverse dell’Europa. Lo stadio alla diagnosi rimane il fattore prognostico principale per il cancro ovarico, e, l’aumento modesto nella sopravvivenza col tempo che è stato visto, è probabilmente dovuto ad una diagnosi più precoce ( Sant 2003).
La sopravvivenza a cinque anni era eccellente per i tumori a cellule germinali in bambine (92%), adolescenti e giovani adulte (90%) (Gatta 2003). I dati di sopravvivenza riportati in questo documento sono dedotti da informazioni raccolte dai registri dei tumori. Questi ci permettono di misurare il progresso contro il cancro (Micheli 1997).

1.2 Eziologia e fattori di rischio

Gli eventi molecolari responsabili dell’ iniziazione e promozione di carcinogenesi nell’ epitelio ovarico ancora sono ignoti. Nonostante miglioramenti medici e chirurgici, la sopravvivenza a lungo termine per pazienti con malattia avanzata rimane deludente, questo è dovuto primariamente alla nostra inabilità nello scoprire i tumori ad uno stadio precoce. Una comprensione accurata dei fattori di rischio per cancro epiteliale ovarico può facilitare la prevenzione primaria, lo screening e la diagnosi precoce. Fattori epidemiologici associati con il tumore epiteliale ovarico includono:

  • ETA: il cancro ovarico epiteliale è una malattia dell? età avanzata. Il tasso di incidenza aumenta ad ogni decade della vita ed aumenta dopo la metà della settantina, con un livello di evidenza di tipo C. Con l’eccezione delle forme ereditarie della malattia, il cancro ovarico non è comune prima dei 40 anni (Yancik 1986).
  • CARATTERISTICHE GENETICHE: approssimativamente dal 5 a 10% di tumori epiteliali ovarici sono il risultato di una predisposizione ereditaria e tre modelli distinti sono stati identificati, con un livello di evidenza di tipo C (Lynch 1993):a) Sindrome del tumore ovarico sito-specifico (10-15% di tutti i casi). Il più importante fattore di rischio per cancro ovarico è la presenza di anamnesi positiva per tumore in un parente di primo grado (madre, figlia o sorella).I dati dedotti da una meta-analisi di 15 studi osservazionali (Stratton 1998 ) mostrò che donne con uno parente di primo-grado affetto da tumore aveva dal 4 al 7% di probabilità di sviluppare un tumore epiteliale ovarico dai 70 anni di età con un rischio relativo di 3.1 (CI 95% 2.6-3.7) con un livello di evidenza 3. Il rischio più alto appare esserci in donne con due o più parenti di primo grado con cancro ovario, queste hanno dal 7 al 15% di probabilità di sviluppare la malattia dai 70 anni di età (4-7), livello di evidenza 3. Il rischio è ridotto per donne con una parente di primo-grado e una di secondo-grado (nonna o zia) con anamnesi positiva per cancro ovarico. In più famiglie malate si è riscontrata mutazione del BRCA 1 (Steichen-Gersdorf 1994).b) Sindrome di cancro ovario associato a tumore del seno.Il tumore ovarico in queste famiglie è caratterizzato da casi multipli (due o più) di tumore al seno e ovarico in generazioni successive, con una età giovane di insorgenza (di solito nell’età premenopausale) e l’evidenza di una trasmissione materna e paterna, con un livello di evidenza di tipo C ( Easton 1993). Questa sindrome ereditaria è stata collegata al gene di BRCA1 al cromosoma 17q12-21 (81% di casi) e, meno frequentemente, al gene di BRCA2 al cromosoma 13q. Il modello di trasmissione, autosomico dominante con penetranza variabile, implica che un solo allele del mutante è sufficiente per promuovere l’insorgenza di tumore al seno o all’ovaio ed ogni bambino ha un 50% di probabilità di ereditare un allele mutato. Il rischio di sviluppare un tumore al seno o all?ovaio in queste famiglie è valutato essere dal 35 a 85% (82% dall’età di 70 anni e 50% dall’età di 50 anni) per il tumore al seno e dal 15 al 60% (Couch 1997; Whittemore 1997) per il tumore ovarico, con un livello di evidenza 3. Questa variabilità è dovuta alla ampia variazione (16-63%) di probabilità che queste mutazioni genetiche potrebbero risultare in entrambi questi tipi di cancro. Delle mutazioni possono essere correlate più specificamente al rischio di sviluppare un tumore ovario rispetto ad altri. Similmente, è possibile che ci sia un’interazione tra fattori genetici ed ambientali (alta parità, gravidanza, polimorfismo del proto-oncogene HRAS1, mutazioni del gene dei recettori androgenici), dando luogo ad un rischio aumentato per cancro ovarico in donne con mutazioni di BRCA1/BRCA2, con un livello di evidenza 3 ( Narod 1995; Johannson 1998; Phelan 1996; Levine 2001).Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) o c) Sindrome di Linch II. In HNPCC il rischio aumentato per cancro ovarico è associato anche ad un aumento di tumori del colonretto e dell’endometrio (tre o più parenti di primo-grado ammalati in età giovanile) (Lynch 1998). La sindrome di HNPCC nasce da un difetto ereditato in uno dei quattro DNA mismatch repair genes (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2). Dati di molti studi hanno suggerito che il rischio cumulativo per tumore ovarico e colonrettale era approssimativamente del 12% e del 80% rispettivamente, con un livello di evidenza 3 (Wheeler 2000; Aarnio 1999).Ovariectomia profilattica. Agli individui con una storia di famiglia suggestiva di sindrome di malignità ereditata dovrebbero essere fornite consulenze e test genetici. I potenziali benefici di una consulenza genetica per le mutazioni di BRCA includono l’identificazione di donne con un rischio aumentato di sviluppare un tumore mammario od ovarico, il raggiungimento di una massimizzazione delle misure di sorveglianza per una diagnosi precoce di malattia, la possibilità di una profilassi chirurgica, l’introduzione di interventi farmacologici e di stili di vita, con un livello di evidenza di tipo C. Comunque, il test genetico può essere associato ad effetti avversi sia psicologici che sociali: consiglieri genetici devono essere addestrati anche ad offrire un supporto psicologico. Attualmente, l’ovariectomia profilattica è raccomandato dall’Istituto Nazionale di Salute (NIH) per donne di 35 anni o più e con un un chiaro aumento del rischio, sempre che il desiderio di gravidanza sia stato esaudito, con un livello di evidenza 3 ( NIH 1195). Nel 1997, il Cancer Genetics Studies Consortium, in considerazione dei dati osservazionali disponibili, concluse che non vi era sufficiente evidenza per raccomandare o sconsigliare l’ovariectomia profilattica come una misura per ridurre il rischio di cancro ovarico. Donne con mutazioni di BRCA1/BRCA2 dovrebbero essere consigliate dicendo loro che questa è una possibile scelta terapeutica, livello di evidenza 3 >(Burke 1997). Il beneficio di questa procedura non è ancora stato chiaramente stabilito. Numerosi reports hanno descritto l’insorgenza di tumore peritoneale primitivo, simile in aspetto al cancro ovarico, in un 1.8% – 10.7% dei pazienti che avevano subito ovariectomia profilattica (Tobactam 1982; Piver 1993; Struewing 1995). Il primo studio prospettico che valuta il ruolo di una ovariectomia bilaterale profilattica in 170 donne di 35 anni o più con mutazione di BRCA fu pubblicato da Kauff et al ( Kauff 2002). Queste donne furono sottoposte o ad intervento chirurgico (98 pazienti) o a sorveglianza (72 pazienti), che consiste in un esame ginecologico e biennale, in una ECO trans-vaginale e nel dosaggio su siero di CA125.Con un follow up medio di 24.2 mesi, nel gruppo sottoposto ad ovariectomia furono scoperti un cancro primitivo del peritoneo e tre tumori al seno, mentre nel gruppo di sorveglianza furono trovati quattro tumori ovarici, un tumore primitivo del peritoneo ed otto tumori al seno. L’ovariectomia bilaterale profilattica sembra ridurre il rischio di sviluppo di tumore al seno o all’ovaio entro il 75% (CI 95% 0.08?0.74), con un livello di evidenza 2. Questi risultati furono sostenuti da un grande studio retrospettivo caso-controllo su 551 donne con mutazioni di BRCA compiuto da Rebbeck et al (Rebbeck 2002). Fra le 259 donne che avevano subito precedentemente una ovariectomia, a sei donne fu diagnosticato un tumore ovario di stadio I e due donne (0,2%) svilupparono un tumore primitivo del peritoneo dopo l’ovarectomia. Nel gruppo di controllo, 58 casi (19.9%) di tumore ovarico furono osservati. La riduzione di rischio associata alla chirurgia profilatticaper i tumori epiteliali celomatici era perciò del 96% (CI 95% 0.01-0.16), con un livello di evidenza 3. Così, l’ovarectomia bilaterale profilattica può offrire beneficio per pazienti ad alto rischio di cancro ovarico. Comunque, questa procedura non è completamente protettiva contro il tumore primitivo del peritoneo. In considerazione dell’ alta incidenza relativa di tumore ovarico occulto al momento della chirurgia (2.5% all?interno dei gruppi chirurgici), un’esplorazione completa della cavità addominale ed un’analisi patologica su congelatore delle ovaie è garantita in questi pazienti. Sembra infine prudente rimuovere le tube di Falloppio durante l’ovarectomia bilaterale, a causa dell’aumentato rischio di tumori alle tube di Falloppio in questi pazienti. Pazienti con sindrome di HNPCC dovrebbero ricevere counselling genetico e dovrebbe essere offerta loro una chirurgia profilattica (isterectomia e salpingo-ovarectomia bilaterale)per ridurre il rischio delle malignità ginecologiche ( Smith 2002).
  • CARATTERISTICHE ORMONALI: L’uso di ormoni esogeni per i sintomi legati alla menopausa potrebbe essere associato ad un rischio aumentato di incidenza o mortalità per cancro ovarico. I recenti studi mostrarono che prolungati periodi di utilizzo di terapia ormonale sostitutiva (HRT) (>=5-10 anni) conferisca approssimativamente un aumento del rischio di 1.5 – 2.0. In particolare il rischio era elevato in quelle donne che avevano assunto estrogeni non bilanciati con progesterone. Comunque la Women’s Health Iniziative randomizzò trial che dimostrarono come l’utilizzo di terapia ormonale sostitutiva HRT con estrogeni associati a progesterone era legata ad un rischio aumentato (1.58) di cancro ovarico rispetto alle donne che avevano ricevuto placebo (Lukanova 2005). Molti studi hanno mostrato una prevalenza significativamente aumentata di storie di sterilità nelle pazienti con diagnosi di tumore ovarico, con un livello di evidenza di tipo C. La maggior parte degli studi non mostrano un aumento nel rischio di cancro ovarico invasivo in donne sterili, comunque i tumori ovarici borderline sono più comuni. Un’analisi di otto studi caso-controllo in nord America, Australia e l’Europa ha segnalato che non vi è nessuna correlazione fra la terapia per l’infertilità e il rischio complessivo di cancro ovarico invasivo, con un livello di evidenza 3 ( Ness 2002). D’altra parte in un studio collaborativo caso-controllo di 2200 donne (Whittemore 1992), il rischio di tumore invasivo associato all’uso di medicine per la fertilità era triplicato (odds ratio = 2.8 CI 95% 1.3-6.1), in particolare c’era una forte relazione con la nulliparità (odds ratio = 27), con un livello di evidenza 3. Una diminuzione del rischio di sviluppare un tumore ovarico è secondario all’uso di contraccettivi orale (OC). L’utilizzo per cinque anni o più di OC conferisce da un 30% a un 50% di riduzione in rischio di cancro (Lukanova 2005). La lattazione è associata ad un rischio ridotto: il rischio decresce con il prolungamento della durata dell’allattamento (Lukanova 2005). Il rischio è probabilmente aumentato in donne con la sindrome dell?ovaio policistico ed endometriosi. Un eccesso del peso corporeo probabilmente conferisce un aumento moderato di rischio (su media tra il 20% ed il 40%). Pochi studi indicano che un elevato body mass index durante l’adolescenza o la prima maturità può aumentare il rischio, mentre nel periodo premenopausale è specificamente associato ad un aumento del rischio di cancro ovarico ( Lukanova 2005).
  • CARATTERISTICHE AMBIENTALI: sono state osservate variazioni geografiche ed etniche significative riguardo all?incidenza di cancro ovarico. Percentuali più alte si sono riscontrate nelle donne caucasiche nei paesi industrializzati di nord America e l’Europa. Questa differenza può essere spiegata parzialmente da differenze in modelli riproduttivi o da un componente ambientale, come la dieta. In appoggio a questa ipotesi vi è l’osservazione che quando delle donne emigrano da paesi con una bassa incidenza di tumore ovarico ad uno con una alta incidenza, il rischio dei loro discendenti diviene pari a quello di donne locali, con un livello di evidenza di tipo C. Dati sulla relazione tra fattori dietetici e cancro ovarico sono sparsi e spesso contraddittori. Una recente revisione (Shulz 2004) sulla relazione tra dieta e cancro ovarico scopre che una dieta Occidentale che è ricca di carne e povera di vegetali può essere associata positivamente con un aumento di incidenza di tumore ovarico. Il consumo di vegetali, ma non di frutta, può essere associato ad effetti benefici mentre il consumo di carne può essere associato ad un rischio aumentato. Un effetto protettivo dato dal consumo di cibo con grano duro così come per il consumo di latte a basso contenuto di grassi è suggerito dai risultati di alcuni studi Goodman.et al ( Goodman 2002) trovò che donne che consumano quantità più alte di latte a basso contenuto di grassi, calcio o lattosio erano a rischio significativamente decresciuto di sviluppare un tumore epiteliale. Esposizione a talco o asbesto può rappresentare un fattore ambientale in grado di promuovere od avviare la carcinogenesi ovarica, inducendo una infiammazione cronica dell’epitelio ovarico. L’infiammazionee produce ossidanti tossici che possono provocare un danno diretto a carico del DNA ed anche incrementare l?indice di proliferazione, il che aumentata il rischio di mutagenesi. Un’analisi di sei studi messi in comune mostrò un rischio aumentato di cancro ovarico dopo esposizione perineale al talco (odds ratio = 1.3 CI 95% 1.1-1.6) (Harlow 1992), ma questa evidenza ha bisogno di ulteriori conferme, con un livello di evidenza 3. Molti recenti studi hanno mostrato rischio aumentato di cancro ovarico in consumatrici di tabacco specificamente per tumori di mucinosi ( Terry 2003; Green 2002).

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening

Il fattore chiave in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con tumore ovarico è la scoperta del tumore in fase precoce attraverso programmi di screening efficaci sulla popolazione generale. Durante la decade passata, ampi e numerosi studi prospettici con l’utilizzo di ECOgrafia (van Nagell 1995; De Priest 1997; Sato 2000; Hayashi 1999; Tabor 1994) o del CA125 come test iniziale (Jacobs 1996; Grover 1995; Adonakis 1996) è stato eseguito nella popolazione generale con risultati interessanti riguardo alla prestazione del test di screening, con un livello di evidenza 3. A causa del prelievo di sangue relativamente non-invasivo , il dosaggio di CA125 è usato come una screening di prima-linea. I livelli di CA125 furono riscontrati elevati nel 23-50% delle paziente con stadio I chirurgico e nel 90% de casi di stadio II di carcinoma ovarico ( Zurawski 1988). Una grande serie di malattie ginecologiche e non-ginecologiche è noto che, comunque, sono in grado di determinare un rialzo dei livelli di CA125. Prove supplementari o complementari sono necessarie per far si che il CA 125 diventi un utile componente dei programmi di screening. Risultati incoraggianti furono presentati da Jacobs et al. (Jacobs 1999) da trial in cui 22000 donne in postmenopausa furono randomizzate a ricevere tre prelievi annuali di CA125 versus nessuno screening. Pazienti con livelli di CA125 anormali (> 30 U/ml) furono sottoposte ad ECO transvaginale. Di 29 donne assegnate all’investigazione chirurgica, 6 avevano un cancro ovarico (3 casi in stadio I), fornendo un valore predittivo del 20.7%. Altre 10 donne sottoposte a screening svilupparono un cancro ovarico durante il follow up. Venti donne svilupparono un cancro ovarico nel gruppo di controllo. Il tempo di sopravvivenza mediano era 72.9 mesi nel gruppo sottoposto a screening e 41.8 mesi nel gruppo di controllo (p = 0.0112). Anche se questo studio pilota non ha avuto il potere di mostrare una riduzione di mortalità complessiva, è stato il primo studio che ha segnalato una evidenza significativa di sopravvivenza, con un livello di evidenza 2. In base a questi risultati promettenti, sono attualmente in corso due grandi studi randomizzati. I National Institute of Health Prostate,Lung, Colorectal, Ovarian Cancer Screening Trial ha assegnato 75000 donne randomizzate tra i 55 e i 74 anni tra il 1992 e 2001 da una parte ad eseguire lo screening (esame pelvico ed annuale, ultrasuono transvaginale e dosaggio del CA125) oppure a non eseguire alcuno screening. The United Kingdom trial of Ovarian Cancer Screening, cominciato nel 2001 assegnerà casualmente 200000 donne in postmenopausa ad uno dei seguenti bracci: ECO transvaginale, screening multimodale e gruppo di controllo.

Questi studi dovrebbero dare una risposta definitiva che concerne la riduzione di mortalità di cancro ovarica in una popolazione sottoposta a screening. Non è stato ancora provato che lo screening sia in grado di ridurre la mortalità per tumore ovario nella popolazione generale e attualmente non è raccomandato, con un livello di evidenza di tipo C. Statisticamente, la bassa prevalenza di cancro ovarico nella popolazione generale (0.04%) rende quasi impossibile l’efficacia di uno screening. Attualmente, la miglior strategia di screening è identificare quegli individui a rischio aumentato. Due studi osservazionali di sorveglianza di cancro ovarico per pazienti con mutazioni di BRCA è stato riportato. Nel Gilda Radner Ovarian Cancer Program, cominciato nel 1991 donne con una storia di familiare positiva (un parente di primo-grado con tumore all?ovaio mammella o colorettale) furono sottoposte ad ECO transvaginale biennale e a dosaggio del CA125 fino al 1995, quando il protocollo fu corretto con uno screening annuale. Risultati preliminari, basati su 1261 partecipanti, dimostrarono un incidenza di cancro ovarico dello 0.81% in stadio III e 7 tumori primitivi del peritoneo in stadio avanzato ( Karlan 1999). Recentemente Scheuer et al. ha pubblicato i risultati di una chirurgia preventiva e di screening per i tumori della mammella e dell’ovaio in pazienti portatori di mutazione di BRCA1 (Scheuer 2002). Lo screening per il tumore ovarico consiste in un esame ginecologico semestrale o annuale, un’ ECO transvaginale semestrale e la determinazione di CA125.Con una media di follow up di 17 mesi, a 4 delle 89 donne sottoposte a screening fu diagnosticato un tumore ovario in stadio precoce(stadio I e II) ed in 1 fu diagnosticato un tumore primitivo del peritoneo. Basandosi su questa evidenza, alcune società mediche (Zoorob 2001) hanno raccomandato una sorveglianza per le donne con una sindrome ereditaria di tumore ovario con un’ECO transvaginale annuale e la determinazione su siero CA125 annuale, con un livello di evidenza di tipo C (NIH 1995; Burke 1997; Einsinger 1998). Comunque, un’ecografia anormale e la misurazione nel siero di CA125 spesso portano a procedure non necessarie, come laparoscopie o salpingo ovarectomie. Un recente studio dell’analisi su siero dei proteomi ha concentrato interesse corrente su fatto che questo possa essere un approccio potenzialmente utile ( Petricoin 2002). Non c’è oggi, evidenza che lo screening riduca la mortalità, ma molte importanti sudi randomizzati sono in progress.

1.3.2 Diagnosi clinica

Il tumore ovarico non causa sintomi specifici, con un livello di evidenza di tipo C. Nella malattia in stadio precoce, il paziente può lamentarsi di pollachiuria o di costipazione come una conseguenza della crescita di tumore e occasionalmente può avvertire uno stato di tensione addominale, senso di oppressione e dolore. Il tumore ovarico si può presentare anche come un’emergenza chirurgica secondaria a torsione o rottura della massa ovarica.Nella malattia avanzata,i pazienti presentano spesso sintomi legati all’ascite, al coinvolgimento di intestino o omento, inclusa la distensione addominale ,il gonfiore, la costipazione, la nausea, l? anoressia o un senso di precoce ripienezza. Il più importante segno è la presenza di una massa pelvica all’eco transvaginale. Una massa pelvica solida, irregolare, fissa è estremamente suggestiva di una malignità ovarica. La diagnosi di una massa pelvica richiede da ultimo un laparotomia esplorativa. La valutazione preoperatoria dovrebbe includere accertamenti biochimichi ed ematologici, RX torace, l?ECO transvaginale e il dosaggio nel siero di CA125. Pazienti con ascite e nessuna massa pelvica dovrebbero essere sottoposti ad una TC addominale e pelvica o RMN per escludere tumori epatici o pancreatici. Una colonoscopia e analisi radiologiche gastrointestinali sono indicate se un paziente lamenta anemia severa e perdita di peso o quando c’è evidenza clinica di occlusione intestinale.

1.4 Reviews selezionate

  • Cannistra SA. Cancer of the ovary. N Engl J Med 2004; 351(24): 2519-2529.
  • Gonzales-Martin AJ. Medical treatment of epithelial ovarian cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2004; 4(6): 1125-1143.a

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

Circa il 90% dei casi di tumori ovarici originano dall?epitelio celomico, che normalmente riveste la superficie ovarica. Tale superficie liscia é multipotenziale e si può differenziare in epitelio mulleriano e in altri tipi di epitelio, tra cui quello endometriale, endocervicale, tubarico e di tipo intestinale. Ciò spiega la grande varietà di tumori epiteliali riscontrabili. Pertanto, I tumori della superficie epiteliale vengono classificati secondo il tipo di cellula e sono stratificati in benigni, borderline e maligni, sulla base della proliferazione cellulare, dell’atipia nucleare e dell’invasione stromale. Tale classificazione è, naturalmente, fondamentale ai fini della pianificazione della strategia terapeutica e per la definizione della prognosi della malattia.

2.2 Istotipi secondo la classificazione ICD-O

2.2.1 Istotipi

La classificazione istologica dei tumori epiteliali ovarici è la seguente:

Tumori sierosi

  • Cistoadenoma sieroso benigno [8441/0]
  • Cistoadenoma seiroso con potenziale di malignità basso o borderline [8442/1]
  • Cistoadenocarcinoma sieroso [8441/3]

Tumori mucunosi (di tipo endocervicale o di tipo intestinale)

  • Cistoadenoma mucinoso benigno [8470/0]
  • Cistoadenoma mucunoso con potenziale di malignità basso o borderline [8472/1]
  • Cistoadenocarcinoma mucinoso [8470/3]

Tumori endometriali (simili agli adenocarcinomi dell’endometrio)

  • Ciste endometriale benigna [8380/0]
  • Tumore endometriale con potenziale di malignità basso o borderline [8380/1]
  • Adenocarcinoma endometriale [8380/3]

Tumori a cellule chiare (mesonefroide)

  • Tumore a cellule chiaro benigno [8005/0]
  • Tumore a cellule chiare con potenziale di malignità basso o borderline
  • Cistoadenocarcinoma a cellule chiare

Tumori a cellule transizionali (Brenner)

  • Tumore di Brenner benigno [9000/0] o maligno [9000/3]
  • Tumore di Brenner con potenziale di malignità basso o borderline [9000/1]
  • Carcinoma a cellule transizionali [8120/3]

Tumori epiteliali misti

  • Tumore benigno [8010/0]
  • Tumore con potenziale di malignità basso o borderline
  • Tumore maligno [8010/3]

Carcinomi indifferenziati

  • Tumori epiteliali non classificati o miscellanei che non possono essere ricondotti aa alcuno dei suddetti gruppi)
2.2.2 Grading

I patologi hanno adottato, nel tempo, diversi sistemi di grading per la classificazione dei tumori ovarici ma sono sempre stati documentati molti problemi di riproducibilità e coerenza. Attualmente é stato individuato un sistema di grading universalmente riconosciuto (Silverberg 2000). Tale classificazione combina un punteggio relativo al grado mitotico (0-3), un punteggio attribuito al grado di atipia nucleare (0-3) e un punteggio di tipo architettonico basato sul pattern dominante (ghiandolare=1; papillare=2; solido=3) e un punteggio1). Nonostante la sua buona risproducibilità e il suo potenziale predittivo, anche questo sistema non ha pienamente soddisfatto le esigente dei patologi. Tuttavia, esiste una significativa correlazione tra grado istologico, stadio tumorale e tasso di sopravvivenza. I carcinomi scarsamente differenziati sono più comuni negli stadi avanzati, mentre la maggior parte dei tumori di grado 1 sono riscontrati negli stadi tumorali più precoci. Per le pazienti con grado I di malattia, il grading costituisce il più importante fattore prognostico, seguito da aderenza tenace e ascite, e la corretta valutazione del grading è fondamentale ai fini prognostici e terapeutici. In uno studio su 1545 pazienti con tumore ovarico epiteliale invasivo di stadio FIGO I, il grado di differenziazione è risultato il più importante indicatore prognostico dell’intervallo libero da malattia nello stadio I dei carcinomi ovarici, con un livello di eviddenza 3. Tale fattore è stato seguito, per importanza, dalla rottura preoperatoria, la rottura perioperatoria la bilateralità del tumore e l’età della paziente.

2.3 Diagnosi patologica

Nonostante l’introduzione di diverse tecniche diagnostiche, l’istopatologia rimane il punto cruciale per la definizione di una corretta diagnosi e per la pianificazione di una strategia terapeutica adeguata. E’ stato dimostrato che le pazienti indirizzati sin dall’inizio in centri specializzati hanno risultati migliori, dovuti alla qualità dell’intervento di debulking e della stadiazione effettuati da ginecologi con esperienza oncologica, ma anche all’accuratezza della diagnosi su sezioni al congelatore (Junor 1994). L’esame istologico al congelatore deve perseguire i seguenti scopi: differenziare lesioni benigne, borderline e maligne, discriminare il tumore primitivo dalla malattia metastatica e identificare particolari forme neoplastiche (tumori a cellule germinali, tumori stromali, linfomi). Una corretta diagnosi è particolarmente importante nelle donne giovani, al fine di evitare inutili interventi chirurgici e onde e vitare di compromettere la fertilità. La percentuale di sensibilità della diagnosi istologica al congelatore nei carcinomi ovarici è del 92.5% ( Rose 1994). Un lavoro recente di Lin et al ha documentato che tale accuratezza è peggiore nei tumori a basso grado e in quelli borderline, con una diagnosi corretta nell’86% delle pazienti trattate in centri specializzati (Lin 1999). Per formulare una diagnosi definitiva sono essenziali un’accurata descrizione maccroscopica e una campionatura estesa con sezioni multiple. La scelta terapeutica deve essere operata sulla base di una diagnosi istologica effettuata nel centro in cui viene praticata la terapia o da quest’ultimo confermata, in caso la diagnosi provenga da un centro esterno.

3. DIAGNOSI

3.1 Dati diagnostici

3.1.1 Sintomi

Il carcinoma ovarico non è accompagnato da sintomi specifici. Negli stadi precoci, la paziente può lamentare pollachiuria o stipsi, come conseguenza della crescita tumorale o, occasionalmente, distensione addominale localizzata ai quadranti inferiori dell’addome, pressione o dolore. Il carcinoma ovarico può anche esordire come emergenza chirurgica secondaria a torsione o rottura della massa ovarica. Negli stadi avanzati le pazienti presentano sintomi correlati ad ascite, all’interessamento dell?omento e dell’intestino, che comprende distensione addominale, gonfiore, stipsi, nausea, anoressia o sensazione di sazietà precoce.

3.1.2 Segni

Il segno più importante rimane la presenza di massa pelvica all’esame clinico della paziente. Il riscontro di una massa pelvica solida, irregolare, fissa, nodulare, bilaterale, deve indurre al sospetto di una neoplasia ovarica. L’esame clinico pelvico deve necessariamente includere la palpazione bimanuale retto-vaginale, al fine di individuare i segni sopra descritti e valutare la superficie uterina posteriore, lo scavo di Douglas e i legamenti cardinali. Nella malattia avanzata é anche comune la distensione addominale, dovuta ad ascite o alle grandi dimensioni della massa tumorale. La distensione può essere determinata da una parziale ostruzione intestinale, da un’infiltrazione maligna dell’ileo o dell’omento (anche detta “omental cake”) o, ancora, da una concomitanza di questi fattori. L’esame clinico può fornire allo specialista segni importanti per la formulazione di una diagnosi di carcinoma ovarico. Un’adenopatia sovraclaveare, inguinale o anche ascellare, di consistenza aumentata può essere dovuta a malattia metastatica. L’esame a livello polmonare può rivelare un versamento pleurico, che comunemente accompagna l’ascite. Altri segni apprezzabili sono calo ponderale, edema agli arti inferiori, metastasi cutanee.

3.1.3 Diagnostica per immagini

In presenza di una massa pelvica la diagnosi definitiva richiede una laparotomia esplorativa. L’esame preoperatorio é mirata all’esclusione di altre importanti cause non ginecologiche, che possano determinare la massa pelvica, quali il carcinoma del colon, la malattia diverticolare, i tumori dell’addome superiore con coinvolgimento ovarico ed enteriti regionali. Diverse modalità di diagnostica per immagini si sono rivelate importanti mezzi per la diagnosi del carcinoma ovarico. In caso di sintomi o riscontri positivi localizzati a livello pelvico, l’ecografia transvaginale riveste un ruolo fondamentale per la misurazione delle dimensioni dell’ovaio e per delineare strutture ovariche interne. Molti ricercatori hanno dimostrato che il volume, lo spessore dei setti e le proiezioni papillari sono tutti importanti fattori predittivi di un’istologia maligna. In pazienti in postmenopausa con cisti uniloculare di diametro inferiore a 5 cm l’incidenza di malignità è estremamente bassa ( Goldstein 1989). Risultati simili sono stati riportati da Bailey et al, che hanno fatto riferimento a cisti di diametro pari a 10 cm come limite superiore per consentire un trattamento conservativo (Bailey 1998). Nel 1993 De Priest et al (DePriest 1993) hanno presentato un sistema di scoring rispetto alla morfologia, basato sulla dimensione, la complessità e lo spessore dei setti della massa ovarica, determinante per l’interpretazione delle immagini. Un valore ? 5 é altamente predittivo della malignità nelle pazienti in postmenopausa, con un valore predittivo positivo pari a 0.450. L’utilizzo dell’eco-color-Doppler per la valutazione della vascolarizzazione della lesione ovarica é oggi comunemente accettato come mezzo per potenziare la sensibilità dell’ecografia transvaginale. Le masse maligne presentano un flusso sanguigno più elevato durante la diastole, che si riflette in valori di resistenza e pulsatilità al di sotto della media ( Kurjak 1991; Timor-Trisch 1993). Nel primo lavoro di Kurjiak et al, l?indice di resistenza era risultato altamente predittivo della malignità : valori inferiori a 0.40 erano stati riscontrati in 6 delle 7 pazienti con tumore ovarico di stadio I e in 39 delle 40 pazienti con malattia avanzata, mentre nel resto delle pazienti con tumore benigno, eccetto 624 casi, i valori riportati erano maggiori di 0.40. In modo analogo, Timor-Trish et al hanno misurato l’indice di resistenza e l’indice di pulsatilità in 115 lesioni annessiali candidate a chirurgia, riportando valori inferiori alla media nelle lesioni maligne. Tuttavia, studi più recenti hanno dimostrato che un basso flusso di imedenza è osservabile anche in tumori benigni e persino in un ovaio normale durante l’ovulazione. Nonostante le lesioni maligne tendessero ad avere valori di flusso sanguigno più elevati e indici di resistenza più bassi, non è ancora stta definita una specifica soglia di riferimento per tali valori.

3.1.4 Marcatori tumorali

Molti carcinomi epiteliali dell’ovaio esprimono l’antigene tumorale (CA 125). Bast et al (Bast 1983) hanno dimostrato che livelli elevati di CA 125 erano più frequenti in donne con carcinoma ovarico (82%, rispetto alla popolazione femminile generale 81%), a donne con malattie benigne (6%9 o donne con tumori non ginecologici (28.5%). I livelli di CA 125 sono elevati in una percentuale tra 23% e 50% delle pazienti con stadio patologico I e nel 90% dei carcinomi ovarici di stadio II (Zurawski 1988). Livelli elavati di CA 125 possono confermare il sospetto di carcinoma ovarico in una paziente in postmenopausa, soprattutto in presenza di massa pelvica apprezzabile. D’altro canto, però, un livello normale non può escludere del tutto la presenza di malattia, dato che in una percentuale sino al 25% di carcinomi ovarici presenta marker negativi ( Mann 1988). Inoltre, soprattutto in caso di pazienti in premenopausa, livelli elevati di CA 125 sono riferibili ad una vasta gamma di quadri ginecologici patologici. Alcuni esempi sono leiomi uterini, endometriosi e gravidanza; tutte condizioni che possono essere associate a massa pelvica abnorme. Anche altre neoplasie epatiche e polmonari possono comportare un aumento dei livelli di CA 125, che compromettono ulteriormente l’utilizzo di tale marcatore quale strumento diagnostico di prima scelta. Altri marcatori, quali il CA 19.9 e OVX1, sono attualmente al vaglio. Recentemente, la determinazione plasmatica dell’acido lisofosfatidico (LPA), che presenta assetti proliferativi, è stata oggetto di studi, con risultati promettenti. La sua specificità per il carcinoma ovarico è stata del 90%, e, se riscontrato in stadio I e II, i livelli sono risultati elevati in più del 90% dei casi (Bast 1998).

3.2 Strategia diagnostica

In caso di sospetto carcinoma ovarico, l’esame pelvico è raccomandato con un livello di evidenza di tipo C. In presenza di massa annessiale in pazienti in postmenopausa, è raccomandata una laparotomia esplorativa, con un livello di evidenza di tipo C. In pazienti in premenopausa, si raccomanda un periodo di osservazione, con un livello di evidenza di tipo C, solamente nel caso in cui la massa annessiale non sia clinicamente sospetta (lesione mobile, prevalentemente cisticaistica e unilaterale, di diametro inferiore a 8 cm). Generalmente, é consentito un intervallo inferiore a due mesi, durante il quale può essere impiegata una terapia di soppressione ormonale. In caso non si ottenga una regressione o una riduzione della lesione, è necessario procedere ad un intervento chirurgico.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione per stadi

In assenza di malattia metastatica extra-addominale, la stadiazione del carcinoma ovarico richiede una laparatomia, con un livello di evidenza di tipo C. Il ruolo della chirurgia nello stadio IV resta da definire. La Federation Internationale de Ginecologie et d’Obstetrique (FIGO) e l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) hanno messo a punto la seguente classificazionei per stadi (Shepherd 1989; UICC 2002).

STADIO I

  • Stadio IA: Tumore limitato a un ovaio; capsula integra, assenza di tumore sulla superficie dell’ovaio; assenza di cellule neoplastiche nell’ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale (l’ascite maligna non è classificata. La presenza di ascite non influenza la stadiazione, a meno che non siano presenti cellule tumorali).
  • Stadio IB: Tumore limitato a entrambe le ovaie; capsula integra, assenza di tumore sulla superficie delle ovaie; assenza di cellule neoplastiche nell’ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale (l’ascite maligna non è classificata. La presenza di ascite non influenza la stadiazione, a meno che non siano presenti cellule tumorali).
  • Stadio IC: Tumore limitato a una o entrambe le ovaie con rottura capsulare e/o tumore sulla superficie dell’ovaio, e/o presenza di cellule neoplastiche nel liquido ascitico o di lavaggio peritoneale.STADIO IINello stadio II il tumore interessa una o entrambe le ovaie con estensione alla pelvi.
  • Stadio IIA: Estensione e/o impianto sull’utero e/o sulle tube; assenza di cellule neoplastiche nell’ascite o nel liquido din lavaggio peritoneale.
  • Stage IIB: Estensione agli altri tessuti pelvici; assenza di cellule neoplastiche nell’ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale.
  • Stage IIC: Estensione pelvica (2a o 2b) con cellule neoplastiche nel liquido ascitico o di lavaggio peritoneale.STADIO III Il tumore interessa una o entrambe le ovaie, con conferma microscopica di impianti peritoneali al di fuori della pelvi. Metastasi epatiche superficiali vengono considerate Stadio III. Il tumore è limitato alla pelvi vera, ma con estensione maligna, confermata istologicamente, all’intestino tenue o all’omento.
  • Stage IIIA: Metastasi peritoneali microscopiche extrapelviche.
  • Stadio IIIB: Metastasi peritoneali maccroscopiche extrapelviche di 2 cm o meno nella loro dimensione massima.
  • Stadio IIIC: Metastasi peritoneali exrapelviche o superiori a 2 cm nella loro dimensione massima e/o metastasi nei linfonodi regionali
  • STADIO IV Tumore che interessa una o entrambe le ovaie, con metastasi a distanza. I versamenti pleurici con citologia positiva sono considerati M1/Stadio IV. Le metastasi del parenchima epatico sono da considerarsi M1/Stadio IV.

4.2 Procedura di stadiazione

L’attuale classificazione in stadi richiede un’estesa valutazione chirurgica, necessariamente effettuata da un ginecologo oncologo esperto, che deve eseguire una laparotomia attraverso un’incisione verticale, che consenta l’esplorazione dell’intero addome superiore. La Federation Internationale de Ginecologie et d’Obstetrique (FIGO) ha definito stadiazione ottimale per il carcinoma dell’ovaio l’esame e la palpazione dell’intera superficie peritoneale, del liquido di lavaggio peritoneale, l’isterectomia totale, la salpingo-ooforectomia bilaterale, l’omentectomia, le biopsie peritoneali di qualsiasi lesione metastatica sospetta o le biopsie peitoeali cieche (diaframma destro, solco para-colico destro e sinistro, le pareti laterali pelviche della fossa ovarica, la vescica urinaria e il “cul de sac” peritoneale) in assenza di malattia macroscopica; la campionatura dei linfonodi iliaci e paraortici in presenza di metastasi peritoneali inferiori a 2 cm nella loro dimensione massima , con un livello di evidenza di tipo C ( FIGO 1986). La correttezza della stadiazione e, di conseguenza, l’adeguato trattamento post-operatorio dipendono dall’abilità del chirurgo. Una stadiazione condotta da un esperto ginecologo oncologo risulta ottimale nel 97% dei casi, rispetto alle percentuali riportate con interventi eseguiti da un ginecologo (53%) o da un chirurgo generale (35%). La sopravvivenza e la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni e per le pazienti con stadio I-II determinato chirurgicamente da un ginecologo oncologo sono risultate significativamente più alte, rispetto alle pazienti operate da un chirurgo senza specializzazione oncologica, con un livello di evidenza di tipo C (Mayer 1992). L’RX del torace e i test per la funzionalità epatica sono raccomandati, ai fini dell’accertamento della presenza di versamento pleurico e/o metastasi epatiche, con un livello di evidenza di tipo R.

5. PROGNOSI

Per le pazienti con stadio I di malattia, i tipici fattori prognostici clinici e patologici, quali il grado di differenziazione, lo stadio FIGO, l’istotipo, le aderenze tenaci, le asciti cospicue, la rottura spontanea della massa tumorale in fase pre-operatoria, la crescita extra-capsulare, e l’età della paziente, sono stati identificati nell’ambito di diverse analisi multivariate, come caratteristiche prognostiche indipendenti, con un livello di evidenza di tipo C (Ahmed 1996; Bertelsen 1993; Dembo 1990; Finn 1992; Sevelda 1990; Sjovall 1994; Trope 2000; Vergote 1993; Young 1990). Il grado di differenziazione è l’unico fattore con valore prognostico indipendente in tutte le analisi multivariate sinora pubblicate. Trimbos et al ( Trimbos 1991) hanno dimostrato che la prognosi é eccellente nelle pazienti con stadio I e grado 1 di carcinoma ovarico, sottoposte ad un’adeguata stadiazione patologica, per le quali il tasso di sopravvivenza libera da malattia è risultato del 100%. In un altro studio (Ahmed 1996), condotto su 194 pazienti consecutive con carcinoma ovarico di stadio FIGO I, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 93% per le pazienti con stadio IA, del 92% per quelle con stadio IB e dell’84% nelle pazienti con stadio IC di malattia. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni, a seconda del grado, è stato pari al 90% per il grado 1; all’85% per il grado 2 e al 45% per il grado 3 di malattia. Il grado di differenziazione é un importante fattore prognostico e deve essere utilizzato nella classificazione del rischio delle pazienti ai fini della pianificazione terapeutica. Il grading istologico, tuttavia, è soggetto a variazioni inter-e intra-osservatore. Altri fattori, quali la bilateralità, l’istologia a cellule chiare e la citologia peritoneale positiva, sono risultati prognosticamente significativi nell’ambito di alcune analisi univariate. Diversi studi hanno indicato la rottura spontanea della cisti in fase preoperatoria come fattore prognostico indipendente ( Ahmed 1996; Sjovall 1994; Trope 2000; Kodama 1997), ma la rottura intraoperatoria si è dimostrata prognosticamente signoficativa soltanto in alcune analisi univariate (Kodama 1997; Zanetta 1998; Sainz de la Cuesta 1994; Webb 1973).

In uno studio di 1545 pazienti (Vergote 2001) con carcinoma ovarico epiteliale invasivo di stadio FIGO I, il grado di differenziazione è stato il più influente indicatore prognostico della sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma ovarico in stadio I, con un livello di evidenza 3. A tale fattore sono seguiti la rottura preoperatoria spontanea della massa tumorale, la rottura intraoperatoria, la bilateralità del tumore e l’età della paziente. I pazienti che non hanno subito rottura spontanea della massa tumorale hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni dell’83%, rispetto al 72% e al 70% nelle pazienti con rottura della massa tumorale avvenuta, rispettivamente, prima o durante l’intervento chirurgico. Questo studio ha confermato che la rottura spontanea in fase preoperatoria è un un importante fattore prognostico indipendente, ma ha anche dimostrato che la rottura durante l’intervento ha un impatto sfavorevole indipendente sulla sopravvivenza libera da progressione. La ploidia del DNA, misurata attraverso dalla citometria a flusso, è stata identificata come solido fattore prognostico nel carcinoma ovarico epiteliale. Vergote et al ( Vergote 1993) hanno dimostrato, in uno studio condotto su 219 pazienti con carcinoma ovarico di stadio I, una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 90% delle pazienti con tumori diploidi e del 64% nelle pazienti con tumori aneuploidi (p= 0.0001). Nell’ambito di analisi multivariate, il grado di differenziazione, la ploidia del DNA e il sotto-stadio secondo la classificazione FIGO sono risultati gli unici fattori prognostici indipendenti. L’unica conferma possibile a questi dati risiede nell’analisi della ploidia del DNA all’interno di uno studio prospettico randomizzato su una vasta casistica. Al fine di potenziare i mezzi disponibili per pronosticare le ricadute negli stadi precoci del carcinoma ovarico, sarebbe necessaria una ricerca mirata alla validazione di ulteriori fattori prognostici. Sono attualmente in fase di sperimentazione diversi marcatori bio-molecolari, quali la proteina P53, il fattore di crescita piastrinico-derivato (PDGF), il recettore alpha del fattore di crescita piastrinico-derivato (PDGFR-alpha), il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), la proteina 2 del linfoma/leucemia a cellule B (BCL-2) e la proteina X associata a BCL-2.

Nelle pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato, la prognosi è influenzata da diversi fattori, ma i dati delle analisi mulivariate suggeriscono che i più importanti sono età giovane, buone condizioni generali, istotipo diverso da tumore mucinoso e a cellule chiare, stadio precoce, un tumore ben differenziato, assenza di ascited e scarsa malattia residua a seguito di chirurgia citoriduttiva primaria (Omura 1991; van Houwelingen 1989; Neijt 1991; Hoskins 1992; Thigpen 1993). In particolar modo, l’entità della malattia residua dopo chirurgia primaria, costituisce un importante fattore prognostico, con un livello di evidenza 1 (Aure 1971; Griffiths 1978; Berek 1999). Dall’epoca dei risultati riportati da Griffin et al (Griffiths 1978) è ben noto che gli esiti relativi alla sopravvivenza (sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale) di queste pazienti è direttamente correlata all’entità della malattia residua a seguito di intervento di citoriduzione primaria. Alla luce dei dati di una metanalisi, esiste una correlazione positiva, statisticamente significativa, tra percentuale di citoriduzione massimale e sopravvivenza mediana, anche tenendo conto di tutte le ulteriori variabili. Inoltre, ogni 10% di incremento nella citoriduzione massimale è stato associato ad un 5,5% di incremento della sopravvivenza mediana, con un livello di evidenza 1 ( Bristow 2002). La definizione di debulking chirurgico ottimale è compresa tra una massa tumorale cospicua di 2 cm sino all’assenza di malattia residua. Le pazienti con assenza di malattia residua hanno riportato dati di sopravvivenza migliori rispetto a quelle con massa tumorale reidua inferiore a 0.5 cm nella dimensione massima. Quest’ultimo gruppo di pazienti ha avuto una prognosi più favorevole delle pazienti con malattia residua di dimensioni comprese tra 0.5 e 1.5 cm, con un livello di evidenza 1 (Hoskins 1992; Hacker 1983; Heintz 1986; Heintz 1988; Potter 1991; Neijt 1987; Redman 1986).

6. TRATTAMENTO

6.1 Stadi precoci (FIGO I-II)

6.1.1 Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico standard per il carcinoma ovarico in stadio precoce consiste nell’isterectomia totale, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia e citologia peritoneale, con un livello di evidenza di tipo C. Una stadiazione approfondita, condotta da un ginecologo oncologo esperto, che effettui una laparotomia attraverso un’incisione verticale, che consenta l’esplorazione dell’intero addome superiore e dei linfonodi regionali pelvici e paraortici, conduce a una sovrastadiazione in 1/3 delle pazienti (Young 1983). Una stadiazione corretta, all’interno di analisi multivariate, è risultata un fattore prognostico indipendente rispetto alla sopravvivenza globale e alla sopravvivenza libera da malattia (Zanetta 1998). Sulla scorta di tali risultati, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group (EORTC-GCG) ha definito le seguenti procedure come stadiazione ottimale: esame e palpazione dell’intera superficie peritoneale; biopsia di ogni lesione sospetta per il riscontro di eventuali metastasi; lavaggi peritoneali; omentectomia infra-colica; biopsie cieche del diaframma destro e del solco paracolico destro e sinistro, delle pareti pelviche laterali della fossa ovarica, del peritoneo della vescica e del “cul-de-sac” e la campionatura dei linfonodi iliaci e paraortici. Nel 1990, l’EORTC-GCG ha proposto una nuova definizione di stadiazione chirurgica ottimale, modificata, minima e inadeguata relativamente al tumore ovarico precoce ( Trimbos 2003a) (Tabella 1). L’adeguatezza della stadiazione costituisce una fattore prognostico statisticamente significativo rispetto alla sopravvivenza globale e alla sopravvivenza libera da recidiva di malattia nell’ambito delle analisi univariate e multivariate (Young 1983; Zanetta 1998). Per le pazienti con carcinoma ovarico di stadio I è necessaria sia una stadiazione ottimale (nella misura in cui le condizioni generali della paziente lo consentano), sia un trattamento chemioterapico adiuvante a base di platino, in caso di carcinoma ovarico a rischio medio o alto, con un livello di evidenza 1 (Trimbos 2003a; Trimbos 2003b; Bel 2003). Sulla scorta di tali dati non esiste una base scientifica a supporto dell’indicazione alla sola chemioterapia adiuvante o ad una sola procedura di stadiazione ottimale nelle pazienti con carcinoma ovarico di stadio I a medio e alto rischio ( Bel 2003; Vergote 2003). Tipici fattori prognostici clinici e patologici, quali il grado di differenziazione, lo stadio secondo la classificazione FIGO, il tipo istologico, le dense aderenze, le asciti di volume cospicuo, la rottura della massa tumorale prima dell?intervento chirurgico, la crescita extra-capsulare, e l’età della paziente, sono stati identificati come caratteristiche prognostiche indipendenti, con un livello di evidenza 1 (Ahmed 1996; Bertelsen 1993; Dembo 1990; Finn 1992; Sevelda 1990; Sjovall 1994; Trope 2000; Vergote 1993; Young 1990).

Altri fattori, quali la bilateralità, l’istotipo a cellule chiare e la citologia peritoneale positiva, sono risultati prognosticamente significativi nell’ambito di alcune analisi univariate. Diversi studi hanno indicato la rottura della cisti in fase preoperatoria come fattore prognostico indipendente ( Ahmed 1996; Sjovall 1994; Trope 2000; Kodama 1997), mentre la rottura durante l’intervento è risultata significativa soltanto in due analisi univariate (Zanetta 1998; Kodama 1997; Sainz de la Cuesta 1994; Webb 1973). In uno studio condotto su 1545 pazienti (Vergote 2001 con carcinoma ovarico epiteliale invasivo di stadio FIGO I, il grado di differenziazione si è dimostrato l’indicatore prognostico più importante rispetto alla sopravvivenza libera da malattia nel carcinoma ovarico di stadio I. Tale studio ha confermato che la rottura prima dell’intervento chirurgico è un importante fattore prognostico indipendenteure ma ha anche dimostrato che la rottura durante l’intervento ha un impatto indipendente sfavorevole sull’interveallo libero da malattia. Ai fini di un trattamento ottimale di un carcinoma ovarico precoce, la rottura della cisti tumorale durante l’intervento deve essere scongiurata, con un livello di evidenza 3. L’impatto prognostico sfavorevole della rottura della cisti tumorale durante l’intervento è stato osservato nelle pazienti sottoposte a laparatomia. Non sono, invece, disponibili dati conclusivi rispetto alla rimozione endscopica di tumori maligni confinati nelle ovaie. Alla luce dei dati riportati riguardo alla rapida diffusione peritoneale a seguito di un’asportazione laparoscopica del tumore ovarico e alla luce dei nostri risultati ( Vergote 2001; Maiman 1991; Trimbos 1993), si raccomanda che l’asportazione laparoscopica del tumore ovarico sia ristretta alle pazienti con evidenza preoperatoria di cisti benigna, con un livello di evidenza di tipo C. Nel caso in cui durante la laparoscopia venga inaspettatamente individuata una lesione, documentata tramite esame istopatologico estemporaneo al congelatore, è raccomandata un’immediata stadiazione laparotomica, con un livello di evidenza di tipo C (Vergote 2001; Maiman 1991; Trimbos 1993; Berek 1995; Kindermann 1995; Lehner 1998; Leminen 1999).

Tabella 1. Criteri necessari per una stadiazione chirurgica successivo a salpingo-ovariectomia bilaterale e isterectomia* totale secondo l’ EORTC-GCG ACTION-trial
Categoria di stadiazione chirurgica Linee guida di stadiazione
Ottimo Ispezione e palpazione di ogni parte del peritoneo; biopsie di ogni lesione sospetta per lesioni metastatiche; lavaggio peritoneale, omentectomia infra-colica; biopsie alla cieca del diaframma di destra e bilateralmente della colata paracolica, del pavimento pelvico della fossa ovarica, del peritoneo della vescica, del cul-de-sac e campionando i linfonodi iliaci e apra-aotici.
Modificata Qualsiasi criterio tra l’ottima e la minima stadiazione
Minima Ispezione e palpazione di ogni area peritoneale e retroperitoneale; biopsie di ogni lesione sospetta per metastasi , lavaggio peritoneale, omentectomia infracolica.
Inadeguatae Meno della stadiazione minima ma almeno una accurata ispezione e palpazione di ogni area peritoneale e retroperitoneale; biopsie di ogni lesione sospetta per metastasi.
* Pazienti in stadio Ia che desiderano preservare la fertilità possono essere sottoposte solo a salpingo-ovarectomia unilaterale
6.1.2 Trattamento adiuvante

Il trattamento standard per il carcinoma ovarico in stadio precoce é tipicamente costituito dalla chirurgia, con un livello di evidenza di tipo C e, nelle pazienti con tumore ben differenziato di stadio FIGO I-IIA tale trattamento può essere curativo (Young 1990). Tuttavia, il tasso di sopravvivenza a 5 anni relativo alla pazienti con carcinoma ovarico in stadio precoce varia tra il 50% e l?85%, a seconda dello stadio e del grado di differenziazione del tumore ( Richardson 1985). Sfortunatamente, circa il 10-30% delle pazienti con carcinoma ovarico in stadio precoce hanno una recidiva e, in ultima istanza, tale malattia determina il decesso. L’identificazione delle pazienti con un significativo rischio di ricaduta di malattia risulta cruciale. Il trattamento adiuvante, potenzialmente utile solo per una parte delle pazienti trattate, deve essere efficace nel controllo delle micrometastasi e deve essere tollerato in termini di sequele a breve e lungo termine, con un livello di evidenza di tipo C. Il trattamento chemioterapico adiuvante a base di platino è stato indicato come miglior strategia terapeutica per la prevenzione della malattia recidivante nelle pazienti con carcinoma ovarico in stadio precoce, rispetto all’osservazione (Bolis 1995) e alla terapia metabolica con instillazione peritoneale di radionuclidi, come il fosforo 32 (Bolis 1995; Young 1999). Nessuno studio, tra quelli citati, ha evidenziato differenze in termini di sopravvivenza globale, mentre è stato dimostrato un vantaggio significativo relativamente all’intervallo libero da malattia per le pazienti trattate con ciplatino, con un livello di evidenza 2. D’altro canto, tale evidenza non è stata validata da un altro vasto studio randomizzato, che poneva a confronto un regime chemioterapico costituito da sei cicli di platino, con il trattamento a base di fosforo 32 intraperitoneale ( Vergote 1992). Gli Autori dello studio hanno, tuttavia, concluso in favore del trattamento a base di cisplatino, con un livello di evidenza 2, senza alcuna differenza in termini di efficacia e in forza di una minor tossicità, il trattamento a base di cisplatino.

In Europa sono stati condotti tre ampi studi prospettici, al fine di valutare se il trattamento chemioterapico possa essere utilizzato per prolungare l’intervallo libero da malattia e la sopravvivenza a lungo termine nelle pazienti con prognosi sfavorevole (Trope 2000; Trimbos 2003a). Il primo di questi studi, condotto dal Nordic Cooperative Ovarian Cancer group (NOCOVA) è stato chiuso prematuramente a causa del numero esiguo di pazienti arruolate. L’analisi delle 162 pazienti elegibili (Stadio FIGO I – grado 2 e 3 o grado 1 aneuploide o con istotipo a cellule chiare) non ha dimostrato alcuna efficacia statisticamente significativa a favore della chemioterapia adiuvante (6 cicli di carboplatino AUC=7), rispetto all’osservazione, con un livello di evidenza 2. Recentemente è stata pubblicata l’analisi combinata di altri due studi clinici randomizzati (lo studio dell’International Collaborative Ovarian Neoplasm 1 – Studio ICON 1 e lo studio dell’Adjuvant Chemotehrapy in Ovarian Neoplasm – Studio EORTC-ACTION) ( Trimbos 2003a). Tra novembre 1999 e gennaio 2000, sono state randomizzate 925 pazienti (477 nello Studio ICON 1 e 448 nello Studio ACTION), assegnate al braccio trattato con chemioterapia adiuvante a base di platino o al braccio di osservazione. Nell’ambito dello Studio ACTION, le pazienti elegibili avevano un carcinoma ovarico di stadio FIGO 1A-IB e grado 2 o 3, stadio FIGO IC-IIA (qualsiasi grado) e sarcomi a cellule chiare. Nello Studio ICON 1, invece, nonostante potessero essere arruolate pazienti con qualsiasi stadio di malattia, a discrezione dello medico responsabile dello studio, la maggior parte delle pazienti effettivamente arruolate avevano malattia di stadio I o II. Dopo un follow-up mediano di oltre 4 anni, è stato documentato un significativo vantaggio a favore del braccio trattato con chemioterapia in termini di sopravvivenza a 5 anni (82% vs. 74% – P=0.008) e in termini di intervallo libero da malatti a a5 anni (76% vs. 65% – p=0.001), con un livello di evidenza 1. Questi dati costituiscono la prima evidenza che il trattamento immediato è significativamente superiore rispetto al trattamento instaurato a seguito di recidiva di malattia. Gli sviluppi futuri del trattamento del carcinoma ovarico in stadio precoce saranno saranno determinati dai risultati di studi clinici randomizzati, finalizzati a valutare nuovi sia nuovi fattori prognostici per una stratificazione delle pazienti, sia nuove terapie mirate. Non sono attualmente disponibili dati univoci sul ruolo della radioterapia esterna.

6.1.3 Conclusioni
  • Il solo trattamento chirurgico è raccomandato, con un livello di evidenza di tipo C, nelle pazienti con tumore ben differenziato, in stadio FIGO I-IIA.
  • Le pazienti con una malattia ad alto rischio devono essere trattate con regimi chemioterapici a base di platino, con un livello di evidenza 1, oppure arruolate in studi clinici, con un livello di evidenza di tipo C.

6.2 Carcinoma ovarico in stadio avanzato (Stadio FIGO III-IV)

6.2.1 Trattamento chirurgico
  • Debulking chirurgico primarioCarico tumorale metastatico iniziale: le pazienti con malattia metastatica estesa prima dell’intervento di citoriduzione o con ascite clinicamente evidente o carcinomatosi peritoneale, hanno una prognosi sfavorevole, anche in caso di caso di citoriduzione ottimale, con un livello di evidenza 3 ( Hacker 1983; Heintz 1986; Heintz 1988). Il ruolo della resezione d’organo deve essere diacussa in caso di malattia residua a seguito dell’intervento chirurgico, con un livello di evidenza 3 (Potter 1991). Il debulking primario in pazienti con un carico tumorale metastatico totale superiore a 1.000 é un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato (Eisenkop 1993; van Dam 1996; Vergote 1998).
    Carico tumorale residuo: la dimensione del tumore residuo a seguito dell’intervento chirurgico primario è un importante fattore prognostico nel carcinoma ovarico in stadio avanzato, con un livello di evidenza 3 (Aure 1971; Griffiths 1978). L’intervento chirurgico citoriduttivo primario costituisce il trattamento standard nel carcinoma ovarico avanzato, con un livello di evidenza 3 (Berek 1999 ). Secondo una metanalisi esiste una correlazione statistica positiva tra percentuale di citoriduzione massima e sopravvivenza mediana, anche dopo aver valutato tutte le altre variabili. Inoltre, ogni 10% di aumento della citoriduzione massima è stato associato a un 5,5% di aumento della sopravvivenza mediana (Bristow 2002). La definizione di debulking chirurgico ottimale é compresa tra una massa tumorale residua di 2 cm nella sua dimensione massima, e l’assenza di tumore residuo. Le pazienti con assenza di tumore residuo hanno riportato una prognosi migliore rispetto a quelle con massa tumorale residua di dimensione massima di 0.5 cm. Quest’ultimo gruppo di pazienti ha avuto una prognosi migliore rispetto al gruppo di pazienti con massa tumorale reisdua di dimensioni comprese tra 0.5 cm e 1.5 cm., con un livello di evidenza 3 (Hacker 1983; Heintz 1986; Heintz 1988; Potter 1991; Hoskins 1992 ; Neijt 1987; Redman 1986). Si definisce chirurgia citoriduttiva ottimale l’assenza di massa tumorale residua macroscopica, con un livello di evidenza di tipo C (Vergote 1998).
    Stadio IV: Il ruolo della chirurgia citoriduttiva nello stadio FIGO IV rimane un tema controverso. L’intervento chirurgico primario di debulking in pazienti con stadio IV di malattia è un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato (Eisenkop 1993; van Dam 1996; Vergote 1998). Gli atti di una Consensus Conference del 1998 documentano un consenso circa l’indicazione a trattare pazienti con solo versamento pleurico, o un nodulo sovraclaveare o, ancora, una singola metastasi cutanea, come pazienti con stadio III di malattia (Berek 1999). Tuttavia, un debalking primario esteso in pazienti con metastasi epatiche o polmonari è stato considerato potenzialmente non efficace, con un livello di evidenza di tipo R ( Berek 1999b).
  • Chirurgia di intervalloLa chirurgia di intervallo consiste in un intervento effettuato dopo una di chemioterapia di induzione di breve durata, solitamente 2 o 3 cicli chemioterapici, al fine di ridurre il più possibile sia il tumore primitivo, sia le eventuali metastasi, nell?intento di agevolare la risposta al trattamento chemioterapico successivo e di migliorare la sopravvivenza (Berek 1999a).
  • Chirurgia di intervallo dopo debulking chirurgico primario sub-ottimale: Il ruolo della chirurgia di intervallo dopo debulking chirurgico primario sub-ottimale, seguito da 3 cicli di chemioterapia a base di platino, è stato oggetto di 2 studi prospettici randomizzati (van der Burg 1995; Rose 2002). Sulla scorta delle risultanze di tali studi si può concludere che, con un livello di evidenza 1, la chirurgia di intervallo, eseguita da un ginecologo oncologo esperto, migliora la sopravvivenza nelle pazienti per le il debulking chirurgico di prima istanza non è stato ottimale (scadenti condizioni generali della paziente, chirurgico poco esperto, …). D’altro canto, la chirurgia di intervallo sembra non trovare indicazione nelle pazienti per le quali il debulking chirurgico primario sia stato ottimale, grazie anche alle mani esperte del chirurgo, con un livello di evidenza 1.
  • Chirurgia di intervallo dopo chemioterapia neoadiuvante: I risultati ottenuti nella pazienti trattate con chemioterapia neoadiuvanteseguita da chirurgia di intervallo, sono essenzialmente gli stessi ottenuti nella pazienti trattate con debulking chirurgico primario, seguito da chemioterapia , con un livello di evidenza 3 (risultati dello studio di fase II, riportati nella Tabella 2). Questo apporccio terapeutico é considerato appropriato per uso clinico individualizzato, soprattutto per il trattamento del carcinoma ovarico di stadio IV (non determinato da citologia pleurica positiva) o per le pazienti con un un alto carico tumorale metastatico e scadenti condizioni generali. Un terzo gruppo di pazienti, candidabili a chemioterapia neoadiuvante è costituito dalle pazienti con metastasi di dimensioni maggiori di 2 cm intorno all’arteria mesenterica superiore della vena porta. La chirurgia di intervallo viene effettuata dopo 3 o 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante, con un livello di evidenza di tipo R. Le ragioni di talie tempistiche relative alla chirurgia di intervallo sono, in primo luogo, che la fibrosi indotta da chemioterapia è meno estesa dopo 3 cicli che dopo 6 cicli; in secondo luogo, un numero maggior di pazienti sviluppano chemioresistenza dopo 6 cicli che dopo 3 e, in ultima istanza, sudi precedenti, nei quali è stato valutato il ruolo del debalking chirurgico in sede di secondo intervento dopo 6 cicli cicli di chemioterapia, non ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza.
Tabella 2. Studi retrospettivi nei quail I pazienti con tumore ovarico avanzato sno trattati con Chemioterapia neoadiuvante seguita da un intervallo di intervento di debulking (IDS)
AUTHOR n MAIN CONCLUSIONS
Lawton 1989 36 78 % IDS dei quali 89 % < 2 cm
Jacob 1991 22 Stessa sopravvivenza dei 18 pazienti di controllo
Lim 1993 30 NAC a reso I pazinei operabili
Shimizu 1993 74 46 % IDS to < 2 cm
Onnis 1996 88 42 % IDS to < 2 cm
Surwit 1996 29 Sopravvivenza mediana=22 mesi(= chirurgia di debulking primaria)
Vergote 1998 75 Sopravvivenza maggiore selezionando circa ½ dei pazienti per NAC
Schwartz 1999 59 Sopravvivenza simile comparando la sopravvivenza dei pizienti, trattati nello stesso periodo, con chirurgia di debulking primaria
Ansquer 2001 54 Sopravvivenza migliore per I pazienti trattati con NAC rispetto a quelli con tumore non-debulked
Kuhn 2001 37 Migliore sopravvivenza mediana ne gruppi di pazienti trattati con NAC rispetto al gruppo debulked primario
Recchi 2001 34 Solo stadio IV; sopravvivenza mediana 28 mesi
Kayikcioglu 2001 45 NAC seguito da IDS non appare avere peggiore prognosi
Ushijima 2002 65 Sopravvivenza simile nel gruppo NAC rispetto al gruppo debulking
Vrscaj 2002 20 Il prezzo di una chiururgia debulking ottimale è maggiore per IDB rispetto a PS
Fanfani 2003 73 Risultati simili rispetto ad una sub-ottimale PS
Morice 2003 57 Sopravvivenza simile ripsetto a PS
Mazzeo 2003 45 Sopravvivenza mediana di 29 mesi
Shibata 2003 23 Non differenza significative con PS
TOTAL 866
Legend:
· IDS: chirurgia di debulking dopo chirurgia di intervallo
· NAC: chemioterapia neoadivanteNeoadjuvant chemotherapy
· PS: chirurgia primariaPrimary Surgery
  • Laparoscopia La laparoscopia é la tecnica di prima scelta per la selezione delle pazienti candidabili a chemioterapia neoadiuvante, con un livello di evidenza 3. L’operabilità non può essere adeguatamente valutata alla luce degli esiti di una TC. Rispetto alla laparoscopia, infatti, i parametri valuatbili con TC mancano di indicatori predittivi positivi, con un livello di evidenza 3 (Nelson 1993). Sia la TC sia con peritoneografia sia la PET sono risultate superiori rispetto alla TC standard, ma la loro sensibilità è stata inferiore rispetto alla laparoscopia, ai fini di determinare, l’operabilità con un livello di evidenza 3 ( Gryspeerdt 1998; Drieskens 2003). Durante il debulking chirurgico primario o la chirurgia di intervallo, devono essere asportate anche le metastasi adiacenti ai rami portali, al fine di evitare eventuali recidive durante il follow-up, con un livello di evidenza di tipo R (Gryspeerdt 1998). Tuttavia, non c’è alcuna evidenza che le metastasi adiacenti ai rami portali da carcinoma ovarico avanzato abbiano una valenza prognostica.
6.2.2 Chemioterapia primaria

Dopo l’intervento di citoriduzione, le pazienti con malattia avanzata richiedono un trattamento chemioterapico. L’Advanced Ovarian Cancer Trailists Group (AOCTG) ha condotto e pubblicato cinque metanalisi, integrando i dati su singoli pazienti, provenieneti da 45 studi randomizzati – per un totale di circa 10.000 pazienti – che hanno dato un contributo a chiarire il ruolo di cisplatino, del suo analogo carboplatino e dell’antraciclina doxorubicina, nel trattamento di questa neoplasia. Nonostante non siano state tratte conclusioni definitive, queste metanalisi hanno indicato che in termini di sopravvivenza, una chemioterapia immediata a base di platino è superiore rispetto ad una terapia senza platino; a parità di dose, il platino in combinazione è più efficace del platino come agente singolo; inoltre, non è stata rilevata alcuna differenza tra carboplatino e cisplatino sia come agenti singoli, sia in regimi combinati, con un livello di evidenza 1 ( Aabo 1998). Due ulteriori metanalisi, concernenti il ruolo della doxorubicina, hanno confermato il vantaggio dei regimi a base di doxorubicina (CAP), rispetto ai regimi non contenenti antracicline, nel trattamento di prima lina di pazienti con carcinoma ovarico avanzato, con un con un livello di evidenza 1 (A’Hern 1995; OCMP 1991). Nonostante questi risultati, un successivo studio prospettico randomizzato (ICON 2), condotto su 1526 pazienti randomizzate, ha confermato che non c’è differenza tra lo schema CAP e un’adeguata dose di carboplatino, in termini di intervallo libero da progressione di malattia e sopravvivenza globale (ICON 1998). L’utilizzo di monochemioterapia con AUC 6 potrebbe rappresentare un’alternativa accettabile per il trattamento iniziale delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato, con un livello di evidenza 1. All’inizio degli anni ’90 il paclitaxel è stato testato per la prima volta nel carcinoma ovarico. Sono stati ultimati quattro studi randomizzati di confronto tra paclitaxel-platino versus regime chemioterapico a base di platinoum-based nel braccio di controllo ( McGuire 1996; Piccart 2000; Muggia 2000; ICON 2002). In due di questi studi – GOG 111 e OV10 (McGuire 1996; Piccart 2000) – sono state osservate differenze significative tra gli esiti ottenuti, a favore del braccio paclitaxel+cisplatino, verso un identico “braccio standard” costituito da cisplatino+ciclofosfamide, con un livello di evidenza 1. Al contrario, la combinazione taxano-platino non ha consentito alcun miglioramento sia in termini di sopravvivenza, sia in termini di intervallo libero da malattia, rispetto ai regimi monochemioterapici sia con cisplatino, nello Studio GOG 132 (Muggia 2000), sia con carboplatino, nello Studio ICON 3 (ICON 2002), con un livello di evidenza 1.

Lo Studio ICON 3 è il primo e l’unico trial che abbia posto a confronto paclitaxel+carboplatino con carboplatino da solo o con un braccio di controllo con regime a base di cisplatino (non taxano). L’ICON 3 è stato condotto su 2074 pazienti, arruolate tra il 1995 e il 1998, trattate, a seguito di randomizzazione, con monochemioterapia con AUC 6 o CAP (ciclofosfamide-adramicina-cisplatino), versus una combinazione di carboplatino e paclitaxel. L’ultima analisi effettuata con un follow-up mediano di 51 mesi non ha rilevato alcuna differenza nella sopravvivenza globale tra i due gruppi, con una sopravvivenza globale mediana di 36.1 mesi per il braccio trattato con carboplatino e paclitaxel e di 35.4 per il braccio di controllo. Le curve relative all’intervallo libero da progressione di malattia non hanno evidenziato differenze tra i due gruppi, con una intervallo libero da progressione di 17.3 mesi e 16.1, rispettivamente. Tali discrepanze sono state imputate a diverse cause, tra le quali differenze nelle modalità e nelle tempistiche dell’aggiunta dei taxani nel gruppo di controllo, differenze nella tipologia delle pazienti arruolate, differenze nell?efficacia dei regimi sperimentali o nell’efficacia dei regimi utilizzati nel gruppo di controllo. Nessuna delle suddette ipotesi è stata accolta unanimemente. Recentemente, è stata condotta una metanalisi basata sui dati individuali dei pazienti arruolati, allo scopo di indagare ulteriormente il ruolo del paclitaxel nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico avanzato ( Sandercock 2002). Dalla semplice raccolta dei risultati di quattro studi, appare evidente un effettivo beneficio nell’utilizzo del regime paclitaxel/platino, statisticamente significativo, con un livello di evidenza 1, anche se minore rispetto alle attese alla luce dello studio GOG 111. Gli Autori hanno vagliato le quattro ipotesi avanzate per spiegare l’eterogeneità dei risultati e hanno dimostrato che solo una di queste ha un fondamento: quella relativa alle differenze tra i bracci di controllo, in termini di efficacia. Tuttavia, all’epoca in cui sono stati resi noti I risultati dello Studio ICON 3, la combinazione paclitaxel + composto a base di platino erà già ampiamente utilizzata come terapia standard. Nell’ambito degli studi clinici, l’intera generazione di studi successivi ha adottato il regime paclitaxel+carboplatino come braccio di controllo, che è stato de facto indicato come standard dalla comunità della ricerca oncologica. Molte ricerche attualmente in corso stanno focalizzando l’attenzione sull’aggiunta di un terzo farmaco alla combinazione platino/taxano in regini costituiti da triplette di farmaci o combinazioni sequenziali di doppiette. Lo studio di fase III del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (Studio COG 0182-ICON 5) include 5 bracci sperimentali, allo scopo di valutare l’introduzione di tre nuovi farmaci (topotecan, gemcitabina, e PEG-limosomal doxorubicin), utilizzando due diverse strategie (combinazioni sequenziali di doppiette e triplette di farmaci). Il braccio di controllo era costituito da carboplatino+paclitaxel. In questo studio a 5 bracci sono state reclutate pazienti sino al 2004. Si attendono ancora i risultati relativi all’intervallo libero da progressione di malattia e sopravvivenza globale.

CONCLUSIONI

  • Il platino deve rappresentare il fulcro della terapia di prima istanza nel carcinoma ovarico avanzato e deve essere somministrato a dosi adeguate, con un livello di evidenza 1.
  • Cisplatino e carboplatino hanno la medesima efficacia , con un livello di evidenza 1.
  • Nessuno dei seguenti regimi chemioterapici si è rivelato inferiore all’interno di uno studio clinico randomizzato:a) Dose adeguata di monochemioterapia a base di platino, con un livello di evidenza 1.b) Paclitaxel + platino, con un livello di evidenza 1.Nell.ambito degli studi clinici, la combinazione paclitaxel + carboplatino è stata adottata negli studi clinici attualmente in corso, come braccio standard.
6.2.3 Trattamento di salvataggio

La terapia di salvataggio appropriata si basa sulla tempistica e sulla natura della recidiva e sulla modalità della chemioterapia precedente. La resezione chirurgica deve essere presa in considerazione, con un livello di evidenza di tipo C, nelle pazienti che sviluppano una recidiva dopo una remissione a lungo termine, soprattutto in caso di recidive isolate e condizioni generali buone. In tutti gli altri casi, l’obiettivo terapeutico principale deve essere la scelta di una chemioterapia di seconda linea efficace.

CHIRURGIA

  • Chirurgia citoriduttiva secondaria Le pazienti che sviluppano progressione di malattia durante la terapia iniziale non devono essere sottoposte a chirurgia citoriduttiva secondaria, con un livello di evidenza di tipo C. L’intervento di citoriduzione secondaria eseguito dopo il completamento della chemioterapia neoadiuvante ha un impatto ridotto sulla sopravvivenza, con un livello di evidenza 3 (Berek 1983). Le pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato, candidabili a debulking chirurgico secondario, sono quelle che hanno riportato un’iniziale risposta completa alla chemioterapia, un lungo intervallo senza trattamento (per es, superiore a 12 mesi), prima di sviluppare una recidiva clinicamente evidente e malattia resecabile senza carcinomatosi peritoneale, con un livello di evidenza 3 (Eisenkop 2000; Janicke 1992; Meier 1993; Morris 1989 ; Munkarah 2001; Pecorelli 1994; Scarabelli 2001; Segna 1993; Tay 2002; Zang 2000) (Tabella 3). Più lungo é l’intervallo temporale dal completamento del trattamento chemioterapico alla ripresa della malattia, maggiori sono le probabilità che una seconda resezione sia associata a un prolungamento della sopravvivenza. Le pazienti con malattia resecabile limitata alla pelvi hanno maggiori possibilità di trarre beneficio da un debulking chirurgico secondario, rispetto alle pazienti con carcinomatosi diffusa (Burke 1993). Un buon performance status e ll’età giovane della paziente sono associate ad un esito positivo. Nella Tabella 4 sono riassunte tutte le variabili che rendono una paziente candidabile a chirurgia citoriduttiva secondaria. Le probabilità di ottenere una resezione completa possono essere valutate preventivamente laparoscopicamente attraverso laparoscopia aperta, con un livello di evidenza di tipo R.
Tabella 3 Studi retrospettivi su chirurgia di debulking secondaria in pazienti ricadute dopo un lungo intervallo libero da malattia
Autore Pts. Nr debulking* ottimale Sopravvivenza mediana (mesi)
Janicke 1992 30 14/30 (47 %) (NoR) 18
Munkarah 2001 25 18/25 (72 %) (< 2cm) 25
Segna 1993 100 61/100 (61 %) (< 2 cm) 17
Morris 1989 30 17/30 (57 %) (< 2 cm) 16
Pecorelli 1994 22 8/22 (36 %) (NoR) 20
Meier 1993 93 38/93 (41 %) (NoR) 24
Tay 2002 46 19/46 (41 %) (NoR) 23
Zang 2000 106 46/106 (43 %) (< 1 cm) 20
Scarabelli 2001 149 104/149 (70 %) (< 1 cm) 24
Eisenkop 2000 106 87/106 (82 %) (NoR) 35
TOTAL 707 412/707 (58 %) 16-35
Tabella 4 Le variabili che rendono un paziente candidato ottimale per una chirurgia secondaria citoriduttiva
1. Lungo intervallo dal momento di completa remissione (12 O Più MESI)
2. Potenziale completa remissione
3. Buon performance status
4. Giovane età
5. Assenza di metastasi al parenchima degi organi addominali o extra-addominali
  • Chirurgia palliativa Il ricorso alla chirurgia palliativa secondaria può essere utile al fine di alleviare un’ostruzione intestinale in pazienti che non hanno ottenuto risposta dopo due o più cicli di chemioterapia, con un livello di evidenza di tipo R. I criteri di selezione delle pazienti candidabili a chirurgia palliativa sono codificati secondo l’aspettativa di vita, le condizioni generali e il performance status, la presenza di ascite, la volontà del paziente diprolungare la propria sopravvivenza, la presenza di malattia focale, e il sospetto di un’ostruzione intestinale, di fronte alla quale sia possibile posizionare un bypass o effettuare una resezione locale (Bais 2001). Tuttavia, le stime riguardo la durata della chirurgia in pazienti con carcinoma ovarico in stadio terminale sono spesso disattese, e richiedono, pertanto, un’attenta valutazione, da parte del chirurgo, di tutti i suddetti fattori di rischio. Il ricorso alla chirurgia palliativa secondaria deve essere valutato a fronte dell’eventualità di utilizzare una seconda, terza oquarta linea di chemioterapia, quali liposomal doxorubicin (Doxil o Caelyx), Topotecan, Gemcitabina, Hexametilmelamina, etc. che consentono un controllo dell’ostruzione intestinale in una percentuale fino al 40% dei casi ( D’Agostino 2003). Inoltre, deve essere preso in considerazione anche l’impiego di opzioni terapeutiche conservative, quali il ricorso a una gastrostomia, sia per via endoscopica o con inserimento per via chirurgica direttamente nello stomaco (Malone 1985) o, ancora, octeotride. Un’altra opzione consiste nell’alimentare la paziente, somministrandole minimi quantitativi di fluidi per via endovenosa e con piccoli pasti frequenti, in modo da evitare aspirazioni nasogastriche (Baines 1985).
  • CHEMIOTERAPIA Più critica resta la distinzione tra pazienti con tumore farmaco-sensibile o farmaco-resistente all’epoca della recidiva. In generale, le pazienti che hanno una progressione durante il trattamento o che mantengono una stazionarietà in risposta alla terapia iniziale a base di platino, o che recidivano entro sei mesi, sono considerate pazienti con malattia refrattaria alla terapia con platino. Le pazienti che hanno una recidiva in intervalli supriori a sei mesi vengono definite “platino-sensibili”, con un livello di evidenza di tipo C. Le pazienti che rispondono in modo duraturo alla terapia di induzione a base di platino hanno maggiori probabilità di ulteriore risposta ai composti chemioterapici contenenti platino, con un livello di evidenza 3 ( Markman 1991; Cantu 2002). La scelta tra platino e carboplatino deve basarsi sull?agente utilizzato per la terapia chemioterapica precedente, la sua tollerabilità e la tossicità residua. Tra le combinazioni attive utilizzate nelle pazienti sensibili al platino, quella costituita da carboplatino+paclitaxel ha mostrato un?attività degna di nota in diversi studi di fase II, con tassi di risposta sino al 90% (Rose 1998; Dizon 2002). Al fine di determinare se la combinazione carboplatino/paclitaxel debbe essere utilizzata alla prima recidiva dopo chemioterapia a base di platino, sono stati approntati due studi pragmatici (Parmar 2003). ICON 4 (co-ordinato dal Medical Research Council – MCR – e dall’Istituto Mario Negri – IRFMN) e OVAR 2.2 (Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie – AGO) sono due studi randomizzati paralleli, che hanno confrontato una terapia chemioterapica di minimo 6 cicli a base di platino, versus paclitaxel+platino in pazienti con malattia recidivante con un interveallo senza trattamento di meno di 6 mesi (MRC/AGO) o maggiore di 12 mesi (IRFMN). Tra gennaio 1996 e marzo 2002 sono state randommizzate 802 pazienti. Entro ottobre 2002, con un follow-up mediano di 34 mesi, l’ahzard ratio (HR) per la progressione é stata di 0.77 e la HR per la sopravvivenza di 0.77 in favore della combinazione paclitaxel/platino (p=0.0006). Non é stata riportata alcuna evidenza di un maggiore o minore effetto in nessuno alcun sottogruppo (gruppo randomizzato, tempo della recidiva, numero di linea chemioterapiche precedenti, tipo di chemioterapia precedente, età e performance status). Tali risultati suggeriscono che la combinazione migliori la sopravvivenza e l’intervallo libero da progressione di malattia nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante “platino-sensibile”, rispetto al solo platino, con un livello di evidenza 1. LA chemioterapia di salvataggio nelle pazienti refrattarie alla terapia con platino dà tipicamente luogo a tassi di risposta bassi e a sopravvivenza breve, con un livello di evidenza di tipo C. Un ulteriore tentativo di salvataggio con trattamenti a base di platino producono un tasso di risposta di circa il 10% (Christian 1994; Thigpen 1993). Gli agenti con dimostrata attività nel carcinoma ovarico refrattario alla terapia paclitaxel-platino includono topotecan, docetaxel, etoposide orale, doxorubicina incapsulata in liposomi, gemcitabina, ifosfamide e hexametilmelamina (Tabella 5). Una risposta duratura alla chemioterapia di salvataggio é rara e l’effetto curativo è quasi impossibile. Dato che lo scopo principale della chemioterapia di salvataggio in questo gruppo di pazienti è la palliazione, devono essere tenuti in debita considerazione gli effetti colleterali dei farmaci utilizzati. Le pazienti con un buon performance status e motivate a ricevere trattamenti ulteriori devono essere valutate per l?arruolamento in studi clinici con nuovi farmaci. Il ruolo probabilmente più interessante della chemioterapia di seconda linea è proprio quello di individuare nuovi farmaci potenzialmente attivi, che possano rivelarsi come standard.

 

Tabella 5. Risposta cumulative di diversi chemioterapici utilizzati in pazienti con un intervallo liberi da platino < 12 mesi
Chemioterapico N° Studi Numero pazienti Cumulative Response Rate
Paclitaxel 13 1914 23%
Topotecan 10 882 17%
Docetaxel 4 189 32%
Liposomal doxorubicin 6 363 16%
Gemcitabine 6 181 18%
Oxaliplatin 3 118 23%
Cisplatin 6 144 31%
Altretamine 6 235 18%
Ifosfamide 3 103 14%
Etoposide 7 234 22%
Vinorelbine 2 71 23%

CONCLUSIONI

  • La combinazione paclitaxel-platinum rappresenta la seconda linea chemioterapica standard nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante “platino-sensibile”, con un livello di evidenza 1.
  • La chemioterapia di salvataggio in pazienti refrattarie alla terapia con platino produce solitamente bassi tassi di risposta e una breve sopravvivenza, con un livello di evidenza di tipo C.

7. SEQUELE TARDIVE

La menopausa fisiologica spontanea è già avvenuta nella maggioranza delle donne al momento della diagnosi di neoplasia ovarica. Comunque, in molti casi, la menopausa può essere una conseguenza del trattamento del tumore ovarico, come l’ovariectomia (menopausa chirurgica) o la chemioterapia. La deficienza di estrogeni può dare luogo a sintomi debilitanti, inclusi vampate, umore instabile, disturbi emotivi e del sonno, dispareunia, ed inoltre è spesso associato con un rischio aumentato per l’insorgenza di osteoporosi, di malattie cardiovascolare e malattie cognitive, con un livello di evidenza di tipo C. Nonostante l’acquisizione per diverse decadi di evidenze osservazionali, l’equilibrio tra rischi e benefici riguardo all’uso della terapia ormonale sostitutiva nelle donne sane in postmenopausa rimane ancora incerto. Lo studio WHI (Women’s Health Initiative) ( Rossouw 2002) é stato il primo studio randomizzato che era direttamente indirizzato ad individuare se l’associazione tra estrogeni più progestinico avesse un effetto favorevole o sfavorevole sull’incidenza di malattie cardiache coronariche e valutasse i rischi e benefici sulle donne sane. Tra il 1993 ed il 1998, 16608 donne in postmenopausa furono arruolate da 40 centri negli Stati Uniti per ricevere placebo (modello dietetico a basso contenuto di grassi e supplementazione con calcio e vitamina D) vs la terapia ormonale. Dati da WHI, studio interrotto dopo un tempo medio di follow-up di circa 5.2 anni, hanno dimostrato che l’uso di estrogeno associato a progestinico possa aumentare il rischio di tumore al seno e di malattia cardiovascolare. Le percentuali di tumore endometriale furono basse e non subirono un incremento dai 5 anni di utilizzo della terapia ormonale. La riduzione dell’incidenza di tumore coloretto nel gruppo di pazienti trattate con l’ormone era coerente con studi osservazionali precedenti, con un livello di evidenza 2. Risultati dal Million Women Study ( Beral 2003), che arruolò 1,084,110 di donne nel Regno Unito tra i 50 e 64 anni, sembra confermare che il recente uso della terapia ormonale sostitutiva sia associato con un aumentato rischio di incidenza di tumore mammario. L’effetto è sostanzialmente maggiore per l’utilizzo di combinazioni di estrogeno-progestiniche che per altri tipi della terapia ormonale, livello di evidenza 2. Come conseguenza di questi trials, si è sviluppata una variazione importante nell’uso della terapia ormonale nella pratica clinica. Entro i 3 mesi del WHI, le prescrizioni della terapia ormonale sostitutiva hanno subito un decremento dal 12.5% al 9.4% ed le interruzione di terapia nel 2002 sono aumentate in maniera statisticamente significativa se comparate con il 2001 (67% vs 53% – p < .0001) (Kim 2005).

Che informazioni sui pazienti con tumore ovarico? Per molti anni era forte la convinzione che la terapia ormonale nei pazienti con tumore ovario fosse correlata con un aumento del rischio di ripresa o di progressione di malattia, con un impatto negativo sulla sopravvivenza del paziente. Comunque, gli unici due studi osservazionali sull’utilizzo della terapia ormonale in donne con una storia di cancro ovarico non sono riusciti a confermare questa ipotesi. Nel primo studio retrospettivo che include 373 pazienti di 50 anni o più giovani con tumore ovarico, Eeles et al. ( Eeles 1991) non mostrò una differenza significativa in termini di sopravvivenza tra donne che avevano assunto la terapia ormonale (78 pazienti) e quelle che non l’avevano assunta (RR di morire = 0.73). Risultati simili sono stati riportati in un gruppo di 24 pazienti con diagnosi di cistoadenocarcinoma sieroso invasivo dell’ovaio trattato dopo trattamento chirurgico primario con terapia ormonale per una tempo medio di 24 mesi, con un livello di evidenza 3 (Ursic-Vrscaj 2001). L’unico studio randomizzato pubblicato sull’utilizzo della terapia ormonale nelle pazienti con tumore ovarico sopravvissute fu limitato ad un piccolo gruppo di pazienti, con un livello di evidenza 2 (Guidozzi 1999). Tra il 1987 ed il 1994, 130 pazienti con tumore ovarico con un’età inferiore ai 59 anni furono randomizzate a ricevere estrogeni equini coniugati vs nessuna supplementazione; tutti le pazienti furono seguite prospettivamente per un minimo di 48 mesi. Un totale di 32 recidive avvenne nel gruppo che assumeva la terapia ormonale rispetto alle 41 recidive osservate nel gruppo di controllo. All’interno di ogni gruppo, la recidiva era correlata a tumori poco differenziati, stadio e approccio chirurgico subottimale. Le differenze nell’intervallo libero da malattia (34 vs 27 mesi) e sopravvivenza complessiva (44 vs 34 mesi) tra i due gruppi non era statisticamente significativo. In conclusione, questi studi dimostrano che è improbabile che la terapia ormonale sostitutiva abbia un effetto dannoso sulla prognosi di pazienti con cancro ovarico, ma questo potrebbe essere conclusivamente dimostrato solamente con un grande studio randomizzato. Mentre si aspettano i dati definitivi, noi dovremmo stabilire gli altri interventi sintomatici prima di considerare l’utilizzo di estrogeni. Quando la terapia estrogenica è usata, si dovrebbe usare la dose più bassa per la durata di tempo più breve e solamente dopo una completa e particolareggiata valutazione del paziente.

8. FOLLOW-UP

Non esistono protocolli definitivi per il follow-up dopo il completamento della terapia primaria. Il follow-up comprende, con un livello di evidenza di tipo C, l’anamnesi e la visita, inclusa l?esplorazione pelvica bimanuale, la determinazione periodica dei livelli sierici di CA 125 o dei marcatori tumorali, qualora positivi alla diagnosi e, occasionalmete, uno o più esami di diagnostica per immagini (TC, MR e PET), per la valutazione delle strategie di sorveglianza per un riscontro precoce delle sedi di recidiva. Il carcinoma ovarico epiteliale recidiva frequentemente nella cavità peritoneale (carcinomatosi diffusa) e nella cupola vaginale (piccole masse pelviche). Si tratta di lesioni difficilmente apprezzabili all’esame clinico o con la diagnostica per immagini. La nodularità a livello della cupola vaginale, che può sfuggire all’esame con TC, sono facilmente identificate da uno specialista esperto nell’esplorazione pelvica. La limitazione principale a tale procedura rimane il riscontro della malattia peritoneale diffusa. Per tale ragione, l’esplorazione pelvica dovrebbe essere accompagnata alla determinazione del marker sierologico, come il CA 125. Il marker tumorale CA 125 é quello più studiato. Nella maggior parte delle pazienti, aumenti sequenziali dei livelli di CA 125, seguiti da remissione completa, clinica o patologica, indicano un’evidenza clinica di recidiva con un periodo medio di 3-5 mesi, con un livello di evidenza di tipo C ( Niloff 1986; Vergote 1987; Cruickshank 1991; Gallagher 1994). TC e RM sono generalmente incapaci di riscontrare lesioni inferiori a 1-2 cm, con un livello di evidenza di tipo C. I dati disponibili dimostrano che queste procedure devono essere riservate alla valutazione di pazienti con evidenza clinica o con livelli di CA 125 indicativi di presenza di recidiva. C’è stato un crescente interesse nei confronti dell’immunoscintigrafia e della tomografia a emissione di positroni (PET), come procedure innovative, in grado di rilevare l’attività metabolica e biochimica delle cellule neoplastiche. I dati limitati attualmente disponibili restringono l’utilizzo di tali procedure come test seriali di routine nella strategia di sorveglianza post-trattamento. Tipicamente, la sorveglianza é più intensiva nella fase iniziale e diventa poi meno frequente, con il prolungarsi dell’intervallo libero da trattamento, con un livello di evidenza di tipo C. Inizialmente, le pazienti vengono valutate ogni 3 mesi durante il primo anno e a intervalli di 3-4 mesi nei 3-4 anni successivi. Ogni visita include l’esplorazione pelvica bimanuale ela determinazione dei livelli sierici di CA 125. Non vengono, solitamente, richiesti esami di diagnostica per immagini, se non a fronte di una sintomatologia, di un riscontro clinico o di livelli di CA 125 indicativi di presenza di malattia recidivante. La procedura di diagnostica per immagini standard è costituita dalla TC. Le pazienti con carcinoma ovarico in stadio precoce, trattate con chirurgia conservativa devono essere sottoposte a ecografia trasvaginale ogni 6 mesi, a causa del rischio di recidiva nella porzione residua di ovaio. Infine, deve essere tenuto in debita considerazione anche l’impatto psicologico relativo ai ripetuti test.

INDICE

 

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Prof. Frederic Amant (Author)
University Hospitals – Leuven, Belgium
mail: frederic.amant@uz.kuleuven.be

Prof. Nicoletta Colombo (Reviewer)
European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: nicoletta.colombo@ieo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Gabriella Parma (Author)
European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: ganriella.parma@ieo.it

Dr. Cristiana Sessa (Editor)
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori – Milan, Italy
mail: cristiana.sessa@istitutotumori.mi.it

Dr. Toon Van Gorp (Author)
University Hospitals – Leuven, Belgium
mail: toon.vangorp@uz.kuleuven.be

Prof. Ignace Vergote (Author)
University Hospitals – Leuven, Belgium
mail: ignace.vergote@uz.kuleuven.be

Tradotto da:

Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori’quot; – Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it

Dr.ssa Chiara Rossini
mail: chiara.rossini@virgilio.it

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