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Tumore di Wilms

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Incidenza e mortalità

Il tumore di Wilms (TW) (o nefroblastoma) è una rara forma di tumore del rene. Nel 2002 in Europa sono stati diagnosticati 430 nuovi casi di tumore del rene nei ragazzi e 450 nelle ragazze (Ferlay 2004), ed il TW rappresenta il tipo istologico di tumore renale più frequente al di sotto dei 15 anni di età (90%). La mortalità da tumore del rene nei bambini al sotto dei 15 anni può essere considerata come buon indicatore di mortalità da TW: è stato stimato che 145 bambini sono deceduti per tumore del rene nel 2002 in Europa (Ferlay 2004). Il picco di incidenza si verifica tra 2 e 3 anni di età, con il 95% dei casi diagnosticati prima dei 10 anni di età. L’incidenza standardizzata per età fluttua tra 7.3 e 9.1 per milione per anno durante il periodo 1978-1997. Il TW aumenta di 0.7% per anno, tuttavia un trend significativo di aumento è stato osservato solo nel gruppo di pazienti con età tra 1-4 anni (Pastore 2006).

1.2 Sopravvivenza

La sopravvivenza nei bambini con TW diagnosticati in Europa nel 2000-2002 è stata 89% a cinque anni, oscillando tra 90% (Europa Centrale e del Nord) e 83% (Europa dell’Est) (Gatta 2009). Bambini con età alla diagnosi tra 0 e 3 anni hanno una prognosi migliore rispetto a quelli più grandi. La sopravvivenza a cinque anni è migliorata nel periodo 1978-2002 (Pastore 2006;  Gatta 2009).

1.3    Fattori di rischio

Una piccola porzione di casi di TW sono ereditari. In una ampia casistica pubblicata, circa 1.5% dei pazienti avevano uno o più familiari con TW (Coppes 1994; Sharpe 1995). Alcuni disordini congeniti e sindromi genetiche sono state associate al TW. Il rischio di TW è aumentato nei bambini con: sindrome di Beckwith-Wiedemann, una sindrome con iper-accrescimento associata a macroglossia, onfalocele, macrosomia, e visceromegalia; la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel, un disordine fetale X-linked con iper-accrescimento; la sindrome di Perlman, la sindrome di Denys-Drash e la sindrome WAGR. La sindrome WAGR (TW, aniridia, malformazioni genitourinarie, e ritardo mentale) ha portato alla identificazione di uno dei geni coinvolti nella genesi del TW. La predisposizione genetica può inoltre spiegare la bassa incidenza di TW dopo i 10 anni di età (meno del 3%).
Diversi studi epidemiologici hanno analizzato possibili fattori di rischio occupazionali, ambientali, e correlati allo stile di vita.
Fattori per cui vi è una evidenza limitata includono alto peso corporeo alla nascita: l’associazione con il peso alla nascita sopra 4,000 g è stata riportata in alcuni studi (Sharpe 1995; Leisenring 1994; Yeazel 1997). L’esposizione pre-natale a radiazioni ionizzanti (in utero) per raggi X eseguiti a scopo diagnostico è stata associata con aumento del rischio di TW solo in un ampio studio nel Regno Unito (Bithell 1975). Pochi studi hanno suggerito che bambini nati da padri esposti come meccanici o saldatori hanno un rischio aumentato di TW (Sharpe 1995). Anche i pesticidi sono stati associati ad un rischio maggiore (Zahm 1998). Gli studi rivisti da Zahm e Ward hanno suggerito che l’esposizione ad insetticidi durante l’età pediatrica e l’esposizione a pesticidi dei genitori prima della nascita aumentano il rischio di sviluppare TW. Tuttavia, questi risultati non sono stati confermati da una recente revisione (Infante-Rivard 2007) basata su ulteriori 6 studi. Di questi ultimi, tre diedero risultato negativo e gli altri positivo, tutti i fattori di rischio analizzati non furono statisticamente significativi. La revisione sottolineava l’importanza di una accurata valutazione della esposizione e la necessità di considerare l’interazione tra geni ed ambiente.
Fattori per cui non esiste una evidenza includono: assunzione materna di caffè e tè, e uso materno di tinte per capelli, entrambe durante la gravidanza. Studi sull’uso materno di farmaci durante la gravidanza hanno riportato associazioni con diversi farmaci, includendo ormoni, antibiotici, dipirone, metaclopramide, anestesia con ethrane durante il parto. Molte di queste associazioni sono state confermate in un solo studio (Sharpe 1995; Lindblad 1992; Sharpe 1996).

2. ANATOMIA PATOLOGICA E BIOLOGIA

2.1 Anatomia Patologica

In generale il TW si presenta come una voluminosa massa del rene, ben delimitata. Al taglio può essere sia solida che cistica, con aree di necrosi ed emorragia. In circa il 5% dei casi la neoplasia si presenta bilateralmente e nel 7% dei casi è multicentrica.
Al microscopio appare costituita da tre componenti basilari, blastematosa, epiteliale e stromale (componente sarcomatosa) (figura 1) (Argani 2003). La componente blastematosa è marcatamente cellulata, morfologicamente indifferenziata, e formata da piccole cellule da rotonde a ovali. La componente epiteliale tende a formare strutture tubulari e/o glomerulari, più o meno differenziate, ma può anche formare altri tipi di epitelio differenziato. In casi eccezionali da origine ad un carcinoma a cellule renali. La componente stromale (sarcomatosa) è in genere formata da  mesenchima indifferenziato, ma può anche mostrare una specifica differenziazione, generalmente in senso rabdomiosarcomatoso.
L’immunofenotipo caratteristico del TW è il seguente:  l’immunoreattività nucleare  per WT1 (180 e C19) è marcata e diffusa nelle componenti epiteliale e blastematosa, mentre è variabile nella componente sarcomatosa (figura 1). Positività per vicentina è presente in tutte le componenti. La co-espressione di cheratine caratterizza la componente epiteliale, mentre la componente stromale co-esprime desmina e miogenina nelle aree rabdomiosarcomatose.
Il 7% dei tumori di Wilms presenta anaplasia (Faria 1996; Beckwith 1997). L’anaplasia è un marker morfologico di resistenza alla chemioterapia, e non è né modificata né indotta dalla terapia stessa. Studi di microdissezione hanno dimostrato una alterazione di p53 nelle aree comprendenti anaplasia, con mutazioni di TP53 (Beniers 2001). Dal punto di vista immunocitochimico, le aree di anaplasia presentano immunoreattività per p53 (Figura 1).

Figura 1.

tumore di wilms_figura1

La definizione di anaplasia si basa su rigidi parametri morfologici, con la copresenza di:

  • mitosi atipiche, in genere multipolari;
  • nuclei ingranditi fino ad almeno tre volte la dimensione di quelli di cellule adiacenti dello stesso tipo;
  • ipercromasia dei nuclei ingranditi.

L’anaplasia è classificata in focale (1-4 focolai chiaramente definiti, nel tumore primitivo) o diffusa, sulla base di un criterio topografico (Beckwith 1996). I TW senza anaplasia sono anche definiti come TW ad “istologia favorevole”. L’anaplasia si verifica in genere in bambini al di sopra dei 3 anni d’età.

La terapia ricevuta può indurre cambiamenti significativi nella morfologia o nello stadio del tumore (Vujanic 2009) . La componente neoplastica può andare incontro a necrosi o a cambiamenti post-terapia, come fibrosi, scleroialinosi, o reazioni fibroistiocitiche con depositi di emosiderina. In alternativa, il tumore può rimanere come una massa residua vitale ed apparire quindi invariato, o andare incontro a differenziazione. La componente blastematosa può differenziarsi – somigliando a epitelio o stroma, la componente epiteliale può diventare atrofica, con strutture differenziate tubulari e glomerulari e cisti ricoperte da epitelio, e la componente stromale può andare incontro a maturazione verso una componente rabdomiomatosa.

La nomenclatura del TW varia tra i tumori pre-trattati ed i tumori non chemio-trattati. In genere, nei tumori non trattati, la definizione del tipo (monofasico, bifasico, o trifasico) costituisce solo una classificazione descrittiva della relative percentuale delle tre componenti. La nomenclatura dei tumori pre-trattati segue la classificazione SIOP, che si basa su parametri rigidamente definiti, ed ha valenza prognostica poiché costituisce la base della stratificazione dei pazienti in gruppi di rischio (Figura 2) (Vujanic 2002). La definizione ed il significato di anaplasia non cambia invece nelle due situazioni.

Figura 2.

tumore di wilms_figura2

Le lesioni precursori del TW sono i residui nefrogenici, che sono presenti nel parenchima renale al di fuori della massa neoplastica nel 30-45% dei reni con TW (rivisto in Fukuzawa 2007). Sono definiti come persistenza di foci di cellule nefrogeniche dopo la 36° settimana di gestazione. I residui nefrogenici si classificano in perilobari e intralobari, e si correlano ad un aumentato rischio di sviluppo di TW sincrono o metacrono nel rene controlaterale.

2.2 Biologia

Il fatto che casi di TW sporadico differiscano da quelli famigliari per quanto riguarda l’età alla diagnosi e la frequenza della presentazione bilaterale, indusse Knudson e Strong a proporre la teoria che il TW si sviluppa come conseguenza di due eventi mutazionali (teoria de “due colpi”), in seguito identificati come inattivazione bi-allelica di un gene onco-soppressore (Knudson 1972).
Il gene WT1 localizzato sul cromosoma 11p13, che riveste un ruolo importante nella embriogenesi renale (Pritchard-Jones 1990), si adatta perfettamente a questo modello. Infatti, pazienti affetti da sindrome WAGR (TW, aniridia, malformazioni genito-urinarie, ritardo mentale) o Denys-Drash, entrambe predisponenti l’insorgenza di TW, hanno delezioni in eterozigosi della linea germinale o mutazioni puntiformi di WT1, che si presenta completamente inattivato nel DNA tumorale (rivisto in Little 1997). Tuttavia, mutazioni inattivanti del gene WT1 si trovano solo in una piccola frazione di casi di TW sporadico senza anomalie congenite – non superiore al 15% – (Little 1997; Schumacher 1997; Little 2004; Perotti 2005). È interessante osservare che dal 50 al 75% dei casi di TW con WT1 mutato ha mutazioni anche del gene CTNNB1, che codifica per β-catenina, un importante regolatore della trascrizione. Tuttavia, queste mutazioni non sono in genere riscontrabili nei casi di TW wild-type per WT1 (Maiti 2000; Li 2004). In quest’ultimo gruppo, diversi studi di citogenetica, perdita di eterozigosi, analisi di comparative genomic hybridization (CGH), hanno documentato il coinvolgimento di diverse regioni cromosomiche. Esse includono 11p15 – dove mappa un cluster di geni “imprinted”, tra cui H19 e IGF2 (Reeve 1989; Rainier 1993; Ogawa 1993) – 1p, 11q, 16q, 22q (Maw 1992; Grundy 1994; Radice 1995; Klamt 1998; Hing 2001; Hoglund 2004; Ruteshouser, 2007), e 7p, su cui sono stati identificati due geni candidati per essere geni onco-soppressori del TW, PTH1 e POU6F2 (Vernon 2003; Perotti 2004).

Più recentemente, è stato trovato inattivato dal punto di vista somatico da perdite o mutazioni il gene WTX, che mappa sul cromosoma Xq11.1, nel 7-30% dei casi di TW (Rivera 2007; Perotti 2008).

3. DIAGNOSI

La maggior parte dei bambini affetti da TW giunge all’attenzione del medico per l’aumento della circonferenza addominale o per la presenza di una massa addominale palpabile. Dolore addominale, ematuria macroscopica, o febbre sono altri possibili segni presenti alla diagnosi. L’ipertensione arteriosa è presente in circa il 25% dei pazienti.
La diagnosi differenziale delle masse renali in età pediatrica comprende patologie benigne e maligne. I tumori maligni primitivi del rene più frequenti sono il TW, il sarcoma a cellule chiare del rene, il tumore rabdoide del rene, il nefroma mesoblastico, ed il carcinoma del rene. Poiché l’approccio terapeutico è diverso a seconda di queste differenti entità, è estremamente importante, come procedura standard, avere una diagnosi istologica, attraverso la nefrectomia o con una biopsia, nei casi in cui si inizi con la chemioterapia. Vi sono tuttavia casi in cui il quadro radiologico, congiuntamente ai dati clinici, è così indicativo di TW che la biopsia iniziale può essere evitata. Il neuroblastoma, soprattutto nel caso in cui origini dal surrene, o processi benigni (rene policistico, ascesso renale, idronefrosi) possono riprodurre quadri clinici e radiologici simili a quelli di un tumore renale.
Se si sospetta un tumore del rene, gli studi radiologici rivestono un ruolo centrale nella valutazione dell’estensione iniziale di malattia e nel monitoraggio della risposta della neoplasia ai trattamenti intrapresi. I parametri che dovrebbero essere attentamente studiati sono l’estensione del tumore nel rene e fuori dal rene, il coinvolgimento eventuale del rene controlaterale, la presenza di trombi vascolari, e la presenza di linfonodi retroperitoneali (Slovis 2008; Owens 2007).
Il primo esame radiologico deve essere l’ecografia dell’addome, come procedura standard. La tomografia computerizzata (TC) dell’addome con mezzo di contrasto è raccomandata per una più precisa valutazione di natura ed estensione della massa. Questo esame è di estrema importanza per pianificare la chirurgia. Oltre a ciò, la TC costituisce un’opzione standard, in quanto può evidenziare piccole lesioni nel rene controlaterale, potendo così evitare l’esplorazione chirurgica del rene controlaterale. La risonanza magnetica dell’addome può essere usata al posto della TC, con un livello di evidenza di tipo C anche se non c’è evidenza che un esame sia superiore all’altro tale da poter essere considerato come l’approccio migliore.
L’utilità della TC del torace come esame di stadiazione è tuttora da definire. Infatti, la rilevanza clinica di documentare piccoli noduli che si vedono solo alla TC ma non alla lastra standard, non appare tuttora chiara. Studi retrospettivi sul significato prognostico delle alterazioni nodulari che si vedono solo alla TC nei pazienti con TW hanno portato a risultati contrastanti (Wilimas 1997; Green 1991; Meisel 1999). In passato, due alternative di trattamento erano raccomandate in questi casi (cioè o seguendo la terapia prevista per i pazienti metastatici o quella prevista in relazione allo “stadio locale”), in relazione alla scelta del medico. Un approccio più moderno, con un livello di evidenza 3, prevede la scelta della terapia successiva ad una prima fase comune di chemioterapia primaria, in base al grado di risposta dei noduli polmonari.
La sede di metastasi più frequente nel TW è rappresentata dal polmone, seguita da linfonodi e fegato. La presenza/assenza di metastasi in queste sedi dovrebbe essere valutata alla presentazione, con adeguato imaging.

4. STADIAZIONE

Lo stadio rappresenta uno dei più importanti fattori su cui si basa la scelta terapeutica e la definizione della prognosi nel TW. Lo stadio si basa su informazioni cliniche, chirurgiche ed anatomo-patologiche (evidenza standard). L’attuale sistema di stadiazione è riassunto nella tabella 1.
Appare tuttora controversa la corretta classificazione in stadio di quei pazienti con infrazione limitata della capsula tumorale (che può verificarsi durante l’intervento chirurgico o per effetto della biopsia con ago). I colleghi Americani attualmente infatti classificano i pazienti in cui si sia verificata rottura del tumore o infrazione della capsula tumorale, di qualunque entità essa sia, come stadio III, con un livello di evidenza 3 (Pearlman 2005), poiché dati retrospettivi dal NWTS-4 e -5 hanno dimostrato una incidenza di recidive superiori in questi pazienti se trattati secondo la terapia prevista per lo stadio II, nonostante la sopravvivenza globale non fosse significativamente peggiore (D’Angio 2003, Shamberger 1999).

Tabella 1 - Stadiazione per il tumore di Wilms
Stadio I Tumore confinato al rene ed asportato in modo completo. Non vi è penetrazione con superamento della capsula renale o coinvolgimento dei vasi del seno renale
Stadio II Il tumore si estende oltre il rene ma è asportato in modo completo (margini chirurgici negativi, linfonodi negativi). Una delle seguenti situazioni si è verificata: (a) penetrazione con superamento della capsula renale; (b) invasione dei vasi del seno renale; (c) biopsia del tumore prima di essere stato asportato
Stadio III Residui tumorali post-operatori microscopici o macroscopici, compresi i tumori inoperabili; margini di resezione positivi; spandimento del tumore pre-operatorio o intraoperatorio; metastasi ai linfonodi regionali; trombo tumorale asportato non in modo completo ed in blocco con la neoplasia
Stadio IV Metastasi ematogene o metastasi linfonodali al di fuori dell’addome (es. polmone, fegato, osso, encefalo)
Stadio IV Tumore bilaterale

5. PROGNOSI

Attualmente, i fattori che sono universalmente riconosciuti come prognostici, con un livello di evidenza di tipo C , nei bambini affetti da TW sono lo stadio e le caratteristiche istologiche della malattia. Uno stadio avanzato alla diagnosi  si associa ad un aumentato rischio di recidiva, con un livello di evidenza di tipo C.  Il più importante fattore istologico predittivo della risposta alle terapie e della sopravvivenza nei casi di TW non pre-trattati è la presenza di anaplasia, con un livello di evidenza di tipo C. L’esame anatomo-patologico è necessario per distinguere anaplasia in focale o diffusa (Beckwith 1996). Anaplasia focale è associata ad una prognosi migliore rispetto all’anaplasia diffusa (Faria 1996) . I bambini con TW allo stadio II, III, o IV e con anaplasia diffusa hanno una prognosi severa, con un livello di evidenza di tipo C (Green 1994). Quando i focolai anaplastici sono asportati in modo completo, come si verifica nelle situazioni allo stadio I, la prognosi è migliore che negli altri stadi, con un livello di evidenza di tipo R (Faria 1996; Beckwith 1996).

Mentre stadio e anaplasia sono stati identificati come fattori prognostici indipendentemente dal fatto che i pazienti siano stati sottoposti a nefrectomia primaria o a chemioterapia primaria, i protocolli SIOP hanno permesso di studiare gli effetti regressivi indotti dalla terapia sul tumore, e di correlarli con la prognosi (Vujanic 2002). I tumori che mostrano necrosi massiva sembrano associati ad una prognosi migliore, mentre la persistenza di una quota significativa di blastema è associata ad una prognosi peggiore, con un livello di evidenza 3. Questi fattori sono considerati come parametri prognostici individualizzati in coloro che ricevono chemioterapia primaria, e sono utilizzati come fattori determinanti la scelta della terapia complementare alla chirurgia nei protocolli SIOP correnti.

In letteratura è variamente descritta la possibile rilevanza prognostica di alcune anomalie cromosomiche riscontrate nella neoplasia, tuttavia con risultati talvolta non univoci (Dome 2002). Vi è evidenza di loci cromosomici che possono essere coinvolti nei meccanismi di trasformazione verso neoplasie più aggressive: perdite alleliche sono state descritte con una certa frequenza sui cromosomi 1p, 7p, 11q, 16q e 22q. Studi indipendenti hanno valutato il valore predittivo di alcune di queste anomalie cromosomiche (Grundy 1994; Grundy 1998; Klamt 1998; Bown 2002). I colleghi del NWTS hanno recentemente riportato che la contemporanea perdita di eterozigosi per i cromosomi 1p e 16q identifica un gruppo di pazienti con TW caratterizzato da un aumento significativo del rischio di recidiva e decesso, con un livello di evidenza 3 (Grundy 2005). Anche acquisizione di materiale genetico sul cromosoma 1q si associa ad una aumentata incidenza di recidive, con un livello di evidenza 3 (Hing, 2001).

Un’età inferiore a 2 anni alla diagnosi è stata correlate ad una prognosi migliore, con un livello di evidenza 3 (Green. 1993; Pritchard-Jones. 2003).

6. TRATTAMENTO

I gruppi NWTS e SIOP hanno documentato l’elevata efficacia in particolare di tre farmaci antiblastici nella terapia di prima linea del TW: vincristina, actinomicina-D ed adriamicina. Combinazione, durata del trattamento e modalità di somministrazione di questi tre farmaci sono state studiate attraverso diversi studi cooperativi. Altri farmaci, indicati per pazienti con tumore considerato ad alto-rischio di recidiva o che non hanno mostrato risposta alla terapia di prima linea, sono: etoposide, carboplatino, ciclofosfamide o ifosfamide, con un livello di evidenza  di tipo C (Pein, 1994; Spreafico, 2008). In linea generale, una chemioterapia a base di due farmaci (vincristina e actinomicina-D) si utilizza per tumori allo stadio I o II, mentre adriamicina e radioterapia sono generalmente aggiunti nello stadio III e IV (evidenza di tipo C). Solo la minoranza di casi definiti ad alto-rischio (vedi paragrafo “Prognosi”) necessita di farmaci aggiuntivi.
In particolare, il trattamento radioterapico è oggi indicato solo in casi selezionati, principalmente quando vi sia evidenza di residui tumorali, micro- o macroscopici, dopo l’intervento chirurgico, o in caso di estensione ai linfonodi loco-regionali (cioè nello stadio III), con un livello di evidenza  di tipo C . Il ruolo della radioterapia sui campi polmonari nei casi in cui vi siano metastasi polmonari è tuttora oggetto di dibattito critico ed investigazione clinica.

National Wilms’ Tumor Study
La terapia attuale per il TW in Nord America è stata definita attraverso cinque protocolli del gruppo cooperativo NWTS (rivisto in Neville, 2000). Il lavoro del gruppo NWTS ha cercato di ottimizzare la terapia complementare, intensificando il trattamento in ogni protocollo nei pazienti giudicati ad alto rischio e riducendo la terapia nei pazienti definiti a basso rischio. Tutti gli studi si sono sempre basati sul cardine della nefrectomia primaria, seguita da chemioterapia complementare ed eventualmente radioterapia.
Sin dal primo protocollo del gruppo NWTS (NWTS 1969) , la combinazione di vincristina (V) ed actinomicina-D (A) è stata ritenuta più efficace dell’utilizzo dei farmaci usati singolarmente, divenendo la combinazione terapeutica di prima scelta (D’Angio 1976). Lo studio NWTS-2 (1975-1978) riportò che l’aggiunta di doxorubicina (D) permise di migliorare la sopravvivenza per i pazienti con stadio avanzato (D’Angio 1981). Nello studio NWTS-3 (1979-1986) il ruolo della D fu ulteriormente approfondito, dimostrando che questo farmaco poteva essere omesso nei casi di TW stadio II senza anaplasia, considerando anche la sua potenziale cardiotossicità (D’Angio 1989). Per i pazienti allo stadio III la dose di radioterapia sul fianco fu ridotta a 10.8 Gy. Lo studio NWTS-3 valutò inoltre in modo randomizzato la durata del trattamento con V e A nello stadio I (10 settimane verso 6 mesi); la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), recentemente ricalcolata a 16 anni, era 88.9% per i pazienti trattati per 10 settimane, e 92.5% per i pazienti che ricevettero 6 mesi di chemioterapia (p = .08) (Green 2004).
Riassumendo, le conclusioni più rilevanti raggiunte attraverso gli studi 1, 2, e 3 del NWTS furono le seguenti: a) la radioterapia sul fianco non è necessaria nei bambini con TW stadio I o II ed istologia favorevole, o stadio I con anaplasia, se trattati con chemioterapia con V/A; b) la ciclofosfamide non ha mostrato vantaggi nel trattamento dei pazienti allo stadio IV/istologia favorevole, mentre ha permesso di migliorare RFS e OS nei bambini con TW anaplastico, stadio II, III, e IV.
Lo studio NWTS-4 (1986-1994) ha valutato efficacia, tossicità, e costi economici di diverse modalità di somministrazione dei farmaci antiblastici (Green 1998). Lo studio NWTS 4 riportò che una durata del trattamento di 6 mesi era altrettanto efficace di 15 mesi, nella terapia dei pazienti con TW senza anaplasia, stadio II, III, IV (la RFS a 2 anni era superiore al 91%).
Lo studio NWTS-5, chiuso di recente, ha valutato in modo prospettico l’influenza della perdita di eterozigosi dei cromosomi 1p e 16q sulla sopravvivenza, permettendo di identificare un sottogruppo di pazienti con TW/istologia favorevole caratterizzato da un aumentato rischio di recidiva e decesso per malattia (vedi capitolo “Prognosi”), con un livello di evidenza 3 (Grundy 2005).
L’approccio terapeutico per i pazienti con TW metastatico (senza anaplasia) è meno standardizzato, soprattutto per quanto riguarda le indicazioni alla radioterapia sui polmoni in caso di presenza di metastasi polmonari. In linea generale, la terapia comprende V/A/D (evidenza standard), mentre la radioterapia sul campo addominale è riservata per i pazienti con tumore primitivo allo stadio “locale” III. La strategia del NWTS includeva radioterapia sui polmoni (12 Gy) in tutti i casi che si presentavano con metastasi polmonari, con un livello di evidenza  di tipo C (Green 1996). Il ruolo della radioterapia nei bambini in cui le metastasi polmonari sono visibili solo come piccoli noduli alla TAC, ma non alla radiografia standard, è tuttora in fase di valutazione. Nei pazienti con queste caratteristiche (noduli polmonari documentabili solo alla TAC) arruolati nel NWTS-3 e 4, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 4 anni era 89% quando la radioterapia era somministrata e 80% senza la radioterapia (differenza non statisticamente significativa) (Meisel 1999).
I risultati dello studio NWTS-3 per i bambini con TW stadio IV/istologia favorevole non hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS a 4 anni o della sopravvivenza globale (OS) dall’aggiunte di ciclofosfamide al trattamento standard con tre farmaci.

International Society of Pediatric Oncology
Il gruppo SIOP  ha ampiamente sperimentato l’utilizzo della chemioterapia primaria. Tra i benefici dati dall’utilizzo della chemioterapia primaria vi sono il ridotto rischio di rottura intraoperatoria del tumore, con un livello di evidenza 1 (Lemerle 1976; Mitchell 2006), una classificazione in stadi a favore degli stadi iniziali della neoplasia, con il 60% dei pazienti classificato allo stadio I, con i vantaggi di ricevere un trattamento adiuvante meno intenso, con un livello di evidenza 3 e permettere la selezione dei pazienti allo stadio IV di malattia in base alla risposta delle metastasi alla chemioterapia, con un livello di evidenza 3.
La SIOP ha condotto diversi studi finalizzati allo sviluppo di una strategia di trattamento che tenga in considerazione i cambiamenti istologici indotti dalla chemioterapia in vivo sul tumore. Scopi della chemioterapia primaria sono quello di ridurre la morbidità legata all’intervento chirurgico e di determinare una più alta percentuale di pazienti con stadio della neoplasia più basso (questo ultimo aspetto rappresenta il concetto del “downstaging” o sotto-stadiazione). Obiettivo della sotto-stadiazione è di ottenere un numero di pazienti con stadio III più basso, e quindi ridurre la proporzione di pazienti che riceve un trattamento più aggressivo.
I primi due studi SIOP (1971-74, e 1974-76,) fornirono il razionale per l’utilizzo di un trattamento pre-operatorio, dimostrando che un trattamento primario reduce l’incidenza di rotture tumorali e predispone ad una distribuzione in stadi a favore degli stadi I e II (Lemerle 1976). Gli studi SIOP successivi posero l’attenzione ad individuare il miglior trattamento pre-operatorio, concludendo che un trattamento con V/A era efficace e ben tollerato (rivisto in Graf 2000). Dimostrarono inoltre che una terapia postoperatorio breve era sufficiente per lo stadio I, mentre una intensificazione della terapia aggiungendo una antraciclina era da considerarsi nello stadio II (con linfonodi negativi), a causa di un maggior numero di recidive addominali in questo gruppo di pazienti (Tournade 1993). Una terapia adattata a diversi gruppi di rischio – come concepita nello studio SIOP 6 – portò ad una RFS a due anni dell’82% e ad una OS dell’89%. Nello studio successivo SIOP-9 (1987-91) l’obiettivo primario era quello di determinare la durata ottimale della fase di chemioterapia pre-operatoria. Questo trial ha mostrato che 4 settimane di chemioterapia erano sovrapponibili a 8 settimane, in termini sia di classificazione delle neoplasie verso stadi più bassi sia in termini di riduzione volumetrica della neoplasia (Tournade 2001). EFS a 4 anni era 87% per stadio I, II, III, e 65% per lo stadio IV, con OS del 90% (stadi I-III) e 81% (stadio IV).
Una analisi retrospettiva riferita ai dati dello studio SIOP 93-01 ha mostrato che la classificazione istologica dei tumori dopo chemioterapia in tumori a rischio “basso”, “intermedio” ed “alto” era molto significativa (Graf 2000; de Kraker 2004; Vujanic 2005). La classificazione istologica SIOP adottata correntemente include nei tumori a basso rischio il gruppo dei pazienti con TW completamente necrotico, nefroma mesoblastico, e nefroblastoma cistico parzialmente differenziato. Il gruppo a rischio intermedio consiste di cinque sottotipi istologici (tipo epiteliale, stromale, misto e regressivo, e TW con anaplasia focale). Nel gruppo istologico delle neoplasie ad alto rischio vi sono il TW tipo blastematoso e TW con anaplasia diffusa.
Nei paziente con TW stadio IV, il gruppo SIOP adotta una terapia stratificata sulla risposta delle metastasi alla chemioterapia, in modo tale da evitare l’irradiazione dei campi polmonari in quei bambini che mostrano remissione rapida delle metastasi polmonari, con un livello di evidenza 3). Risultati di un trial all’interno del protocollo SIOP-6 hanno mostrato che pazienti con remissione completa dopo chemioterapia (in alcuni casi anche attraverso resezione chirurgica delle metastasi) non avevano un peggioramento della prognosi nonostante l’omissione della radioterapia sui polmoni (Tournade 1993).
In conclusione, l’approccio del gruppo SIOP ha permesso di valutare le caratteristiche istologiche che la chemioterapia induce nelle cellule tumorali, potendo valutare in vivo l’efficacia della chemioterapia stessa.

United Kingdom Children’s Cancer and Leukemia Group (UKCCLG)
Il gruppo inglese UKCCLG ha valutato i possibili benefici dei due approcci contrapposti che caratterizzano i gruppi SIOP e Nord Americano in un unico studio clinico randomizzato. Nei primi studi clinici l’approccio del gruppo Inglese era in favore della nefrectomia primaria (Pritchard 1995; Mitchell 2000); successivamente il gruppo ha confrontato in modo randomizzato i due diversi approcci (Mitchell 2006), mentre più recentemente il gruppo ha aderito al protocollo SIOP.
Il primo protocollo (1980-86) includeva un trial non randomizzato mirato a valutare l’efficacia della V come unico farmaco nei bambini con TW stadio I/istologia favorevole; EFS a 3 anni era 90%, e OS 96% (Pritchard 1995). Il secondo trial UKW (1988-91) ha confermato la sopravvivenza eccellente per i tumori allo stadio I trattati con monochemioterapia con V per 10 settimane (Mitchell 2000). Una analisi più recente ha documentato che bambini affetti da TW stadio I ma di età superiore ai 4 anni non avevano una prognosi altrettanto eccellente dei bambini più piccoli.
Lo studio randomizzato UKW3 ha valutato se la chemioterapia preoperatoria induceva una frequenza maggiore di pazienti con stadio localizzato, permettendo così di ridurre il carico complessivo di terapia (Mitchell 2006). Nonostante un arruolamento del trial randomizzato al di sotto dell’atteso, lo studio poté dimostrare in effetti che attraverso l’impiego sistematico della chemioterapia preoperatoria un gruppo di pazienti (circa il 15%) può passare dallo stadio III allo stadio I.

Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP)
L’approccio terapeutico del gruppo Italiano AIEOP è sempre stato quello di prediligere la nefrectomia primaria, adottando la terapia adiuvante sulla base dello stadio e del tipo istologico della neoplasia (evidenza di tipo C).
Il secondo studio cooperative AIEOP (1992-1998) fornì le basi della terapia del TW in Italia. In sintesi, i principi di terapia adiuvante, adattata allo stadio, per il TW senza anaplasia sono: stadio I-II, V settimanale e A ogni 4 settimane, per 8 o 25 settimane, rispettivamente; stadio III, V settimanale per 8 settimane, A (alle settimane 1, 3, 5, e 7), D (settimane 3, 7), seguita da radioterapia sull’addome, ed ulteriori cicli con i tre medesimi farmaci sino a concludere un anno complessivo di trattamento. Pazienti affetti da TW stadio II, III, IV con anapalsia focale/diffusa ricevevano un anno di trattamento chemioterapico impiegando ifosfamide, etoposide e carboplatino come farmaci aggiuntivi, e radioterapia. OS a 5 anni ed EFS erano 88% e 79%, rispettivamente, per tutti i pazienti. EFS (OS) per stadio: 87% (93%) per lo stadio I, 81% (93%) per lo stadio II, 75% (82%) per lo stadio III e 61% (75%) per lo stadio IV. Pazienti con WT ad istologia sfavorevole (anaplasia), tumore rabdoide del rene e sarcoma a cellule chiare del rene avevano 67% di EFS (Spreafico 2007).

Malattia bilaterale

TW bilaterale sincrono si verifica nel 5-7% dei pazienti. L’approccio iniziale generalmente raccomandato consiste nella chemioterapia primaria (evidenza tipo C). L’accertamento bioptico iniziale può talvolta essere omesso, in casi selezionati quando il quadro radiologico sia altamente suggestivo di TW (evidenza tipo C) (Perlman 2005, Owens 2008). L’asportazione immediata delle neoplasia a carico di entrambi i reni non dovrebbe mai essere perseguita. Una prima rivalutazione della risposta alla chemioterapia primaria dovrebbe essere programmata dopo 6 settimane di chemioterapia (in genere con V/A) per determinare se la risposta ai farmaci è stata sufficiente per permettere un resezione conservativa delle neoplasie, preservando una quantità di parenchima renale sano sufficiente (evidenza di tipo 3). Il gruppo SIOP ha mostrato che un periodo di chemioterapia preoperatoria adeguato ad ottenere la massima riduzione della neoplasia non dovrebbe essere protratto oltre le 8 settimane.
Nei casi che richiedono una ulteriore riduzione della neoplasia, altri cicli di chemioterapia impiegando gli stessi farmaci possono essere somministrati prima del tempo chirurgico. Tuttavia, nei casi non responsivi alla chemioterapia primaria è preferibile procedere con l’esplorazione chirurgica (evidenza tipo C). Talvolta le neoplasie che non mostrano una riduzione volumetrica significativa sono infatti caratterizzate dalla presenza di necrosi, fibrosi, o differenziazione muscolo-schelettrica, come effetti indotti dalla terapia; in alcuni casi però una precoce biopsia chirurgica può identificare la presenza di anaplasia e permettere di adottare regimi terapeutici più intensi e adeguati alla diagnosi di anaplasia (Hamilton et al., 2006).
Al momento della chirurgia, tecniche di nefrectomia parziale o ampia resezione del tumore dovrebbero essere prese in considerazione, evidenza tipo C, ma solo se si riesce ad ottenere la resezione completa delle neoplasie ed una porzione di parenchima sano di uno o di entrambi i reni può essere conservata (Davidoff 2008).
La fase di chemioterapia post-operatoria dovrebbe essere continuata in relazione allo stadio ed alle caratteristiche istologiche dei tumori asportati, tenendo in considerazione i gruppi di rischio istologici come individuati dal gruppo SIOP (evidenza tipo C) (Vujanic 2002).

Chirurgia
La chirurgia rimane una componente cruciale nel trattamento dei pazienti affetti da TW, permettendo di rimuovere la neoplasia e di fornire informazioni per una adeguata stadiazione. La nefrectomia radicale trans peritoneale costituisce il trattamento chirurgico di elezione per la maggior parte dei pazienti con TW (evidenza standard). Per dare al paziente le maggiori possibilità di guarigione, il trattamento chirurgico deve essere appropriato, ovvero permettere di rimuovere il tumore senza rottura della capsula o disseminazione di materiale neoplastico nel cavo peritoneale, e determinando in modo corretto l’estensione intra-addominale del tumore (Ehrlich 2005). A questo scopo, il campionamento dei linfonodi è importante (evidenza standard). Mentre non trova indicazione la linfoadenectomia (evidenza tipo 3), l’assenza di una adeguata biopsia dei linfonodi può indurre ad una sotto-stadiazione della neoplasia ed un conseguente inadeguato trattamento, determinando un aumento del rischio di recidiva locale (Shamberger 1999). Non è chiaro quanti linfonodi debbano essere campionati per ottenere una informazione attendibile su un possibile loro coinvolgimento.
I dati riportatati da Shamberger forniscono evidenza che la rottura della neoplasia durante la chirurgia aumenta il rischio di recidiva locale della malattia. Nel lavoro di Shamberger, l’aumento del rischio relativo di recidiva locale nello studio NWTS-4 era maggiore nei bambini con tumore allo stadio III, in quelli con anapalsia diffusa, e in quelli in cui si era verificata rottura intra-operatoria della neoplasia.
Un nefrectomia parziale, quando tecnicamente ed oncologicamente fattibile, trova indicazione nei casi di malattia bilaterale ed in quei casi con tumore monolaterale ma in bambini affetti da malformazioni uro-genitali o sindromi predisponenti l’insorgenza di nefroblastoma ( evidenza tipo C). Mentre il ruolo della chirurgia conservativa nei pazienti con tumore bilaterale è chiaro, nei pazienti affetti da TW monolaterale sono assolutamente necessari ulteriori studi valutativi.

7. SEQUELE TARDIVE DEI TRATTAMENTI

Le sequele tardive che si possono verificare nei pazienti trattati in età pediatrica per TW comprendono tossicità cardiaca, problemi della riproduzione, alterazioni della funzionalità renale e seconde neoplasie (Mertens 2001; Curry 2006).
L’insufficienza cardiaca rappresenta l’effetto collaterale tardivo più comune legato alla somministrazione di doxorubicina, e può insorgere anche diversi anni dopo la terapia. La tossicità cardiologica dipende dalla dose cumulativa totale del farmaco, anche se un certo danno dei miociti è stato osservato anche dopo basse dosi di D (Kremer 2002). La tossicità cardiologica da radioterapia, quando il campo di trattamento coinvolge il cuore, ha un effetto additivo alla cardiotossicità da D. Un insufficienza cardiaca severa non è stata diagnosticata in pazienti lungo sopravviventi che non hanno superato la dose cumulativa di D di 250 mg/m2, e, per tale motivo, i protocolli terapeutici moderni considerano questo livello di dose di D quale limite massimo di dose cumulativa (evidenza tipo C). Un controllo regolare con ecocolordoppler cardiaco è raccomandato nei pazienti trattati con antracicline, trattati con o senza radioterapia sui polmoni (evidenza standard).

Fertilità e gravidanza possono entrambe essere compromesse nelle donne che hanno ricevuto radioterapia comprendente l’intero addome, in cui entrambe le ovaie e/o l’utero erano comprese nel campo di trattamento, se paragonate con pazienti non irradiate (evidenza tipo 3). La fertilità non è invece in genere compromessa nel maschio.

Studi con follow-up sufficientemente lungo hanno raramente osservato alterazioni della funzionalità renale in pazienti trattati per TW monolaterale, e per questo motivo la nefrectomia radicale rappresenta tuttora la terapia chirurgica di scelta (evidenza standard). Una valutazione della funzione renale per tutto l’arco della vita è invece raccomandata in quei bambini affetti da condizioni (sindromi) predisponenti di per sé l’insorgenza di insufficienza renale.
Il tipo e la sede anatomica di seconde neoplasie insorte dopo TW suggeriscono che i pazienti trattati con radioterapia hanno un rischio aumentato rispetto a coloro che non sono stati sottoposti a radioterapia (Breslow 2005). Questi pazienti dovrebbe ricevere una adeguata informazione rispetto al rischio di secondi tumori ed avere pertanto la possibilità di eseguire appropriati programmi di controllo per ottenere una eventuale diagnosi precoce.

8. FOLLOW-UP

Sebbene non siano stati condotti studi specifici atti a valutare il programma di valutazione più appropriato nei pazienti trattati per TW, scopi di un programma di controllo strutturato dovrebbero essere:

  • diagnosi precoce della recidiva, ad una estensione tale che una eventuale terapia di salvataggio possa offrire le migliori possibilità di ottenere una seconda remissione;
  • monitoraggio e trattamento degli effetti collaterali legati alla terapia;
  • diagnosi precoce di tumore metacrono al rene controlaterale in quei bambini che presentano fattori predisponenti l’insorgenza di nefroblastoma bilaterale;
  • diagnosi di tumori secondari.

La maggior parte delle recidive (circa il 90%) si verifica nei primi 2 anni dalla diagnosi, e la rimanente percentuale nei successivi 2 anni.
La sede più frequente di recidiva è rappresentata dai polmoni, e per questo la lastra standard dei polmoni deve essere eseguita routinariamnete fino al quinto anno dopo la diagnosi. Bambini affetti da sindromi predisponenti l’insorgenza di TW richiedono un programma di follow-up più prolungato poiché il rene controlaterale continua ad essere a rischio di un TW metacrono per alcuni anni.
Le attuali raccomandazioni AIEOP  per gli esami di follow-up nei pazienti trattati per TW sono le seguenti:
–    esame clinico e lastra del torace  ogni 2 mesi durante il trattamento e nell’anno successivo, ogni 3 mesi nel secondo anno, ogni 4 mesi nel terzo anno, quindi ogni 6 mesi nel quarto anno;
–    ecografia dell’addome ogni 4 mesi nei primi 2 anni, ogni 6 mesi nel terzo anno, quindi annualmente;
–     nei pazienti allo stadio III l’ecografia dell’addome dovrebbe essere eseguito ogni 2 mesi nel primi anno, ogni 3 mesi nel secondo anno, ogni 4 mesi nel terzo anno, quindi annualmente;
–    l’ecocardiogramma dovrebbe essere eseguito regolarmente per molti anni nei pazienti trattati con adriamicina e/o con radioterapia sui campi polmonari;
–    una valutazione della funzionalità respiratoria basale e quindi con regolarità per alcuni anni dovrebbe essere eseguita nei pazienti che hanno ricevuto radioterapia sui polmoni.

INDICE

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Dr. Paola Collini (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: paola.collini@istitutotumori.mi.it

Dr. Lorenza Gandola (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: lorenza.gandola@istitutotumori.mi.it

Prof. Norbert Graf (Reviewer)
University Hospital for Children – Homburg, Germany

Dr. Alfonso Marchianò (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: Alfonso.marchiano@istitutotumori.mi.it

Dr. Daniela Perotti (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: daniela.perotti@istitutotumori.mi.it

Dr. Luigi Piva (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: luigi.piva@istitutotumori.mi.it

Dr. Filippo Spreafico (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: filippo.spreafico@istitutotumori.mi.it

Dr. Monica Terenziani (Author)
Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori” – Milan, Italy
mail: monica.terenziani@istitutotumori.mi.it