State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumori ependimali dell’adulto

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Definizione

I tumori ependimali sono tumori rari di origine neuroectodermica derivanti dalle cellule ependimali che si trovano a livello del canale centrale del midollo spinale, del filum terminale, dei plessi corioidei o della materia bianca adiacente alla superficie irregolare dei ventricoli (Oppenheim 1994). Inoltre i tumori ependimali si possono trovare nel parenchima cerebrale come conseguenza della migrazione di residui di cellule ependimali fetali dalle aree periventricolari (Centeno 1986).

1.2 Incidenza

Ogni anno vi sono circa 500 nuovi casi di tumori ependimali diagnosticati all’interno dell’Unione Europea. I tassi di incidenza annuale in Europa si aggirano intorno al 2 per milione (ENCR 2001). Il tumore ependimale è leggermente più frequente nella popolazione maschile (ENCR 2001) e si riscontra in tutte le fasce di età. Il 15% circa dei casi è diagnosticato nei bambini di età inferiore a 5 anni (Parkin 1998). Nei bambini e nei paesi del centro-sud America e dell’Asia l’incidenza annuale del tumore ependimale è generalmente meno di 2 per milione (Parkin 1998). Nel Nord America, Oceania e nella maggior parte dell’Europa si osservano tassi tra 2 e 4 per milione. In Danimarca, Svezia, Finlandia, ex Germania dell’Est e Slovenia, l’incidenza è di almeno 4 per milione.

1.3 Sopravvivenza

In Europa, la sopravvivenza relativa per gli adulti con diagnosi di tumore ependimale negli anni tra il 1990-1994 e’ stata dell’82% a 1 anno e del 72% a 5 anni, senza nessuna differenza tra uomini e donne (Berrino 2003). La sopravvivenza a 5 anni si riduceva in modo spiccato con l’eta’ dal 79% al 44% rispettivamente passando dal gruppo di pazienti piu’ giovani (15-45 anni) a quello di eta’ piu’ avanzata (> o = 75 anni) (Berrino 2003). Diversamente da quanto si e’ osservato nell’adulto, i tassi di sopravvivenza di questo tipo di tumore nell’infanzia erano inferiori (Gatta 2003). In Europa la sopravvivenza nei bambini con tumore ependimale, tra il 1990 e 1994, e’ stata 80% a 1 anno e 55% a 5 anni. La sopravvivenza e’ risultata molto bassa nei neonati (bambini al di sotto dell’anno di eta’) (24%), con un progressivo aumento con l’eta’: 44%, 68% e 75% rispettivamente nei bambini di eta’ compresa tra 1-4, 5-9 e 10-14 anni (Berrino 2003).

Ringraziamenti
Gli autori ringraziano i membri dell’EUROCARE Working Group per aver consentito l’analisi di sopravvivenza grazie alla concessione dei dati EUROCARE.

1.4 Eziologia e fattori di rischio

Per quanto riguarda l’eziologia dei tumori ependimali le conoscenze sono molto scarse. E’stata suggerita una possibile relazione causale con la presenza del poliomavirus SV40 (Bergsagel 1992; Lednicky 1995), ma non è stata confermata da altri studi (Engels 2003; Strickler 1998). Da uno studio recente (Strickler 1998) che è stato condotto in un periodo di oltre 55 anni (69.5 milioni di persone-anno), non è stata dimostrata un’associazione tra l’incidenza del tumore e l’esposizione al vaccino poliovirale contaminato con SV-40. Tuttavia, i dati sono stati attentamente rivisti in considerazione dell’incremento dell’incidenza del tumore ependimale nei bambini tra 0 e 4 anni che erano stati esposti al vaccino contaminato, rispetto al periodo precedente in cui non vi era stata l’esposizione. Comunque, l’incidenza di tumori ependimali negli anni in cui c’è stata una contaminazione con SV-40 è stata relativamente bassa, mentre la più alta incidenza si è osservata nel 1964, quando la maggior parte dei bambini era troppo giovane per poter ricevere il vaccino contaminato da SV-40. Una maggior frequenza di tumori ependimali è stata riportata nella neurofibormatosi di tipo 2 (Preston-Martin 1996). In cinque su sei studi sui tumori cerebrali nei quali è stato indagato il consumo materno di vitamine durante la gravidanza, è stata osservata una correlazione inversa (Little 1999). Uno di questi studi si riferiva in modo specifico ai tumori ependimali.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Istopatologia

Secondo la World Health Organization (WHO) (Wiestler 2000), i tumori ependimali sono classificati come ependimoma (grado II WHO), ependimoma anaplastico (grado III WHO), ependimoma mixopapillare (grado I WHO), che origina esclusivamente nella regione terminale del cono midollare e della cauda, e subependimoma (grado I WHO), una lesione benigna, endoventricolare, a lenta crescita, a prognosi favorevole. Gli ependimoblastomi sono classificati come tumori primitivi neuroectodermici (PNET) e devono essere distinti dagli ependimomi anaplastici.

2.1.1 Ependimoma mixopapillare (grado I)

Questa neoplasia possiede una moderata cellularità; le mitosi sono rare o assenti e la morfologia nucleare monomorfa. Caratteristiche istologiche chiave sono la presenza di pseudorosette perivascolari e le rosette ependimali (Wiestler 2000). Sono state descritte quattro varianti: ependimoma cellulare, che è caratterizzato da ipercellularità ed elevato indice mitotico, ependimoma papillare, ependimoma a cellule chiare ed ependimoma tanicitico.

2.1.2 Subependimoma (grado I) 2.1.2 Ependimoma anaplastico

Questo tumore è caratterizzato da ipercellularità, pleomorfismo cellulare e nucleare, frequenti mitosi, necrosi a pseudopalizzata e proliferazione endoteliale. Questi ultimi due criteri non sembrano essere correlati in modo indipendente alla prognosi (Schiffer 1998). Le rosette perivascolari rappresentano una caratteristica istologica distintiva.

2.1.3 Ependimoma (grado II)

Questa entità è caratterizzata da cellule neoplastiche di forma cuboide, con espressione di GFAP e mancanza di espressione di citocheratina, che circondano i vasi in una matrice mucoide. L’attività mitotica è molto scarsa o assente.

2.1.4 Ependimoma anaplastico (grado III)

Il subependimoma ha dei nuclei isomorfici in un’abbondante e densa matrice fibrillare con frequenti microcisti; le mitosi sono molto rare o assenti.

2.2 Immunofenotipo

Gli ependimomi esprimono tipicamente GFAP, in particolar modo a livello delle pseudorosette e nelle lesioni di grado I-II, la proteina S100 e la vimentina (Kimura 1986; Tabuchi 1982). In alcuni casi è stata osservata una espressione focale della citocheratina (Mannoji 1988), mentre non sono mai stati osservati antigeni neuronali. L’indice di proliferazione è variabile ed è maggiore in presenza di caratteristiche anaplastiche o nei pazienti di età inferiore a 20 anni (Ritter 1998), mentre il subependimoma mostra il più basso indice di proliferazione cellulare (Prayson 1999).

2.3 Caratteristiche genetiche

I dati riguardanti le caratteristiche citogenetiche dei tumori ependimali sono scarsi. Approssimativamente due terzi dei pazienti presentano anomalie citogenetiche ma non è stata individuata una delezione prevalente. Le più frequenti alterazioni citogenetiche sono costituite dalla monosomia del cromosoma 22 o da diversi tipi di traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 22, rilevate nel 30% circa dei casi (Lamszus 2001; Weremowicz 1992; Nijssen 1994; Ward 2001). È stata ipotizzata l’assenza di un gene oncosoppressore localizzato sul cromosoma 22. Meno frequentemente sono state riportate aberrazioni coinvolgenti i cromosomi 1, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 19 e 20. I tumori ependimali sono geneticamente differenti dai tumori astrocitici e oligodendrogliali. Non sono state descritte mutazioni o delezioni dei geni oncosoppressori CDKN2A e CDKN2B, né amplificazioni di CDK4 o CCND1 o EGFR (Sato 1996; Bijlsma 1995). Il gene p53 riveste un ruolo minore e non chiaro nell’induzione dei tumori ependimali (Applegate 1998; Metzger 1991). Tuttavia, l’amplificazione del gene mdm2 è stata riscontrata nel 35% degli ependimomi (Suzuki 2000). Si crede che il prodotto genico MDM2 agisca come regolatore della crescita tumorale mediata da p53. L’immunopositività per MDM2 è stata osservata nel 96% dei campioni, il che suggerisce non solo un ruolo dell’amplificazione di mdm2 nella genesi tumorale dei tumori ependimali, ma anche la presenza di un meccanismo di iperespressione di MDM2 diverso dall’amplificazione genica (Suzuki 2000). L’analisi delle mutazioni del gene soppressore NF2 ha fornito risultati contrastanti (Birch 1996; von Haken 1996). È verosimile che le mutazioni di NF2 siano correlate esclusivamente agli ependimomi spinali (Ebert 1999), che costituiscono una variante molecolare, mentre un gene oncosoppressore, indipendente dal gene NF2, potrebbe essere implicato nella genesi degli ependimomi cerebrali (Rousseau-Merck 2000). Le aberrazioni citogenetiche sembrano essere diverse nei tumori dell’adulto rispetto a quelle riscontrate nei pazienti più giovani, e negli ependimomi intracranici rispetto a quelli spinali (Hirose 2001).

3. DIAGNOSI

3.1 Presentazione clinica

La presentazione clinica è aspecifica, e dipende da dimensione, localizzazione e malignità del tumore. Gli ependimomi anaplastici provocano una più rapida insorgenza di segni e sintomi. Gli ependimomi endoventricolari spesso causano cefalea, nausea e vomito, papilledema, atassia e vertigini a causa dell’incremento della pressione endocranica e dell’idrocefalo. La compressione delle strutture della fossa cranica posteriore provoca disturbi della vista, atassia, emiparesi, vertigini e segni e sintomi neurologici, quali deficit della memoria, alterazioni del comportamento e letargia. Le lesioni del midollo spinale sono tipicamente associate a dolore dorsale prolungato, e deficit sensitivi o motori.3.2 LocalizzazioneGli ependimomi sono più frequentemente sottotentoriali (60%), si localizzano in particolare nel quarto ventricolo, e nel 50% dei casi possono estendersi all’interno dello spazio subaracnoideo fino alla cisterna magna e all’angolo ponto-cerebellare o coinvolgere il midollo allungato ed il tratto superiore del midollo cervicale (McLaughlin 1998; Schild 1998). La seconda localizzazione più frequente è il midollo spinale, seguita dai ventricoli laterali e dal terzo ventricolo. Approssimativamente la metà degli ependimomi sopratentoriali sono parenchimali e l’altra metà sono prevalentemente endoventricolari, a partenza più spesso (75%) dai ventricoli laterali che dal terzo ventricolo. Gli ependimomi mixopapillari sono tipicamente e quasi esclusivamente localizzati nella regione del filum terminale-cono-cauda equina. Raramente sono stati osservati nel tratto superiore del midollo spinale, nei ventricoli laterali o nel parenchima cerebrale. I subependimomi sono localizzati nel quarto ventricolo e nei ventricoli laterali.

3.3 Criteri diagnostici

I tumori ependimali si manifestano come lesioni ben circoscritte con diversi gradi di captazione di contrasto, che è più pronunciata nei tumori anaplastici e può essere assente nei subependimomi, sia alla risonanza magnetica che alla TC. Occasionalmente si possono osservare una componente cistica, la presenza di calcio o emorragia intratumorale, mentre sono frequenti edema ed infiltrazione cerebrale. L’esplorazione chirurgica e la biopsia sono essenziali per la scelta del trattamento appropriato.

4. STADIAZIONE

4.1 Indagini di stadiazione

La procedura di stadiazione deve includere un’attenta anamnesi, esame clinico e risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale. L’esame del liquor cefalorachidiano per la ricerca di cellule tumorali maligne è fondamentale. L’incidenza di disseminazione midollare è di 1.6% per i tumori sopratentoriali, 9.7% per le lesioni sottotentoriali, 8.4-20% per i tumori ad alto grado, e 2-4.5% per le lesioni a basso grado (Vanuytsel 1991; Schild 1998). La più alta incidenza è stata osservata negli ependimomi sottotentoriali ad alto grado.4.2 Sistema di stadiazioneLa classificazione UICC/AJC (Hermanek 1987) è stata applicata a tutte le neoplasie cerebrali e prevede una distinzione tra localizzazioni sopratentoriali e sottotentoriali. Tuttavia questa classificazione viene utilizzata raramente e gli stadi con metastasi linfonodali e a distanza si riscontrano molto raramente negli ependimomi.

4.3 Indagini di ri-stadiazione

La ristadiazione deve includere tutte le procedure diagnostiche risultate positive all’epoca della diagnosi e della stadiazione iniziale. Il tasso di disseminazione midollare è consistentemente differente nell’ambito delle casistiche riportate, molto probabilmente a causa dei diversi criteri diagnostici o dell’impiego di criteri clinici piuttosto che patologici- essendo questi ultimi 10 volte più sensibili dei primi (Salazar 1983). I più importanti fattori determinanti il rischio di diffusione midollare sono il grado e la sede del tumore (Vanuytsel 1991 ; McLaughlin 1998; Lyons 1991; Stuben 1997). Per i tumori a basso grado, la disseminazione si verifica nello 0-7% dei pazienti con lesioni sopratentoriali paragonato allo 0-40% di quelli con neoplasie sottotentoriali (Vanuytsel 1991; Salazar 1983; McLaughlin 1998; Lyons 1991; Stuben 1997). L’incidenza di disseminazione midollare è correlata al controllo locale della neoplasia, indipendentemente dal grado di malignità: è, infatti, significativamente inferiore nei pazienti nei quali si è ottenuto un controllo locale rispetto a quelli con lesioni primarie non controllate (3.3% versus 9.5%) (Vanuytsel 1991).

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

I tumori di grado I-II, che sono gliomi a lenta crescita, disseminano solo raramente a livello del parenchima cerebrale, delle radici nervose, dello scheletro e del liquor cefalorachidiano; talora sono asintomatici e vengono riscontrati accidentalmente all’autopsia (Schiffer 1991). Gli ependimomi anaplastici presentano una crescita più rapida e sono occasionalmente invasivi. Talvolta possono essere il risultato di una progressione maligna da tumori di grado II ed avere una maggiore tendenza a diffondersi nel liquor, soprattutto se localizzati nella fossa posteriore.5.2 Fattori prognostici

5.2.1

La maggior parte delle casistiche sui tumori ependimali sono retrospettive ed includono pochi pazienti, a causa della bassa incidenza di questo tipo di neoplasia. Queste casistiche, oltre ad avere un potere statistico limitato, sono raccolte nell’arco di numerose decadi, rendendo problematica l’interpretazione dei risultati a causa dei cambiamenti nei sistemi di stadiazione, e nelle strategie diagnostiche e terapeutiche utilizzate. Conseguentemente, mancano fattori prognostici universalmente accettati. Il significato prognostico del grado non è universalmente accettato, soprattutto a causa delle differenti definizioni di anaplasia (Prayson 1997; Daumas-Duport 1992; Schiffer 1991), alle frequenti discrepanze (69%) tra le diagnosi fatte localmente e quelle delle revisioni centralizzate (Robertson, 1998), e al fatto che le caratteristiche istologiche classiche di anaplasia sembrano non essere correlate al comportamento biologico dei tumori ependimali (Schiffer 1991). Le differenze tra le casistiche riportate potrebbero inoltre essere legate alle dimensioni del campione. Un altro fattore di confusione è che la maggior parte delle casistiche non distingue i pazienti con ependimoma maligno da quelli con ependimoblastoma, che hanno una prognosi particolarmente sfavorevole. L’ependimoma mixopapillare ed il subependimoma hanno una prognosi favorevole, infatti le recidive tardive e le metastasi a distanza sono molto rare. Secondo alcuni autori, il grado di malignità della neoplasia è il fattore prognostico più importante (Vanuytsel 1991; Schild 1998; Nazar 1990; Garrett 1983; Di Marco 1988; Ernestus 1997; Shaw 1987), mentre altri non hanno trovato nessuna relazione tra la sopravvivenza ed il grado istologico suggerendo che la prognosi è influenzata dalla localizzazione anatomica, e quindi dalla possibilità di una resezione chirurgica radicale, più che dalle caratteristiche istologiche (Salazar 1983; Lyons 1991; West 1985; Ross 1989; Spagnoli 2000; Pierre-Kahn 1983). La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con neoplasie a basso grado varia dal 55% all’87%, mentre per gli ependimomi anaplastici è tra il 10% e il 47% (Schild 1998; Di Marco 1988; Stuben 1997; Kovalic 1993). È stata suggerita una relazione tra età e prognosi. Lo scarso numero di pazienti, le diverse definizioni di età pediatrica (che oscilla tra i 12 ed i 20 anni nelle varie casistiche), e l’eterogeneità di grado istologico e localizzazione del tumore (Schild 1998; Shaw 1987; Kovalic 1993; Vanuytsel 1992; Wallner 1986; Paulino 2000) tra i gruppi confrontati impedisce di trarre conclusioni attendibili. I tumori ependimali sono rari negli adulti ed è difficile definire in modo chiaro la prognosi in una popolazione strettamente adulta perché la maggior parte delle casistiche pubblicate includono anche pazienti pediatrici. I pazienti adulti sembrano avere perlomeno una tendenza ad una prognosi migliore rispetto ai pazienti pediatrici con sopravvivenze a 5 anni del 55-90% e 14-60% rispettivamente (Garrett 1983; Lyons 1991; Spagnoli 2000; Stuben 1997; Korshunov 2000). In generale, più giovani sono i bambini e peggiore è la prognosi (Nazar 1990; Di Marco 1988; Lyons 1991; Pierre-Kahn 1983).

È stato ipotizzato che gli ependimomi pediatrici potrebbero comportarsi in modo più aggressivo, in relazione alla maggior immaturità del tessuto neurale nel bambino (Lyons 1991; Korshunov 2000). La differenza tra il tipo di aberrazioni citogenetiche riscontrate nei pazienti più giovani ed in quelli di età più avanzata potrebbe essere alla base delle differenze prognostiche correlate all’età (Hirose 2001). Anche il ruolo prognostico della localizzazione tumorale è controverso. Se le lesioni midollari sono correlate ad una prognosi migliore, le cose sono meno chiare per le neoplasie endocraniche. Alcuni autori non hanno osservato un impatto prognostico di questa variabile (Shaw 1987; Salazar 1983; Stuben 1997; Kovalic 1993; Vanuytsel 1992). Secondo altri, i tumori ependimali sopratentoriali sono correlati ad una prognosi peggiore perché sono più spesso caratterizzati da una crescita periferica di tipo infiltrante nel parenchima cerebrale e sono meno frequentemente interamente capsulati, rendendo problematica la resezione chirurgica (Schild 1998; Garrett 1983; Lyons 1991; McLaughlin 1998; Merchant 1997). Inoltre, i tumori sottotentoriali presentano una minore attività mitotica rispetto a quelli sopratentoriali (Zulch 1986; Goldwein 1990). Per contro, altri autori hanno riportato una prognosi peggiore per i tumori ependimali della fossa posteriore, che sono più frequenti nei pazienti più giovani (Nazar 1990) e che tendono ad invadere il tronco encefalico, il pavimento del quarto ventricolo o i nervi cranici dell’angolo ponto-cerebellare attraverso il forame di Luschka, impedendo una resezione completa (Lyons 1991; Pierre-Kahn 1983). La sopravvivenza globale a 5 anni varia tra il 35-76% nei tumori sopratentoriali, 40-59% negli sottotentoriali e 57-100% negli ependimomi midollari (Garrett 1983; Shaw 1987 ; Stuben 1997; McLaughlin 1998; Isaacson 2000). L’estensione della resezione chirurgica è stata proposta come fattore prognostico indipendente. Una resezione microscopicamente totale consente di ottenere una migliore sopravvivenza a 5 anni rispetto ad una asportazione subtotale o ad una biopsia (Spagnoli 2000, Rousseau 1994; Jenkin 1983). In alcuni casi il vantaggio della resezione completa è stato attribuito esclusivamente ai tumori di basso grado (Vanuytsel 1992). Tuttavia la maggior parte degli autori non ha riscontrato alcuna relazione significativa tra la sopravvivenza e l’estensione della resezione chirurgica (Schild 1998; Shaw 1987; Lyons 1991; Pierre-Kahn 1983; Paulino 2000). La mancata osservazione di un impatto della chirurgia sulla sopravvivenza potrebbe essere dovuta all’inaffidabilità della valutazione soggettiva dellentità dell’asportazione chirurgica (Healey 1991). Viceversa, il grado di resezione, quando determinato con indagini strumentali post-operatorie, ha rivelato una impatto significativo sulla malattia libera da progressione in una piccola casistica di 19 pazienti (Healey 1991). In una singola casistica è stato riportato che il sesso femminile ha una sopravvivenza migliore di quello maschile (Vanuytsel 1992).

6. TRATTAMENTO

6.1 Chirurgia

La chirurgia rappresenta il trattamento standard per gli ependimomi; essa consente di acquisire il tessuto per la diagnosi istologica, di ripristinare il normale flusso del liquido cefalorachidiano e permette una riduzione della massa tumorale o la resezione totale del tumore. L’asportazione chirurgica massimale può essere di fondamentale importanza e dovrebbe essere perseguita ogniqualvolta sia possibile, senza correre il rischio di compromettere le funzioni neurologiche, poiché sembra esista una relazione tra l’estensione della resezione chirurgica, giudicata sulla base delle immagini radiologiche acquisite nel post-operatorio, e la prognosi (Healey 1991). La risonanza magnetica postoperatoria consente sia una migliore valutazione del grado di resezione sia l’identificazione dei casi con malattia residua nei quali può essere utile procedere immediatamente ad un reintervento chirurgico. I miglioramenti significativi delle tecniche chirurgiche e di neuroanestesia hanno consentito una riduzione della mortalità perioperatoria dal 25-50% per gli ependimomi sottotentoriali e 2-22% per quelli sopratentoriali a meno del 5% (Wallner 1986; Spagnoli 2000; Lyons 1991; Di Marco 1988). Purtroppo, la resezione incompleta è piuttosto frequente in quanto gli ependimomi solitamente crescono in aree altamente specializzate del sistema nervoso centrale. Il tasso di resezioni complete è maggiore nelle casistiche chirurgiche rispetto a quelle di radioterapia e varia dal 25 al 93% per gli ependimomi sopratentoriali (Stuben 1997; McLaughlin 1998 ; Hukin 1998; Imhof 1992) e dal 5 al 72% per gli ependimomi sottotentoriali (Spagnoli 2000; Lyons 1991; Stuben 1997; McLaughlin 1998; Imhof 1992; Garrett 1983; Shaw 1987; Robertson 1998; Kovalic 1993). Il tasso di resezione macroscopicamente completa nei tumori sottotentoriali dipende dalla loro localizzazione, essendo fino al 100% per le lesioni del tetto del IV ventricolo, 86% nei tumori della porzione mediana del pavimento e 54% nei recessi laterali (Spagnoli 2000). I tumori del midollo spinale, che nella maggioranza dei casi sono lesioni a basso grado, possono spesso essere rimossi senza danni funzionali. L’intervento è macroscopicamente radicale nel 27-45% dei casi (Di Marco 1988; McLaughlin 1998; Garrett 1983 ; Shaw 1987; Schild 1998; Waldron 1993; Clover 1993; Schwartz 2000).

6.2 Radioterapia

La radioterapia postoperatoria (RT) è il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C nei tumori ependimali ad alto grado e con un livello di evidenza 3 negli ependimomi a basso grado. I tassi di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con ependimoma endocranico sono aumentati dallo 0-27% (Mork 1977) al 36.5-87% da quando è stato introdotto l’uso sistematico della radioterapia (Wallner 1986; Di Marco 1988; Stuben 1997; Imhof 1992; Garrett 1983; Kovalic 1993; Schild 1998; Waldron 1993; Schwartz 2000; Applegate 1998; Perilongo 1997 ; Rousseau 1994; Paulino 2001; Vanuytsel 1992; Donahue 1998; Isaacson 2000). Tuttavia, i dati di sopravvivenza dopo chirurgia esclusiva tratti da casistiche moderne sono molto limitati e mancano totalmente dati statistici affidabili a supporto di un chiaro impatto della radioterapia sulla prognosi poiché non sono stati condotti studi randomizzati. Il prolungamento non statisticamente significativo della sopravvivenza osservato negli studi retrospettivi di radioterapia postoperatoria deriva da casistiche prive di un gruppo controllo o confrontate con controlli storici (Kovalic 1993; Perilongo 1997; Nazar 1990), mentre nell’unica casistica che riporta un beneficio statisticamente significativo, il confronto è confuso dall’inclusione di pazienti con progressione di malattia durante la chemioterapia postoperatoria e di pazienti con meno di 3 anni nel braccio di controllo (Rousseau 1994). Nonostante queste considerazioni, dato che il mancato controllo locale di malattia rimane il fattore che più significativamente influenza le ricadute e la scarsa sopravvivenza, c’è un accordo generale sulla necessità di considerare la radioterapia come uno standard terapeutico per la maggior parte dei pazienti. Più recentemente, sono stati riportati risultati favorevoli in piccole casistiche di bambini affetti da ependimoma endocranico a basso grado non trattati con radioterapia dopo resezione macroscopicamente totale (Imhof 1992; Waldron 1993; Schwartz 2000; Paulino 2001; Nazar 1990, Healey 1991; Hukin 1998; Palma 2000; Davis 1986). Lo stretto monitoraggio clinico-radiologico ed il rinvio della radioterapia all’epoca della comparsa di segni di progressione tumorale potrebbe costituire una valida alternativa, considerato che gli effetti tardivi, quali il deterioramento cognitivo e le disfunzioni endocrine nei bambini piccoli, e la demenza negli adulti, rappresentano una seria preoccupazione nei pazienti lungo-sopravviventi. Pertanto riservare la radioterapia ai casi di recidiva potrebbe rappresentare una strategia allettante in questi pazienti.

Questa strategia potrebbe essere considerata come un’alternativa per i pazienti affetti da ependimoma a basso grado in cui sia stata eseguita una resezione subtotale, se si ipotizza che gli ependimomi abbiano un comportamento simile a quello di altri gliomi a basso grado, nei quali non è stato osservato un impatto sfavorevole sulla sopravvivenza globale della strategia “wait and see” dopo chirurgia (Karim 2002). Tuttavia non sono disponibili dati riguardanti l’impatto sul controllo di malattia e sulla sopravvivenza nel caso in cui non venga eseguita la radioterapia nei pazienti adulti affetti da ependimoma a basso grado asportato completamente, e la strategia postoperatoria ottimale rimane un tema controverso. La scelta di monitorare il paziente e rinviare la radioterapia al momento della recidiva può essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato per un sottogruppo selezionato di pazienti, come per esempio nel caso di resezione totale, confermata radiologicamente, di neoplasie a basso grado con un livello di evidenza di tipo R. Il volume standard di trattamento deve essere definito utilizzando la moderne tecniche conformazionali e limitato al letto tumorale pre-chirurgico più un margine di 1-2 cm (Paulino 2001; Ernestus 1990), con un livello di evidenza di tipo C in tutte le lesioni a basso grado (Wallner 1986; Shaw 1987; Schild 1998; Vanuytsel 1992; Vanuytsel 1991) e nelle lesioni sopratentoriali ad alto grado con un livello di evidenza di tipo R (Wallner 1986; McLaughlin 1998; Kovalic 1993; Vanuytsel 1992; Packer 1987; Jenkin 1983). La radioterapia craniospinale dovrebbe essere riservata a quei pazienti con evidenza di disseminazione craniospinale (McLaughlin 1998; Goldwein 1990; Merchant 1997) e può essere indicata per uso clinico individualizzato in casi selezionati con un livello di evidenza di tipo R di lesioni sottotentoriali ad alto grado (Wallner 1986; McLaughlin 1998; Schild 1998; Jenkin 1983; Marks 1982; Pierre-Kahn 1983; Salazar 1983), in relazione al loro elevato potenziale di diffusione nel sistema ventricolare e negli spazi subaracnoidei del midollo spinale (Salazar 1983).

Tuttavia, l’irradiazione profilattica del midollo spinale non è stata in grado modificare la modalità di ricaduta (Stuben 1997; McLaughlin 1998; Shaw 1987; Kovalic 1993; Schild 1998; Mork 1977; Healey 1991; Marks 1982; Salazar 1983) per le lesioni ad alto grado che disseminano nel midollo spinale nell’8-9.4% e 6.6-10% dei pazienti trattati con o senza radioterapia craniospinale rispettivamente (Vanuytsel 1992 ; Vanuytsel 1991). Inoltre, la recidiva locale è la principale modalità di fallimento terapeutico nei tumori ependimali sia a basso che ad alto grado (Wallner 1986; Di Marco 1988; McLaughlin 1998; Marks 1982; Salazar 1983; Kim 1977), e il mancato controllo locale rappresenta il maggior fattore di rischio per la disseminazione subaracnoidea (Shaw 1987), che aumenta dal 3.3-5% all’8.5-10% in relazione all’assenza o presenza di recidive locali (Healey 1991; Marks 1982). Infine, non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza con l’uso della radioterapia craniospinale (Shaw 1987; Paulino 2001; Ernestus 1990; Marks 1982), ed occorre considerare che il tasso di disseminazione spinale potrebbe essere stato sovrastimato per le neoplasie ad alto grado in quanto la maggior parte degli autori ha incluso nelle proprie casistiche gli ependimoblastomi. Inoltre, la tossicità correlata a questo tipo di trattamento è motivo di seria preoccupazione, specialmente nei bambini piccoli (Vanuytsel 1991; Marks 1982). Riguardo alla dose ottimale di radioterapia da utilizzare i dati disponibili sono limitati. E’ stato dimostrato che dosi > 45 Gy (Wallner 1986; Imhof 1992; Garrett 1983; Shaw 1987; Jenkin 1983) o > 50Gy (Kovalic 1993; Schild 1998) hanno un’efficacia maggiore rispetto a dosi inferiori. Altri autori non hanno però trovato differenze tra dosi di 40-50 Gy e 50-55 Gy (Vanuytsel 1991). La dose standard da somministrare sul letto tumorale potrebbe essere di 54-60 Gy con un livello di evidenza di tipo R. Quando possibile, la dose sul chiasma ottico dovrebbe essere limitata a 55.8 Gy, 54 Gy sul midollo spinale cervicale superiore e 50.4 Gy sui nervi ottici (Merchant 2002). Recentemente il problema della durata del trattamento è stato affrontato in uno studio condotto su 34 pazienti raccolti in oltre 33 anni (Paulino 2000). Gli autori hanno concluso che la durata del trattamento è stato il fattore prognostico più rilevante.

6.3 Chemioterapia

Le informazioni relative all’attività della chemioterapia nei tumori ependimali sono molto limitate. Il ruolo della chemioterapia post-operatoria è stato valutato in uno studio randomizzato di fase III su bambini affetti da ependimoma sottotentoriale, senza evidenza di un beneficio sulla sopravvivenza (Evans 1996). Attualmente non è dimostrato che l’aggiunta della chemioterapia alla radioterapia migliori la prognosi e la chemioterapia dovrebbe essere considerata come “non raccomandata” e confinata agli studi clinici controllati investigazionali (Robertson 1998; Rousseau 1994).

6.4 Trattamento della ricaduta di malattia

Non è stata identificata una terapia di salvataggio standard per gli ependimomi recidivati. Un secondo intervento chirurgico e la re-irradiazione rappresentano delle opzioni terapeutiche appropriate per uso clinico individualizzato per pazienti selezionati. I pazienti con una ricaduta di ependimoma costituiscono i soggetti ideali da includere in studi prospettici su farmaci potenzialmente efficaci, e il loro inserimento in studi clinici prospettici multicentrici investigazionali dovrebbe essere fortemente incoraggiata. Cisplatino e carboplatino sono i singoli agenti più ampiamente testati, con evidenza di un tasso di risposta del 31% e 13% rispettivamente, in casistiche di circa 30 pazienti (Bouffet 1999). Perciò, una chemioterapia contenente cisplatino potrebbe essere una scelta appropriata per uso clinico individualizzato per il trattamento di singoli casi selezionati. Tra gli altri pochi agenti che sono stati valutati in più di 10 casi, cioè ifosfamide, thiotepa, arizidinybenzoquinone, dibromodulcitolo, idarubicina e PCNU, nessuno ha ottenuto più del 10 % di risposte (Bouffet 1999). Esperienze aneddotiche con la procarbazina, vincristina e citarabina non sono risultate incoraggianti, mentre l’etoposide ha ottenuto 2 risposte su 9 casi (Bouffet 1999). Le combinazioni di più chemioterapici sono state poco studiate e quasi esclusivamente nei lattanti e nei bambini piccoli. Sono pochi gli studi che includono più di 20 casi. L’associazione di cisplatino e ciclofosfamide ha consentito di ottenere il 48% di risposte in 25 bambini al di sotto dei 3 anni di età (Duffner 1993), mentre l’associazione procarbazina, ifosfamide, etoposide, methotrexate ad alte dosi, cisplatino e citarabina ha ottenuto il 55% di risposte in 21 bambini (Kuhl 1998). Anche la chemioterapia ad alte dosi è stata analizzata in pochi studi clinici nei bambini, senza ottenere alcun beneficio e provocando oltre il 33% di tossicità fatali correlate al trattamento (Bouffet 1999; Mason 1998; Grill 1996). Per ora tale approccio dovrebbe essere considerato non raccomandato.

6.5 Nuovi farmaci attivi e opzioni terapeutiche

Dato che l’incapacità di eradicare il tumore primitivo sia nei tumori ependimali ad alto che a basso grado rimane il principale fattore che condiziona il fallimento terapeutico (Vanuytsel 1992), studi clinici in corso stanno esaminando terapie locali più aggressive per migliorare il controllo locale di malattia. La radioterapia stereotassica ha fornito risultati favorevoli in casistiche molto piccole sia nei trattamenti di prima linea (Aggarwal 1997) che in quelli di salvataggio (Stafford 2000; Jawahar 1999). Tale approccio sperimentale merita ulteriori valutazioni. Anche le tecniche di radioterapia conformazionale così come gli schemi di dose iperfrazionata sono stati indagati e possono aiutare a ridurre le percentuali di recidive locali nei pazienti sottoposti a resezione subtotale (McLaughlin 1998; Merchant 2002). Tra i nuovi farmaci , sono stati studiati topotecan e paclitaxel senza un’evidenza di attività (Kadota 1999), mentre un’esperienza preliminare con temodal, riportata in forma di abstract, sembra essere più incoraggiante (Ruda 2001). L’uso del temodal rappresenta un approccio sperimentale che dovrebbe essere offerto solo all’interno di studi clinici controllati.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita di memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono rappresentare un problema rilevante anche in quei pazienti con perfomance status secondo Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può provocare deficit cognitivi. Risultano meno chiari invece gli effetti della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia possa causare una sindrome caratterizzata da sonnolenza nelle fasi precoci, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia caratterizzata da disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994 ; Kumar 2000). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Un recente studio sui deficit cognitivi in pazienti con glioma a basso grado liberi da progressione non ha confermato la presunta correlazione tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo in quei pazienti che sono stati trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato osservato un incremento del tasso di deficit cognitivi. L’unica relazione individuata è stata quella tra deficit cognitivi e farmaci antiepilettici. Precedenti studi hanno dimostrato che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia lesionale estesa, ma attualmente la radioterapia lesionale rappresenta lo standard terapeutico (Gregor 1996). La radioterapia può anche danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrine anche nel caso di neoplasie distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000). Le crisi comiziali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita anche nei pazienti con buon controllo della malattia. I nuovi farmaci antiepilettici possono avere minor effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti in trattamento con schemi polichemioterapici. Oltre ai deficit cognitivi è stato riportato un rischio di mortalità del 2.5% a 2 anni per dosi superiori a 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi superiore al 5% può verificarsi con dosi di 60 Gy somministrate su un terzo o di 50 Gy su due terzi del volume encefalico o di 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio analogo di provocare cecità si può osservare con dosi di 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, insufficienza renale, infertilità e neurotossicità.

8. FOLLOW-UP

8.1 Follow up

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up. Queste devono essere stabilite per ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle alternative terapeutiche disponibili. I pazienti affetti da gliomi a basso grado dovrebbero essere seguiti per molti anni, anche se la lesione è stabile. Ad un certo punto, si verificherà la progressione di malattia e dovrà essere impostato un trattamento, prima che insorgano deficit irreversibili.

INDICE

 

Aggarwal R, Yeung D, Kumar P, Muhlbauer M, Kun LE. Efficacy and feasibility of stereotactic radiosurgery in the primary management of unfavorable pediatric ependymoma. Radiother Oncol 1997; 43: 269-73 [Medline]

Applegate GL, Marymont MH. Intracranial ependymomas: a review. Cancer Invest 1998; 16: 588-593 [Medline]

Bergsagel DJ, Finegold MJ, Butel JS, Kupsky WJ, Garcea RL. DNA sequences similar to those of simian virus 40 in ependymomas and choroid plexus tumors of childhood. N Engl J Med 1992; 326: 988-993 [Medline]

Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 study. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5 [Medline]

Bijlsma EK, Voesten AM, Bijleveld EH, Troost D, Westerveld A, Merel P, et al. Molecular analysis of genetic changes in ependymomas. Genes Chromosomes Cancer 1995; 13: 272-277 [Medline]

Birch BD, Johnson JP, Parsa A, Desai RD, Yoon JT, Lycette CA, et al. Frequent type 2 neurofibromatosis gene transcript mutations in sporadic intramedullary spinal cord ependymomas. Neurosurgery 1996; 39: 135-140 [Medline]

Bouffet E, Foreman N. Chemotherapy for intracranial ependymomas. Childs Nerv Syst 1999; 15: 563-570 [Medline]

Brandes AA, Cavallo G, Reni M, Tosoni A, Nicolardi L, Scopece L, et al. A multicenter retrospective study of chemotherapy for recurrent intracranial ependymal tumors in adults by the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia. Cancer 2005; 104: 143-148 [Medline]

Brandes AA, Pasetto LM, Lumachi F, Monfardini S. Endocrine dysfunctions in patients treated for brain tumors: incidence and guidelines for management. J Neurooncol 2000; 47: 85-92 [Medline]

Bunin GR, Kuijten RR, Buckley JD, Rorke LB, Meadows AT. Relation between maternal diet and subsequent primitive neuroectodermal brain tumors in young children. N Engl J Med 1993; 329: 536-541 [Medline]

Centeno RS, Lee AA, Winter J, Barba D. Supratentorial ependymomas. Neuroimaging and clinicopathological correlation. J Neurosurg 1986; 64: 209-215 [Medline]

Chamberlain MC. Salvage chemotherapy for recurrent spinal cord ependymona. Cancer 2002; 95: 997-1002 [Medline]

Clover LL, Hazuka MB, Kinzie JJ. Spinal cord ependymomas treated with surgery and radiation therapy. A review of 11 cases. Am J Clin Oncol 1993; 16: 350-353 [Medline]

Corn BW, Yousem DM, Scott CB, Rotman M, Asbell SO, Nelson DF, et al. White matter changes are correlated significantly with radiation dose. Observations from a randomized dose-escalation trial for malignant glioma (Radiation Therapy Oncology Group 83-02). Cancer 1994; 74: 2828-2835 [Medline]

Crossen JR, Garwood D, Glatstein E, Neuwelt EA. Neurobehavioral sequelae of cranial irradiation in adults: a review of radiation-induced encephalopathy. J Clin Oncol 1994; 12: 627-642 [Medline]

Daumas-Duport C. Histological grading of gliomas. Curr Opin Neurol Neurosurg 1992; 5: 924-931 [Medline]

Davis C, Symon L. Posterior fossa ependymomas in adults. Acta Neurochir (Wien ) 1986; 82: 115-117 [Medline]

Di Marco A, Campostrini F, Pradella R, Reggio M, Palazzi M, Grandinetti A, et al. Postoperative irradiation of brain ependymomas. Analysis of 33 cases. Acta Oncol 1988; 27: 261-267 [Medline]

Donahue B, Steinfeld A. Intracranial ependymoma in the adult patient: successful treatment with surgery and radiotherapy. J Neurooncol 1998; 37: 131-133 [Medline]

Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, Friedman HS, Burger PC, Cohen ME, et al. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 1993; 328: 1725-1731 [Medline]

Ebert C, von Haken M, Meyer-Puttlitz B, Wiestler OD, Reifenberger G, Pietsch T, et al. Molecular genetic analysis of ependymal tumors. NF2 mutations and chromosome 22q loss occur preferentially in intramedullary spinal ependymomas. Am J Pathol 1999; 155: 627-632 [Medline]

ENCR. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.2 (1999). Lyon. 2001 [Medline]

Engels EA, Katki HA, Nielsen NM, Winther JF, Hjalgrim H, Gjerris F, et al. Cancer incidence in Denmark following exposure to poliovirus vaccine contaminated with simian virus 40. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 532-539 [Medline]

Ernestus RI, Schroder R, Stutzer H, Klug N. The clinical and prognostic relevance of grading in intracranial ependymomas. Br J Neurosurg 1997; 11: 421-428 [Medline]

Ernestus RI, Wilcke O. Spinal metastases of intracranial ependymomas. Four case reports and review of the literature. Neurosurg Rev 1990; 13: 147-154 [Medline]

Evans AE, Anderson JR, I.B., Finlay JL. Adjuvant chemotherapy of childhood posterior fossa ependymoma: cranio-spinal irradiation with or without adjuvant CCNU, vincristine, and prednisone: a Childrens Cancer Group study. Med Pediatr Oncol 1996; 27: 8-14 [Medline]

Garrett PG, Simpson WJ. Ependymomas: results of radiation treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1121-1124 [Medline]

Gatta G, Corazziari I, Magnani C, Bonet RP, Roazzi P, Stiller CA, et al. Childhood Cancer Survival in Europe. Ann Oncol In Press 2003 [Medline]

Goldwein JW, Leahy JM, Packer RJ, Sutton LN, Curran WJ, Rorke LB, et al. Intracranial ependymomas in children. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 1497-1502 [Medline]

Gornet MK, Buckner JC, Marks RS, Scheithauer BW, Erickson BJ. Chemotherapy for advanced CNS ependymoma. J Neurooncol 1999; 45: 61-67 [Medline]

Gregor A, Cull A, Traynor E, Stewart M, Lander F, Love S. Neuropsychometric evaluation of long-term survivors of adult brain tumours: relationship with tumour and treatment parameters. Radiother Oncol 1996; 41: 55-59 [Medline]

Grill J, Kalifa C, Doz F, Schoepfer C, Sainte-Rose C, Couanet D, et al. A high-dose busulfan-thiotepa combination followed by autologous bone marrow transplantation in childhood recurrent ependymoma. A phase-II study. Pediatr Neurosurg 1996; 25: 7-12 [Medline]

Guyotat J, Signorelli F, Desme S, Frappaz D, Madarassy G, Montange MF, et al. Intracranial ependymomas in adult patients: analyses of prognostic factors. J Neurooncol 2002; 60: 255-268 [Medline]

Healey EA, Barnes PD, Kupsky WJ, Scott RM, Sallan SE, Black PM, et al. The prognostic significance of postoperative residual tumor in ependymoma. Neurosurgery 1991; 28: 666-671 [Medline]

Hermanek P, Sobin LH, editors. TNM classification of malignant tumours. 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag. 1987. pp. 219-226 [Medline]

Hirose Y, Aldape K, Bollen A, James CD, Brat D, Lamborn K, et al. Chromosomal abnormalities subdivide ependymal tumors into clinically relevant groups. Am J Pathol 2001; 158: 1137-1143 [Medline]

Hukin J, Epstein F, Lefton D, Allen J. Treatment of intracranial ependymoma by surgery alone. Pediatr Neurosurg 1998; 29: 40-45 [Medline]

Imhof HG, Hany M, Wiestler OD, Glanzmann C. Long-term follow-up in 39 patients with an ependymoma after surgery and irradiation. Strahlenther Onkol 1992; 168: 513-519 [Medline]

Isaacson SR. Radiation therapy and the management of intramedullary spinal cord tumors. J Neurooncol 2000; 47: 231-238 [Medline]

Jawahar A, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. Adjuvant stereotactic radiosurgery for anaplastic ependymoma. Stereotact Funct Neurosurg 1999; 73: 23-30 [Medline]

Jenkin D. Posterior fossa tumors in childhood: radiation treatment. Clin Neurosurg 1983; 30:203-8.: 203-208 [Medline]

Kadota RP, Stewart CF, Horn M, Kuttesch JF, Jr., Burger PC, Kepner JL, et al. Topotecan for the treatment of recurrent or progressive central nervous system tumors – a pediatric oncology group phase II study. J Neurooncol 1999; 43: 43-47 [Medline]

Karim AB, Afra D, Cornu P, Bleehan N, Schraub S, De Witte O, et al. Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult: European Organization for Research and Treatment of Cancer Study 22845 with the Medical Research Council study BRO4: an interim analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 316-324 [Medline]

Kim YH, Fayos JV. Intracranial ependymomas. Radiology 1977; 124: 805-808 [Medline]

Kimura T, Budka H, Soler-Federsppiel S. An immunocytochemical comparison of the glia-associated proteins glial fibrillary acidic protein (GFAP) and S-100 protein (S100P) in human brain tumors. Clin Neuropathol 1986; 5: 21-27 [Medline]

Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK, van der Ploeg HM, Grit J, Muller M, et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002; 360: 1361-1368 [Medline]

Korshunov A, Golanov A, Sycheva R, Timirgaz V. The histologic grade is a main prognostic factor for patients with intracranial ependymomas treated in the microneurosurgical era: an analysis of 258 patients. Cancer 2004; 100: 1230-1237 [Medline]

Korshunov A, Golanov A, Timirgaz V. Immunohistochemical markers for intracranial ependymoma recurrence. An analysis of 88 cases. J Neurol Sci 2000; 177: 72-82 [Medline]

Kovalic JJ, Flaris N, Grigsby PW, Pirkowski M, Simpson JR, Roth KA. Intracranial ependymoma long term outcome, patterns of failure. J Neurooncol 1993; 15: 125-131 [Medline]

Kuhl J, Muller HL, Berthold F, Kortmann RD, Deinlein F, Maass E, et al. Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German pilot trial HIT’88/’89. Klin Padiatr 1998; 210: 227-233 [Medline]

Kumar AJ, Leeds NE, Fuller GN, Van Tassel P, Maor MH, Sawaya RE, et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy- and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment. Radiology 2000; 217: 377-384 [Medline]

Kurt E, Zheng PP, Hop WC, van der WM, Bol M, van den Bent MJ, et al. Identification of relevant prognostic histopathologic features in 69 intracranial ependymomas, excluding myxopapillary ependymomas and subependymomas. Cancer 2006; 106: 388-395 [Medline]

Lamszus K, Lachenmayer L, Heinemann U, Kluwe L, Finckh U, Hoppner W, et al. Molecular genetic alterations on chromosomes 11 and 22 in ependymomas. Int J Cancer 2001; 91: 803-808 [Medline]

Lednicky JA, Garcea RL, Bergsagel DJ, Butel JS. Natural simian virus 40 strains are present in human choroid plexus and ependymoma tumors. Virology 1995; 212: 710-717 [Medline]

Little J. Epidemiology of childhood cancer. Lyon: IARC Scient. Publ No. 149. 1999 [Medline]

Lyons MK, Kelly PJ. Posterior fossa ependymomas: report of 30 cases and review of the literature. Neurosurgery 1991; 28: 659-664 [Medline]

Mannoji H, Becker LE. Ependymal and choroid plexus tumors. Cytokeratin and GFAP expression. Cancer 1988; 61: 1377-1385 [Medline]

Mansur DB, Perry A, Rajaram V, Michalski JM, Park TS, Leonard JR, et al. Postoperative radiation therapy for grade II and III intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 387-391 [Medline]

Marks JE, Adler SJ. A comparative study of ependymomas by site of origin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8: 37-43 [Medline]

Mason WP, Goldman S, Yates AJ, Boyett J, Li H, Finlay JL. Survival following intensive chemotherapy with bone marrow reconstitution for children with recurrent intracranial ependymoma–a report of the Children’s Cancer Group. J Neurooncol 1998; 37: 135-143 [Medline]

McLaughlin MP, Marcus RBJ, Buatti JM, McCollough WM, Mickle JP, Kedar A, et al. Ependymoma: results, prognostic factors and treatment recommendations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 845-850 [Medline]

Merchant TE, Haida T, Wang MH, Finlay JL, Leibel SA. Anaplastic ependymoma: treatment of pediatric patients with or without craniospinal radiation therapy. J Neurosurg 1997; 86: 943-949 [Medline]

Merchant TE, Zhu Y, Thompson SJ, Sontag MR, Heideman RL, Kun LE. Preliminary results from a Phase II trail of conformal radiation therapy for pediatric patients with localised low-grade astrocytoma and ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 325-32. [Medline]

Metzger AK, Sheffield VC, Duyk G, Daneshvar L, Edwards MS, Cogen PH. Identification of a germ-line mutation in the p53 gene in a patient with an intracranial ependymoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88: 7825-7829 [Medline]

Mork SJ, Loken AC. Ependymoma. Cancer 1977; 40: 907-915 [Medline]

Nazar GB, Hoffman HJ, Becker LE, Jenkin D, Humphreys RP, Hendrick EB. Infratentorial ependymomas in childhood: prognostic factors and treatment. J Neurosurg 1990; 72: 408-417 [Medline]

Nijssen PC, Deprez RH, Tijssen CC, Hagemeijer A, Arnoldus EP, Teepen JL, et al. Familial anaplastic ependymoma: evidence of loss of chromosome 22 in tumour cells. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 1245-1248 [Medline]

Oppenheim JS, Strauss RC, Mormino J, Sachdev VP, Rothman AS. Ependymomas of the third ventricle. Neurosurgery 1994; 34: 350-352 [Medline]

Packer RJ, Schut L, Siegel KR. Dissemination of primary central nervous system tumors of childhood: incidence and clinical implications. Prog Exp Tumor Res 1987; 30:206-14.: 206-214 [Medline]

Palma L, Celli P, Mariottini A, Zalaffi A, Schettini G. The importance of surgery in supratentorial ependymomas. Long-term survival in a series of 23 cases. Childs Nerv Syst 2000; 16: 170-175 [Medline]

Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, et al. International incidence of childhood cancer. Vol. II. Lyon: IARC Scientific Pub. N. 144. 1998 [Medline]

Paulino AC, Wen BC. The significance of radiotherapy treatment duration in intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 585-589 [Medline]

Paulino AC. The local field in infratentorial ependymoma: does the entire posterior fossa need to be treated? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 757-761 [Medline]

Perilongo G, Massimino M, Sotti G, Belfontali T, Masiero L, Rigobello L, et al. Analyses of prognostic factors in a retrospective review of 92 children with ependymoma: Italian Pediatric Neuro-oncology Group. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 79-85 [Medline]

Pierre-Kahn A, Hirsch JF, Roux FX, Renier D, Sainte-Rose C. Intracranial ependymomas in childhood. Survival and functional results of 47 cases. Childs Brain 1983; 10: 145-156 [Medline]

Prayson RA, Suh JH. Subependymomas: clinicopathologic study of 14 tumors, including comparative MIB-1 immunohistochemical analysis with other ependymal neoplasms. Arch Pathol Lab Med 1999; 123: 306-309 [Medline]

Prayson RA. Myxopapillary ependymomas: a clinicopathologic study of 14 cases including MIB-1 and p53 immunoreactivity. Mod Pathol 1997; 10: 304-310 [Medline]

Preston-Martin S, Mack S. Neoplasms of the nervous system. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF eds, Cancer Epidemiology and prevention. New York: Oxford University Press. 1996. pp. 1231-1281 [Medline]

Reni M, Brandes AA, Vavassori V, Cavallo G, Casagrande F, Vastola F, et al. A multicenter study of the prognosis and treatment of adult brain ependymal tumors. Cancer 2004; 100: 1221-1229 [Medline]

Ritter AM, Hess KR, McLendon RE, Langford LA. Ependymomas: MIB-1 proliferation index and survival. J Neurooncol 1998; 40: 51-57 [Medline]

Robertson PL, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Allen JC, Geyer JR, et al. Survival and prognostic factors following radiation therapy and chemotherapy for ependymomas in children: a report of the Children’s Cancer Group. J Neurosurg 1998; 88: 695-703 [Medline]

Rogers L, Pueschel J, Spetzler R, Shapiro W, Coons S, Thomas T, et al. Is gross-total resection sufficient treatment for posterior fossa ependymomas? J Neurosurg 2005; 102: 629-636 [Medline]

Ross GW, Rubinstein LJ. Lack of histopathological correlation of malignant ependymomas with postoperative survival. J Neurosurg 1989; 70: 31-36 [Medline]

Rousseau P, Habrand JL, Sarrazin D, Kalifa C, M.J., Rekacewicz C, et al. Treatment of intracranial ependymomas of children: review of a 15-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 381-386 [Medline]

Rousseau-Merck M, Versteege I, Zattara-Cannoni H, Figarella D, Lena G, Aurias A, et al. Fluorescence in situ hybridization determination of 22q12-q13 deletion in two intracerebral ependymomas. Cancer Genet Cytogenet 2000; 121: 223-227 [Medline]

Ruda R, Costanza A, Nobile M, et al. Response of ependymomas to chemotherapy with temozolomide. J Neurooncol 2001; 3: 366 [Medline]

Salazar OM, Castro-Vita H, VanHoutte P, Rubin P, Aygun C. Improved survival in cases of intracranial ependymoma after radiation therapy. Late report and recommendations. J Neurosurg 1983b; 59: 652-659 [Medline]

Salazar OM. A better understanding of CNS seeding and a brighter outlook for postoperatively irradiated patients with ependymomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983a; 9: 1231-1234 [Medline]

Sato K, Schauble B, Kleihues P, Ohgaki H. Infrequent alterations of the p15, p16, CDK4 and cyclin D1 genes in non-astrocytic human brain tumors. Int J Cancer 1996; 66: 305-308 [Medline]

Schiffer D, Chio A, Cravioto H, Giordana MT, Migheli A, Soffietti R, et al. Ependymoma: internal correlations among pathological signs: the anaplastic variant. Neurosurgery 1991b; 29: 206-210 [Medline]

Schiffer D, Chio A, Giordana MT, Migheli A, Palma L, Pollo B, et al. Histologic prognostic factors in ependymoma. Childs Nerv Syst 1991a; 7: 177-182 [Medline]

Schiffer D, Giordana MT. Prognosis of ependymoma. Childs Nerv Syst 1998; 14: 357-361 [Medline]

 SE, Nisi K, Scheithauer BW, Wong WW, Lyons MK, Schomberg PJ, et al. The results of radiotherapy for ependymomas: the Mayo Clinic experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 953-958 [Medline]

Schwartz TH, McCormick PC. Intramedullary ependymomas: clinical presentation, surgical treatment strategies and prognosis. J Neurooncol 2000; 47: 211-218 [Medline]

Shaw EG, Evans RG, Scheithauer BW, Ilstrup DM, Earle JD. Postoperative radiotherapy of intracranial ependymoma in pediatric and adult patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 1457-1462 [Medline]

Shuangshoti S, Rushing EJ, Mena H, Olsen C, Sandberg GD. Supratentorial extraventricular ependymal neoplasms: a clinicopathologic study of 32 patients. Cancer 2005; 103: 2598-2605 [Medline]

Spagnoli D, Tomei G, Ceccarelli G, Grimoldi N, Lanterna A, Bello L, et al. Combined treatment of fourth ventricle ependymomas: report of 26 cases. Surg Neurol 2000; 54: 19-26 [Medline]

Stafford SL, Pollock BE, Foote RL, Gorman DA, Nelson DF, Schomberg PJ. Stereotactic radiosurgery for recurrent ependymoma. Cancer 2000; 88: 870-875 [Medline]

Strickler HD, Rosenberg PS, Devesa SS, Hertel J, Fraumeni JFJ, Goedert JJ. Contamination of poliovirus vaccines with simian virus 40 (1955-1963) and subsequent cancer rates. JAMA 1998; 279: 292-295 [Medline]

Stuben G, Stuschke M, Kroll M, Havers W, Sack H. Postoperative radiotherapy of spinal and intracranial ependymomas: analysis of prognostic factors. Radiother Oncol 1997; 45: 3-10 [Medline]

Suzuki SO, Iwaki T. Amplification and overexpression of mdm2 gene in ependymomas. Mod Pathol 2000; 13: 548-553 [Medline]

Tabuchi K, Moriya Y, Furuta T, Ohnishi R, Nishimoto A. S-100 protein in human glial tumours. Qualitative and quantitative studies. Acta Neurochir Wien 1982; 65 : 239-251 [Medline]

Turner CD, Gururangan S, Eastwood J, Bottom K, Watral M, Beason R, et al. Phase II study of irinotecan (CPT-11) in children with high-risk malignant brain tumors: the Duke experience. Neuro -oncol 2002; 4: 102-108 [Medline]

Vanuytsel L, Brada M. The role of prophylactic spinal irradiation in localized intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 825-830 [Medline]

Vanuytsel LJ, Bessell EM, Ashley SE, Bloom HJ, Brada M. Intracranial ependymoma: long-term results of a policy of surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 313-319 [Medline]

von Haken MS, White EC, Daneshvar-Shyesther L, Sih S, Choi E, Kalra R, et al. Molecular genetic analysis of chromosome arm 17p and chromosome arm 22q DNA sequences in sporadic pediatric ependymomas. Genes Chromosomes Cancer 1996; 17: 37-44 [Medline]

Waldron JN, Laperriere NJ, Jaakkimainen L, Simpson WJ, Payne D, Milosevic M, et al. Spinal cord ependymomas: a retrospective analysis of 59 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 223-229 [Medline]

Wallner KE, Wara WM, Sheline GE, Davis RL. Intracranial ependymomas: results of treatment with partial or whole brain irradiation without spinal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1937-1941 [Medline]

Ward S, Harding B, Wilkins P, Harkness W, Hayward R, Darling JL, et al. Gain of 1q and loss of 22 are the most common changes detected by comparative genomic hybridisation in paediatric ependymoma. Genes Chromosomes Cancer 2001; 32: 59-66 [Medline]

Weremowicz S, Kupsky WJ, Morton CC, Fletcher JA. Cytogenetic evidence for a chromosome 22 tumor suppressor gene in ependymoma. Cancer Genet Cytogenet 1992; 61: 193-196 [Medline]

West CR, Bruce DA, Duffner PK. Ependymomas. Factors in clinical and diagnostic staging. Cancer 1985; 56: 1812-1816 [Medline]

Wiestler OD, Schiffer D, Coons SW. Ependymal Tumours. In: Kleihues P, Cavenee WC, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Nervous System. 2000; 71-81 [Medline]

Zulch KJ. Brain tumours: their biology and pathology. 3rd ed. New York: Springer-Verlag. 1986; 258-276 [Medline]

 

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumori.mi.it

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlands
mail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr.ssa Elena Mazza
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: mazza.elena@hsr.it

}