State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumori germinali del testicolo

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

Il cancro del testicolo é una malattia relativamente rara, rappresentando circa l’1% di tutte le neoplasie nel sesso maschile. Ogni anno vengono diagnosticati in Europa circa 24.000 nuovi casi (Ferlay 2001). Il cancro del testicolo è il tipo più comune di cancro negli uomini al di sotto dei 45 anni, rappresentando circa il 17% di tutte le neoplasie che si verificano nel sesso maschile prima dei 45 anni d’età; più del 90% dei cancri del testicolo si verificano in uomini con meno di 45 anni (Ferlay 2001 ; Parkin 2002). Il picco di incidenza per il teratoma è compreso tra i 20-29 anni, ed il picco per il seminoma tra i 30-39 (ENCR 2001). In Europa, i tassi annuali di incidenza standardizzati per età sono compresi tra 7.3 (Ovest) and 4.6 (Sud) per 100.000 (Ferlay 2001). In Nuova Zelanda, USA e Canada, l’incidenza è lievemente più bassa che in Europa (range: dal 4.2 in Canada al 5.9 in Nuova Zelanda)(ranging from 4.2 in Canada to 5.9 in New Zealand) (Parkin 2002). In Africa, i tassi di incidenza annuale sono molto bassi (meno di 1 per 100.000), mentre in Asia ed in Giappone sono inferiori a 2 per 100.000. L’incidenza del cancro del testicolo è aumentata rapidamente in Inghilterra ed in Galles, così come in molti paesi industrializzati, soprattutto negli uomini più giovani nei quali aumenta di oltre il 10% ogni 5 anni (Coleman 1999). Il rischio di cancro del testicolo è alto nel testicolo ritenuto, condizione divenuta oggi più comune, ma che è responsabile di un minimo aumento d’incidenza (Brown 1987; Toledano 2003). La mortalità si è marcatamente ridotta in Europa e negli USA con l’introduzione del cisplatino negli schemi di chemioterapia nella metà degli anni Settanta. In Inghilterrra ed in Galles la mortalità è scesa del 70% tra il 1971 ed il 1995 (Coleman 1999). I tumori maligni più comuni del testicolo (>90%) sono rappresentati dai tumori germinali (Parkin 2002).

1.1.2 Sopravvivenza

La sopravvivenza relativa da carcinoma del testicolo diagnosticato in Europa (Berrino 2003) durante il periodo 1990-1994 è stata del 97% ad 1 anno e del 93% a 5 anni, il più alto tasso di sopravvivenza registrato per qualsiasi tumore maligno nel sesso maschile. La sopravvivenza relativa a 5 anni diminuisce sensibilmente con l’età dal 94% nei pazienti più giovani (15-45 anni) al 37% nei pazienti più anziani (75 anni e più) (Berrino 2003). Fin dai primi anni ottanta si è verificato un miglioramento della sopravvivenza. In Europa, nel complesso, la sopravvivenza ad un anno è aumentata del 3%, e quella a 5 anni del 7% (Berrino 2003). I tassi di sopravvivenza nei paesi dell’Europa occidentale sono oggi compresi entro range piuttosto ristretti (Coleman 2003). La sopravvivenza a cinque anni in Estonia è particolarmente bassa, intorno al 65%, ed in altri paesi dell’Europa orientale (Polonia e Slovacchia) è inferiore all’ 87%. La variabilità internazionale nella sopravvivenza dei tumori del testicolo, più che ad una diversa distribuzione per età o a diversità biologiche, può essere legata alle differenze nella possibilità di accedere ad un trattamento efficace (Coleman 2003). Per il tumore del testicolo è stata dimostrata una associazione tra stato economico meno abbiente e sopravvivenza (Coleman 1999). La sopravvivenza è migliore nei soggetti appartenenti a gruppi economici elevati (94% per il maggior numero di pazienti ricchi con diagnosi formulata negli anni 1986-90). Il divario tra ricchi e poveri è stato di circa il – 6% nei 5 anni dopo la diagnosi. La sopravvivenza è chiaramente dipendente dallo stadio alla diagnosi: la sopravvivenza a 5 anni è solo del 60% per i tumori con metastasi a distanza, ma del 96% per quelli localizzati (Dickman 1999). I tumori grminali del testicolo sono molto rari nei bambini e concentrati nella fascia di età al di sotto dei 5 anni. In Europa, la sopravvivenza nei bambini affetti da tumori germinali del testicolo (< 15 anni di età) è veramente elevata: 98% a cinque anni dalla diagnosi (Gatta 2003a). Negli adolescenti (15-19 anni) e nei giovani adulti (20-24 anni) la sopravvivenza a 5 anni è lievemente inferiore rispetto ai bambini e si attesta tra il 90% ed il 92% rispettivamente (Gatta 2003b). I dati di sopravvivenza sopra riportati provengono dalle informazioni raccolte attraverso i registri tumori. Questi sono lo strumento attraverso il quale può essere misurato il successo nelle strategie contro il cancro.

1.1.2 Prevalenza

La prevalenza, che è il numero di individui in vita con una diagnosi di cancro del testicolo, è nota solo per l’Italia (Micheli 1999). Nel 1992 la quota di maschi affetti da tumore del testicolo era 103 per 100.000. La prevalenza a 5 anni, che rappresenta il numero di soggetti in vita con una diagnosi di cancro del testicolo effettuata 5 anni o meno prima di una data stabilita, era solo di 18 per 100.000. L’ultimo aspetto fornisce una indicazione della necessità di eseguire un follow-up clinico e di effettuare il trattamento delle recidive. La giovane età alla diagnosi e la prognosi eccellente che caratterizzano questa patologia spiegano il perché del basso tasso di prevalenza a 5 anni. Sul totale dei soggetti affetti da cancro del testicolo, un 82% sono lungosopravviventi, i quali rappresentano i soggetti vivi con una diagnosi effettuata 5 o più anni prima di una data stabilita.

1.2 Etiologia e fattori di rischio

1.2.1 Etiologia e fattori di rischio

L’etiologia del cancro del testicolo è ancora ampiamente sconosciuta. Il criptorchidismo è il solo fattore di rischio confermato per i tumori germinali del testicolo; aumenta il rischio di 2.5-11 volte. L’aumento del rischio è identico per il testicolo omo e controlaterale (Depue 1983; Henderson 1979; Strader 1988a). Fattori per i quali esistono evidenze interessanti, ma non conclusive, sono rappresentati da elevati livelli di ormoni materni durante la gravidanza, la storia familiare per tumori germinali del testicolo, la nascita pre-termine ed il trauma (Bernstein 1999). L’uso di contraccettivi orali nel corso della gravidanza, leccessivo incremento ponderale, il sanguinamento, liperemesi e le chiazze cutanee sono indici di elevati livelli ormonali in gravidanza (Depue 1983; Henderson 1979; Swerdlow 1982). Il rischio in eccesso associato con la nascita pre-termine non può essere spiegato dal criptorchidismo (Brown 1986; Shu 1995). Vi è una aumentata incidenza negli individui con una storia familiare di cancro del testicolo. Quando i tumori germinali maligni ricorrono nella stessa famiglia, essi sono abitualmente dello stesso tipo istologico (Klein 1983; Dieckmann 1987). Il rapporto di causalità tra trauma e tumore del testicolo non è chiaro. E’ possibile che al trauma possa conseguire un attento esame della regione anatomica ed una diagnosi precoce di un tumore già esistente (Haughey 1989; Swerdlow 1987; Strader 1988bStrader 1988b). Fattori per i quali esistono prove inconsistenti o limitate sono le infezioni virali (parotite, cytomegalovirus, Epstein-B virus and parvovirus B19), alto peso alla nascita, esposizione pre-natale a radiazioni, occupazione parentale, ed anomalie cromosomiche costituzionali (sindrome di Klinefelter, Y invertita) (Bernstein 1999). E’ stato rilevato che gli impiegati hanno generalmente un rischio più elevato rispetto agli operai (Van den Eeden 1991). Il cancro del testicolo è più frequente nei gruppi socioeconomici più elevati (Stewart 2003). Un eccesso del rischio relativo di cancro del testicolo e l’esposizione professionale a radiazioni ionizzanti è stata dimostrata in studi di cohorte canadesi (Sont 2001). E’ stato inoltre riscontrato un significativo aumento del rischio di cancro del testicolo in associazione con lattività lavorativa nel settore dell’agricoltura, nelle concerie e nelle industrie meccaniche (Faroy-Menciere 2002). I fattori genetici ed ambientali sono stati studiati utilizzando le informazioni contenute nel Family-Cancer database Svedese (Czene 2002). La suscettibilità a sviluppare un cancro del testicolo che può essere attribuita a fattori genetici è intorno al 25%. I fattori ambientali sono considerati molto importanti per il cancro del testicolo che insorge nei bambini (17%). L’infertilità o le anomalie dello spermiogramma sono state associate con un alto rischio di cancro del testicolo (Jacobsen 2000).

1.3 Diagnosi precoce

1.3.1 Screening e diagnosi precoce

Per il carcinoma del testicolo non sono disponibili tests di screening. A causa della bassa incidenza e dell’alto tasso di cura, è controversa l’autopalpazione dei testicoli (Stewart 2003).

2. BIOLOGIA E PATOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1 Presentazione

La maggioranza dei tumori del testicolo (GCT) sono diagnosticabili clinicamente all’esordio (massa testicolare non dolente, dolore testicolare diffuso, rigonfiamento, indurimento o altri sintomi dovuti alle metastasi).

2.1.2 Crescita tumorale

Il carcinoma “in situ” (CIS) (neoplasia germinale intratubulare) non da sintomi, ma precede i tumori germinali del testicolo invasivi in tutti i casi di seminomi e non-seminomi, con una tempo mediano per la progressione del CIS alla forma invasiva di 5 anni (Skakkebaek 1982). La crescita tumorale dei GCT invasivi varia a secondo del tipo istologico. I seminomi crescono lentamente con un successivo interessamento dei vasi linfatici e dei linfonodi retroperitoneali. I tumori nonseminomatosi crescono velocemente con un rapido interessamento dei vasi ematici (nel corioncarcinoma spesso sono presenti metastasi polmonari e cerebrali alla diagnosi).

2.1.3 Anomalie genetiche

Tutti i casi di cancro testicolare mostrano alterazione del cromosoma 12 : aumentate copie del 12p, nello stesso cromosoma 12 o translocate altrove nel genoma (Chaganti 2000). Una amplificazione 12p è stata trovata nel CIS, suggerendo che essa rappresenti lo step più precoce ed il danno genetico più importante dei GCT. L’anomalia cromosomica tipica nei GCT è rappresentata dall’iperdiploidia (triploidia e tetraploidia).

2.2 Tipi istologici

2.2.1 Incidenza dei tipi istologici

Le neoplasie germinali sono classificate in due gruppi maggiori: seminoma e nonseminoma che differiscono per le caratteristiche biologiche, cliniche e nell’approccio terapeutico. Il seminoma rappresenta circa il 40% dei GCT ed i nonseminoma il 60% (Dixon 1952). Frequentemente si riscontrano tumori germinali misti e deve essere specificata la percentuale di ciascuna componente.

2.2.2 Classificazioni WHO e ICD-O

Il WHO distingue vari tipi istologici (ICD-O 2000):

Seminoma

  • Seminoma, NOS [9061/3]variante: seminoma con cellule sincizotrofoblastiche
  • seminoma atipico
  • seminoma spermatocitico [9063/3]
  • Non-Seminoma
  • carcinoma embrionale [9070/3]

Teratoma:

  • Mature [9080/0]
  • Immature [9080/3]
  • Con differenziazione maligna
  • Corioncarcinoma [9100/3]
  • Tumore del sacco vitellino (tumore del seno endodermico) [9071/3]
2.2.3 Carcinoma “in situ”

Il carcinoma in situ (CIS) o neoplasia intratubulare, precede i GCT invasivi del testicolo in tutti i casi di istologia seminomatosa e non-seminomatosa. Il tempo mediano per la progressione del CIS a malattia invasiva è 5 anni (Skakkebaek 1982).

2.2.4 Seminoma

Il seminoma rappresenta il 40% di tutti i GCT del testicolo e frequentemente compare nella quarta decade di vita. La forma tipica consiste di grandi cellule con abbondante citoplasma e nucleo rotondo, ipercromico con nucleoli prominenti. Sono spesso presenti un infiltrato linfocitario, una reazione granulomatosa con cellule giganti “Langerhans-like” od entrambi. Approssimativamente il 7% dei seminomi classici contiene vere cellule giganti sinciziotrofoblastiche (da distinguere dalle cellule di Langerhans), positive alla colorazione per la gonadotropina umana corionica (HCG) e che possono giustificare gli aumentati livelli serici di HCG in alcuni pazienti con seminoma (5%-10%) (variante: seminoma con cellule sinciziotrofoblastiche). La “forma anaplastica” è un vecchio termine utilizzato quando vengono evidenziate tre o più mitosi per campo ad alto ingrandimento, ma non ha importanza clinica né prognostica. Nella forma atipica le cellule cono simili a quelle del seminoma classico, ma sono assenti l’infiltrato linfocitario e la necrosi. Il seminoma spermatocitico è una variante istologica rara (4%-7% di tutti i seminomi) che si presenta in una popolazione più anziana di quella del seminoma classico, con una età mediana di 65 anni .

2.2.5 Nonseminoma

I tumori germinali nonseminoma rappresentano circa il 60% di tutti i GCT e frequentemente compaiono nella terza decade di vita. Il carcinoma embrionale (20% di tutte le neoplasie del testicolo) frequentemente si presenta con aree di necrosi e di emorragia. Dal punto di vista microscopico, il suo aspetto è estremamente variabile e ciò è dovuto alla sua capacità di differenziarsi nelle altre varianti patologiche. Il teratoma contiene cellule somatiche derivanti da endoderma, mesoderma ed ectoderma con vari gradi di differenziazione. Nonostante non sia presente tessuto maligno in questi tumori differenziati (istologicamente benigni), essi possono metastatizzare e la morte potrebbe essere la conseguenza della lenta progressione di una malattia non resecabile. Il teratoma non secerne gonadotropina corionica umana (HCG) o alfa-fetoproteina (AFP) e non risponde alla chemioterapia: l’escissione chirurgica è la sola opzione terapeutica. Il teratoma maturo appare costituito da strutture epiteliali allineate, da cartilagine matura, o da muscolo liscio o striato. Nel teratoma immaturo la preseza di un’ampia rappresentazione di stroma cellulare che mostra figure itotiche é sufficiente per formulare la diagnosi. Sono presenti aree di mesoderma primitivo, endoderma o ectoderma frammisti con elementi più maturi. Il teratoma con trasformazione maligna contiene elementi cellulari non germinali maligni. Non è chiaro se questi elementi rappresentinouna parziale differenziazione lungo la linea somatica di cellule germinali maligne totipotenti, o la degenerazione maligna di elementi somatici maturi del teratoma. Il teratoma con trasformazione maligna può includere aree di carcinoma adenosquamoso,rabdomiosarcoma,neuroblastoma o nefroblastoma. La presenza di questi tessuti somatici maligni al momento della diagnosi o dopo chemioterapia è indice di una peggior prognosi. Il corioncarcinoma appare costituito all’esame microscopico da citotrofoblasti (cellule ovoidali con margini ben definiti, e con nuclei ipercromici e vacuolati) situati molto vicino a sinciziotrofoblasti più facilmente individuabili (cellule ampie, multinucleate con limiti indistinti ed un ampio citoplasma eosinofilo). Lo stroma è poco denso, ma tende ad essere altamente vascolarizzato. Il corioncarcinoma rappresenta la variante istopatologica più aggressiva dei GCT degli adulti, e possono riscontrarsi alla prima diagnosi una diffusione ematogena precoce e metastasi viscerali. In questi pazienti sono stati riscontrati livelli sierici estremamente elevati di HCG, con livelli normali di AFP. La forma pura di corioncarcinoma è di raro riscontro negli adulti. Il tumore del sacco vitellino mostra dei patterns estremamente variabili, ma frequentemente le lesioni contengono aree cistiche delimitate da cellule ovoidali o appiattite che protrudono nel lume della cisti. Patognomonica la presenza del seno endotermico. Sotto l’aspetto sierologico, i pazienti con forme pure di tumore del sacco vitellino presentano livelli elevati di alpha-fetoproteina, con normali livelli sierici di HCG.

2.2.6 Co-esistenza di differenti tipi istologici

Frequentemente si rinvengono tipi istologici misti. Le forme miste seminoma-nonseminoma devono essere trattate come neoplasie nonseminomatose a causa della peggior prognosi di questo tipo istologico. Se in un seminoma si rileva un aumento del valore di AFP, il tumore deve essere considerato e trattato come un tumore nonseminomatoso.

2.2.7 Markers immunoistochimici

I markers immunoistochimici possono essere impiegati nella diagnosi istopatologica. I seminomi mostrano positività per la fosfatasi alcalina placentare (PLAP) (Manivel 1987) e per CD117 (Izquierdo 1995), ma sono generalmente cheratina negativi. I carcinomi embrionari esprimono cheratina sulla superficie cellulare (Battifora 1984). La vimentina può essere riscontrata nella parte mesenchimale dei teratomi maturi.

2.3 Markers tumorali sierici

Alcuni tumori del testicolo producono producono markers tumorali (AFP , HCG, LDH).
Tali markers sono impiegati nelle seguenti situazioni:

  • diagnosi e stadiazione della malattia;
  • monitoraggio della risposta al trattamento;
  • per determinare le recidive tumorali.

Un aumento dei livelli dei markers nel corso del follow-up, fornisce una indicazione all’inizio della terapia, anche se non vi è prova evidente di malattia. Nella valutazione della risposta terapeutica deve essere considerata l’emivita dei markers. Il monitoraggio dei markers è stato introdotto nella stadiazione dei GCT a emivita dei markers.alpha- fetoproteina (AFP) è una glicoproteina normalmente prodotta dal sacco vitellino fetale, dal fegato e dal tratto gastrointestinale. Aumenta non solo nei tumori del sacco vitellino e nel carcinoma embrionale, ma anche nell’epatocarcinoma, nelle patologie epatiche infettive e degenerative, e nel fegato rigenerante dopo danno tossico. Un incremento temporaneo è stato riscontrato nei bevitori del week-end. Se si verifica un aumento del valore di AFP in un seminoma puro, il tumore deve essere considerato come, e trattato come se fosse un tumore nonseminomatoso. L’emivita della AFP è 5-7 giorni.
Gonadotropina corionica umana (HCG) è una glicoproteina prodotta dalle cellule sinciziotrofoblastiche e consiste di due subunità, alpha e beta. La subunità alpha è comune a tre ormoni trofici pituitari: FSH, LH, TSH. La subunità beta distingue enzimaticamente e immunologicamente la glicoproteina HCG. Viene misurata soltanto la subunità beta (betaHCG), la quale è altamente specifica peril cancro del testicolo: essa è prodotta dalle cellule del corioncarcinoma ma può essere presente anche nel 5-10% dei seminomi puri. La emivita della betaHCG è di 18-36 ore.
La lattato-deidrogenasi (LDH) rispecchia il volume tumorale, il tasso di crescita e la proliferazione cellulare. Ha un valore prognostico indipendente ed è aumentata in circa l’80% dei seminomi avanzati ed in circa il 60% dei nonseminomi avanzati. I dosaggi della LDH individuano diversi isoenzimi; l’isoenzima 1 sembra essere più specifico e sensibile per i GCT ripsetto agli altri isoenzimi (2-5) (von Eyben 1983).

2.4 Accuratezza ed affidabilità della diagnosi patologica

2.4.1 Il referto patologico

Il referto patologico deve comprendere la descrizione del tipo istologico; deve esssere precisato se è presente più di una neoplasia nel pezzo esaminato. Il referto patologico del pezzo operatorio dopo orchiectomia, deve specificare la percentuale di ogni tipo istologico e la presenza o l’assenza di invasione vascolare e/o linfatica (fatto questo importante per la decisione terapeutica nello stadio I dei tumori nonseminomatosi).

2.4.2 Esame istopatologico

La diagnosi patologica e la stadiazione rappresentano la pietra angolare su cui è basata la decisione del trattamento. I campioni per il referto istopatologico debbono provenire soltanto da orchiectomia, mai da biopsie testicolari (biopsie con ago sottile o a cielo aperto sono associate con un elevato rischio di diffusione tumorale).

3. DIAGNOSI

3.1 Criteri diagnostici

3.1.1 Sintomi

La presentazione abituale di un carcinoma del testicolo é l’aumento di volume, non dolente, dello stesso. Alcuni pazienti riferiscono dolore addominale (se sono presenti voluminose metastasi linfonodali retroperitoneali) o altri sintomi causati dalla presenza di metastasi (es.al polmone o all’encefalo). Raro l’esordio con dolore acuto, in assenza di una epididimite concomitante o di sanguinamento intratesticolare, dal momento che è lo stiramento dell’albuginea a causare dolore.3.1.2 Segni fisici

La diagnosi di GCT deve essere sospettata di fronte al riscontro di una tumefazione testicolare e fino a quando non sia stata esaminata. Talvolta è presente ginecomastia se sono aumentati i livelli di HCG.3.2 Strategia diagnostica3.2.1 Valutazione clinica e radiologica

E’necessario raccogliere un’anamnesi completa che possa fornire informazioni circa precedenti interventi chirurgici a livello inguinale o scrotale, testicoli maldiscesi, retrattili ed orchipessia. L’esame fisico del testicolo deve essere effettuato accuratamente tramite palpazione dell’organo che deve essere compreso tra il pollice e le prime due dita. Il testicolo normale ha una consistenza omogenea ed è mobile liberamente. Ogni area nodulare, dura o fissa che venga riscontrata nel testicolo, deve essere considerata neoplastica fino a prova contraria. Il testicolo controlaterale fornisce un modello comparativo all’esaminatore. L’esame fisico dovrebbe prestare attenzione alle possibili sedi di metastasi lionfonodali (addome, regioni sopraclaveari). Importante rilevare se sia presente o meno ginecomastia. Nel caso si sospetti un tumore del testicolo deve essere effettuata un’ecografia testicolare. Tra gli esami diagnostici più importanti ci sono la radiografia del torace e la TC toracica ed addominale. L’ecografia addominale e specificamente quella epatica potrebbe essere di aiuto nel distinguere lesioni di non univoca interpretazione evidenziate alla TC. Non ancora ben definito il ruolo di Risonanza magnetica (MRI) e tomografia ad emissione di positroni (PET) (Spermon 2002).

3.2.2 Diagnosi patologica

La procedura chirurgica adeguata per formulare la diagnosi è rappresentata da una orchiectomia radicale praticata attraverso un’incisione inguinale.

4. STADIAZIONE

4.1 Staging Classification

4.1.1 Classificazione

L’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e l’ International Union Against Cancer (UICC) hanno stilato congiuntamente una classificazione TNM (UICC 2002). Nel 1997 per la prima volta è stata incorporata una categoria S per la concentrazione sierica dei markers LDH, HCG e AFP, in considerazione del loro valore prognostico indipendente.

4.1.2 Classificazione TNM

Tumore primitivo (T)
L’estensione del tumore primitivo è classificata dopo una orchiectomia radicale
pTx Il tumore primitivo non è definibile(se non è stata eseguita una orchiectomia radicale, viene usata la sigla Tx)
pT0 Tumore primitivo non evidenziabile (ad es.; cicatrice nel testicolo)
pTis Tumore intratubulare (carcinoma in situ)
pT1 Tumore limitato al testicoloi e all’epididimo senza invasione linfatica /vascolare; il tumore può invadere la tunica albuginea ma non la tuniva vaginale
pT2 Tumore limitato al testicolo e all’epididimo con invasione linfatica/vascolare, oppure il tumore può invadere la tunica albuginea ma non la vaginale
pT3 Il tumore invade il funicolo spermatico con o senza invasione linfatica/vascolare
pT4 Il tumore invade lo scroto con o senza invasione linfatica/vascolare

Linfonodi regionali (N)

CLASSIFICAZIONE CLINICA
Nx Linfonodi regionali non valutabili
N0 Non metastasi ai linfonodi regionali
N1 Metastasi in un unico linfonodo o in diversi linfonodi, con dimensioni massime di 2 cm
N2 Metastasi in un unico linfonodo o in diversi linfonodi, con dimensioni massime tra 2 cm e 5 cm
N3 Metastasi in un unico linfonodo, con dimensioni massime superiore a 5 cm

CLASSIFICAZIONE PATOLOGICA
N0 Non evidenza di tumore nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in 1-5 linfonodi, nessuno con dimensione massima superiore a 2 cm
N2 Metastasi in 1-5 linfonodi, con dimensione massima tra 2 e 5 cm; o evidenza di estensione tumorale extranodale
N3 Massa linfonodale di dimensione superiore a 5 cm

Metastasi a distanza (M)

CLASSIFICAZIONE CLINICA
Mx Metastasi non accertabili
M0 Assenza di metastasi a distanza
M1 Presenza di metastasi a distanza
M1a: Metastasi linfonodali non regionali o polmonari
M1b: Metastasi a distanza in altre sedi

CLASSIFICAZIONE PATOLOGICA: le categorie pM corrispondono alle categorie cM

Markers tumorali sierici (S)
SX Dosaggi non disponibili o non eseguiti
S0 Livelli dei markers nella norma
S1 LDH < 1.5 x N E HCG (mIU/ml) < 5000 E AFP (ng/ml) < 1000
S2 LDH 1.5-10 X N O HCG (mIU/ml) 5000- 50,000 O AFP (ng/ml) 1000 – 10,000
S3 LDH 10 X N O HCG (mIU/ml) > 50,000 O AFP (ng/ml) > 10,000
N : Indica il limite superiore del valore normale per LDH

Classificazione in stadi UDC
Stadio 0 pTis N0 M0 S0 SX
Stage I pT1-4 N0 M0 SX
Stadio IA pT1 N0 M0 S0
Stadio 1B pT2 N0 M0 S0
pT3 N0 M0 S0
pT4 N0 M0 S0
Stadio IS qualsiasi pT/TX N0 M0 S1-3
Stadio II qualsiasi pT/TX N1-3 M0 SX
Stadio IIA qualsiasi pT/TX N1 M0 S0
qualsiasi pT/TX N1 M0 S1
Stasio IIB qualsiasi pT/TX N2 M0 S0
qualsiasi pT/TX N2 M0 S1
Stadio IIC qualsiasi pT/TX N3 M0 S3
qualsiasi pT/TX N3 M0 S1
Stadio III qualsiasi pT/TX any N M1 SX
Stadio IIIA qualsiasi pT/TX any N M1a S0
qualsiasi pT/TX any N M1a S1
Stadio IIIB qualsiasi pT/TX N1-3 M0 S2
qualsiasi pT/TX any N M1a S2
Stadio IIIC qualsiasi pT/TX N3 M0 S3
qualsiasi pT/TX any N M1a S3
qualsiasi pT/TX any N M1b qualsiasi S
4.1.3 Classificazioni per i Tumori Germinali metastatici

Dal momento che esiste una possibilità di cura per la maggior parte dei pazienti con malattia avanzata, è diventato necessario stratificare i pazienti secondo le possibilità di successso del trattamento. L’istologia, la sede del tumore primitivo, le sedi metastatiche e le concentrazioni sieriche dei markers tumorali sono variabili prognostiche indipendenti ed hanno dimostrato di predire la possibilità di cura. Sono state usate diverse classificazioni per dividere la malattia a buona prognosi e a cattiva prognosi [le classificazioni del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e dell’ Indiana University (Birch 1986) negli USA, e le classificazioni del Medical Reasearch Council e dell’ EORTC (de Wit 1995) in Europa], ma un confronto dei criteri di rischio utilizzati in queste classificazioni nei tumori germinali avanzati nonseminomatosi ha dimostrato marcate differenze ed ha evidenziato che la collocazione nelle categorie a buona prognosi o a cattiva prognosi combaciava soltanto nel 56% dei pazienti (Bajorin 1988). A causa di queste differenze, nel 1997 dall’ International Germ Cell Cancer Collaborative Group è stata stilata una classificazione basata sui fattori prognostici per i tumori germinali metastatici (IGCCCG 1997). Questa classificazione, basata su una analisi retrospettiva di 5.202 pazienti con tumori germinali metastatici non seminomatosi e su 660 pazienti con tumori germinali metastatici seminomatosi (tutti trattati con chemioterapia di prima linea contenente cisplatino o carboplatino), è stata condivisa ed accettata da tutti i maggiori gruppi di trial clinici attivi nel mondo. Il follow up mediano è stato di 5 anni. Per i carcinomi germinali nonseminomatosi sono stati identificati i seguenti fattori di rischio: sede primitiva mediastinica; grado di aumento di AFP, HCG e LDH; e presenza di metastasi viscerali nonplomonari, come fegato,ossa e cervello. Per i tumori seminomatosi il più imoprtante fattore di rischio era rappresentato dalla presenza di metastasi viscerali non polmonari. L’integrazione di questi fattori ha prodotto i seguenti gruppi: gruppo a buona prognosi, comprendente il 60% dei tumori germinali, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 91%; gruppo a prognosi intermedia, comprendente il 26% dei tumori germinali, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 79%; ed il gruppo a cattiva prognosi, comprendente il 14% dei tumori germinali, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 48%. Questa classificazione dovrebbe essere usata nella pratica clinica così come nel disegno e nella pubblicazione dei risultati degli studi clinici riferiti ai carcinomi metastatici germinali.

1- MALATTIA A BUONA PROGNOSI (sopravvivenza a 5 anni del 91%); comprende il 60% di tutti i pazienti metastatici con tumori germinali e comprende:

  • il 56% dei non-seminoma (Sopravvivenza senza progressione a 5 anni:89% e Sopravvivenza Globale a 5 anni: 92%): Tumore primitivo nel testicolo /retroperitoneo E Assenza di metastasi viscerali non polmonari E Livelli normali di tutti i markers: AFP < 1000 ng/ml e HCG < 5000 mIU/ml e LDH < 1.5 x limite superiore del valore normale
  • il 90% dei seminoma (Sopravvivenza senza progressione a 5 anni: 82% e Sopravvivenza Globale a 5 anni: 86%): Qualsiasi sede del tumore primitivo E Assenza di metastasi viscerali non polmonari E Normale valore di AFP, qualsiasi valore di HCG, qualsiasi valore di LDH

2- MALATTIA A PROGNOSI INTERMEDIA (sopravvivenza a 5 anni del 79%) rappresenta il 26% di tutti i pazienti metastatici con tumori germinali e comprende:

  • il 20% dei non-seminoma (Sopravvivenza senza progressione a 5 anni: 75% e Sopravvivenza Globale a 5 anni: 80%):
  • Tumore primitivo nel testicolo /retroperitoneo
    E
    Assenza di metastasi viscerali non polmonari
    E
    Livelli intermedi dei markers- qualsiasi di:
    AFP > o = 1000 ng/ml e 1 HCG > or =5000 mIU/ml e < o =50,000 mIU/ml o
    LDH > o =1.5 x limite superiore il valore normale e < o =10 x N
  • il 10% dei seminomi (Sopravvivenza senza progressione a 5 anni: 67% e Sopravvivenza Globale a 5 anni: 72%):
    Qualsiasi sede del tumore primitivo
    E
    Assenza di metastasi viscerali non polmonari
    E
    Normale valore di AFP, qualsiasi valore di HCG, qualsiasi valore di LDH

3- MALATTIA A CATTIVA PROGNOSI(sopravvivenza a 5 anni:48%) comprende:

  • il 16% dei non-seminoma (Sopravvivenza senza progressione a 5 anni: 41% e Sopravvivenza Globale a 5 anni: 48%):
    Tumore primitivo nel mediastino
    o
    Metastasi viscerali non polmonari
    o
    Livelli dei markers elevati:
    AFP > o =10,000 ng/ml o
    HCG > o =50,000 mIU/ml o
    LDH > o =10 x limite superiore del valore normale
  • Nessun paziente con seminoma è stato classificato nel gruppo a cattiva prognosi.

4.2 Esami di stadiazione

4.2.1 Diagnostica per immagini

Le più importanti tecniche di diagnostica per immagini nella stadiazione del carcinoma del testicolo sono rappresentate dalla radiografia del torace e dalla tomografia computerizzata (TC) del torace e dell’addome. La linfoscintigrafia è oggi poco utilizzata vista l’aumentata sensibilità delle tecniche tomografiche e la loro elevata accettabilità. L’ecotomografia addominale, soprattutto del fegato, può essere d’aiuto a distinguere lesioni dubbie evidenziate alla TC. Non è ancora ben stabilito invece il ruolo della risonanza magnetica e della PET (positron emisssion tomography) (Spermon 2002).

4.2.2 Markers tumorali serici

Alcuni tumori del testicolo producono producono markers tumorali (AFP , HCG, LDH).
Tali markers sono impiegati nelle seguenti situazioni:

  • diagnosi e stadiazione della malattia;
  • monitoraggio della risposta al trattamento;
  • per determinare le recidive tumorali.

Un aumento dei livelli dei markers nel corso del follow-up, fornisce una indicazione all’inizio della terapia, anche se non vi è prova evidente di malattia. Nella valutazione della risposta terapeutica deve essere considerata l’emivita dei markers. Il monitoraggio dei markers è stato introdotto nella stadiazione dei GCT a emivita dei markers (vedi 4.1).


alpha- fetoproteina (AFP)
è una glicoproteina normalmente prodotta dal sacco vitellino fetale, dal fegato e dal tratto gastrointestinale. Aumenta non solo nei tumori del sacco vitellino e nel carcinoma embrionale, ma anche nell’epatocarcinoma, nelle patologie epatiche infettive e degenerative, e nel fegato rigenerante dopo danno tossico. Un incremento temporaneo è stato riscontrato nei bevitori del week-end. Se si verifica un aumento del valore di AFP in un seminoma puro, il tumore deve essere considerato come, e trattato come se fosse un tumore nonseminomatoso. L’emivita della AFP è 5-7 giorni.
Gonadotropina corionica umana (HCG) è una glicoproteina prodotta dalle cellule sinciziotrofoblastiche e consiste di due subunità, alpha e beta. La subunità alpha è comune a tre ormoni trofici pituitari: FSH, LH, TSH. La subunità beta distingue enzimaticamente e immunologicamente la glicoproteina HCG. Viene misurata soltanto la subunità beta (betaHCG), la quale è altamente specifica peril cancro del testicolo: essa è prodotta dalle cellule del corioncarcinoma ma può essere presente anche nel 5-10% dei seminomi puri. La emivita della betaHCG è di 18-36 ore.
La lattato-deidrogenasi (LDH) rispecchia il volume tumorale, il tasso di crescita e la proliferazione cellulare. Ha un valore prognostico indipendente ed è aumentata in circa l’80% dei seminomi avanzati ed in circa il 60% dei nonseminomi avanzati. I dosaggi della LDH individuano diversi isoenzimi; l’isoenzima 1 sembra essere più specifico e sensibile per i GCT ripsetto agli altri isoenzimi (2-5) (von Eyben 1983).

4.2.3 L’orchiectomia inguinale radicale

L’orchiectomia inguinale radicale è una procedura diagnostica e di stadiazione . L’orchiectomia inguinale radicale, usando una incisione inguinale con iniziale legatura del funicolo spermatico fino all’anello inguinale interno, riduce al minimo le recidive locali e la diffusione linfatica anomala. Questa è la sola procedura diagnostica e terapeutica accettabile con un livello di un livello di evidenza di tipo C. Può essere inserita anche una protesi. L’orchiectomia trans-scrotale é controindicata, perchè lascia intatto il tratto inguinale del funicolo spermatico (dall’anello esterno all’interno) e predispone il paziente allo sviluppo di metastasi sulla cute dello scroto ed ai linfonodi inguinali e pelvici (causate dallo sviluppo di un alterato drenaggio linfatico verso i linfonodi inguinali e pelvici). In una recente review sistematica di tutti gli studi pubblicati tra il 1958 ed il 1993, è stato riportato che 206 su 1128 pazienti sono sottoposti a violazione scrotale (orchiectomia scrotale, biopsia testicolare a cielo aperto, ed agoaspirato con ago sottile) (Capelouto 1995). In questa review non sono fornite strategie di ricerca o ulteriori informazioni circa la selezione dei lavori. I risultati mostrano che, contrariamente a quanto ritenuto, la percentuale complessiva di ripresa a distanza non era significativamente diversa tra la chirurgia inguinale (11.5%) e la scrotal violation (12.7%), anche se la percentuale complessiva di riprese locali era più elevata in maniera statisticamente significativa (0.4% vs 2.9%; p<0.001). Ad un follow-up mediano di 22.6-116 mesi la overall survival era simile (91.5% per la chirurgia inguinale e 92.7% per la scrotal violation). Tuttavia sono necessari studi prospettici prima di poter trarre conclusioni definitive sulla sicurezza della scrotal violation. Per la dissezione linfonodale retroperitoneale (RPLND) vedi 6.7.2.

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Considerazioni generali

Il carcinoma germinale del testicolo è una neoplasia ampiamente suscettibile di trattamento oltre che di guarigione. Più del 90% dei pazienti con recente diagnosi di GCT sono guariti. Il ritardo diagnostico correla con uno stadio più avanzato al momento del trattamento (Scher 1983; Bosl 1981). Il seminoma (includendo tutti gli stadi) ha una percentuale di guarigione maggiore del 90%. Per i pazienti con malattia allo stadio iniziale la percentuale di cura raggiunge il 100%. Per i pazienti affetti da tumori nonseminomatosi, il tasso di guarigione è > del 95% negli stadi I e II; è di ~ 70% negli stadi III e IV trattati con chemioterapia standard e, se necessaria, resezione della malattia residua.

6. TRATTAMENTO

6.1 Strategia

6.1.1 Considerazioni generali

I tumori germinali del testicolo sono suddivisi in seminomi e nonseminomi in funzione della strategia di trattamento in quanto i seminomi sono più sensibili alla radioterapia. Tumori che sembrano avere l’aspetto istologico di un seminoma ma che sono associati ad elevati livelli sierici di AFP devono essere trattati come non-seminomi. I tumori testicolari nonseminomi comprendono il carcinoma embrionale, il teratoma, il tumore del sacco vitellino, il corioncarcinoma e varie combinazioni di questi tipi cellulari. I tumori misti, seminoma e nonseminoma, devono essere trattati come i nonseminomi. E’ importante sottolineare che anche quando i pazienti presentano metastasi diffuse alla diagnosi, incluse le metastasi cerebrali, potrebbero essere suscettibili di guarigione e dovrebbero essere trattati con questo intento (Spears 1992).

6.1.2 Terapia chirurgica

L’orchiectomia inguinale radicale, usando una incisione inguinale con iniziale legatura del funicolo spermatico fino all’anello inguinale interno, riduce al minimo le recidive locali e la diffusione linfatica anomala. Questa è la sola procedura diagnostica e terapeutica accettabile con un livello di evidenza di tipo C. Può essere inserita anche una protesi. L’orchiectomia trans-scrotale é controindicata, perchè lascia intatto il tratto inguinale del funicolo spermatico (dall’anello esterno all’interno) e predispone il paziente allo sviluppo di metastasi sulla cute dello scroto ed ai linfonodi inguinali e pelvici (causate dallo sviluppo di un alterato drenaggio linfatico verso i linfonodi inguinali e pelvici). In una recente review sistematica di tutti gli studi pubblicati tra il 1958 ed il 1993, è stato riportato che 206 su 1128 pazienti sono sottoposti a violazione scrotale (orchiectomia scrotale, biopsia testicolare a cielo aperto, ed agoaspirato con ago sottile) (Capelouto 1995). In questa review non sono fornite strategie di ricerca o ulteriori informazioni circa la selezione dei lavori. I risultati mostrano che, contrariamente a quanto ritenuto, la percentuale complessiva di ripresa a distanza non era significativamente diversa tra la chirurgia inguinale (11.5%) e la scrotal violation (12.7%), anche se la percentuale complessiva di riprese locali era più elevata in maniera statisticamente significativa (0.4% vs 2.9%; p<0.001). Ad un follow-up mediano di 22.6-116 mesi la overall survival era simile (91.5% per la chirurgia inguinale e 92.7% per la scrotal violation). Tuttavia sono necessari studi prospettici prima di poter trarre conclusioni definitive sulla sicurezza della scrotal violation. Per la dissezione linfonodale retroperitoneale (RPLND) vedi 6.7.2.

6.2 Carcinoma in situ (CIS) del testicolo

6.2.1 Strategia di trattamento

La diagnosi di CIS si basa sulla biopsia testicolare. Il trattamento del CIS del testicolo può essere rappresentato da:

  • orchiectomia;
  • sorveglianza con orchiectomia quando si sviluppi un tumore invasivo;
  • irradiazione testicolare a basse dosi (20 Gy in 10 frazioni di 2 Gy , erogati come 5 frazioni per settimana) con un livello di evidenza 3 (von der Maase 1987; Giwercman 1991).

6.3 Seminoma puro

6.3.1 Strategia di trattamento

Il seminoma puro é caratterizzato da una elevata radiosensibilità, relativamente lenta crescita di micrometastasi, ed età media dei pazienti alla diagnosi 36 anni. Il trattamento standard iniziale del seminoma monolaterale del testicolo é rappresentato dalla orchiectomia inguinale radicale con un livello di evidenza di tipo C. In pazienti con tumori primitivi di piccole dimensioni privi di un testicolo controlaterale funzionante, può essere preso in considerazione un trattamento gonadico conservativo (resezione tumorale seguita da irradiazione testicolare) (Heidenreich 2001). Il trattamento successivo alla chirurgia testicolare dipende dallo stadio di malattia. I seminomi puri comprendono anche i seminomi con elevato indice mitotico (precedentemente definiti come seminomi anaplastici). I seminomi con cellule di sinciziotrofoblasto potrebbero essere descritti come entità a sé stanti. La produzione di HCG, dimostrata tramite metodo immunoistochimico o dagli elevati livelli serici pre-orchiectomia, non dovrebbe alterare il decorso clinico stadio relato di un seminoma puro ed il suo trattamento (Weissbach 1999). I pazienti nei quali il tumore sembra essere istologicamente un seminoma puro ma che abbiano elevati livelli serici di AFP, devono essere trattati con la strategia terapeutica di un nonseminoma. Il seminoma spermatocitico, che é abitualmente diagnosticato in soggetti maschi oltre i 60 anni e quasi mai metastatizza, può essere trattato con la sola orchiectomia. Per i pazienti con seminoma (compresi tutti gli stadi), la percentuale di guarigione supera il 90%.6.4 Seminoma stadio clinico ILo stadio clinico I del seminoma é caratterizzato dalla normalità dei reperti clinici, radiologici e biochimici post-orchiectomia (compresa una TC addominale e pelvica). Il trattamento standard dello stadio I del seminoma puro é rappresentato dalla orchiectomia inguinale radicale seguita da radioterapia precauzionale sui linfonodi retroperitoneali con un livello di evidenza di tipo C. L’orchiectomia inguinale radicale seguita da sorveglianza senza irradiazione retroperitoneale non é considerata un’opzione standard di trattamento.

6.4.1 Orchiectomia inguinale radicale seguita da radioterapia precauzionale sui linfonodi retroperitoneali

Dopo orchiectomia inguinale radicale, è raccomandata la irradiazione profilattica dei linfonodi retroperitoneali , con un livello di evidenza di tipo C, anche in presenza di un quadro TC negativo, a causa del fatto che circa il 15% di questi pazienti potrebbe avere una diffusione linfatica occulta che potrebbe guarire con la radioterapia (Fossa 1999). Fin dagli anni ’90, il trattamento radiante standard é stato somministrato sui linfonodi iliaci omolaterali e sui linfonodi paraortici (“dog-leg” fields). Il trattamento è stato somministrato per 5 giorni la settimana con un frazionamento giornaliero di 1,8 – 2 Gy fino alla dose target di 26 – 30 Gy. Nell’intento di ridurre il rischio di tossicità acuta e ritardata, particolare attenzione è stata rivolta nel ridurre l’entità del trattamento, sia tramite la riduzione dei campi di trattamento (Bamberg 1999) sia attraverso la riduzione della dose target. Campo di trattamento- Il National Cancer Research Institute (UK) Testis Cancer Clinical Studies Group ha condotto uno studio di fase III (dal 1989 al 1993) che ha confrontato i risultati del trattamento radiante convenzionale “dog-leg” (DL) (linfonodi iliaci omolaterali e linfonodi paraortici) con la radioterapia “para-aortic (PA) field”, somministrando 30 Gy su entrambi i campi (Fossa 1999). I pazienti sottoposti a precedente chirurgia omolaterale in sede inguino-scrotale o con tumori pT4 non erano considerati elegibili a causa del rischio di un alterato drenaggio linfatico. La relapse-free survival a 3 anni (96% vs 96.6%) e la overall survivall (99.3% vs 100%) sono risultate simili nei due gruppi. La radioterapia adiuvante limitata ai linfonodi paraortici é associata a una ridotta tossicità ematologica, gastrointestinale e gonadica. Dopo radioterapia PA, 4 pazienti hanno presentato una recidiva pelvica vs alcuna recidiva dopo DL radioterapia. Eccetto uno, tutti i pazienti recidivati sono tornati disease-free, generalmente con la chemioterapia (Fossa 1999). Dose Target – uno studio monoistituzionale di fase II negli anni ’90 indicava che una dose target di circa 30 Gy poteva essere considerata sufficiente nel trattamento radioterapico adiuvante del seminoma stadio I (Read 1993; Niewald 1995). In uno studio randomizzato del National Cancer Research Institute (trial TE18), l’efficacia e la tossicità di una dose target di 30 Gy é stata confrontata con una dose target di 20 Gy in 625 pazienti (Fossa 2002). I pazienti inclusi in uno studio successivo di confronto tra la radioterapia a dose di 20 Gy o 30 Gy con la chemioterapia a base di carboplatino potevano essere valutati, se inclusi nel braccio della radioterapia (469 pazienti). Dunque, 1.094 pazienti erano elegibili per il confronto tra la dose target di 20 e 30 Gy. Le due dosi si sono rivelate clinicamente equivalenti in rapporto alla percentuale di ripresa (Fossa 2003a); la dose di 20 Gy si è rivelata avere un miglior profilo nella morbidità a breve termine (Fossa 2002). In base a questo studio, si può concludere che 20 Gy somministrati sui linfonodi paraortici (PA) target field attualmente rappresenta il trattamento standard nei pazienti con seminoma stadio I e con un drenaggio linfatico integro, e con tumori < o = pT3 in cui la radioterapia profilattica è indicata, con un livello di evidenza 1. Pazienti con seminoma stadio I e con precedente chirurgia inguinale o scrotale omolaterale e pazienti con tumori pT4 debbono essere trattati con radioterapia DL field. Nel caso di orchiectomia praticata tramite incisione scrotale, lo scroto viene incluso nei campi di trattamento solo se vi è un alto rischio di contaminazione. La radioterapia adiuvante retroperitoneale è controindicata nei pazienti con:

1- rene a ferro di cavallo;

2- un secondo tumore testicolare metacrono a cellule germinali;

3- malattie infiammatorie intestinali.

Il rene a ferro di cavallo rappresenta una controindicazione alla radioterapia retroperitoneale a causa della facile insorgenza di una insufficienza renale da raggi. Nei pazienti con seminoma stadio clinico I si preferisce la osservazione. I pazienti che sviluppano un secondo tumore testicolare metacrono a cellule germinali e che sono stati in precedenza sottoposti a dissezione linfonodale retroperitoneale o a radioterapia retroperitoneale, se sviluppano un seminoma stadio clinico I, devono essere frequentemente controllati. Per i pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale se viene presa la decisione, dopo discussione con un esperto radioterapista, di non somministrare radioterapia, è indicata la osservazione.

6.4.2 Chemioterapia adiuvante

Studi preliminari di fase II suggerivano che la radioterapia poteva essere sostituita dalla chemioterapia, con minor tossicità e risultati simili (Oliver 1994; Dieckmann 1996). Per chiarire questo dubbio, il Medical Research Council ed il gruppo EORTC hanno condotto uno studio di fase III, randomizzando i pazienti a ricevere radioterapia o un ciclo di carboplatino (area sotto la curva, 7). Questo studio è stato chiuso dopo aver arruolato 1.450 pazienti, ma i risultati non sono stati ancora pubblicati.

6.4.3 Orchiectomia radicale inguinale seguita da sorveglianza

In base al fatto che la radioterapia o la chemioterapia rappresentano un overtreatment non indispensabile nel 80% dei pazienti che non hanno micrometastasi, alcuni centri hanno introdotto la politica della sorveglianza (“watch-and-wait strategy”) per i pazienti con seminoma stadio I, onde evitare la tossicità acuta (benché rara) a lungo termine. Dopo orchiectomia inguinale radicale, questi pazienti sono seguiti attraverso la determinazione dei markers serici, radiografia del torace, e TC addominale. Inoltre, sono disponibili trattamenti altamente soddisfacenti per la ripresa. I dati disponibili provengono da studi non randomizzati, in cui i pazienti sono stati seguiti con un breve intervallo per un lungo periodo (tempo mediano: 23-60 mesi) (Warde 1995; von de Maase 1993; Horwich 1992). Dal 15% al 20% di questi pazienti hanno sviluppato una ripresa, prevalentemente nella regione retroperitoneale. I pazienti che hanno recidivato, sono stati trattati con una radioterapia di salvataggio, o più spesso, con una chemioterapia: di conseguenza, la percentuale di sopravvivenza globale ottenuta con la sorveglianza è risultata simile a quella ottenuta con la radioterapia adiuvante. L’esperienza con la strategia della sorveglianza nei pazienti con seminoma stadio I è fornita da una metanalisi dei fattori prognostici per la ripresa che è stata capace di distinguere i pazienti che hanno necessità di un trattamento adiuvante post-orchiectomia dai pazienti che possono essere sottoposti a sola sorveglianza (Warde 2002). In una metanalisi di 638 pazienti, un tumore primitivo di diametro > 4 cm e l’invasione tumorale della rete testis sono stati identificati quali fattori prognostici negativi indipendenti per la relapse-free survival. Pazienti di età inferiore ai 30 anni sono considerati un possibile gruppo ad alto rischio. Non esiste uno studio randomizzato di confronto tra la strategia della sorveglianza ed il trattamento profilattico (radioterapia o chemioterapia) nel seminoma stadio I. Attualmente, la sorveglianza può essere una opzione nei pazienti a basso rischio con un livello di evidenza 3, ma non è da considerare l’opzione standard.

6.5 Seminoma stadio clinico II

6.5.1 Strategia di trattamento

Per suddividere in categorie lo stadio II di malattia é stato utilizzato il diametro trasverso della adenopatia retroperitoneale più grande. Lo stadio II del seminoma è suddiviso in malattia non-bulky (Stadio IIA e IIB) e malattia bulky (Stadio IIC) in funzione del piano di trattamento e della prognosi. Malattia bulky é definita un tumore maggiore di 5 cm alla TC. Dopo orchiectomia inguinale radicale, é raccomandata la radioterapia sui linfonodi para-aortici ed iliaci omolaterali (“dog-leg” fields) nella malattia non bulky (stadi IIA-IIB); la chemioterapia é raccomandata nella malattia bulky (stadio IIC).

6.5.2 Malattia non-bulky (stadi IIA-IIB)

Dopo orchiectomia inguinale radicale, é raccomandata la radioterapia sui linfonodi para-aortici ed iliaci omolaterali (“og-leg”fields) con un livello di evidenza di tipo C, con una dose target di 35-40 Gy in 3-4 settimane. La recidiva si verifica nel 5-15% dei pazienti. La irradiazione profilattica del mediastino non è necessaria, dal momento che la recidiva solo mediastinica è rara (Stutzman 1980; Hanks 1981; Thomas 1982; Willan 1985; Gregory 1986). La irradiazione dei linfonodi inguinali non è standard anche se l’effettuazione di una violazione scrotale determina un aumentato rischio di metastasi ai linfonodi inguinali. Nello stadio IIB, uno studio recente ha riportato un 12% di recidiva dopo radioterapia ((Ward 1998) e questo gruppo di pazienti è sempre più frequentemente trattato con chemioterapia. Tuttavia, la radioterapia può essere considerata un trattamento attivo per lo stadio IIB. La radioterapia retroperitoneale é controindicata nei pazienti con:
1- rene a ferro di cavallo;
2- un secondo tumore metacrono a cellule germinali;
3- malattia infiammatoria intestinale.
Nei pazienti con rene a ferro di cavallo che presentano un seminoma stadio clinico II non-bulky, la chemioterapia è il trattamento di scelta. Pazienti che sviluppano un secondo tumore testicolare metacrono a cellule germinali e che erano stati precedentemente sottoposti a linfoadenectomia retroperitoneale o radioterapia retroperitoneale, dovrebbero essere trattati con chemioterapia se affetti da un seminoma stadio clinico II non-bulky. Per i pazienti con malattia infiammatoria intestinale, quando occorre prendere la decisione, dopo confronto con un radioterapista esperto, di non somministrare radioterapia, è indicata la chemioterapia. Per i pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale se viene presa la decisione, dopo discussione con un esperto radioterapista, di non somministrare radioterapia, è indicata la chemioterapia.

6.5.3 Malattia bulky (stadio IIC)

La orchiectomia inguinale radicale e la radioterapia sui linfonodi para-aortici e sui linfonodi iliaci omolaterali (“dog-leg” fields) è seguita da un elevato (superiore al 35%) tasso di recidive (Zagars 1988; Mason 1988; Warde 1998). In questi pazienti, dopo orchiectomia inguinale radicale, si raccomanda la polichemioterapia con un livello di evidenza di tipo C (Mason 1988): la chemioterapia a base di cisplatino ed etoposide (3 cicli di BEP o 4 cicli di EP) è in grado di guarire circa il 90% di questi pazienti. Dopo il completamento della chemioterapia sono frequentemente presenti masse residue di evidenza radiologica; alcune di esse gradualmente, in un periodo di mesi, regredisce. Esistono delle controversie su questo argomento: é necessaria la radioterapia o la chirurgia su ogni massa residua persistente o è sufficiente la osservazione?
Il trattamento delle masse residue può includere:

  • osservazione quando la massa residua sia di dimensioni uguali o inferiori a 3 cm;
  • chirurgia quando la massa residua sia maggiore di 3 cm (Puc 1996; Herr 1997; Warde 1998).

In alcuni studi, la resezione chirurgica delle masse residue ha documentato un 27% di seminoma residuo che ha richiesto trattamenti aggiuntivi (Puc 1996; Herr 1997). Tuttavia, altri autori sostengono che le dimensioni delle masse residue non correlano con la presenza di malattia residua attiva e che la massima parte delle masse residue non cresce: spesso la TC e la valutazione dei markers tumorali sono una possibile opzione di fronte a masse residue persino quando di dimensioni > o = 3 cm (Culine 1996). In una serie retrospettiva di 174 pazienti affetti da seminoma con malattia residua dopo chemioterapia e valutati presso 10 centri di cura, la radioterapia empirica non si associa con un miglioramento significativo in progression-free survival se somministrata dopo combinazioni polichemioterapiche a base di platino (Duchessne 1997).

6.6 Seminoma stadio clinico III

6.6.1 Strategia di trattamento

Il trattamento standard é rappresentato da orchiectomia inguinale radicale seguita da polichemioterapia. Le combinazioni chemioterapiche comprendono: BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino), e EP (etoposide, cisplatino). Tre cicli di BEP (Eihnhorn 1989; Saxaman 1998; deWit 1999) o 4 cicli di EP (Culine 1999) sono raccomandati con livello di evidenza 1. Altre combinazioni inducono tassi di sopravvivenza simili ma sono meno utilizzate a causa della maggiore tossicità; questi comprendono schemi come il PVB (cisplatino, vinblastina, bleomicina); VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatino). Uno studio randomizzato ha confrontato 4 cicli di BEP con 4 cicli di VIP mostrando risultati simili in overall survival e time to failure ma maggiore tossicità ematologia con il VIP (Nichols 1998). Inoltre, uno studio randomizzato di confronto tra 4 cicli di EP e VAB-VI (vinblastina, dactinomicina, bleomicina, ciclofosfamide, cisplatino) ha mostrato simile efficacia ma minor tossicità con lo schema EP (Bajorin 1991). Dopo il completamento della chemioterapia sono frequentemente presenti masse residue di evidenza radiologica; alcune di esse gradualmente, in un periodo di mesi, regredisce. Esistono delle controversie su questo argomento: é necessaria la radioterapia o la chirurgia su ogni massa residua persistente o è sufficiente la osservazione?
Il trattamento delle masse residue può includere:

  • osservazione quando la massa residua sia di dimensioni uguali o inferiori a 3 cm;
  • chirurgia quando la massa residua sia maggiore di 3 cm (Puc 1996; Herr 1997; Warde 1998).

In alcuni studi, la resezione chirurgica delle masse residue ha documentato un 27% di seminoma residuo che ha richiesto trattamenti aggiuntivi (Puc 1996; Herr 1997). Tuttavia, altri autori sostengono che le dimensioni delle masse residue non correlano con la presenza di malattia residua attiva e che la massima parte delle masse residue non cresce: spesso la TC e la valutazione dei markers tumorali sono una possibile opzione di fronte a masse residue anche quando di dimensioni > o = 3 cm (Culine 1996). In una serie retrospettiva di 174 pazienti affetti da seminoma con malattia residua dopo chemioterapia e valutati presso 10 centri di cura, la radioterapia empirica non si associa con un miglioramento significativo in progression-free survival se somministrata dopo combinazioni polichemioterapiche a base di platino (Duchessne 1997).

6.7 Nonseminoma stadio clinico I

6.7.1 Strategia di trattamento

Nel 50% dei pazienti, i tumori germinali del testicolo nonseminoma (NSCGCT) sono limitati al testicolo al momento della diagnosi. Nonostante la disponibilità di tecniche di diagnostica per immagini sofisticate, una quota variabile dal 15% al 50% dei pazienti con nonseminoma stadio clinico I sono sottostadiati: le metastasi retroperitoneali sono rilevate in circa il 30% dei pazienti preoperatoriamente assegnati allo stadio clinico I. Nello stadio clinico I dei tumori nonseminoma non vi é ancora consenso su un modello prognostico riproducibile, obiettivo per distinguere tra i tumori con elevato rischio e tumori con basso rischio di ripresa (Heidenreich 1997). La documentazione istologica della presenza di invasione vascolare e linfatica del tumore primitivo é il miglior fattore predittivo indipendente per la ripresa (Klepp 1990; Freedman 1987). La presenza di carcinoma embrionale nel tumore primitivo (Sweeny 2000), l’assenza di teratoma e di tumore del sacco vitellino, un valore normale di AFP nel pre-operatorio e l’espressione di Ki-67 hanno dimostrato di avere valore prognostico in diversi studi (Heidenreich 1997; Droz 1993). In una recente review sistematica, la presenza di invasione vascolare da parte delle cellule del tumore primitivo aveva l’effetto più rilevante. Effetti intermedi erano rappresentati dalla presenza di carcinoma embrionale nel tumore primitivo e dall’avanzato stadio patologico del tumore. Le dimensioni del tumore primitivo e l’età del paziente avevano una debole, sebbene anche statisticamente significativa, associazione con le metastasi occulte. Colorazioni immunoistochimiche delle cellule del tumore primitivo con il MIB-1, anticorpo monoclonale che evidenzia l’attività proliferativa, è un promettente fattore predittivo (Vergouwe 2003).

  • Pazienti con nonseminoma stadio clinico I e che presentino valori persistentemente elevati di HCG e /o AFP hanno metastasi sistemiche e devono essere trattati con chemioterapia (Davis 1994).
  • Le opzioni di trattamento standard nei pazienti con nonseminoma stadio clinico I e con HCG e AFP normali o in diminuzione (in base all’emivita) dopo orchiectomia inguinale radicale sono:
    1- Dissezione linfonodale retroperitoneale nerve-sparing (NSRPLND);
    2- sorveglianza;
    3- chemioterapia adiuvante.
    Ciascuna di queste tipologie di trattamento presenta vantaggi e svantaggi, ma assicura le stesse probabilità di guarigione che è compresa tra il 98% ed il 100%. Quindi, la scelta della terapia nel singolo paziente è basata su specifici aspetti istologici, sulla morbidità del trattamento, sulle aspettative e sulle scelte del singolo paziente e sugli effetti collaterali a lungo termine della terapia.
    I tumori germinali nonseminoma sono radioresistenti e la radioterapia non ha alcun ruolo nel loro iniziale trattamento.
6.7.2 Dissezione linfonodale retroperitoneale nerve-sparing (NSRPLND)

Le metastasi retroperitoneali sono riscontrate nei linfonodi asportati del 27% dei pazienti assegnati preoperatoriamente allo stadio clinico I (Klepp 1990). La RPLDN bilaterale non solo fornisce informazioni prognostiche, ma è terapeutica, nel 50% fino al 90% dei pazienti con malattia metastatica ai linfonodi retroperitoneali (Donohue 1993; Sweeney 2000) con un livello di evidenza 3. In passato, la maggior parte dei pazienti trattati con dissezione linfonodale retroperitoneale bilaterale, hanno presentato eiaculazione retrograda o mancata eiaculazione e conseguente sterilità a causa del sacrificio delle fibre nervose simpatiche post-gangliari (Narayan 1982). Attraverso gli anni si sono sviluppate tecniche volte a modificare le procedure chirurgiche con l’intento di risparmiare tali nervi: la RPLND nerve sparing (NSRPLND) ha ridotto il problema della perdita della eiaculazione e conseguentemente la probabilità di conservare la eiaculazione oscilla tra il 60% ed il 90% (Donohue 1993; Fossa 1984; Foster 1994). Inoltre, la RPLND nerve-sparing sembra essere efficace quale dissezione retroperitoneale standard (Foster 1992; Donohue 1998). La morbidità a breve ed a lungo termine è essenzialmente la stessa della laparotomia (Foster 1992): l’effetto indesiderato più comune é rappresentato da circa un 1% di probabilità di ostruzione del piccolo intestino dovuta alle aderenze chirurgiche e dal 3% al 5% di probabilità di sviluppare un’ernia incisionale.

  • Pazienti con stadio patologico I dopo RPLND (senza metastasi ai linfonodi retroperitoneali) dovrebbero essere osservati tramite follow up. La percentuale di ripresa in questi pazienti dopo RPLND è dell’ordine del 10%-15%; approssimativamente il 99% di tutte le riprese di malattia dopo RPLND si verificano entro 2 anni (Klepp 1990).
  • I pazienti che sviluppano una ripresa dopo RPLND abitualmente presentano malattia polmonare o solo a livello sierologico. Le recidive locali sono estremamente rare e non é necessario il controllo addominale tramite TC post-operatoria. Dunque, il monitoraggio dopo RPLND richiede esame fisico, Rx torace, e determinazione dei markers sierici (AFP e HCG) a cadenza mensile per il primo anno, ed ogni 2 mesi per il secondo anno (Lange 1984; Williams 1982). La chemioterapia viene utilizzata alla prima evidenza di ripresa.
  • In pazienti con stadio patologico II dopo RPLND, la percentuale di ripresa oscilla tra il 30% ed il 40% (Klepp 1990). Tali pazienti, dopo RPLND, dovrebbero essere sottoposti a sorveglianza o a chemioterapia adiuvante (2 cicli di BEP o 2 cicli di EP), sulla base degli aspetti patologici del coinvolgimento linfonodale retroperitoneale .
6.7.3 Dissezione linfonodale retroperitoneale laparoscopica

Svariate esperienze chirurgiche hanno riportato che la dissezione linfonodale retroperitoneale laparoscopica per i nonseminomi del testicolo stadio clinico I é tecnicamente fattibile (Rassweiler 1996), ma è necessario un lungo ed intenso training per il chirurgo interessato. Comunque, l’efficacia terapeutica é difficile da valutare, dal momento che tutti i pazienti con coinvolgimento patologico dei linfonodi é stato trattato dopo RPLND con due o tre cicli di chemioterapia (Janetschek 2000). Fino ad oggi, la dissezione linfonodale retroperitoneale laparoscopica non é un trattamento standard.

6.7.4 Sorveglianza

Molti studi clinici sulla sorveglianza, dopo orchiectomia inguinale radicale, hanno dimostrato una percentuale di ripresa del 30% (Gels 1995; Read 1992; Nicolai 1995; Dunphy 1988; Sogani 1998). Il tempo mediano alla ripresa è di 5-6 mesi, ma le recidive tardive (>2 anni dopo orchiectomia) rappresentano una percentuale < o = 10% delle riprese. Il retroperitoneo è la sede di recidiva nel 60% dei pazienti, il polmone nel 25% dei pazienti (Read 1992). L’aumento dei markers serici é riscontrabile in circa il 60% dei pazienti in ripresa. L’aumento dei markers tumorali nel siero è l’unica evidenza di ripresa di malattia nel 20% dei casi. La strategia della sorveglianza con monitoraggio stretto dei pazienti con nonseminoma stadio clinico I, deve mirare al trattamento solo di quei pazienti che sembrano avere l’evidenza clinica di una possibile ripresa. Analisi retrospettive mostrano che l’invasione linfatica, vascolare, la presenza di carcinoma embrionario e l’assenza di tumore del sacco vitellino sono variabili associate con un alto rischio di ripresa in un programma di sorveglianza (Freedman 1987; Sogani 1998). I pazienti che recidivano durante il programma di sorveglianza sono trattati con chemioterapia; circa il 30% di questi pazienti potrebbe avere necessità, dopo la chemioterapia, di una RPLND per la presenza di masse retroperitoneali residue (Horwich 1994). In funzione del volume tumorale, la metodica nerve sparing risulta tecnicamente più difficoltosa nei pazienti dopo chemioterapia; di conseguenza, potrebbe essere problematico in questo gruppo di pazienti la conservazione dell’eiaculazione (Coogan 1996). Nel programma di sorveglianza, il monitoraggio dopo orchiectomia è più intenso e prolungato se confrontato con la RPLND nerve sparing. Dal momento che il retroperitoneo rappresenta la sede più frequente di ripresa, é richiesta l’esecuzione frequente di una TC addome (ogni 4 mesi nel primo e secondo anno, ed ogni 6 mesi nel corso del terzo anno). L’esame clinico, la radiografia del torace, e la determinazione dei markers tumorali (AFP e HCG) sono richiesti ad intervalli mensili durante il primo anno, ogni 2 mesi durante il secondo anno, ogni 4 mesi durante il terzo anno ed infine ogni 6 mesi fino al termine del quinto anno. Il follow up a lungo termine é importante, dato che le recidive sono state osservate anche oltre i 5 anni dopo orchiectomia in pazienti seguiti con programmi di sorveglianza Rørth 1991, Sujka 1991; Sturgeon 1992). Se si adotta un programma di sorveglianza è imperativa una stretta collaborazione tra paziente e medico. Analisi retrospettive hanno dimostrato che l’invasione linfatica, l’invasione vascolare, la presenza di carcinoma embrionale e l’assenza di tumore del sacco vitellino sono variabili associate con un alto rischio di ripresa in un programma di sorveglianza (Freedman 1987; Sogani 1998). Risultati provenienti da uno studio recente (Alexandre 2001) indicano che la percentuale di ripresa é più elevata nei pazienti con evidenza istologica di invasione linfatica o venosa e più bassa quando il tumore primitivo contiene il teratoma maturo. La percentuale di ripresa nel gruppo a basso rischio (27 pazienti con teratoma maturo e senza invasione vascolare) era dello 0%; nel gruppo di rischio intermedio (34 pazienti con invasione vascolare e teratoma maturo o pazienti senza invasione vascolare né teratoma maturo) era pari al 29%; nei pazienti ad elevato rischio (23 pazienti con invasione vascolare ma senza teratoma maturo) era del 61%. Questo indice prognostico patologico identifica un sottogruppo di pazienti con un rischio veramente basso di ripresa dopo orchiectomia che dovrebbe essere sottoposto a sola sorveglianza con un livello di evidenza 3.

6.7.5 Chemioterapia adiuvante

La chemioterapia adiuvante con 2 cicli di BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino) é stata indicata come una alternativa per i pazienti con tumori nonseminoma stadio I considerati ad elevato rischio di ripresa con un livello di evidenza 3. Una elevata rappresentazione di carcinoma embrionale nel pezzo operatorio dell’orchiectomia e l’invasione vascolare (venosa o linfatica) rimangono i parametri istologici predittivi di malattia metastatica occulta più comunemente accettati (Moul 1994; Leibovitch 1998). Sono disponibili solo dati limitati in questo setting. In uno studio che ha incluso 114 pazienti ad elevato rischio (~ 50% la percentuale di ripresa attesa in base alla presenza di invasione vascolare e tipo istologico), la relapse-free survival a 2 anni è stata del 98% con 2 cicli di BEP (cisplatino, bleomicina, etoposide) (Cullen 1996). Un ulteriore studio condotto su pazienti ad alto rischio trattati con 2 cicli di PEB adiuvante ha riportato un tasso di recidiva dopo chemioterapia inferiore al 5% vs il 50% di controlli storici ad alto rischio non trattati con chemioterapia adiuvante (Pont 1996). Comunque, nei controlli storici, la percentuale di guarigione è stata altrettanto elevata fino al 95% dopo la somministrazione di chemioterapia per la recidiva. Gli studi di chemioterapia adiuvante sono troppo esigui per poter trarre conclusioni a riguardo della tossicità tardiva della stessa chemioterapia e circa il rischio di recidiva tardiva.

6.8 Nonseminoma stadio clinico II

6.8.1 Strategia di trattamento

Lo stadio II del nonseminoma è curabile in più del 95% dei pazienti. E’ utilizzabile la RPLND nerve-sparing, che preserva la eiaculazione dal 60% al 90% dei casi (vedi 6.7.2), ma questa tecnica chirurgica potrebbe non essere applicabile in molti pazienti con tumori non-seminoma stadio clinico II. Le opzioni di trattamento sono diverse negli stadi clinici IIA-IIB e IIC dei tumori nonseminoma.6.8.2 Nonseminoma stadio clinico IIA-IIB

La scelta del trattamento si basa sui livelli dei markers sierici.

  • Pazienti con elevati markers sierici dovrebbero essere trattati con chemioterapia a base di cisplatino (Donohue 1980; Sheinfeld 1999): BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino) per 3 cicli, o con EP (etoposide, cisplatino) per 4 cicli se la bleomicina è controindicata.
  • Pazienti con markers normali potrebbero essere trattati con dissezione linfonodale retroperitoneale (RPLND) con un livello di evidenza 3. Il trattamento, dopo RPLND, dovrebbe essere basato sull’entità patologica del coinvolgimento linfonodale retroperitoneale.
  • Pazienti che abbiano meno di 6 linfonodi positivi alla dissezione retroperitoneale e che non presentino diffusione extracapsulare (pN1), dovrebbero essere seguiti tramite un regolare checkups (esame fisico, radiografia del torace, e markers sierici) (Baniel 1995). Questi pazienti hanno una percentuale di ripresa, dopo chirurgia, compresa tra il 20% ed il 30% e molti di essi sono curabili con la chemioterapia somministrata alla recidiva (Richie 1991). La presenza di invasione vascolare microscopica (linfatica o venosa) nel tumore primitivo può essere di aiuto nel predire quali pazienti potrebbero recidivare: dopo RPLND la percentuale di ripresa è più elevata nei pazienti con invasione vascolare (64%) che in coloro senza invasione vascolare (24%) (Sesterhenn 1992).
  • Nei pazienti trattati con RPLND che abbiano 6 o più linfonodi positivi coinvolti, o alcuni linfonodi di diametro maggiore di 2 cm, o estensione extranodale (pN2), deve essere presa in considerazione la chemioterapia adiuvante. Due cicli di chemioterapia adiuvante a base di cisplatino sono efficaci, con un livello di evidenza 3, con una relapse-free survival di circa il 100% (Vogelzang 1983 ; Vugrin 1981; Vugrin 1983; Williams 1987a; Motzer 1995).

Il Testicular Cancer Intergroup Study ha randomizzato 195 pazienti con stadio patologico II tra non ulteriore terapia dopo RPLND (con chemioterapia standard alla ripresa) o due cicli di chemioterapia adiuvante con PVB (cisplatino, vinblastina, bleomicina) o VAB-VI (vinblastina, dactinomicina, bleomicina, ciclofosfamide, cisplatino) (Williams 1987a). Con un follow-up mediano di 4 anni, sono state rilevate differenze significative in relapse-free survival, con il 49% di ripresa nel gruppo sottoposto ad osservazione in confronto al 6% nei pazienti assegnati a ricevere chemioterapia adiuvante con un livello di evidenza 2. In termini di sopravvivenza, non vi erano differenze significative tra i due gruppi, fatto che sta ad indicare che entrambe le strategie hanno una percentuale di cura maggiore del 90%, a condizione che sia effettuata una RPLND adeguata ed il follow-up sia attento, se non si somministra la chemioterapia adiuvante (Williams 1987a). L’etoposide ha sostituito la vinblastina negli schemi di adiuvante ed uno studio più recente ha dimostrato che 2 cicli di etoposide e cisplatino (EP) rappresentano un trattamento adeguato e che la bleomicina non è necessaria come componente dei regimi di adiuvante (Motzer 1995).

6.8.3 Non-seminoma stadio clinico IIC

Nei pazienti con con non-seminoma stadio clinico IIC, che abbiano evidenza clinica e/o radiologica di grandi masse retroperitoneali difficili da resecare, è raccomandata la chemioterapia con un livello di evidenza 3. Gli schemi di chemioterapia comprendono 3 cicli di BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino) (Williams 1987a; Culine 2003) o 4 cicli di EP (etoposide, cisplatino) (Bajorin 1991; Culine 1999). La bleomicina è un componente fondamentale dello schema BEP quando vengono somministrati solo 3 cicli (Loehrer 1995). Altri schemi (PVB, VAB-VI) sono equivalenti come attività anticancro ma più tossici (PVB, VAB-VI). Nei pazienti che non ottengono una risposta completa dopo chemioterapia, ma che ottengono una normalizzazione dei markers sierici, dovrebbe essere eseguita l’asportazione chirurgica di tutte le masse residue (Toner 1990a). Le masse residue potrebbero contenere solo fibrosi e necrosi (45%-50% delle masse residue resecate), teratoma (35%) o cellule germinali tumorali vitali (15%-20%) (Toner 1990a; Fossa 1992; Tait 1984; Gelderman 1988; Harding 1989; Steyerberg 1996). La resezione è necessaria per formulare la diagnosi di risposta completa patologica, per prevenire la riespansione del teratoma (Loehrer 1986), per prevenire la crescita di elementi cellulari non germinali presenti; e per stabilire la presenza di cellule tumorali vitali. La presenza di cellule maligne vitali persistenti nelle masse resecate potrebbe fornire l’indicazione ad una ulteriore chemioterapia (Fox 1993). In una analisi retrospettiva condotta su pazienti affetti da tumori germinali nonseminoma disseminati (NSGCTs) e malattia residua attiva dopo chemioterapia di prima linea a base di cisplatino, sono tre i fattori associati in maniera indipendente con PFS ed OS: resezione completa (P<.001), cellule maligne vitali <10% (P=.001) ed appartenenza alla categoria good della International Germ Cell Consensus Classification (IGCCC), (P= .01). I pazienti sono stati assegnati ad uno di tre possibili gruppi di rischio: quelli senza fattori di rischio (gruppo favorevole), quelli con un fattore di rischio (gruppo intermedio) e quelli con due o tre fattori di rischio (gruppo poor-risk). La chemioterapia post-operatoria sembra indurre vantaggio sia in PFS (P<.001) che in OS (P=.02) nel gruppo di rischio intermedio, mentre il beneficio non é statisticamente significativo nel gruppo poor-risk. Nel setting di pazienti con cellule vitali maligne di NSGCT dopo chemioterapia, la resezione completa potrebbe essere più critica del ricorso alla chemioterapia post-operatoria. Opzioni ragionevoli ed applicate in funzione della radicalità della resezione, gruppo IGCCC di appartenenza e percentuale di cellule vitali, potrebbero essere rappresentate da chemioterapia nell’immediato postoperatorio o solo sorveglianza con chemioterapia alla ripresa (Fizazi 2001).

6.9 Non-seminoma stadio III

 

6.9.1 Strategia di trattamento

Nella pratica clinica dovrebbe essere impiegata la classificazione (IGCCCG 1997) in base ai fattori prognostici.

  • Nei tumori nonseminoma metastatici a good prognosis (5-anni PFS:89%; 5-anni OS: 92%),il trattamento é basato, dopo orchiectomia, su 3 cicli di chemioterapia con lo schema BEP (o 4 di EP) seguita da resezione chirurgica delle masse residue.
  • Nei tumori non-seminoma metastatici a prognosi intermedia (5-anni PFS: 75%; 5-anni OS: 80%) o poor (5-anni PFS: 75%; 5-anni OS: 80%) il trattamento standard, dopo orchiectomia, è rappresentato dalla chemioterapia (4 BEP) seguita da resezione della malattia residua.
  • La chemioterapia ad alte dosi ed il trapianto di midollo osseo autologo (ABMT), in uno studio randomizzato, non ha dimostrato alcun vantaggio come trattamento di prima linea per i pazienti poor risk (Chevreau 1993). Tre studi prospettici randomizzati sono in corso per valutare il ruolo della chemioterapia ad alte dosi (con il supporto dell’infusione di cellule staminali) in prima linea in un setting di pazienti con tumori nonseminoma ad intermedia e poor prognosis negli USA (2 PEB seguiti da 2CARBOPEC [alte-dosi di carboplatino, etoposide, ciclofosfamide]), in Europa (1 VIP+3 VIP ad alte dosi) ed in Italia (2PEB+ 1 chemioterapia sequenziale ad alte-dosi) versus 4 cicli di chemioterapia a dosi standard con il PEB. Sono necessari i risultati conclusivi di questi studi per definire il ruolo della chemioterapia ad alte dosi come parte del trattamento iniziale dei pazienti con tumori germinali poor prognosis.
  • Molti pazienti con tumori germinali nonseminoma poor risk che hanno elevati livelli di HCG all’inizio della chemioterapia a base di cisplatino, possono continuare ad avere valori elevati al termine della chemioterapia, se una iniziale rapida discesa è seguita da un plateau (Zon 1998). In assenza di altri segni di progressione, può essere indicata la valutazione a cadenza mensile con inizio della terapia di salvataggio se e quando si verifica la progressione sierologica. Tuttavia, alcuni pazienti possono rimanere liberi da malattia senza ricorrere ad ulteriore terapia (Zon 1998 con un livello di evidenza 3.
6.9.2 Chemioterapia

TUMORI GERMINALI NONSEMINOMATOSI METASTATICI CON PROGNOSI FAVOREVOLE

E’ raccomandato il ricorso alla chemioterapia nei tumori germinali non-seminomatosi metastatici good prognosis: 3 cicli di BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino) sono fortemente raccomandati (Culine 2003); nel recente passato tale schema è stato considerato equivalente a 4 cicli di EP (etoposide, cisplatino) con un livello di evidenza 1 (Einhorn 1989; Saxman 1998 ; de Wit 1999). Studi randomizzati hanno dimostrato che la bleomicina è un componente essenziale dello schema BEP quando è prevista la somministrazione di soli tre cicli (Loehrer 1995; de Wit 1997) con un livello di evidenza 1. La dose totale massima di bleomicina non deve superare i 270 mg/m2 onde evitare una qualsiasi forma di tossicità polmonare clinicamente significativa. Dati maturi provenienti da studi randomizzati di fase III mostrano che 3 cicli di BEP sono equivalenti a quattro cicli di EP (etoposide and cisplatino) con 500 mg/m2 per ciclo di etoposide (Culine 2003) con un livello di evidenza 1. Un recente studio prospettico del EORTC (Fossa 2003b) ha mostrato che il BEP somministrato in 5 giorni induce minor tossicità in confronto al BEP somministrato in 3 giorni. Impropria la sostituzione del cisplatino con il carboplatino per ridurre la tossicità con un livello di evidenza 3 (Horwich 1997; Bajorin 1993a).

TUMORI GERMINALI NON-SEMINOMATOSI METASTATICI AD INTERMEDIA E PROGNOSI SFAVOREVOLE

La chemioterapia standard per i tumori nonseminomatosi metastatici ad intermedia e prognosi sfavorevole é rappresentata da 4 cicli di BEP (bleomicina, etoposide, cisplatino) e questo é raccomandato con un livello di evidenza 1. Uno studio randomizzato, disegnato per confrontare BEP e PVB, ha mostrato un tasso più elevato di risposte complete con il BEP (63% vs 38%) ed una minor tossicità (Williams 1987b). Il BEP é stato confrontato con lo schema VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatino) in un altro studio e nessun vantaggio è stato dimostrato per il braccio contenente ifosfamide, che è risultato anche più tossico (Nichols 1995).

– Nessun vantaggio è stato dimostrato a favore dell’alternanza di 4 cicli di BEP+PVB versus 4 cicli di BEP (de Wit 1995), neanche per BOP-VIP (bleomicina, vincristina, cisplatino+VIP) quando confrontato con il BEP (Kaye 1998).

– La superiorità di dosi più elevate di cisplatino (200 mg/m2) nel PVB (Ozols 1988) o nel PEB (Nichols 1991) si associa a maggior tossicità (ototosssicità, neurotossicità e mielosoppressione) senza miglioramento in sopravvivenza, per cui non è raccomandato con un livello di evidenza 1.

-La chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata valutata in uno studio randomizzato come trattamento di prima linea nei pazienti poor risk (Chevreau 1993) e non è stato riscontrato alcun vantaggio dall’applicazione della chemioterapia intensificata seguita da ABMT. Tre studi prospettici randomizzati stanno valutando il ruolo della chemioterapia ad alte dosi (con il supporto dell’infusione delle cellule staminali ematopoietiche) versus 4 cicli di PEB in prima linea, in un setting di pazienti con tumori nonseminoma ad intermedia e poor prognosis, negli USA (2PEB+2CARBOPEC), in Europa (1VIP+3VIP ad alte dosi) e in Italia (2PEB+ 1 chemioterapia sequenziale ad alte dosi). Sono necessari i risultati conclusivi di questi studi per definire il ruolo della chemioterapia ad alte dosi come parte del trattamento iniziale dei pazienti con tumori germinali con prognosi sfavorevole.

– Allo stesso modo pazienti con metastasi diffuse alla diagnosi, compresi quelli con metastasi cerebrali, potrebbero essere guariti e dovrebbero essere trattati con questo intento (Spears 1992).

6.9.3 Chirurgia dopo chemioterapia

L’asportazione chirurgica di tutte le masse residue dovrebbe essere effettuata nei pazienti responsivi alla chemioterapia, che non abbiano ottenuto una risposta completa, ma con valori normali dei markers sierici (Toner 1990a). La resezione è necessaria:

1- per fare diagnosi di risposta patologica completa;

2- per prevenire la ripresa della crescita di teratomi (Loehrer 1986): il teratoma maturo può crescere rapidamente, divenire inoperabile o causare ostruzione vascolare o ureterale (Morgentaler 1988); comunque, il rischio di disfunzione e sterilità é maggiore con la RPLND (no nerve-sparing) dopo chemioterapia;

3- per prevenire la trasformazione maligna di un teratoma (Little 1994);

4- per determinare la presenza di cellule tumorali vitali (Puc 1996; Einhorn 1981): la presenza di cellule tumorali maligne persistenti nelle masse asportate rappresenta una indicazione per ulteriore chemioterapia (Fox 1993).

Le masse residue a livello toracico dovrebbero essere sempre asportate (Tiffany 1986).

In alcuni pazienti la chemioterapia viene iniziata prima di procedere all’orchiectomia a causa della presenza di malattia metastatica di entità tale da porre il paziente in pericolo di vita. In questi pazienti è raccomandabile l’orchiectomia dopo l’inizio o il completamento della chemioterapia, a causa della elevata incidenza di carcinoma residuo nel testicolo dopo chemioterapia con schemi a base di cisplatino (Leibovitch 1996). In una analisi retrospettiva condotta su pazienti affetti da tumori germinali nonseminoma disseminati (NSGCTs) e malattia residua attiva dopo chemioterapia di prima linea a base di cisplatino, sono tre i fattori associati in maniera indipendente con PFS ed OS: resezione completa (P <.001), cellule maligne vitali <10% (P=.001) ed appartenenza alla categoria good della International Germ Cell Consensus Classification (IGCCC), (P= .01). I pazienti sono stati assegnati ad uno di tre possibili gruppi di rischio: quelli senza fattori di rischio (gruppo favorevole), quelli con un fattore di rischio (gruppo intermedio) e quelli con due o tre fattori di rischio (gruppo poor-risk). La chemioterapia post-operatoria sembra indurre vantaggio sia in PFS (P<.001) che in OS (P=.02) nel gruppo di rischio intermedio, mentre il beneficio non é statisticamente significativo nel gruppo poor-risk. Nel setting di pazienti con NSGCT e malattia residua attiva dopo chemioterapia, la resezione completa potrebbe essere più critica del ricorso alla chemioterapia post-operatoria. Opzioni ragionevoli ed applicate in funzione della radicalità della resezione, gruppo IGCCC di appartenenza e percentuale di cellule vitali, potrebbero essere rappresentate da chemioterapia nell’immediato postoperatorio o solo sorveglianza con chemioterapia alla ripresa (Fizazi 2001).6.10 Malattia ricorrente o refrattariaAll’incirca il 10-30% dei pazienti con tumori a cellule germinali avanzati presenta una recidiva di malattia o non ottiene una risposta completa alla chemioterapia di prima linea a base di cisplatino (Einhorn 1990). Questi pazienti sono candidati alla chemioterapia di salvataggio seguita, se fattibile, dalla resezione completa del tumore residuo. Gli schemi di salvataggio standard sono rappresentati da VeIP (vinblastina, ifosfamide, cisplatino) o VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatino) (Loehrer 1998; Motzer 1990). Questi schemi di chemioterapia possono indurre una risposta completa dal 25% al 35% dei pazienti con malattia refrattaria e ricorrente dopo chemioterapia di prima linea a base di cisplatino (Loehrer 1998; Motzer 1990). In due studi pilota (Loehrer 1998; Miller 1997) la chemioterapia di salvataggio con il VeIP ha ottenuto una più alta percentuale di lungo-sopravviventi nei pazienti con seminoma GCT (50%) che nei nonseminoma GCT(~ 25%) (Loehrer 1998; Miller 1997).

Nuovi farmaci come il paclitaxel (Motzer 1994; Motzer 1998; Motzer 2000); la gemcitabina (Einhorn 1999; Hinton 2002) o l’oxaliplatino (Kollmannsberger 2002) usati da soli o nelle stesse combinazioni sono attivi ma il loro ruolo non è stato ancora stabilito.

Diversi studi di fase II hanno dimostrato, nei pazienti con GCT con malattia recidiva o refrattaria, un possibile beneficio della chemioterapia ad alte dosi (HDC) e trapianto di midollo osseo autologo o con il supporto delle cellule staminali ematopoietiche autologhe. Dai risultati iniziali di uno studio randomizzato di fase III non é risultato un vantaggio in sopravvivenza per una singola dose di HDC impiegata dopo tre cicli di chemioterapia a dosi standard (late intensification) versus quattro cicli di chemioterapia a dosi standard con VeIP o VIP (Rosti 2002), in pazienti con risposta non completa o con recidiva insorta dopo chemioterapia primaria convenzionale. Succesivamente alla chemioterapia di salvataggio (a dosi standard o ad alte dosi), è raccomandata, se fattibile, l’asportazione completa del tumore residuo con un livello di evidenza 3 (Motzer 1996).

Pazienti che presentino una recidiva a livello cerebrale dopo risposta completa alla chemioterapia di prima linea richiedono ulteriore chemioterapia, inoltre deve essere presa in considerazione l’asportazione chirurgica di lesioni isolate (Spears 1992). Da definire il ruolo della radioterapia.

6.11 Recidive tardive

Una piccola percentuale di pazienti (~3%) recidiva più di 2 anni dopo il termine della chemioterapia primaria. Le recidive tardive sono caratterizzate dalla presenza di istologie prevalentemente rappresentate da teratoma e tumore del sacco vitellino e dalla refrattarietà a regimi di chemioterapia a base di platino. Il trattamento chirurgico è molto importante nelle recidive tardive (Baniel 1995). La possibilità di recidive tardive nei pazienti trattati per GCT sta a significare che è necessario un follow-up annuale a lungo termine, che comprenda la determinazione dei markers sierici e, probabilmente, la TC quando il teratoma sia la componente prevalente nel tumore primario.

6.12 Tumore controlaterale

6.12.1 Tumore controlaterale

Circa 80%-85% dei tuori testicolari controlaterali sono tumori a cellule germinali metacroni. L’eventualità di un tumore germinale metacrono controlaterale si verifica nel 2%-3% di tutti i pazienti (Wanderas 1997). Il trattamento non dovrebbe essere diverso da quello praticato per i tumori ad insorgenza monolaterale. Dal momento che il tumore controlaterale può insorgere fino a 25 anni dopo il tumore primario, è necessario un follow-up a lungo termine. Dopo la seconda orchiectomia, è necessaria terapia sostitutiva con testosterone per mantenere i normali livelli sierici, i caratteri sessuali secondari e la funzione sessuale.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive correlate alla chirurgia

Il principale potenziale effetto indesiderato della classica RPLND bilaterale é rappresentato dalla infertilità dovuta al sacrificio delle fibre nervose simpatiche post-gangliari e del plesso ipogastrico che sono in stretta vicinanza dei linfonodi e che controllano la eiaculazione. I pazienti sottoposti a RPLND bilaterale hanno normale potenza sessuale e sensazione soggettiva di orgasmo, ma ejaculatio sicca (eiaculazione retrograda). Onde risparmiare queste fibre nervose sono state modificate le procedure chirurgiche: se viene praticata una RPLND nerve-sparing la probabilità di mantenere la eiaculazione é del 60%-90%. Comunque, è consigliato il congelamento del seme nel periodo pre-operatorio.

7.2 Sequele tardive correlate alla radioterapia

L’impatto della radioterapia adiuvante retroperitoneale sulla fertilità futura dipende dall’estensione dei campi d’irradiazione e dalla conseguente dose diffusa al testicolo controlaterale. Con le tecniche convenzionali il testicolo controlaterale dovrebbe ricevere una dose inferiore a 100 cGy; e nonostante si possa verificare una soppressione temporanea della spermatogenesi, nella maggior parte dei pazienti essa torna alla normalità entro 2 anni dal trattamento. A causa del rischio teorico di danno genetico, si consiglia ai pazienti di evitare il concepimento per 1-2 anni dopo il trattamento. E’ ben noto che la malattia coronarica dipende dalla radioterapia mediastinica. La radioterapia è stata messa in rapporto con l’insorgenza di tumori secondari, specialmente tumori solidi (stomaco,vescica, colon, retto), dopo 10 anni o più. Il rischio complessivo di tumori secondari radio-indotti è 1.4-1.6 dopo più di 10 anni (van Leeuwen 1993; Bokemeyer 1995; Travis 1997).

7.3 Sequele tardive correlate alla chemioterapia

La tossicità a lungo termine della chemioterapia comprende:
1- la somma delle tossicità tardive dei farmaci antiblastici impiegati più frequentemente (cisplatino, bleomicina, etoposide, vinblastina).
2- tossicità gonadica
3- secondi tumori7.3.1 tossicità tardive dei farmaci antiblastici impiegati più frequentemente
La nefrotossicità associata alla somministrazione di cisplatino è contrastata attraverso una adeguata idratazione; durante la chemioterapia a base di cisplatino si verifica una minima diminuzione della clearance della creatinina (~ 15% di diminuzione, in media), ma che sembra rimanere stabile nel tempo, senza peggioramento significativo (Osanto 1992).
La neurotossicità a lungo termine del cisplatino è stata riportata nel 12%-68% dei pazienti trattati per cancro del testicolo. Tale neurotossicità causa parestesie periferiche, che sono particolarmente gravi alle piante dei piedi e che si associano a perdita della sensibilità vibratoria (Hansen 1989). Il fattore di rischio implicato nello sviluppo della neuropatia periferica è la dose cumulativa di cisplatino. Un altro specifico problema legato alla somministrazione di cisplatino è la ototossicità con danno cocleare. Una perdita della percezione delle alte frequenze è stata riscontrata in circa il 30% dei pazienti. Tuttavia, tale tossicità è spesso subclinica e ciò è legato al fatto che generalmente si verifica per frequenze sonore al di fuori del range dei toni convenzionali, il ricorso al supporto uditivo è richiesto raramente dopo dosi standard di cisplatino. Meno frequentemente la ototossicità è associata a tinnito. La ototossicità è irreversibile e la sua gravità è relata alla dose cumulativa di cisplatino (Pollera 1988). La tossicità cardiovascolare è stata riportata nei pazienti trattati per GCT: aumentata frequenza d’ipertensione diastolica (Hansen 1988), embolia polmonare (Bosl 1986), angina ed infarto miocardico (Vogelzang 1980; Meinardi 2000). Alcuni reports suggeriscono che l’ipercolesterolemia e l’obesità possono rappresentare fattori di rischio cardiovascolare a lungo termine (Raghavan 1992). La tossicità vascolare, più frequentemente sotto forma di fenomeno di Raynaud, è stata osservata come effetto tardivo del trattamento con bleomicina (10%-35% dei pazienti) (Strumberg 2002). Disfunzione erettile può essere associata al fenomeno di Raynaud come segno di microangiopatia (van Basten 1997). Si può verificare tossicità polmonare da bleomicina, ed è raramente letale ad una dose cumulativa inferiore a 400 unità (~1% dei pazienti sviluppa una fibrosi polmonare irreversibile).

7.3.2 Tossicità gonadica

Un effetto a lungo termine della chemioterapia a base di cisplatino è la tossicità sulla spermatogenesi (Petersen 1998). Tuttavia, il danno sulla spermatogenesi (azoospermia o oligospermia) ed elevati livelli di FSH sono frequentemente osservati nei pazienti alla diagnosi, prima di ogni trattamento (Petersen 1999). I fattori che potrebbero essere correlati alla funzione gonadica successiva sono rappresentati dalla conta degli spermi pre-trattamento e dalla dose cumulativa di cisplatino. Quest’ultima potrebbe influenzare la persistenza di disfunzioni delle cellule di Leydig, con aumento dei livelli sierici di FSH (nel 85% dei pazienti) nonostante i normali livelli di testosterone (Howell 1999). Questa insufficienza compensata è osservata fino a 60 mesi dopo la chemioterapia. In una review retrospettiva di 680 pazienti trattati con chemioterapia a base di cisplatino, 145 (21%) hanno potuto avere figli. Non vi è evidenza di un elevato rischio di malformazioni per i figli nati da pazienti con GCT (Senturia 1990).

7.3.3 Secondi tumori

Sono rari i secondi tumori nei pazienti con GCT trattati con chemioterapia. Tuttavia, il rischio relativo di leucemia secondaria è significativamente elevato (2.4-5.2) per questi pazienti (Bokemeyer 1995; Travis 1997). In alcuni casi, tali leucemie (abitualmente non-linfocitiche) sono associate all’uso prolungato di agenti alchilanti o all’impiego di radiazioni: si verificano più frequentemente dopo 5-7 anni, sono precedute da una fase pre-leucemica mielodisplastica ed hanno anomalie citogenetiche comuni dei cromosomi 5 e 7. Anche gli schemi contenenti etoposide sono associati con un rischio di leucemie acute secondarie, con una traslocazione 11q23 caratteristica e con un più breve periodo di latenza (2-4 anni) in contrasto con le leucemie associate ad alchilanti. L’incidenza di leucemia secondaria è correlata con la dose totale di etoposide: ed è 0.1% – 0.5% in pazienti che abbiano ricevuto una dose totale di 2000 mg/m2 (Nichols 1993; Boshoff 1995; Bajorin 1993b) e del 6% in pazienti che abbiano ricevuto una dose totale >3000 mg/m2 (Pedersen-Bjergaard 1991). La leucemia acuta si sviluppa nel 1,3% di tutti i pazienti che abbiano ricevuto una dose cumulativa mediana maggiore di 2400 mg/m2 (Kollmannsberger 1998). Comunque, il rischio di leucemie secondarie non deve far sottostimare l’alto tasso di guarigione indotto dai regimi contenenti etoposide e non deve indurre modifiche della strategia corrente standard. La sarcoidosi si verifica frequentemente nei pazienti con GCT (Toner 1990b): non è una sequela della terapia dal momento che si verifica prima o dopo la diagnosi di tumore a cellule germinali. Deve essere considerata quando compaiono noduli polmonari, infiltrati polmonari o adenopatie paratracheali in assenza di elevate concentrazioni dei markers sierici o nei casi di seminoma senza malattia retroperitoneale. In questi pazienti deve essere eseguita una biopsia.

8. FOLLOW-UP

8.1 Strategia generale

Gli obiettivi del follow-up nei pazienti trattati per GCT del testicolo sono i seguenti:

1-individuare la ripresa in una fase in cui il trattamento di salvataggio abbia le migliori probabilità di efficacia. Le riprese di malattia sono più frequenti entro i primi 2 anni, ma sono documentate recidive tardive in una piccola percentuale di pazienti: si raccomanda un follow-up a lungo termine con marker, esame fisico ed esami radiologici(Gerl 1997);

2- monitorare e trattare le tossicità tardive relate alla terapia;

3- diagnosticare il tumore germinale controlaterale ;

4- individuare secondi tumori .

Il follow-up si basa sulla tipologia e sulla probabilità di ripresa dopo trattamento primario in accordo allo stadio ed alla istologia. Ci sono dati insufficienti provenienti da studi randomizzati a riguardo delle strategie di follow-up più efficaci nell’individuare la ripresa di malattia; la cadenza ottimale degli esami radiologici, la frequenza dell’esame fisico e della determinazione dei livelli di markers sierici devono essere ulteriormente valutati.

Linee-guida essenziali per il follow-up clinico, biochimico e radiologico sono state riportate dall’ESMO (ESMO 2001).

8.1.1 Follow- up dopo trattamento per tumori seminoma

Stadio I

Rx torace ed esame clinico ogni 1-3 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi fino al compimento del quinto anno. La TC pelvica può essere indicata nei pazienti trattati con “paraortic strip” agli anni 1, 2 e 5. I markers tumorali devono essere ripetuti in occasione di ogni visita di follow-up.

Malattia metastatica

Se la TC dopo trattamento è normale: il follow-up deve essere effettuato come nello stadio I. Se la TC dopo trattamento mostra reperti patologici: la TC dovrebbe essre ripetuta ogni 6 mesi fino al ripristino di condizioni di normalità o alla stabilizzazione dei reperti alterati. I markers tumorali devono essere ripetuti in occasione di ogni visita di follow-up.

8.1.2 Follow up dopo trattamento per tumori non seminoma

Pazienti sottoposti a sorveglianza

Esame fisico, Rx torace e markers tumorali devono essere ripetuti ogni mese durante il primo anno, ogni due mesi durante il secondo,ogni 3 mesi durante il terzo anno, infine ogni 6 mesi fino al compimento del quinto anno. La TC dovrebbe essere effettuata dopo 3, 6, 9, 12 e 24 mesi.

Pazienti dopo chemioterapia

Esame clinico, Rx torace e markers tumorali devono essere ripetuti ogni 2 mesi per i primi due anni, ogni 3 mesi nel corso del secondo anno, ogni 6 mesi fino al compimento del quinto anno e infine a cadenza annuale.

INDICE

 

Alexandre J, Fizazi K, Mahe C, Culine S, Droz JP, Theodore C, et al. Stage I non-seminomatous germ-cell tumours of the testis: identification of a subgroup of patients with a very low risk of relapse. Eur J Cancer 2001; 37: 576-582 [Medline]

Bajorin D, Katz A, Chan E, Geller N, Vogelzang N, Bosl GJ. Comparison of criteria for assigning germ cell tumor patients to “good risk” and “poor risk” studies. J Clin Oncol 1988; 6: 786-792 [Medline]

Bajorin DF, Geller NL, Weisen SF, Bosl GJ. Two-drug therapy in patients with metastatic germ cell tumors. Cancer 1991; 67: 28-32 [Medline]

Bajorin DF, Motzer RJ, Rodriguez E, Murphy B, Bosl GJ. Acute nonlymphocytic leukemia in germ cell tumor patients treated with etoposide-containing chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1993b; 85: 60-62 [Medline]

Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister DG, Mazumdar M, Motzer RJ, Scher HI, et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multiinstitutional study. J Clin Oncol 1993a; 11: 598-606 [Medline]

Bamberg M, Schmidberger H, Meisner C, Classen J, Souchon R, Weinknecht S, et al. Radiotherapy for stages I and IIA/B testicular seminoma. Int J Cancer 1999; 83: 823-827 [Medline]

Baniel J, Foster RS, Gonin R, Messemer JE, Donohue JP, Einhorn LH. Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1170-1176 [Medline]

Battifora H, Sheibani K, Tubbs RR, Kopinski MI, Sun TT. Antikeratin antibodies in tumor diagnosis. Distinction between seminoma and embryonal carcinoma. Cancer 1984; 54: 843-848 [Medline]

Bernstein L, et al. Germ cell, trophoblastic and other ggonadal neoplasms ICCC X, in Ries LAG et al. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER program 1975-1995, National Cancer Institute, SEER Program. Bethesda, MD: NIH Pub. No. 99-4649. 1999 [Medline]

Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Esteve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 study. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5 [Medline]

Birch R, Williams S, Cone A, Einhorn L, Roark P, Turner S, et al. Prognostic factors for favorable outcome in disseminated germ cell tumors. J Clin Oncol 1986; 4: 400-407 [Medline]

Bokemeyer C, Schmoll HJ. Treatment of testicular cancer and the development of secondary malignancies. J Clin Oncol 1995; 13: 283-292 [Medline]

Boshoff C, Begent RH, Oliver RT, Rustin GJ, Newlands ES, Andrews R, et al. Secondary tumours following etoposide containing therapy for germ cell cancer. Ann Oncol 1995; 6: 35-40 [Medline]

Bosl GJ, Gluckman R, Geller NL, Golbey RB, Whitmore WFJ, Herr H, et al. VAB-6: an effective chemotherapy regimen for patients with germ-cell tumors. J Clin Oncol 1986; 4: 1493-1499 [Medline]

Bosl GJ, Vogelzang NJ, Goldman A, Fraley EE, Lange PH, Levitt SH, et al. Impact of delay in diagnosis on clinical stage of testicular cancer. Lancet 1981; 2: 970-973 [Medline]

Brown LM, Pottern LM, Hoover RN. Prenatal and perinatal risk factors for testicular cancer. Cancer Res 1986; 46: 4812-4816 [Medline]

Brown LM, Pottern LM, Hoover RN. Testicular cancer in young men: the search for causes of the epidemic increase in the United States. J Epidemiol Community Health 1987; 41: 349-354 [Medline]

Capelouto CC, Clark PE, Ransil BJ, Loughlin KR. A review of scrotal violation in testicular cancer: is adjuvant local therapy necessary? J Urol 1995; 153: 981-985 [Medline]

Chaganti RS, Houldsworth J. Genetics and biology of adult human male germ cell tumors. Cancer Res 2000; 60: 1475-1482 [Medline]

Chevreau C, Droz JP, Pico JL, Biron P, Kerbrat P, Cure H, et al. Early intensified chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in first line treatment of poor risk non-seminomatous germ cell tumours. Preliminary results of a French randomized trial. Eur Urol 1993; 23: 213-217 [Medline]

Coleman MP, Babb P, Daniecki P, et al. Cancer survival trends in England and Wales, 1971-1995: deprivation and NHS region. Studies in medical and population subjects No. 61. London: The Stationary Office. 1999 [Medline]

Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, Esteve J, Sant M, Storm H, et al. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5:V128-V149 [Medline]

Coogan CL, Hejase MJ, Wahle GR, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R, et al. Nerve sparing post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for advanced testicular cancer. J Urol 1996; 156: 1656-1658 [Medline]

Culine S, Droz JP. Optimal management of residual mass after chemotherapy in advanced seminoma: there is time for everything. J Clin Oncol 1996; 14: 2884-2885 [Medline]

Culine S, Kebrat P, Bouzy J, Theodore C, Biron P, Chevreau L, et al. The optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic non seminomatous germ cell tumors (MNSGCT) is 3 cycles of bleomycin, etoposide and cisplatin: mature results of a randomized trial. Proc ASCO 2003; 22: 382 [Medline]

Culine S, Kerbrat P, Bouzy J, Theodore C, Biron P, Geoffrois L, et al. Are 3 Cycles of Bleomycin, Etoposide and Cisplatin (3BEP) or 4 Cycles of Etoposide and Cisplatin (4EP) Equivalent Regimens for Patients (pts) with Good-Risk Metastatic Non Seminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT) ? Preliminary Results of a Randomized Trial (Meeting abstract). Proc ASCO 1999; 18: 309a [Medline]

Cullen MH, Parkinson MC, Fossa SD, Kaye SB, Horwich AH, Harland SJ, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14: 1106-1113 [Medline]

Czene K, Lichtenstein P, Hemminki K. Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database. Int J Cancer 2002; 99: 260-266 [Medline]

Davis BE, Herr HW, Fair WR, Bosl GJ. The management of patients with nonseminomatous germ cell tumors of the testis with serologic disease only after orchiectomy. J Urol 1994; 152: 111-113 [Medline]

de Wit R, Stoter G, Kaye SB, Sleijfer DT, Jones WG, ten Bokkel H, et al. Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 1837-1843 [Medline]

de Wit R, Stoter G, Sleijfer DT, Kaye SB, De Mulder PH, ten Bokkel H, et al. Four cycles of BEP versus an alternating regime of PVB and BEP in patients with poor-prognosis metastatic testicular non-seminoma; a randomised study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Br J Cancer 1995; 71: 1311-1314 [Medline]

Depue RH, Pike MC, Henderson BE. Estrogen exposure during gestation and risk of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 1983; 71: 1151-1155 [Medline]

deWit R, Roberts JT, Wilkinson P, deMulder P, Mead GM, Fossa SD, et al. Is 3BEP Equivalent to 3BEP-1EP in Good Prognosis Germ Cell Cancer? An EORTC/MRC Phase III Study (Meeting abstract). Proc ASCO 1999; 18: 309a [Medline]

Dickman PW, Hakulinen T, Luostarinen T, Pukkala E, Sankila R, Soderman B, et al. Survival of cancer patients in Finland 1955-1994. Acta Oncol 1999; 38 Suppl 12: 1-103 [Medline]

Dieckmann KP, Becker T, Jonas D, Bauer HW. Inheritance and testicular cancer. Arguments based on a report of 3 cases and a review of the literature. Oncology 1987; 44: 367-377 [Medline]

Dieckmann KP, Krain J, Kuster J, Bruggeboes B. Adjuvant carboplatin treatment for seminoma clinical stage I. J Cancer Res Clin Oncol 1996; 122: 63-66 [Medline]

Dixon RJ, Moore RA, Editors. Atlas of Tumor Pathology. Fascicle 31B – section 8. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology. 1952 [Medline]

Donohue JP, Einhorn LH, Williams SD. Is adjuvant chemotherapy following retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous testis cancer necessary? Urol Clin North Am 1980; 7: 747-756 [Medline]

Donohue JP, Foster RS. Retroperitoneal lymphadenectomy in staging and treatment. The development of nerve-sparing techniques. Urol Clin North Am 1998; 25: 461-468 [Medline]

Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R. Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer (1965 to 1989): modifications of technique and impact on ejaculation. J Urol 1993; 149: 237-243 [Medline]

Droz JP, van Oosterom AT. Treatment options in clinical stage I non-seminomatous germ cell tumours of the testis: a wager on the future? A review. Eur J Cancer 1993; 29A: 1038-1044 [Medline]

Duchesne GM, Aass N, Mead GM, Fossa SD, Oliver RT, Horwich A, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma–a diminishing role. MRC Testicular Tumour Working Party. Eur J Cancer 1997; 33: 829-835 [Medline]

Dunphy CH, Ayala AG, Swanson DA, Ro JY, Logothetis C. Clinical stage I nonseminomatous and mixed germ cell tumors of the testis. A clinicopathologic study of 93 patients on a surveillance protocol after orchiectomy alone. Cancer 1988; 62: 1202-1206 [Medline]

Einhorn LH, Stender MJ, Williams SD. Phase II trial of gemcitabine in refractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1999; 17: 509-511 [Medline]

Einhorn LH, Williams SD, Loehrer PJ, Birch R, Drasga R, Omura G, et al. Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Group protocol. J Clin Oncol 1989; 7: 387-391 [Medline]

Einhorn LH, Williams SD, Mandelbaum I, Donohue JP. Surgical resection in disseminated testicular cancer following chemotherapeutic cytoreduction. Cancer 1981; 48: 904-908 [Medline]

Einhorn LH. Treatment of testicular cancer: a new and improved model. J Clin Oncol 1990; 8: 1777-1781 [Medline]

ENCR. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.2 (1999). Lyon. 2001 [Medline]

ESMO. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular seminoma. Ann Oncol 2001; 12: 1217-1218 [Medline]

Faroy-Menciere B, Deschamps F. [Relationships between occupational exposure and cancer of the testis]. Ann Med Interne (Paris) 2002; 153: 89-96 [Medline]

Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. Lyon: IARC Press. IARC Cancer Base No. 5. 2001 [Medline]

Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, Germa-Lluch JR, Bouzy J, Ragan D, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy–results from an international study group. J Clin Oncol 2001; 19: 2647-2657 [Medline]

Fossa SD, de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, De Mulder PH, Mead GM, et al. Quality of life in good prognosis patients with metastatic germ cell cancer: a prospective study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J Clin Oncol 2003b; 21: 1107-1118 [Medline]

Fossa SD, Horwich A, Russell JM, Roberts JT, Cullen MH, Hodson NJ, et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol 1999; 17: 1146-1154 [Medline]

Fossa SD, Jones WG, Stenning SP. Quality of life (QL) after radiotherapy (RT) for stage I seminoma: results from a randomised trial of two RT schedules (MRC TE18). Proc ASCO 2002; 21: 188a [Medline]

Fossa SD, Klepp O, Ous S, Lien HH, Stenwig AE, Abyholm T, et al. Unilateral retroperitoneal lymph node dissection in patients with non-seminomatous testicular tumor in clinical stage I. Eur Urol 1984; 10: 17-23 [Medline]

Fossa SD, Qvist H, Stenwig AE, Lien HH, Ous S, Giercksky KE. Is postchemotherapy retroperitoneal surgery necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses? J Clin Oncol 1992; 10: 569-573 [Medline]

Fossa SD. Management of clinical stage I seminoma. Am Soc Clin Oncol- Educational Book. Alexandria, VA: MC Perry (ed). 2003a; 131-135 [Medline]

Foster RS, Donohue JP. Surgical treatment of clinical stage A nonseminomatous testis cancer. Semin Oncol 1992; 19: 166-170 [Medline]

Foster RS, McNulty A, Rubin LR, Bennett R, Rowland RG, Sledge GW, et al. The fertility of patients with clinical stage I testis cancer managed by nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 1994; 152: 1139-1142 [Medline]

Fox EP, Weathers TD, Williams SD, Loehrer PJ, Ulbright TM, Donohue JP, et al. Outcome analysis for patients with persistent nonteratomatous germ cell tumor in postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissections. J Clin Oncol 1993; 11: 1294-1299 [Medline]

Freedman LS, Parkinson MC, Jones WG, Oliver RT, Peckham MJ, Read G, et al. Histopathology in the prediction of relapse of patients with stage I testicular teratoma treated by orchidectomy alone. Lancet 1987; 2: 294-298 [Medline]

Gatta G, Capocaccia R, De Angelis R, Stiller C, Coebergh JW. Cancer survival in European adolescents and young adults. Eur J Cancer 2003b; 39: 2600-2610 [Medline]

Gatta G, Corazziari I, Magnani C, Peris-Bonet R, Roazzi P, Stiller C. Childhood cancer survival in Europe. Ann Oncol 2003a; 14 Suppl 5:V119-V127 [Medline]

Gelderman WA, Schraffordt KH, Sleijfer DT, Oosterhuis JW, Van der Heide JN, Mulder NH, et al. Results of adjuvant surgery in patients with stage III and IV nonseminomatous testicular tumors after cisplatin-vinblastine-bleomycin chemotherapy. J Surg Oncol 1988; 38: 227-232 [Medline]

Gels ME, Hoekstra HJ, Sleijfer DT, Marrink J, de Bruijn HW, Molenaar WM, et al. Detection of recurrence in patients with clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors and consequences for further follow-up: a single-center 10-year experience. J Clin Oncol 1995; 13: 1188-1194 [Medline]

Gerl A, Clemm C, Schmeller N, Hentrich M, Lamerz R, Wilmanns W. Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 1997; 8: 41-47 [Medline]

Giwercman A, Berthelsen JG, Rorth M, Bertelsen A, Skakkebaek NE. Localized irradiation of testes with carcinoma in situ: effects on Leydig cell function and eradication of malignant germ cells in 20 patients. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 596-603 [Medline]

Gregory C, Peckham MJ. Results of radiotherapy for stage II testicular seminoma. Radiother Oncol 1986; 6: 285-292 [Medline]

Hanks GE, Herring DF, Kramer S. Patterns of care outcome studies: results of the national practice in seminoma of the testis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7: 1413-1417 [Medline]

Hansen SW, Groth S, Daugaard G, Rossing N, Rorth M. Long-term effects on renal function and blood pressure of treatment with cisplatin, vinblastine, and bleomycin in patients with germ cell cancer. J Clin Oncol 1988; 6: 1728-1731 [Medline]

Hansen SW, Helweg-Larsen S, Trojaborg W. Long-term neurotoxicity in patients treated with cisplatin, vinblastine, and bleomycin for metastatic germ cell cancer. J Clin Oncol 1989; 7: 1457-1461 [Medline]

Harding MJ, Brown IL, MacPherson SG, Turner MA, Kaye SB. Excision of residual masses after platinum based chemotherapy for non-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 1689-1694 [Medline]

Haughey BP, Graham S, Brasure J, Zielezny M, Sufrin G, Burnett WS. The epidemiology of testicular cancer in upstate New York. Am J Epidemiol 1989; 130: 25-36 [Medline]

Heidenreich A, Sesterhenn IA, Moul JW. Prognostic risk factors in low stage testicular germ cell tumors: unanswered questions regarding clinically useful prognosticators for extratesticular disease. Cancer 1997; 79: 1641-1645 [Medline]

Heidenreich A, Weissbach L, Holtl W, Albers P, Kliesch S, Kohrmann KU, et al. Organ sparing surgery for malignant germ cell tumor of the testis. J Urol 2001; 166: 2161-2165 [Medline]

Henderson BE, Benton B, Jing J, Yu MC, Pike MC. Risk factors for cancer of the testis in young men. Int J Cancer 1979; 23: 598-602 [Medline]

Herr HW, Sheinfeld J, Puc HS, Heelan R, Bajorin DF, Mencel P, et al. Surgery for a post-chemotherapy residual mass in seminoma. J Urol 1997; 157: 860-862 [Medline]

Hinton S, Catalano P, Einhorn LH, Loehrer PJS, Kuzel T, Vaughn D, et al. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors (E9897): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2002; 20: 1859-1863 [Medline]

Horwich A, Alsanjari N, A’Hern R, Nicholls J, Dearnaley DP, Fisher C. Surveillance following orchidectomy for stage I testicular seminoma. Br J Cancer 1992; 65: 775-778 [Medline]

Horwich A, Norman A, Fisher C, Hendry WF, Nicholls J, Dearnaley DP. Primary chemotherapy for stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol 1994; 151: 72-77 [Medline]

Horwich A, Sleijfer DT, Fossa SD, Kaye SB, Oliver RT, Cullen MH, et al. Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a Multiinstitutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol 1997; 15: 1844-1852 [Medline]

Howell SJ, Radford JA, Ryder WD, Shalet SM. Testicular function after cytotoxic chemotherapy: evidence of Leydig cell insufficiency. J Clin Oncol 1999; 17: 1493-1498 [Medline]

ICD-O. ICD-O. International Classification of Diseases for Oncology. Fritz A, Percy C, Jack A, Shanmugaratnam K, Sobin L, Parkin DM, Whelan S, editors. 3rd ed. Geneva: World Health Organization. 2000 [Medline]

IGCCCG. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 594-603 [Medline]

Izquierdo MA, Van d, V, Van Ark-Otte J, Rubio G, Germa-Lluch JR, Ueda R, et al. Differential expression of the c-kit proto-oncogene in germ cell tumours. J Pathol 1995; 177: 253-258 [Medline]

Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G, Hansen J, Olsen JH, Skakkebaek NE, et al. Risk of testicular cancer in men with abnormal semen characteristics: cohort study. BMJ 2000; 321: 789-792 [Medline]

Janetschek G. Laposcopic retroperitoneal lymph node dissection: evolution of a new technique. World J Urol 2000; 18: 267-271 [Medline]

Kaye SB, Mead GM, Fossa S, Cullen M, deWit R, Bodrogi I, et al. Intensive induction-sequential chemotherapy with BOP/VIP-B compared with treatment with BEP/EP for poor-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell tumor: a Randomized Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer study. J Clin Oncol 1998; 16: 692-701 [Medline]

Klein FA, Pollack MS, Sogani PC, Whitmore WF, Jr. Father-son testicular (teratocarcinoma) malignancy. Urology 1983; 22: 281-283 [Medline]

Klepp O, Olsson AM, Henrikson H, Aass N, Dahl O, Stenwig AE, et al. Prognostic factors in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: multivariate analysis of a prospective multicenter study. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. J Clin Oncol 1990; 8: 509-518 [Medline]

Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP, Harstrick A, Hartmann JT, Biron P, et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 1998; 16: 3386-3391 [Medline]

Kollmannsberger C, Rick O, Derigs HG, Schleucher N, Schoffski P, Beyer J, et al. Activity of oxaliplatin in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2002; 20: 2031-2037 [Medline]

Lange PH, Narayan P, Fraley EE. Fertility issues following therapy for testicular cancer. Semin Urol 1984; 2: 264-274 [Medline]

Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK, Albers P, Ulbright TM, Donohue JP. Identification of clinical stage A nonseminomatous testis cancer patients at extremely low risk for metastatic disease: a combined approach using quantitive immunohistochemical, histopathologic, and radiologic assessment. J Clin Oncol 1998; 16: 261-268 [Medline]

Leibovitch I, Little JSJ, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R, Donohue JP. Delayed orchiectomy after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1996; 155: 952-954 [Medline]

Little JSJ, Foster RS, Ulbright TM, Donohue JP. Unusual neoplasms detected in testis cancer patients undergoing post-chemotherapy retroperitoneal lymphadenectomy. J Urol 1994; 152: 1144-1149 [Medline]

Loehrer PJS, Gonin R, Nichols CR, Weathers T, Einhorn LH. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998; 16: 2500-2504 [Medline]

Loehrer PJS, Hui S, Clark S, Seal M, Einhorn LH, Williams SD, et al. Teratoma following cisplatin-based combination chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: a clinicopathological correlation. J Urol 1986; 135: 1183-1189 [Medline]

Loehrer PJS, Johnson D, Elson P, Einhorn LH, Trump D. Importance of bleomycin in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 1995; 13: 470-476 [Medline]

Manivel JC, Jessurun J, Wick MR, Dehner LP. Placental alkaline phosphatase immunoreactivity in testicular germ-cell neoplasms. Am J Surg Pathol 1987; 11: 21-29 [Medline]

Mason BR, Kearsley JH. Radiotherapy for stage 2 testicular seminoma: the prognostic influence of tumor bulk. J Clin Oncol 1988; 6: 1856-1862 [Medline]

Meinardi MT, Gietema JA, van der Graaf WT, van Veldhuisen DJ, Runne MA, Sluiter WJ, et al. Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 1725-1732 [Medline]

Micheli A, Francisci S, Krogh V, Rossi AG, Crosignani P. Cancer prevalence in Italian cancer registry areas: the ITAPREVAL study. ITAPREVAL Working Group. Tumori 1999; 85: 309-369 [Medline]

Miller KD, Loehrer PJ, Gonin R, Einhorn LH. Salvage chemotherapy with vinblastine, ifosfamide, and cisplatin in recurrent seminoma. J Clin Oncol 1997; 15: 1427-1431 [Medline]

Morgentaler A, Garnick MB, Richie JP. Metastatic testicular teratoma invading the inferior vena cava. J Urol 1988; 140: 149-150 [Medline]

Motzer RJ, Bajorin DF, Schwartz LH, Hutter HS, Bosl GJ, Scher HI, et al. Phase II trial of paclitaxel shows antitumor activity in patients with previously treated germ cell tumors. J Clin Oncol 1994; 12: 2277-2283 [Medline]

Motzer RJ, Cooper K, Geller NL, Bajorin DF, Dmitrovsky E, Herr H, et al. The role of ifosfamide plus cisplatin-based chemotherapy as salvage therapy for patients with refractory germ cell tumors. Cancer 1990; 66: 2476-2481 [Medline]

Motzer RJ, Green G, McCaffrey J, Bajorin DF, Bosl GJ, Sheinfeld J, et al. Paclitaxel (T), ifosfamide (I), and cisplatin (P) as first-line salvage therapy for relapsed germ cell tumor (GCT) patients with favourable prognostic features. Proc ASCO 1998; 17: 322a [Medline]

Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ, Bajorin DF, Amsterdam A, Vlamis V. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors: treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol 1996; 14: 1098-1105 [Medline]

Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, Bains M, Mariani T, Bacik J, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2413-2418 [Medline]

Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, Bajorin DF, Bosl GJ, Herr H, et al. Etoposide and cisplatin adjuvant therapy for patients with pathologic stage II germ cell tumors. J Clin Oncol 1995; 13: 2700-2704 [Medline]

Moul JW, McCarthy WF, Fernandez EB, Sesterhenn IA. Percentage of embryonal carcinoma and of vascular invasion predicts pathological stage in clinical stage I nonseminomatous testicular cancer. Cancer Res 1994; 54: 362-364 [Medline]

Narayan P, Lange PH, Fraley EE. Ejaculation and fertility after extended retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer. J Urol 1982; 127: 685-688 [Medline]

Nichols CR, Breeden ES, Loehrer PJ, Williams SD, Einhorn LH. Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide: review of serial germ cell tumor protocols. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 36-40 [Medline]

Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, Vogelzang NJ, Einhorn LH, Loehrer PJ. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1998; 16: 1287-1293 [Medline]

Nichols CR, Loehrer PJ, Einhorn LH, Propert K, Vogelzang NJ, Crawford ED, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide and bleomycin (PVP16B) or etoposide, ifosfamide and cisplatin (VIP) in advanced stage germ cell tumors; an intergroup trial (Meeting abstract). Proc ASCO 1995; 14: 239 [Medline]

Nichols CR, Williams SD, Loehrer PJ, Greco FA, Crawford ED, Weetlaufer J, et al. Randomized study of cisplatin dose intensity in poor-risk germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Group and Southwest Oncology Group protocol. J Clin Oncol 1991; 9: 1163-1172 [Medline]

Nicolai N, Pizzocaro G. A surveillance study of clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: 10-year followup. J Urol 1995; 154: 1045-1049 [Medline]

Niewald M, Waziri A, Walter K, Nestle U, Schnabel K, Humke U. Low-dose radiotherapy for stage I seminoma: early results. Radiother Oncol 1995; 37: 164-166 [Medline]

Oliver RT, Edmonds PM, Ong JY, Ostrowski MJ, Jackson AW, Baille-Johnson H, et al. Pilot studies of 2 and 1 course carboplatin as adjuvant for stage I seminoma: should it be tested in a randomized trial against radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 3-8 [Medline]

Osanto S, Bukman A, Van Hoek F, Sterk PJ, De Laat JA, Hermans J. Long-term effects of chemotherapy in patients with testicular cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 574-579 [Medline]

Ozols RF, Ihde DC, Linehan WM, Jacob J, Ostchega Y, Young RC. A randomized trial of standard chemotherapy v a high-dose chemotherapy regimen in the treatment of poor prognosis nonseminomatous germ-cell tumors. J Clin Oncol 1988; 6: 1031-1040 [Medline]

Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in five continents. Lyon: International Agency for Research on Cancer. Vol. VIII. IARC Scient. Publ. No. 155. 2002 [Medline]

Pedersen-Bjergaard J, Daugaard G, Hansen SW, Philip P, Larsen SO, Rorth M. Increased risk of myelodysplasia and leukaemia after etoposide, cisplatin, and bleomycin for germ-cell tumours. Lancet 1991; 338: 359-363 [Medline]

Petersen PM, Giwercman A, Skakkebaek NE, Rorth M. Gonadal function in men with testicular cancer. Semin Oncol 1998; 25: 224-233 [Medline]

Petersen PM, Skakkebaek NE, Vistisen K, Rorth M, Giwercman A. Semen quality and reproductive hormones before orchiectomy in men with testicular cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 941-947 [Medline]

Pollera CF, Marolla P, Nardi M, Ameglio F, Cozzo L, Bevere F. Very high-dose cisplatin-induced ototoxicity: a preliminary report on early and long-term effects. Cancer Chemother Pharmacol 1988; 21: 61-64 [Medline]

Pont J, Albrecht W, Postner G, Sellner F, Angel K, Holtl W. Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 1996; 14: 441-448 [Medline]

Puc HS, Heelan R, Mazumdar M, Herr H, Scheinfeld J, Vlamis V, et al. Management of residual mass in advanced seminoma: results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 1996; 14: 454-460 [Medline]

Raghavan D, Cox K, Childs A, Grygiel J, Sullivan D. Hypercholesterolemia after chemotherapy for testis cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 1386-1389 [Medline]

Rassweiler JJ, Seemann O, Henkel TO, Stock C, Frede T, Alken P. Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ cell tumors: indications and limitations. J Urol 1996; 156: 1108-1113 [Medline]

Read G, Cullen MH, Parkinson MC, Horwich A, Kaye SB, Cook PA. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10: 1762-1768 [Medline]

Read G, Johnston RJ. Short duration radiotherapy in stage I seminoma of the testis: preliminary results of a prospective study. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1993; 5: 364-366 [Medline]

Richie JP, Kantoff PW. Is adjuvant chemotherapy necessary for patients with stage B1 testicular cancer? J Clin Oncol 1991; 9: 1393-1396 [Medline]

Rorth M, Jacobsen GK, von der M, Madsen EL, Nielsen OS, Pedersen M, et al. Surveillance alone versus radiotherapy after orchiectomy for clinical stage I nonseminomatous testicular cancer. Danish Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 1991; 9: 1543-1548 [Medline]

Rosti G, Pico JL, Wandt H, Koza V, Salvioni R, Theodore C, et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumors (GCT); first results of a prospective randomised trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc ASCO 2002; 21: 180a [Medline]

Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16: 702-706 [Medline]

Scher H, Bosl G, Geller N, Cirrincione C, Whitmore W, Golbey R. Impact of symptomatic interval on prognosis of patients with stage III testicular cancer. Urology 1983; 21: 559-561 [Medline]

Senturia YD, Peckham CS. Children fathered by men treated with chemotherapy for testicular cancer. Eur J Cancer 1990; 26: 429-432 [Medline]

Sesterhenn IA, Weiss RB, Mostofi FK, Stablein DM, Rowland RG, Falkson G, et al. Prognosis and other clinical correlates of pathologic review in stage I and II testicular carcinoma: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Clin Oncol 1992; 10: 69-78 [Medline]

Sheinfeld J, Rabbani F, Mohseni H, Herr H, Bajorin D, Motzer R, et al. Elevated ([Up Arrow]) Serum Tumor Markers (STM) Prior to 1[deg] RPLND Predicts Clinical Outcome and Requirements for Systemic Chemotherapy in Patients with PN1, N2 and N3 Nonseminomatous Germ Cell Tumor (NSGCT) (Meeting abstract). Proc ASCO 1999; 18: 308a [Medline]

Shu XO, Nesbit ME, Buckley JD, Krailo MD, Robinson LL. An exploratory analysis of risk factors for childhood malignant germ-cell tumors: report from the Childrens Cancer Group (Canada, United States). Cancer Causes Control 1995; 6: 187-198 [Medline]

Skakkebaek NE, Berthelsen JG, Muller J. Carcinoma-in-situ of the undescended testis. Urol Clin North Am 1982; 9: 377-385 [Medline]

Sogani PC, Perrotti M, Herr HW, Fair WR, Thaler HT, Bosl G. Clinical stage I testis cancer: long-term outcome of patients on surveillance. J Urol 1998; 159: 855-858 [Medline]

Sont WN, Zielinski JM, Ashmore JP, Jiang H, Krewski D, Fair ME, et al. First analysis of cancer incidence and occupational radiation exposure based on the National Dose Registry of Canada. Am J Epidemiol 2001; 153: 309-318 [Medline]

Spears WT, Morphis JG, Lester SG, Williams SD, Einhorn LH. Brain metastases and testicular tumors: long-term survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 22: 17-22 [Medline]

Spermon JR, De Geus-Oei LF, Kiemeney LA, Witjes JA, Oyen WJ. The role of (18)fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in initial staging and re-staging after chemotherapy for testicular germ cell tumours. BJU Int 2002; 89: 549-556 [Medline]

Stewart BW, Kleihus P, Editors. World Cancer Report. Lyon: IARC Press. 2003 [Medline]

Steyerberg EW, Keizer HJ, Fossa SD, Sleijfer DT, Bajorin DF, Donohue JP, et al. Resection of residual retroperitoneal masses in testicular cancer: evaluation and improvement of selection criteria. The ReHiT study group. Re-analysis of histology in testicular cancer. Br J Cancer 1996; 74: 1492-1498 [Medline]

Strader CH, Weiss NS, Daling JR, Karagas MR, McKnight B. Cryptorchism, orchiopexy, and the risk of testicular cancer. Am J Epidemiol 1988a; 127: 1013-1018 [Medline]

Strader CH, Weiss NS, Daling JR. Vasectomy and the incidence of testicular cancer. Am J Epidemiol 1988b; 128: 56-63 [Medline]

Strumberg D, Brugge S, Korn MW, Koeppen S, Ranft J, Scheiber G, et al. Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin-based chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol 2002; 13: 229-236 [Medline]

Sturgeon JF, Jewett MA, Alison RE, Gospodarowicz MK, Blend R, Herman S, et al. Surveillance after orchidectomy for patients with clinical stage I nonseminomatous testis tumors. J Clin Oncol 1992; 10: 564-568 [Medline]

Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin North Am 1980; 7: 757-764 [Medline]

Sujka SK, Huben RP. Clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of testis. Observation vs retroperitoneal lymph node dissection. Urology 1991; 38: 29-31 [Medline]

Sweeney CJ, Hermans BP, Heilman DK, Foster RS, Donohue JP, Einhorn LH. Results and outcome of retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I embryonal carcinoma–predominant testis cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 358-362 [Medline]

Swerdlow AJ, Huttly SR, Smith PG. Testicular cancer and antecedent diseases. Br J Cancer 1987; 55: 97-103 [Medline]

Swerdlow AJ, Stiller CA, Wilson LM. Prenatal factors in the aetiology of testicular cancer: an epidemiological study of childhood testicular cancer deaths in Great Britain, 1953-73. J Epidemiol Community Health 1982; 36: 96-101 [Medline]

Tait D, Peckham MJ, Hendry WF, Goldstraw P. Post-chemotherapy surgery in advanced non-seminomatous germ-cell testicular tumours: the significance of histology with particular reference to differentiated (mature) teratoma. Br J Cancer 1984; 50: 601-609 [Medline]

Thomas GM, Rider WD, Dembo AJ, Cummings BJ, Gospodarowicz M, Hawkins NV, et al. Seminoma of the testis: results of treatment and patterns of failure after radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8: 165-174 [Medline]

Tiffany P, Morse MJ, Bosl G, Vaughan EDJ, Sogani PC, Herr HW, et al. Sequential excision of residual thoracic and retroperitoneal masses after chemotherapy for stage III germ cell tumors. Cancer 1986; 57: 978-983 [Medline]

Toledano MB, Hansell AL, Jarup L, Quinn M, Jick S, Elliott P. Temporal trends in orchidopexy, Great Britain, 1992-1998. Environ Health Perspect 2003; 111: 129-132 [Medline]

Toner GC, Bosl GJ. Sarcoidosis, “Sarcoid-like lymphadenopathy,” and testicular germ cell tumors. Am J Med 1990b; 89: 651-656 [Medline]

Toner GC, Panicek DM, Heelan RT, Geller NL, Lin SY, Bajorin D, et al. Adjunctive surgery after chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: recommendations for patient selection. J Clin Oncol 1990a; 8: 1683-1694 [Medline]

Travis LB, Curtis RE, Storm H, Hall P, Holowaty E, Van Leeuwen FE, et al. Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1429-1439 [Medline]

UICC. UICC (International Union Against Cancer). TNM classification of malignant tumours. Sobin LH, Wittekind Ch, editors. 6th ed. New York, Chichester, weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto: Wiley-Liss. 2002 [Medline]

van Basten JP, Hoekstra HJ, van Driel MF, Koops HS, Droste JH, Jonker-Pool G, et al. Sexual dysfunction in nonseminoma testicular cancer patients is related to chemotherapy-induced angiopathy. J Clin Oncol 1997; 15: 2442-2448 [Medline]

Van den Eeden SK, Weiss NS, Strader CH, Daling JR. Occupation and the occurrence of testicular cancer. Am J Ind Med 1991; 19: 327-337 [Medline]

Van Leeuwen FE, Stiggelbout AM, van den Belt-Dusebout AW, Noyon R, Eliel MR, van Kerkhoff EH, et al. Second cancer risk following testicular cancer: a follow-up study of 1,909 patients. J Clin Oncol 1993; 11: 415-424 [Medline]

Vergouwe Y, Steyerberg EW, Eijkemans MJ, Albers P, Habbema JD. Predictors of occult metastasis in clinical stage I nonseminoma: a systematic review. J Clin Oncol 2003; 21: 4092-4099 [Medline]

Vogelzang NJ, Fraley EE, Lange PH, Torkelson J, Levitt S, Kennedy BJ. Stage II nonseminomatous testicular cancer: a 10-year experience. J Clin Oncol 1983; 1: 171-178 [Medline]

Vogelzang NJ, Frenning DH, Kennedy BJ. Coronary artery disease after treatment with bleomycin and vinblastine. Cancer Treat Rep 1980; 64: 1159-1160 [Medline]

von der Maase H, Giwercman A, Muller J, Skakkebaek NE. Management of carcinoma-in-situ of the testis. Int J Androl 1987; 10: 209-220 [Medline]

von der Maase H, Specht L, Jacobsen GK, Jakobsen A, Madsen EL, Pedersen M, et al. Surveillance following orchidectomy for stage I seminoma of the testis. Eur J Cancer 1993; 29A: 1931-1934 [Medline]

von Eyben FE, Skude G, Fossa SD, Klepp O, Bormer O. Serum lactate dehydrogenase (S-LDH) and S-LDH isoenzymes in patients with testicular germ cell tumors. Mol Gen Genet 1983; 189: 326-333 [Medline]

Vugrin D, Whitmore W, Cvitkovic E, Grabstald H, Sogani P, Golbey RB. Adjuvant chemotherapy with VAB-3 of stage II-B testicular cancer. Cancer 1981; 48: 233-237 [Medline]

Vugrin D, Whitmore WFJ, Herr HW, Sogani P, Golbey RB. VAB-6 combination chemotherapy in resected stage II-B testis cancer. Cancer 1983; 51: 5-8 [Medline]

Vuky J, Tickoo SK, Sheinfeld J, Bacik J, Amsterdam A, Mazumdar M, et al. Salvage chemotherapy for patients with advanced pure seminoma. J Clin Oncol 2002; 20: 297-301 [Medline]

Wanderas EH, Fossa SD, Tretli S. Risk of subsequent non-germ cell cancer after treatment of germ cell cancer in 2006 Norwegian male patients. Eur J Cancer 1997; 33: 253-262 [Medline]

Warde P, Gospodarowicz M, Panzarella T, Catton C, Sturgeon J, Moore M, et al. Management of stage II seminoma. J Clin Oncol 1998; 16: 290-294 [Medline]

Warde P, Gospodarowicz MK, Panzarella T, Catton CN, Sturgeon JF, Moore M, et al. Stage I testicular seminoma: results of adjuvant irradiation and surveillance. J Clin Oncol 1995; 13: 2255-2262 [Medline]

Warde P, Specht L, Horwich A, Oliver T, Panzarella T, Gospodarowicz M, et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 4448-4452 [Medline]

Weissbach L, Bussar-Maatz R, Lohrs U, Schubert GE, Mann K, Hartmann M, et al. Prognostic factors in seminomas with special respect to HCG: results of a prospective multicenter study. Seminoma Study Group. Eur Urol 1999; 36: 601-608 [Medline]

Willan BD, McGowan DG. Seminoma of the testis: a 22-year experience with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1769-1775 [Medline]

Williams SD, Birch R, Einhorn LH, Irwin L, Greco FA, Loehrer PJ. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987b; 316: 1435-1440 [Medline]

Williams SD, Einhorn LH. Clinical stage I testis tumors: the medical oncologist’s view. Cancer Treat Rep 1982; 66: 15-18 [Medline]

Williams SD, Stablein DM, Einhorn LH, Muggia FM, Weiss RB, Donohue JP, et al. Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med 1987a; 317: 1433-1438 [Medline]

Zagars GK. Seminoma with bulky abdominal disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: 395-397 [Medline]

Zon RT, Nichols C, Einhorn LH. Management strategies and outcomes of germ cell tumor patients with very high human chorionic gonadotropin levels. J Clin Oncol 1998; 16: 1294-1297 [Medline]

 

Dr. Ugo De Giorgi (Author)
Ospedale S. Maria delle Croci – Ravenna, Italy
mail: ugo_degiorgi@yahoo.com

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Stefania Gori (Author)
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: stefania.gori@tin.it

Dr. Maurizio Marangolo (Reviewer)
Ospedale S. Maria delle Croci – Ravenna, Italy
mail: m.marangolo@ausl.ra.it

Dr. stella Porrozzi (Author)
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy

Dr. Fausto Roila (Associate Editor)
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: faroila@unipg.it

Tradotto da:

Dr.ssa Stefania Gori
Ospedale Policlinico Monteluce – Perugia, Italy
mail: stefania.gori@tin.it