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Tumori delle ghiandole salivari maggiori e minori

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Dati epidemiologici

Le neoplasie maligne delle ghiandole salivari maggiori (ICD-O-2 C7.9, C8.0-C8.9) (WHO 1992) sono poco frequenti: l’incidenza annuale nel mondo varia tra meno di 0.05 e poco meno di 2 casi su 100.000 (Figura 1) (Parkin 2002).

Figura 1- Ghiandole salivari

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I tumori sono nella maggioranza dei casi adenocarcinomi delle paratiroidi, le ghiandole salivari più grandi. Questi tumori sono rari al di sotto dei 40 anni, e l’incidenza in età più avanzata é maggiore negli uomini che nelle donne (Figura 2) (Parkin 2002).

Figura 2 - Ghiandole salivari

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Recentemente negli USA è stato riportato un significativo incremento nell’incidenza dei tumori delle ghiandole salivari durante gli anni 1974-1999: questi tumori rappresentavano il 6.3% di tutti i tumori del distretto testa-collo negli anni 1974-1976 rispetto all’8.1% negli anni 1998-1999 (p=0.002) (Carvalho 2005). In Europa la sopravvivenza nei casi di tumore delle ghiandole salivari è stata studiata dal progetto EUROCARE sulla base dei dati di registri-tumori della popolazione generale (Berrino 2007). La sopravvivenza relativa dei pazienti adulti affetti da tumore delle ghiandole salivari è risultata pari all’83% ad 1 anno, al 69% a 3 anni e al 65% a 5 anni con una differenza significativa tra uomini e donne (58% e 72%, rispettivamente). La sopravvivenza a 5 anni si riduce marcatamente con l’avanzare dell’età passando dall’87% al 59% dai pazienti più giovani (15-45 anni) a quelli anziani (75 anni e oltre).

1.2 Fattori eziologici e fattori di rischio

Le cause dei tumori delle ghiandole salivari sono in larga parte sconosciute La dieta potrebbe avere un ruolo preventivo: maggior consumo di frutta e verdura, soprattutto quella ricca di vitamina C, e minor introito di cibi ricchi di colesterolo (Horn-Ross 1997a). Uno studio caso-controllo condotto nella popolazione cinese ha dimostrato un effetto protettivo significativo dell’assunzione di delle verdure giallo scuro e del fegato, con una riduzione del rischio di circa il 70% nei soggetti con un più alto consumo di questi cibi (Zheng 1996). Anche le radiazioni possono essere una causa di tumori maligni delle ghiandole salivari come è stato riscontrato in pazienti giapponesi sopravvissuti alla bomba atomica ed in pazienti che hanno ricevuto durante l’infanzia un trattamento radiante a livello del distretto cervico-facciale per patologie benigne, ad esempio per ridurre le dimensioni di tonsille o adenoidi ( Schneider 1998). La diminuzione dell’incidenza sotto i 70 anni in Inghilterra e Galles è proporzionale alla riduzione dell’esposizione ripetuta a radiazioni ionizzanti in seguito a radiografie per scopi medici od odontoiatrici. (Coleman 1999). In molti studi, un’anamnesi positiva per una precedente neoplasia, soprattutto se correlata a radiazioni ultraviolette, immunosoppressione e EBV, è stata associata ai tumori delle ghiandole salivari. In uno studio svedese condotto su più di 5.000 pazienti con malattia di Hodgkin è stato registrato un aumento di 4 volte dei tumori delle ghiandole salivari (Dong 2001). Uno studio condotto statunitense/svedese ha indicato un incremento del rischio di secondi tumori, inclusi quelli delle ghiandole salivari, in oltre 1.000 bambini con una diagnosi di medulloblastoma (Goldstein 1997). Su circa 70.000 pazienti finlandesi affetti da carcinoma basocellulare il rischio di sviluppare un tumore delle ghiandole salivari è risultato 3.3 volte maggiore rispetto alla popolazione generale ( Milan 2000).
Pazienti con tumore istologicamente benigno (per esempio adenoma pleomorfo), insorto in giovane età, hanno un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma maligno della parotide, poiché questi tumori hanno una potenziale evoluzione maligna nel 3-10% dei casi (Spitz 1984).
In un’ampia coorte di pazienti maschi, dell’Europa meridionale con infezione da HIVo ad alto rischio di infezione da HIV, è stato riportato un rischio molto alto di sviluppare un tumore delle ghiandole salivari (SIR=33.6) (Serraino 2000).
Tra gli operai di molte industrie si riscontra una maggior incidenza di tumori delle ghiandole salivari, in particolare tra i lavoratori della gomma o esposti a composti del nichel (Horn-Ross 1997b) o impiegati presso parrucchieri e centri estetici (Swanson 1997).
L’infiammazione cronica delle ghiandole salivari non è ancora considerato con certezza un fattore di rischio.

1.3 Screening e case finding

Poiché le neoplasie maligne delle ghiandole salivari sono rare non è stato sviluppato nessun programma di screening. Nessuno screening è raccomandato.e il riscontro clinico incidentale non è stato valutato.

1.4 Riferimento

Poiché le neoplasie maligne delle ghiandole salivari sono rare si raccomanda che il trattamento avvenga in strutture di provata esperienza, dove è disponibile un team multidisciplinare. La radioterapia con neutroni, che non è disponibile in tutti i paesi, è raccomandata in specifici casi clinici.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Tipi istologici

I tumori delle ghiandole salivari sono classificati secondo la nuova Classificazione istologica dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), pubblicata nel 2005, che include gli istotipi elencati qui di seguito ( Barnes 2005). La classificazione istologica è in continua evoluzione e l’importanza della definizione del grado tumorale è ormai ampiamente riconosciuta, nonostante la difficoltà che presenta anche per i patologi più esperti.

Tumori epiteliali benigni

Adenoma pleomorfo (8940/0)
Mioepitelioma (8982/0)
Adenoma a cellule basali(8147/0)
Tumore di Whartin
(adenolimfoma) (8561/0)
Oncocitoma (adenoma oncocitico) (8290/0)
Adenoma canalicolare (8149/0)
Adenoma sebaceo(8410/0)
Linfoadenoma (8410/0)
Sebaceo
Non-sebaceo
Papilloma duttale(8503/0)
papilloma duttale invertito
papilloma intraduttale (8503/0)
Scialoadenoma papillifero
Cistoadenoma (8440/0)

Tumori epiteliali maligni
Carcinoma a cellule aciniche (8550/3)
Carcinoma mucoepidermoide(8430/3)
Carcinoma adenoidocistico (8200/3)
Adenocarcinoma polimorfo a basso grado

Carcinoma epiteliale-mioepiteliale (8562/3)
Carcinoma a cellule chiare, non altrimenti specificato (8310/3)
Adenocarcinoma a cellule basali (8147/3)
Carcinoma sebaceo(8410/3)
Linfoadenocarcinoma sebaceo (8410/3)
Cistoadenocarcinoma (8440/3)
Cistoadenocarcinoma cribriforme a basso grado
Adenocarcinoma mucinoso (8480/3)
Carcinoma oncocitico (8290/3)
Carcinoma dei dotti salivari
Adenocarcinoma NAS (8140/3)
Carcinoma mioepiteliale (8982/3)
Carcinoma in adenoma pleomorfo (8941/3)
Carcinosarcoma (8980/3)
Adenoma pleomorfo metastatizzante (8940/1)
Carcinoma a cellule squamose (8070/3)
Carcinoma a piccole celule (8041/3)
Carcinoma a grandi cellule (8012/3)
Carcinoma linfoepiteliale (8082/3)
Scialoblastoma (8974/1)

Tumori dei tessuti molli
Emangioma (9120/0)

Linfomi
Linfoma di Hodgkin
Linfoma diffuso a grandi cellule B
Linfoma a cellule B extranodale della zona marginale

Tumori secondari

2.2 Grado

Il grado di un tumore (alto, intermedio o basso) dovrebbe rifletterne la natura biologica (aggressivo, intermedio, indolente). Tuttavia l’utilizzo improprio di questo termine ha creato confusione sul suo significato che è la definizione della verosimile natura biologica del tumore. I carcinomi delle ghiandole salivari sono classificati in famiglie o tipi istologici. La maggior parte, anche se non tutti, dei tumori appartenenti ad una famiglia (adenocarcinoma, carcinoma adenoidocistico) hanno un comportamento biologico simile. Pertanto alcune famiglie sono considerate ad alto grado o biologicamente aggressive (carcinoma anaplastico, carcinoma insorto su un adenoma pleomorfo, carcinoma squamoso, carcinoma mucoepidermoide ad alto grado), alcune a basso grado (carcinoma a cellule aciniche, adenocarcinoma a basso grado, adenocarcinoma polimorfo a basso grado) altre a grado intermedio (carcinoma adenoidocistico). Inoltre è possibile nell’ambito di alcune famiglie tumorali utilizzare e caratteristiche istologiche per identificare sottogruppi di tumore ad andamento aggressivo o indolente. E’ il caso del carcinoma mucoepidermoide e in misura minore per il carcinoma adenoidocistico e altri gruppi, ma con minor onvinzione. Il metodo ultimo e più affidabile per determinare la natura biologica del tumore sono le caratteristiche cliniche di aggressività: dimensione, capacità di infiltrare e di dare metastasi, le quali sono incorporate nel sistema di stadiazione dei tumori delle ghiandole salivari. Quest’ultimo ha preso il posto del tipo istologico come fattore principale che guida il trattamento. La prognosi dei tumori delle ghiandole salivari sembra essere correlata principalmente con il tipo istologico. Esiste un gruppo di neoplasie (per es., carcinoma duttale, carcinoma oncocitico, carcinoma squamocellulare, carcinoma a grandi cellule) considerate ad alto grado e associate ad una prognosi sfavorevole. Questi tumori mostrano una tendenza a recidivare localmente e a dare metastasi a distanza. Nella classificazione della WHO pubblicata nel 2005 soltanto i carcinomi mucoepidermoidi vengono graduati in base ad un sistema a punteggio in tipi a basso grado (ben differenziati) e tipi ad grado intermedio o alto (scarsamente differenziati). Differenziazioni di grado sono state proposte anche per l’adenocarcinoma NAS, per il carcinoma duttale e per il carcinoma a cellule aciniche. In questi casi la prognosi correla bene con il grado per cui I tumori ad alto grado hanno una prognosi sfavorevole, mentre I tumori a basso grado hanno una prognosi più favorevole. Per la maggior parte degli altri tumori maligni delle ghiandole salivari gli schemi di grading non sembrano avere una valenza prognostica.

2.3 Bersagli biologici

La tirosina chinasi (TK) e i recettori ormonali sono attualmente i bersagli biologici più studiati. L’EGFR è il recettore tirosin-chinasico maggiormente espresso (70%) nei tumori delle ghiandole salivari, ed è espresso in quasi tutti gli istotipi maligni (Locati 2005). Non è stata individuata alcuna correlazione tra l’espressione di EGFR e l’analisi dell’ amplificazione genica (Locati 2005). HER2 è presente soprattutto in istotipi che hanno origine dai dotti escretori come il carcinoma duttale. Una correlazione tra HER2 3+ l’amplificazone genica si ritrova nel 57 – 73% dei casi (Skalova 2003; Dagrada 2003). Sia l’iperespressione di HER2 che l’amplificazione genica sembrano correlate ad una prognosi sfavorevole (Press 1994). C-kit è espresso principalmente negli istotipi che originano dai dotti intercalate come il carcinoma adenoidocistico, così come in altri tumori maligni e benigni ( Andreadis 2006; Chandan 2004). Non è stata ritrovata nessuna mutazione degli esoni 11 e 17 ed il meccanismo di attivazione di c-kit sembra essere un sistema di stimolazione autocrino/paracrino (Holst 1999; Jeng 2000; Sorensen 2006). L’espressione di KIT e EGFR non ha alcun ruolo prognostico relativamente alla sopravvivenza legata alla malattia nei carcinomi adenoidocistici della parotide (Sorensen 2006). L’espressione dei recettori per gli androgeni è rara e si ritrova quasi esclusivamente nei carcinomi duttali e negli adenocarcinomi (Locati 2005). L’espressione dei recettori per gli estrogeni e il progesterone è molto rara ed è stata riscontrata sia nei tumori benigni che nei tumori maligni delle ghiandole salivari (Glas 2002).

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

3.1.1 Tumori delle ghiandole salivari maggiori

Ogni tumefazione non dolente di una ghiandola salivare deve destare sospetto, specialmente se non ci sono segni di infiammazione. I tumori maligni comprendono il 15-32% dei tumori della parotide, il 41-45% dei tumori della ghiandola sottomandibolare e il 70-90% dei tumori della ghiandola sottolinguale. Come detto in precedenza, i tumori maligni delle ghiandole salivari mostrano uno spettro ampio di comportamenti biologici. Circa il 40% sono indolenti (specialmente nei giovani < 40anni) e si presentano come masse che crescono lentamente e,se di lunga durata, possono associarsi ad algie o interessamento precoce dei nervi. La forme aggressive costituiscono una percentuale analoga (soprattutto negli anziani) e la paralisi del n. faciale può essere il segno di presentazione, ma rapidamente una massa in crescita diventa evidente. Questi tumori sono francamente maligni. Gli aspetti clinici che fanno pensare ad un tumore maligno sono: crescita rapida, dolore, coinvolgimento del nervo faciale, adenopatia latero-cervicale. La paralisi del nervo faciale, completa o incompleta, è sempre un segno di cancro della parotide localmente infiltrante. L’esordio clinico può anche essere caratterizzato da fullness del faringe o del palato. Trisma, ulcerazione cutanea e fistole possono essere presenti in neoplasie molto avanzate. D’altra parte la crescita lenta di una massa asintomatica non ne esclude la natura maligna.

3.1.2 Tumori delle ghiandole salivari minori

Nella testa e nel collo sono presenti tra le 450 e le 750 ghiandole salivari minori. Circa la metà dei tumori che originano da queste ghiandole sono maligni. L’incidenza dei tumori maligni dipende dal sito di insorgenza. Nel palato la percentuale è simile a quella delle ghiandole salivari maggiori (40-60%). Ma se si passa dalle ghiandole della lingua a quelle sublinguali e del pavimento orale la percentuale sale fino al 90%. I segni e i sintomi dipendono dalle dimensioni e dalla posizione del tumore. Le ghiandole salivari minori sono distribuite nel tratto aerodigestivo superiore, nel palato, nei seni paranasali e nella cavità nasale, nella lingua, nel pavimento orale, nelle gengive, nel faringe, nella laringe e nella trachea. Più del 50% di queste si trovano nella bocca e di solito causano una tumefazione sottomucosa non dolente. La mucosa frequentemente aderisce alla massa, con una piccola ulcera. I tumori dell’orofaringe possono causare una tumefazione non dolente. Se il nasofaringe o la cavità nasale sono infiltrate si può avere dolore facciale, ostruzione nasale o epistassi. Se il tumore nasce nella laringe o nella trachea può provocare raucedine, disfonia o dispnea.

3.2 Strategia diagnostica

L’esame clinico è lo strumento diagnostico più importante. Poiché circa l’80% dei tumori delle ghiandole salivari hanno origine nella parotide e di questi circa l’80% sono benigni, la strategia diagnostica iniziale deve includere una diagnosi differenziale con alter condizioni benigne quali cisti, processi flogistici e iperplasia linfonodale. Quando si sospetta una lesione maligna è necessaria una diagnosi istologica. L’ecografia è una metodica a basso costo e ad elevata sensibilità (quasi del 100% – simile alla TC) ed è sempre raccomandata come indagine pre-operatoria, dato che circa il 90% dei tumori nasce dal lobo superficiale. L’ecografia è eccellente nel distinguere lesioni intraghiandolari da lesioni extraghiandolari. Non è in grado di visualizzare parte del lobo parotideo profondo. La TC o la RMN possono essere utili. in particolare la RMN è raccomandata per delineare i rapporti tra tumore e tessuti circostanti per una corretta pianificazione chirurgica, soprattutto per tumori di grandi dimensioni (più di 4 cm) o che originano da strutture profonde e/o le coinvolgono. I vantaggi della RMN comprendono anche l’assenza di artefatti dovuti a strutture dentarie e la capacità di distinguere un tumore da ostruzioni dei dotti secretori. La RMN è raccomandata anche per i tumori delle ghiandole salivari minori del cavo orale o nasale e dei seni paranasali, in quanto l’estensione di queste neoplasie non può essere definita con il solo esame clinico.

3.3 Diagnosi istologica

In caso di franca evidenza di malignità e nei casi in cui si intenda effettuare un intervento chirurgico demolitivo, con dissezione latero-cervicale e parotidectomia totale, è indicata una biopsia istologica. Può essere effettuata sia una biopsia a cielo aperto che mediante ago tru-cut, dato che tutti i tessuti adiacenti alla sede della biopsia saranno resecati. Lo svantaggio di usare una chirurgia così radicale per trattare una tubercolosi delle ghiandole salivari o un linfoma è evidente. Il dilemma sorge nei casi di tumore apparentemente benigno che possono mascherare un tumore maligno indolente. In questo caso bisogna affidarsi soprattutto alla clinica. Un clinico esperto dovrebbe essere in grado di distinguere tra i due nel 90% dei casi (Renehan 1996: su 660 casi di masse apparentemente benigne 30 erano maligne) e con l’aiuto della citologia agoapirativa (FNAC) il rischio di trattare inavvertitamente un tumore maligno si riduce ulteriormente. L’agoaspirato con ago sottile (FNA) ha un’elevata sensibilità e specificità con un’accuratezza diagnostica compresa tra l’87% e il 96% ( Gal 1996) ma la tecnica è operatore-dipendente. La sensibilità varia tra il 73% e l’86.6% sia per le lesioni maligne che per quelle benigne, mentre la specificità è più elevate in caso di lesioni maligne (97% vs 85%) (Riley 2005). L’errore più frequente sono i falsi negativi dovuti ad un campionamento inadeguato. L’agoaspirato permette di distinguere un tumore primitivo delle ghiandole salivari da un linfonodo patologico in caso di nodulo perighiandolare. Un intervento chirurgico non necessario può essere evitato in circa untelo dei casi (Ellis 1996). Prelievi multipli possono essere utili per diagnosticare un tumore con aspetti cistici, come il carcinoma mucoepidermoide. E’ stato dimostrato che il rischio di insemenzamento di cellule maligne lungo il percorso dell’agoaspirato è trascurabile. Nonostante queste osservazioni l’utilizzo dell’agoaspirato è a discrezione del clinico. E’ una metodica economica, semplice ed accurata in mani esperte. La morbilità è molto bassa e non sono stati riportati casi di insemenzamento. L’aspirato con ago sottile ha un ruolo particolare nei casi in cui la conferma istologica della diagnosi ipotizzata cambierebbe la strategia terapeutica. E’ fortemente raccomandato quando non si sospetta un tumore delle ghiandole salivari come in caso di tubercolosi, linfoma o linfoadenopatia come succede frequentemente nei bambini o nei pazienti con patologie autoimmuni. Nei bambini c’è un altro motivo per eseguire una agoaspirato: il rapporto tra tumori maligni e benigni è più alto che negli adulti, anche se questi tumori hanno spesso un andamento indolente. Se vengono scambiati per tumori benigni e asportati chirurgicamente in maniera inadeguata, spesso è necessario un ulteriore intervento col rischio di danneggiare il nervo faciale o un trattamento radioterapico adiuvante. La radioterapia ha effetti dannosi significativi sullo sviluppo facciale che possono portare allo sviluppo nel tempo di deformità. L’agoaspirato può aiutare il chirurgo ad evitare queste situazioni. L’aumento dimensionale di una ghiandola salivare è di solito di natura benigna, nella maggiorr parte dei casi è dovuto a neoformazioni di natura infiammatoria o cisti benigne, mentre i tumori maligni epiteliali sono rari, soprattutto nella ghiandola sottomandibolare ( Guzzo 2006). Una biopsia a cielo aperto di solito non é raccomandata a causa del rischio di insemenzamento. In presenza di piccole masse delle ghiandole salivari minori (palato, lingua) una biopsia punch è preferibile all’escissione diretta, a meno che quest’ultima fornisca margini adeguati, se la lesione dovesse dimostrarsi maligna. L’accuratezza della diagnosi sull’esame al congelatore è molto dibattuta. I falsi positivi rappresentano l’1.1 % dei casi, i falsi negativi il 2.6%. L’accuratezza è più elevata per le lesioni benigne rispetto a quelle maligne (98.7% vs 85.9%) (Gnepp 2001). L’esame al congelatore del pezzo asportato, incluso quello dei linfonodi perighiandolari, è utilizzato da diversi chirurghi per procedere immediatamente ad una dissezione laterocervicale. Questo procedimento ha diversi limiti in quanto può essere difficile distinguere tra i vari istotipi.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione TNM
4.1.1 UICC 2002

Tumore primitivo (T)
TX Tumore primitive non può essere definito
T0 Non segni di tumore primitivo
T1 Tumore di 2 cm o meno nella sua dimensione massima senza estensione extraparenchimale*
T2 Tumore di dimensione massima maggiore di 2 cm ma non superiore ai 4 cm senza estensione extraparenchimale*
T3 Tumore di dimensione massima maggiore di 4 cm e/o con estensione extraparenchimale*
T4a Tumore che invade la cute, la mandibola, il canale uditivo o il nervo faciale
T4b Tumore che invade la base cranica, le lamine pterigoidee o ingloba l’arteria carotide

Nota: * Estensione extraparenchimale significa evidenza clinica o macroscopica di invasione di tessuti molli o nervi, eccetto quelli classificati come T4a e T4b. L’invasione dimostrabile solo microscopicamente non costituisce un’estensione extraparenchimale a scopo classificativo.

Linfonodi regionali (N)
NX I linfonodi regionali non possono essere definiti
N0 Non metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale, con dimensione massima di 3 cm o meno
N2 Metastasi come specificato di seguito nei casi N2a, 2b, 2c
N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale con dimensione massima di più di 3 cm, ma non superiore ai 6 cm
N2b Metastasi in più linfonodi omolaterali, nessuno con dimensione massima superiore a 6 cm N2c Metastasi in linfonodi bilaterali o controlaterali, nessuno con dimensione massima superiore a 6 cm
N3 Metastasi in linfonodo con dimensione massima superiore a 6 cm

Nota: I linfonodi situati sulla linea mediana sono considerati omolaterali Metastasi a distanza (M)
MX La presenza di metastasi a distanza non può essere definita
M0 Non metastasi a distanza
M1 metastasi a distanza

4.1.2 Suddivisone in stadi

Stadio I

T1, N0, Mo

Stadio II

T2, N0, M0

Stadio III

T3, N0, Mo

T1,T2,T3, N1, M0

Stadio IVA

T1,T2,T3, N2, M0

T4a, N0,N1,N2, M0

Stadio IVB

T4b, Ogni N, M0

OgniT, N3, M0

Stadio IVC

OgniT, Ogni N, M1

4.2 Procedure di stadiazione

L’esame clinico con particolare attenzione alla funzione del nervo faciale e la capacità giudizio clinico rappresentano i più importanti fattori nel processo decisionale. La TC e /o la RMN sono raccomandate in caso di patologia maligna. L’ecografia può supportare queste indagini, ha il vantaggio di essere un’alternativa meno costosa e può essere utilizzata per facilitare le core biopsy delle ghiandole. La PET sembra essere superiore alla TC e alla RMN nella stadiazione iniziale e in caso di recidiva locoregionale e diffusione metastatica ( Cermik 2007). Questa tecnica è di recente utilizzo nella patologia delle ghiandole salivari pertanto non è raccomandata nella stadiazione come unica indagine strumentale, ma sempre in associazione alla TC e/o alla RMN. Una TC del torace è utile per escludere metastasi polmonari (Jackel 2007), e dovrebbe essere considerate negli istotipi ad alto grado e nella malattia localmente avanzata.

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

I tumori maligni delle ghiandole salivari mostrano diversi modelli di crescita. I più comuni (carcinoma adenoidocistico, mucoepidermoide a basso grado, a cellule aciniche) spesso crescono lentamente, a volte così lentamente che vengono scambiati per tumori benigni o lesioni non neoplastiche, specialmente nelle ghiandole salivari maggiori. In altri casi possono essere localmente aggressivi nei siti di insorgenza primari con invasione dei tessuti circostanti (fasce, muscoli, nervi, osso e cute). L’invasività di solito è proporzionale al grado istologico di malignità, che spiega la probabilità sia di recidive locali che di diffusione a distanza. La diffusione per via linfatica è generalmente meno frequente che nei tumori squamosi che originano dalle mucose delle vie digestive e respiratorie, ma può essere molto frequente in particolari istotipi, quali il carcinoma duttale, il carcinoma mucoepidermoide ad alto grado, il carcinoma insorto su adenoma pleomorfo, il carcinoma a cellule squamose. La diffusione per via linfatica è infrequente nell’adenocarcinoma polimorfo a basso grado (range 9-15), è rara nel carcinoma mucoepidermoide a basso grado ed eccezionale nel carcinoma adenoidocistico, in cui la diffusione avviene principalmente lungo le guaine perineurali. Le metastasi ematogene a distanza sono la prima causa di morte nei tumori maligni delle ghiandole salivari. La loro frequenza varia in rapporto all’istologia e dipende principalmente dal grado di malignità, ma il decorso clinico può essere molto variabile. Le metastasi interessano in primo luogo i polmoni (80% delle localizzazioni a distanza), seguiti dall’osso (15%), il fegato e altri organi. Il carcinoma adenoidocistico, l’adenocarcinoma NOS, il carcinoma insorto su tumore misto, il carcinoma a piccole cellule e il carcinoma duttale mostrano la percentuale più elevata di metastasi a distanza (fino al 50%). Le metastasi da carcinoma adenoidocistico mostrano un’evoluzione particolarmente lenta con sopravvivenze che raggiungono i 20 anni. L’adenoma pleomorfo metastatizzante è un raro adenoma istologicamente benigno che inspiegabilmente manifesta metastasi loco-regionali o a distanza. Questo tumore è caratterizzato da multiple recidive locai e da un lungo intervallo tra l’insorgenza del tumore primitivo e lo sviluppo d metastasi. Le metastasi di solito interessano l’osso (50%) seguito dai polmoni e dai linfonodi (30% entrambi) (Chen 2000). Tutte queste osservazioni vanno tenute in considerazione quando si pianifica il trattamento. La sopravvivenza dipende fortemente dallo stadio clinico e dal grado. L’istologia è anche un fattore predittivo del comportamento del tumore e contribuisce all’ottimizzazione del trattamento.

La tabella mostra la sopravvivenza dei tumori più comuni delle ghiandole salivari
Histology (WHO 2005) 5-year survival References
Polymorphous low grade adenoca. 95%-100% Castle 1999; Evans 2000
carcinoma a cellule aciniche 75%-96% Witt 2004; Hickman 1984
ca. mucoepidermoide a basso grado 75% – 89% Witt 2004; Guzzo 2002; Clode 1991
ca. mioepiteliale 67% Nagao 1998; Di Palma 1993
ca. mucoepidermoide ad alto grado 23% -50% Witt 2004; Guzzo 2002; Clode 1991;
ca. adenoidocistico 35%-70% – (10-ys DFS 10%-20%) Hamper 1990; Perzin 1978
Carcinoma in adenoma pleomorfo 40% – (30%-96% in base all’istologia) Witt 2004; Tortoledo 1984; Lewis 2001
ca. duttale ad alto grado 4-ys DFS 20%-35% Guzzo 1997; Barnes 1994

 

5.2 Fattori prognostici

Lo stadio, l’istologia, il grado, la paralisi del nervo faciale, l’estensione extraparotidea del tumore e il coinvolgimento linfonodale sono I più importanti fattori predittivi di sopravvivenza correlate al tumore e possono influenzare la risposta al trattamento, benché lo stadio sembra essere più importante del grado (Hocwald 2001; Bhattacharyya 2002; Frankenthaler 1991; Spiro 1992). L’età del paziente e l’interessamento dei margini chirurgici, insieme ai fattori prognostici sovra citati, vanno considerati gli elementi più importanti per il controllo loco-regionale dei tumori della parotide (Carrillo 2007; Chen 2007). Altri fattori prognostici nel carcinoma adenoidocistico cono l’invasione perineurale e le caratteristiche istologiche della componente solida (Fordice 1999). Il Ki-67 può fornire un ulteriore fattore prognostico, poiché è significativamente più elevato in caso di fallimento del trattamento e nei tumori di grandi dimensioni ( Triantafillidou 2006). Nei casi di carcinoma epiteliale-mioepiteliale, lo stato dei margini, l’invasione angiolinfatica, la necrosi tumorale e l’anaplasia mioepiteliale sembrano I più importanti fattori predittivi di recidiva (Seethala 2007). Nel piccolo gruppo dei tumori delle ghiandole salivari minori, il sito di ricaduta sembra efficace nel predire la prognosi (Strick 2004). Un elevato uptake del FDG (SUVs > 4.0) nel tumore primitive correla con una ridotta sopravvivenza libera da malattia benché un elevato SUV non è un fattore prognostico per la sopravvivenza (Roh 2007).

5.3 Fattori predittivi

I fattori che predicono la risposta al trattamento sono verosimilmente la velocità di crescita (breve intervallo tra il trattamento iniziale e lo sviluppo di metastasi a distanza) e l’elevato grado di malignità, benché non ci siano dati a riguardo in letteratura.

6.  TRATTAMENTO

6.0 Strategia di trattamento

Il trattamento standard dei carcinomi resecabili delle ghiandole salivari maggiori e minori è l’escissione chirurgica, con un livello evidenza di tipo C. Una dissezione laterocervicale profilattica di routine non è raccomandata, anche se è lo standard in casi selezionati. La radioterapia postoperatoria è raccomandata in pazienti selezionati, con un livello di evidenza di tipo R. La radioterapia primaria è raccomandata per pazienti che rifiutano la chirurgia o che sono affetti da un tumore inoperabile/non resecabile, con un livello di evidenza di tipo R. Sia per i tumori delle ghiandole salivari maggiori che per quelli delle ghiandole salivari minori la chemioterapia è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 a scopo palliativo per la malattia recidiva non operabile, per pazienti non candidabili ad un trattamento radioterapico, per la malattia metastatica.

6.1 Tumori delle ghiandole salivari maggiori

6.1.1 Malattia locale e loco-regionale

Il trattamento dei tumori delle ghiandole salivari più che in altre neoplasie deve essere personalizzato e adattato al paziente. Per questo l’esperienza è molto importante. Nella patologia maligna molte decisioni riguardo al trattamento sono basate su questioni pratiche. Se il tumore è in stadio III o IV è molto probabile che sia prevista un’ampia resezione e la via d’accesso al collo dovrà essere adeguata allo scopo. La vecchia massima che ha superato la prova del tempo dice “ se per qualsiasi motivo si accede al collo si deve procedere a qualche forma di dissezione”. Per cui l’opzione di una dissezione del collo facoltativa è da considerare negli stadi I-II. Il trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo C, ei carcinomi resecabili delle ghiandole salivari maggiori è un’escissione chirurgica ben pianificata ed eseguita con attenzione. Questo è particolarmente vero per le ghiandole salivari maggiori, in cui un’escissione chirurgica associata ad una dissezione del collo come procedura iniziale è stata associata ad un vantaggio in termini di sopravvivenza. In generale le metastasi linfonodali sono poco frequenti (14%-20% ( Stennert 2003) e si associano soprattutto a tumori G3 o con T avanzato e (o) alla presenza di estensione extracapsulare o paralisi del n. faciale indipendentemente dall’istologia (Scianna 2007; Bell 2005; Bhattacharyya 2002; Armstrong 1992). In questi pazienti una dissezione laterocervicale selettiva profilattica potrebbe essere appropriata, con un livello di evidenza di tipo R. La dissezione convenzionale è il trattamento standard nei pazienti con coinvolgimento linfonodale. La dissezione selettiva dovrebbe includere i livelli I II III nei tumori delle ghiandole sottomandibolari- sottolinguali, e I livelli IB II, III, IV, VA nei tumori parotidei. La dissezione radicale modificata è un trattamento accettabile nei casi N1, se il linfonodo è mobile e in casi N2b selezionati (3 cm, mobili), con un livello di evidenza 3 (Ferlito 2001; Gavilan 1989; Lingeman 1977 ; Molinari 1980). La parotidectomia superficiale con dissezione del n. faciale è considerate la procedura diagnostica di scelta per tutte le neoformazioni parotidee così come la procedura terapeutica per I tumori maligni che originano dal lobo superficiale della ghiandola. Al contrario l’enucleazione determina un’elevata percentuale di recidive e disfunzioni del n. faciale. La paratiroidectomia superficiale parziale, descritta da Leverstein, sembra essere sicura ed efficace nel trattamento dei tumori benigni (Leverstein 1997). Nel caso di estensione del tumore allo spazio parafaringeo, l’esposizione chirurgica,del lobo profondo può essere ottenuta mediante un approccio cervicale e/o può richiedere una mandibolectomia. Bisogna cercare un equilibrio tra l’eradicazione del tumore e la preservazione del n. faciale. La paratiroidectomia radicale incluso il n. faciale è lo standard, con un livello di evidenza di tipo C se il tumore aderisce o infiltra alter strutture (paralisi del n. faciale preoperatoria, coinvolgimento cutanea). Un trapianto istantaneo del nervo è raccomandato nei pazienti < 65 anni. Per i pazienti più anziani sono raccomandati unicamente esercizi di riabilitazione. Tumori con estensione extraparotidea possono richiedere un’escissione cutanea,, una mandibolectomia o una resezione parziale della mascella e dell’osso temporale. Tumori parotidei retromandibolari richiedono un approccio transcervicale, in pochi casi è necessaria una mandibolectomia. La ricostruzione dipende dal tipo di difetto. Per I tumori sottomandibolari la sola escissione dell’intera ghiandola è talvolta un trattamento adeguato quando la lesione è piccola, confinata al parenchima e a basso grado. Negli altri casi è raccomandata una resezione adeguata, cioè che includa la loggia ghiandolare e le strutture adiacenti fino a duna vera dissezione sovraioidea (asportazione dei linfonodi di I, II e III livello). Questa procedura fornisce materiale per la diagnosi e contestualmente rimuove i linfonodi di primo livello a rischio di metastasi (Weber 1990). Per tutti i siti, la radioterapia con fotoni post-operatoria è raccomandata, con un livello di evidenza di tipo R, per pazienti con malattia residua dopo la chirurgia (resezione R1- o R2), o in presenza di esteso coinvolgimento linfonodale (più di 3 linfonodi metastatici) o rottura capsulare. La radioterapia post-operatoria è adeguata in singoli casi, con un livello di evidenza 3 per tumori indifferenziati e ad alto grado, e/o in presenza di invasione perineurale e/o malattia avanzata (coinvolgimento del nervo faciale o del lobo profondo) ( Borthne 1986; Elkon 1978; Fitzpatrick 1986; Harrison 1990; McNaney 1983; North 1990). Queste raccomandazioni si riferiscono a tutti gli istotipi dei tumori maligni delle ghiandole salivari maggiori e minori, ad eccezione del carcinoma adenoidocistico. Per pazienti con malattia residua minima dopo chirurgia (resezione R1) è consigliabile una dose di 60-66 Gy in frazioni quotidiane di 2 Gy per 6 settimane. Pazienti con residuo post-chirurgico macroscopico (resezione R2), con tumore primitive non resecabile o tumore recidivato inoperabile dovrebbero ricevere una dose pari a 60 Gy. Una sovradose di 10 Gy è di solito somministrata su campi ristretti sul volume di malattia residua. In questi pazienti selezionati può essere applicata una terapia opzionale con un boost con fascio misto di fotoni e neutroni. I linfonodi del collo, se interessati dal tumore, dovrebbero essere irradiati con una dose di fotoni pari a 50-60 Gy. Dopo una dissezione latero-cervicale, l’irradiazione del collo è opzionale. L’irradiazione elettiva del collo, in assenza di evidenza clinica di malattia a livello latero-cervicale, ha dimostrato di ridurre la percentuale di ricadute linfonodali a 10 anni dal 26% allo 0% ( Chen 2007). La radioterapia postoperatoria con neutroni, ioni pesanti o protoni è raccomandata nel carcinoma adenoidocistico poiché si associa ad un miglior controllo del tumore rispetto alla radioterapia con fotoni, con un livello di evidenza 2 (Catterall 1987; Douglas 1996; Garden 1994; Garden 1997; Griffin 1988a; Griffin 1988b; Krull 1995; Saroja 1987; Sessions 1982; Stelzer 1994) Questa radioterapia è appropriata per uso clinico individualizzato caso anche dopo resezione completa (R0), con un livello di evidenza di tipo R. Vengono somministrate dosi comprese tra 15 e 20 Gy a seconda del tipo di energia e del frazionamento utilizzati data la diversa efficacia biologica relativa (EBR) di neutroni, ioni pesanti e protoni.

6.2 Tumori delle ghiandole salivari minori

6.2.1 Malattia locoregionale

I tumori delle ghiandole salivari possono originare in qualsiasi zona del distretto cervico-faciale. Il trattamento raccomandato è l’escissione chirurgica locale e loco-regionale. In generale, il trattamento di questi tumori segue il modello adottato per I carcinomi squamosi del tratto aerodigestivo superiore. La percentuale di metastasi linfonodali cervicali è bassa (Terhaard 2004; Strick 2004) di conseguenza la dissezione linfonodale non dà un grande beneficio nei tumori piccolo e a basso grado. La radioterapia post-operatoria è raccomandata nei pazienti con malattia avanzata, con un livello di evidenza di tipo R.

6.3 Malattia locoregionale non resecabile/inoperabile

Nei casi di malattia locoregionale non resecabile o inoperabile è raccomanda la radioterapia con neutroni, ioni pesanti o protoni, con un livello di evidenza 2 ( Laramore 1993). I pazienti vengono in genere trattati con soli neutroni o con fascio misto. Il controllo locoregionale a lungo termine può essere ottenuto nel 67% dei casi rispetto ad una media del 25% ottenuta con il frazionamento standard. La tossicità sui tessuti sani non sembra essere diversa da quella causata dalla terapia con fotoni.

6.4 Ricaduta locale

In caso di ricaduta locale la chirurgia, l’irradiazione o la re-irradiazione sono appropriate per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R. La finalità del trattamento è spesso palliativa. Se la radioterapia è fattibile è raccomandato l’uso di neutroni, ioni pesanti o protoni. Se la chirurgia e la radioterapia non sono fattibili, si può considerare una chemioterapia palliativa. L’ipertermia associata alla radioterapia è un trattamento sperimentale ( Barnett 1990; Gabriele 1995).

6.5 Ricaduta loco-regionale

Il trattamento standard per le metastasi linfonodali tardive è la linfoadenectomia classica o radicale modificata a seconda dell’estensione della malattia. La radioterapia post-operatoria è raccomandata per pazienti con massivo coinvolgimento dei linfonodi del collo (più di 3 LN) o in presenza di rottura capsulare La ricaduta nel campo di una precedente linfoadenectomia può essere trattata con radioterapia o chirurgia, se possibile, ma la prognosi è infausta.

6.6 Malattia metastatica

I carcinomi delle ghiandole salivari possono metastatizzare ai linfonodi, al polmone e all’osso. La probabilità che si sviluppino metastasi a distanza varia ampiamente in base all’istologia. Le metastasi sono rare nei tumori a basso grado (carcinoma mucoepidermoide a basso grado, carcinoma polimorfo a basso grado, carcinoma a cellule chiare). I carcinomi dei dotti salivari ad alto grado e i carcinomi squamosi danno metastasi rispettivamente nel 46% e nel 30% dei casi. Il carcinoma mucoepidermoide al alto grado e il carcinoma a cellule aciniche danno metastasi nel 5% – 16% dei casi. Le metastasi da carcinoma adenoidocistico variano tra il 25-55% e di solito hanno un decorso indolente asintomatico.Metastasi polmonari ed epatiche uniche possono essere resecate. La metastasectomia polmonare in un sottogruppo di pazienti altamente selezionati garantisce un prolungato periodo libero da progressione, ma non è ancora chiaro se questo si trasformi in un vantaggio in termini di sopravvivenza ( Locati 2005). Le metastasi ossee sono rare, ma in caso di rischio di fratture o dolore non responsivo alla terapia analgesica la radioterapia è raccomandata. La chemioterapia palliativa è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3. Il regime più studiato, che comprende l’associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e cisplatino (CAP), ottiene una risposta nel 22% – 100% dei casi e una risposta completa fino al 40% dei casi a seconda della dimensione del campione. La combinazione carboplatino-paclitaxel non ha ottenuto risultati migliori (Airoldi 2000). In monoterapia i farmaci con maggiore attività sono il cisplatino,il 5-fluorouracile(5-FU) o la doxorubicina, benché i dati derivino da piccole casistiche. Non è chiaro se la chemioterapia di associazione sia superiore alla monochemioterapia (Airoldi 1994; Alberts 1981; Belani 1988; Creagan 1988 ; Dimery 1990; Douglas 1996; Jones 1993; Licitra 1991; Licitra 1996; Posner 1982; Schramm 1981; Triozzi 1987; Venook 1987). L’attività della chemioterapia sembra essere correlata all’istotipo. Alcuni sostengono che pazienti con adenocarcinoma, carcinoma adenoidocistico, carcinoma a cellule aciniche e tumori maligni misti sono sensibili allo stesso modo allo schema CAP. Pazienti con tumori mucoepidermoidi e indifferenziati sembrano rispondere meglio ai farmaci attivi nei carcinomi squamosi (ad es. cisplatino, 5-FU, methotrexate) (Kaplan 1986).Il paclitaxel sembra essere attivo in istotipi diversi dal carcinoma adenoidocistico (Gilbert 2006), anche la gemcitabina non ha dimostrato attività in questo tumore. Non è stato dimostrato un beneficio in sopravvivenza per i pazienti che rispondono alla chemioterapia rispetto a quelli che non rispondono. Nonostante l’assenza di un benefico in termini di sopravvivenza, l’effetto palliativo è spesso importante. L’impiego di una terapia antiandrongenica è appropriato per uso clinico individualizzato in tumori avanzati selezionati che esprimono i recettori per gli androgeni ( van der Hulst 1994; Locati 2003). L’impiego di terapie bersaglio non è raccomandato al di fuori di studi clinici. Nell’ambito di studi di fase II sulle terapia biologiche non è stata dimostrata nessuna attività per imatinib, herceptin, gefitinib, cetuximab e lapatinib (Hotte 2005; Glisson 2005; Licitra 2006; Agulnik 2007). Una sola riposta parziale prolungata è stata ottenuta con la somministrazione di herceptin in un caso HER2 3+ (Haddad 2003). Benché siano stati pubblicati alcuni casi clinici con risposta oggettiva all’imatinib (Alcedo 2004; Faivre 2005), favorita nei casi di forte positività all’immunoistochimica per c-kit (Faivre 2005), la lunga stabilizzazione di malattia è stata la miglior risposta riportata, prevalentemente in carcinomi adenoidocistici (Agulnik 2007 ; Licitra 2006; Glisson 2005).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Effetti tardivi del trattamento e sequele

La morbidità del n. faciale è una complicanza che può verificarsi soprattutto nel trattamento dei tumori maligni. La paresi transitoria post-operatoria è molto comune (8%-38%). Al contrario la paralisi permanente del nervo è rara ed è strettamente correlata al fatto che l’intervento chirurgico venga eseguito su un tumore primitivo o per una ricaduta locale. Infatti, nel primo caso la paralisi si verifica in circa ’ 1% dei casi, mentre nel secondo nel 15-40% dei pazienti (Helmus 1997; Stevens 1982; Myssiorek 1990). E’ stato dimostrato che il sacrifico del nervo è di rado necessario, a meno che esso sia direttamente infiltrato dal tumore. Inoltre la resezione radicale spesso non è necessaria se viene effettuata una radioterapia post-operatoria ( Witt 2004). Altre sequele postoperatorie sono le fistole salivari e i neuromi del nervo uditivo. Complicanze minori sono più comuni dopo parotidectomia: sindrome di Frey (sudorazione e arrossamento locale durante i pasti) si verifica con diversi livelli di gravità nel in 20-40% dei casi; l’anestesia della cute periauriculare è quasi costante (Simpson 1987). Le sequele dovute alla radioterapia devono essere distinte in acute e tardive. Gli effetti collaterali acuti di modesta entità includono l’eritema, la mucosite e la disfagia, quelli gravi sono la desquamazione e le ulcere della mucosa. Gli effetti tardivi sono le teleangectasie, la disgeusia permanente, la fibrosi sottocutanea, la xerostomia, e l’otite esterna o media associata a ipoacusia e dolore (McNeese 1989; Moss 1994). La necrosi ossea si verifica raramente.

7.2 Tumori associati e tumori secondari

Tumori secondari possono occasionalmente insorgere nelle zone irradiate, il periodo di latenza tra l’esposizione e lo sviluppo del tumore varia tra i 10 e i 25 anni.

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali e obiettivi

Gli scopi del follow-up nei pazienti liberi da malattia sono il riconoscimento precoce delle ricadute loco-regionali, in modo da permettere trattamenti di salvataggio efficaci, e il riconoscimento precoce delle complicanze della terapia (come la xerostomia e il trisma) e il loro trattamento. La tempistica dei controlli deve essere determinata su base individuale in base al rischio di ripresa di malattia. Visite periodiche devono essere eseguite da otorinolaringoiatri e radioterapisti o oncologi medici se il paziente ha ricevuto RT/CHT.

8.2 Protocolli consigliati

La ricaduta locale rappresenta la principale causa di fallimento del trattamento seguita dallo sviluppo di metastasi linfonodali latero-cervicali e di metastasi a distanza. Il rischio relativo dipende dal grado e dallo stadio del tumore, dal coinvolgimento del n. faciale e dall’estensione extraparenchimale. Il 70% delle ricadute locali si osserva nei primi tre anni, ad eccezione dei tumori a basso grado e dei carcinomi adenoidocistici. Di conseguenza è necessario uno stretto follow-up in questo periodo.
In accordo alle caratteristiche individuali del paziente un programma appropriato potrebbe essere il seguente:
primo anno post-trattamento: ogni 1-3 mesi
secondo anno: ogni 2-4 mesi
terzo anno: ogni 3-6 mesi
quarto e quinto anno: ogni 4-6 mesi
dopo 5 anni: ogni 12 mesi

Tutti i tumori maligni delle ghiandole salivari richiedono un follow-up di 20 anni per la corretta definizione dell’outcome clinico, soprattutto nei casi di tumori a basso grado e carcinomi adenoidocistici. L’esecuzione annuale di una radiografia del torace deve essere considerata nei tumori ad alto grado e nei tumori della ghiandola sottomandibolare e delle ghiandole salivari minori, con un livello di evidenza di tipo R, poiché questi determinano frequentemente metastasi polmonari. La TC del torace deve essere eseguita in caso di ricaduta locale quando si pianifica una terapia di salvataggio.

INDICE

 

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Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. Marco Guzzo (Author)
Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori – Milan, Italy
mail: marco.guzzo@istitutotumori.mi.it

Dr. Laura Locati (Author)
Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori’quot; – Milan, Italy
mail: laura.locati@istitutotumori.mi.it

Dr. Mark McGurk (Reviewer)
King’s College – London, United Kingdom
mail: mark.mcgurk@kcl.ac.uk

Prof. Franz Josef Prott (Author)
St. Josefs-Hospital – Wiesbaden, Germany
mail: prott@stahlentherapie-wiesbaden.de