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Tumori neuroectodermici della fossa posteriore (Medulloblastoma) e a sede sopratentoriale

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Informazioni generali

1.1.1 Definizione

Il medulloblastoma è una neoplasia embrionale maligna ad elevata cellularità classificato come Tumore Primitivo Neuroectodermico (PNET) (Kleihues 1993). Esso è il tumore cerebrale maligno più frequente nell’infanzia, rappresentando tra il 15 ed il 20% di tutte le neoplasie infantili primitive del sistema nervoso centrale (SNC). L’incidenza annuale nel gruppo di età più giovane è di 2.33 per milione e si riduce con l’aumentare dell’età di 0.5 per milione all’anno (Giordana 1999). Negli adulti, il medulloblastoma è raro, rappresentando solo l’uno per cento di tutti i tumori cerebrali dell’adulto. Una stima reale è difficile, ma si può assumere che l’incidenza annuale sia di 0.5 per milione ( Giordana 1999; Carrie 1994). Per definizione, il medulloblastoma origina della fossa cranica posteriore, solitamente dal verme cerebellare nel tetto del quarto ventricolo (vedi Figura 1).
Come per gli altri PNET, i medulloblastomi hanno una spiccata tendenza a disseminare nel liquor cerebrospinale (LCR), e tale evenienza si verifica in più del 35% dei casi alla diagnosi (vedi Figura 2). La chirurgia seguita dalla radioterapia è l’approccio standard di trattamento in bambini e adulti.

Figura 1. Medulloblastoma with typical location within the posterior fossa in a 8 year old boy

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Figura 2. Medulloblastoma with metastatic spread to the meninges within the posterior fossa and with a large intramedullary deposit

adult neuroectodermal_figure2

1.1.2 Dati generali sugli PNET sopratentoriali

Lo PNET sopratentoriale (stPNET) è raro, rappresentando il 2-3% di tutti i tumori cerebrali del bambino mentre fra gli adulti questi tumori sono ancora più rari. Conseguentemente, è attualmente difficile definire le linee guida per diagnosi e trattamento. Tuttavia esistono alcuni dati per i bambini che possono servire da base per definire la gestione generale della malattia negli adulti. Questi tumori originano preferibilmente a livello degli emisferi ( vedi Figura 8) o nella regione pineale (pinealoblastoma) (vedi Figura 9). La loro gestione di solito si basa sui protocolli usati per il medulloblastoma. Tuttavia, la sopravvivenza dopo radio-chemioterapia combinate è inferiore del 20-30% rispetto ai quanto si osserva nei pazienti con tumori della fossa posteriore (Cohen 1996). Negli studi HIT 88/89 e 91 è stata osservata una sopravvivenza libera da progressione a 3 anni del 39.1% in 63 bambini (vedi Figura 10). La radioterapia dell’asse craniospinale con un dosaggio adeguato sulla sede primaria del tumore (=/> 35 Gy) è cruciale per una riuscita ottimale. In 48 pazienti trattati secondo le linee guida del protocollo la sopravvivenza a 3 anni era del 49.3 % (Timmermann 2002).
Nello studio HIT 88/89 e 91 il tasso di recidiva locale era del 78.3%, ad indicare che il controllo locale di malattia è di particolare importanza. Gli incrementi di dose sulla sede del tumore sembrano essere possibili per poter ottenere un più alto tasso di controllo locale di malattia come è stato osservato in alcune casistiche, anche se il numero di pazienti era limitato. Halperin et al. hanno trattato 5 pazienti: 4 permangono in remissione completa e 1 è vivo con malattia stazionaria (Halperin 1993). Questo approccio è attualmente indagato in Germania (HIT 2000).

1.2 Incidenza

Il Medulloblastoma ed i tumori Primitivi Neuroectodermici dell’encefalo (PNET) (International Classification of Disease for Oncology, ICD-O 9470/3-9474/3) (ICD-O 2000) sono tumori rari. Si tratta di tumori tipici dell’infanzia; nel 70% dei casi, infatti, la diagnosi viene formulata in pazienti di età inferiore a 15 anni. L’età all’esordio é prevalentemente compresa tra 3 e 6 anni; solo il 25% dei pazienti ha un’età compresa tra 15 e 44 anni ( ENCR 2001). Il PNET é due volte più frequente tra la popolazione maschile rispetto a quella femminile (ENCR 2001). L’incidenza annuale in Europa (standardizzata a livello mondiale) è di circa 2 casi per milione (ENCR 2001). Negli adulti residenti in Piemonte non è stata riscontrata alcuna tendenza alla variazione del tasso di incidenza nel tempo (Giordana 1999).

1.3 Sopravvivenza

I dati di sopravvivenza per i pazienti con PNET sono disponibili grazie ai registri sul cancro basati sulla popolazione di 20 paesi europei nello studio EUROCAE (Berrino 2003). L’analisi sulla sopravvivenza interessava 258 adulti con diagnosi di PNET durante il periodo 1990-94 e seguiti fino al 1999 (EUROCARE). L’analisi relativa di sopravvivenza questi pazienti adulti con diagnosi di PNET in Europa durante il 1990-94 era 82% ad un anno, 65% a tre anni e 53% a cinque anni, senza differenza tra i due sessi. La sopravvivenza relativa a 5 anni si riduceva con l’età dal 64% nel gruppo di età più giovane (15-24 anni) al 40% nel gruppo di pazienti di età maggiore (35 anni e oltre). La sopravvivenza a 5 anni analizzata in 464 pazienti diagnosticati nel periodo 1983-94 non ha evidenziato variazioni.

Ringraziamenti
Ringraziamenti Gli autori ringraziano i membri dell?EUROCARE Working Group per aver consentito l?analisi di sopravvivenza grazie alla concessione dei dati EUROCARE.

1.4 Fattori di rischio

Le cause del medulloblastoma/PNET negli adulti sono ampiamente sconosciute. Non sono stati identificati in modo inequivocabile fattori causali ambientali o di stile di vita. PNET è più frequente nei maschi che nelle femmine, e più spesso nei bianchi rispetto ai neri (Surawicz 1999). Tra i pazienti della Nuova Zelanda, la proporzione di medulloblastomi è quattro volte più alta nei Maori rispetto ai non-Maori (Preston-Martin 1993 ). Occasionalmente gli PNET insorgono in associazione con sindromi tumorali ereditarie, inclusa la sindrome di Turcot (in associazione con il cancro al colon da poliposi familiare) e la sindrome da carcinoma nevoide basocellulare (associato a mutazioni della linea germinale PTCH) (Stewart 2003).
I medulloblastomi si manifestano con caratteristiche istologiche simili ai tumori neuroendocrini. E’ stata identificata nei medulloblastomi un’espressione di vari recettori per i fattori di crescita e la produzione di ormoni della crescita. Robertson et al. (Robertson 1997) hanno studiato l’altezza pre-operatoria di 21 pazienti adulti con medulloblastoma e hanno scoperto che erano significativamente più alti rispetto alla “popolazione normale”. Pochi studi epidemiologici si sono focalizzati sul ruolo potenziale dei virus come causa di tumori maligni cerebrali. I poliomavirus, incluso il virus JC (JCV), il virus BK (BKV) e il virus 40 della scimmia (SV40) hanno attirato molta attenzione nella decade passata poiché sono stati isolati ripetutamente da vari tumori umani, inclusi quelli ad origine dal sistema nervoso centrale (SNC). Le sequenze di DNA del JCV sono state isolate da un numero di tumori umani del SNC, compreso il medulloblastoma (Croul 2003).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

L’origine istogenetica del medulloblastoma è un tema controverso. Sembra che la variante desmoplastica origini da specifiche cellule progenitrici cerebellari. Queste sono spesso correlate con il recettore per la neurotropina p75NTR, che si osserva raramente nel medulloblastoma classico del bambino, suggerendo che la variante desmoplastica sia un tipo di tumore differente (Bühren 2000). Inoltre, altre ricerche di genetica molecolare indicano che questi tumori manifestano una patogenesi differente (Pietsch 1997; Sarkar 2002).
La tendenza alla diffusione metastatica è molto inferiore nell?adulto rispetto al bambino (8 e 13% rispettivamente in due casistiche di pazienti adulti) (Frost 1995; Carrie 1994).
Inoltre, le recidive tardive sono comuni. Ciò si può osservare nella casistica descritta da Frost et al., dove il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni era 62%, e si riduceva al 42% a 10 anni. Analogamente, Chan et al hanno osservato una sopravvivenza globale a 5 anni dell?83% che si era ridotta al 45% a 8 anni (Chan 2000). La diffusione metastatica di fuori dal sistema nervoso centrale è un evento raro. Le metastasi ossee sono la manifestazione più frequente sia negli adulti che nei bambini rappresentando l’80% delle metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale (Rochkind 1991). Gli autori hanno anche osservato che le metastasi polmonari sono più frequenti negli adulti rispetto ai bambini mentre la malattia metastatica al fegato si verifica più frequentemente nei bambini. L’intervallo tra il trattamento e la diagnosi di metastasi è più breve nei bambini (20 mesi) che negli adulti (36 mesi).

3. DIAGNOSI

Il sintomo clinico predominante del medulloblastoma del IV ventricolo e del verme è l’incremento della pressione endocranica, specialmente quando il tumore ostruisce il flusso del LCR, causando idrocefalo. Si può osservare anche atassia che viene spesso erroneamente interpretata. Un deficit dei nervi cranici sta ad indicare un’infiltrazione del pavimento del IV ventricolo mentre le localizzazioni spinali possono causare deficit neurologici correlati alla sede della lesione.

4. STADIAZIONE

Una stadiazione precisa è indispensabile per distinguere tra pazienti a rischio standard o alto, perché i concetti moderni di trattamento si basano sulla differenza prognostica tra questi gruppi di pazienti sia nei bambini che negli adulti.
Standard:
Le indagini diagnostiche con RM (risonanza magnetica) dovrebbero essere svolte prima della chirurgia in modo da fornire una chiara definizione del tumore. La citologia del LCR e la RM del midollo spinale sono necessarie per rilevare una possibile diffusione metastatica. Le informazioni chirurgiche e i dati strumentali consentono di definire lo stadio secondo il sistema proposto da Chang (vedi Figura 3).
Appropriata per uso clinico individualizzato:
La TC (tomografia computerizzata) e la mielografia possono essere eseguite a scopo di stadiazione se non è possibile fare la RM o se le condizioni del paziente non consentono una RM.
Sperimentale:
Il ruolo della PET (tomografia ad emissione di positroni) non è chiaro e dovrebbe essere limitato a scopi investigazionali.Per quanto riguarda la malattia locale, molte casistiche recenti hanno sottolineato l’importanza prognostica di un’escissione chirurgica totale o subtotale (Albright 1996). Questo è stato chiaramente dimostrato dal CCG.

5. PROGNOSI

La prognosi sia per i bambini che per gli adulti è basata essenzialmente sull?estensione della malattia. I fattori di rischio includono la dimensione iniziale del tumore, il residuo tumorale postoperatorio e la malattia metastatica, ma la definizione dei gruppi a rischio standard ed alto, rispettivamente, non è concorde in letteratura. Prados et al. hanno analizzato 47 pazienti ed hanno osservato una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 54% per i pazienti a rischio standard, in confronto al 38% per i pazienti ad alto rischio (Prados 1995). L’influenza della malattia metastatica non è chiara. Frost et al. hanno riportato una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 42% nei pazienti senza malattia metastatica mentre nessuno dei pazienti con metastasi è sopravvissuto (Frost 1995). Nella casistica di Chan, la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni era del 47% rispetto al 59% nei pazienti senza disseminazione tumorale (Chan 2000). Queste osservazioni sono state confermate dallo studio prospettico di Brandes et al., dove i pazienti senza metastasi hanno dimostrato una prognosi significativamente migliore rispetto a quelli con disseminazione metastatica, (sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 75% vs 45% rispettivamente (p = 0.01)) (Brandes 2003).
Carrie et al, tuttavia, non hanno osservato un impatto della malattia metastatica sulla prognosi (Carrie 1994). Nel loro studio i tassi di sopravvivenza a 5 anni erano del 51% per i pazienti con metastasi e 58% per quelli liberi da metastasi con una differenza statisticamente non significativa. La rilevanza prognostica del residuo di malattia postchirurgico è un altro tema controverso. Carrie et al hanno analizzato 156 pazienti senza evidenziare un impatto del residuo di malattia sulla sopravvivenza (Carrie 1994). Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni era del 59% in 109 pazienti senza residuo di malattia, confrontato con il 64% in 50 pazienti con residuo tumorale. viceversa, Chan ha osservato un tasso di sopravvivenza libera da progressione dell’86% in 17 pazienti senza residuo e del 27% nei pazienti con residuo tumorale (Chan 2000).5.1 Differenze tra adulti e bambiniIl medulloblastoma negli adulti differisce da quello nei bambini in termini di:
1.Sede del tumore (vedi Tabella 1)(vedi Figura 1). Nei bambini il medulloblastoma origina frequentemente a livello della linea mediana del pavimento del IV ventricolo e del verme, mentre negli adulti gli emisferi sono coinvolti come sede principale.
2.Sottotipo istologico (vedi Tabella 1) Nei bambini la maggioranza dei sottotipi istologici sono rappresentati dalla variante classica. Negli adulti, invece, la variante desmoplastica si riscontra frequentemente.
3.Minor frequenza di malattia metastatica. Nelle casistiche pediatriche l’incidenza della diffusione metastatica, nonostante cambi tra i vari autori, è spesso superiore al 20%. Nelle casistiche dell’adulto l’incidenza oscilla tra l’8% ed il 13%. tuttavia, con il miglioramento degli strumenti diagnostici della moderna neuroradiologia, l’incidenza reale potrebbe aumentare.
4.Incidenza di recidive tardive. Negli studi prospettici pediatrici degli anni ’80 e ’90 le curve di sopravvivenza libera da progressione raggiungevano un plateau dopo 3-4 anni e le recidive tardive erano rare. Nelle casistiche dell’adulto, invece, non si osservano in genere questi plateau. Queste osservazioni suggeriscono una differenza nelle caratteristiche biologiche.
5.Tipo di diffusione metastatica. Negli adulti il contributo relativo delle metastasi polmonari è maggiore e quello delle metastasi epatiche è inferiore rispetto ai bambini. Inoltre, l’intervallo alla diagnosi è consistentemente più lungo negli adulti.

6. TRATTAMENTO

In passato, i pazienti adulti con medulloblastoma venivano frequentemente trattati secondo i protocolli pediatrici, ma con schemi differenti, dando per scontato che i tumori si manifestassero con le stesse caratteristiche negli adulti e nei bambini. Mancano studi prospettici controllati e l’esperienza attuale si basa esclusivamente su studi retrospettivi. Questi comprendono numeri limitati di pazienti ed hanno utilizzato diversi trattamenti nel corso di decenni durante i quali le procedure diagnostiche, le tecniche neurochirurgiche e quelle radioterapiche sono cambiate considerevolmente. A causa della scarsità e dell’eterogeneità dei dati, l’identificazione dei fattori prognostici e la definizione del trattamento standard è impossibile.

6.1 Neurochirurgia

Il ruolo cruciale della resezione chirurgica nei pazienti con medulloblastoma è attualmente ben definito con un livello di evidenza di tipo C (Tomita 1998). Come discusso precedentemente, l’estensione della resezione chirurgica è un importante fattore correlato alla sopravvivenza con un livello di evidenza 3. Per questo motivo, i neurochirurghi, con l’ausilio dalle acquisizioni tecnologiche moderne, compiono sforzi considerevoli per ottenere una resezione completa o quasi completa. Attualmente, grazie al progresso delle competenze neurochirurgiche è aumentata la proporzione di tumori resecati completamente o quasi mentre le complicanze peri- o post-operatorie ed i deficit neurologici conseguenti alla chirurgia sono diventati eventi rari.
Opzioni terapeutiche sperimentali:
Esistono pochi dati sugli effetti collaterali della chirurgia e in particolare non sono stati condotti ampi studi prospettici sulle sequele della chirurgia nei pazienti trattati secondo uno determinata strategia.

6.2 Radioterapia

La radioterapia dopo la chirurgia è il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C. E’ stato accettato come il trattamento postoperatorio più efficace quando nel 1930 Cushing riportò per la prima volta il suo ruolo decisivo nella cura del medulloblastoma (Cushing 1930). Nel 1953, Paterson sottolineò l’importanza dell’irradiazione craniospinale (vedi Figura 4 e Figura 5), di una copertura precisa del volume bersaglio e di una dose adeguata ai fini del miglioramento dei risultati terapeutici nel trattamento del medulloblastoma (Paterson 1953). L’irradiazione craniospinale è seguita da una sovraddose sulla fossa posteriore, che viene attualmente eseguito utilizzando i moderni sistemi di pianificazione tridimensionale in modo da risparmiare il tessuto sano ( vedi Figura 6). Nel corso degli ultimi 40 anni ci sono stati progressivi miglioramenti nei risultati terapeutici che hanno permesso di ottenere gli attuali tassi di sopravvivenza a lungo termine del 60-70% nei bambini e negli adulti. Negli adulti, la chirurgia da sola è associata ad un alto tasso di recidive ed è perciò necessaria una radioterapia adiuvante con un livello di evidenza 3. Hubbard et al. hanno descritto 6 recidive spinali in 8 pazienti sottoposti a sola chirurgia (Hubbard 1989). Ferrante ha analizzato 32 pazienti e ha osservato che la radioterapia complementare aumentava la sopravvivenza da 6.5 mesi a 6.6 anni (Ferrante 1991). La relazione dose-risposta per il trattamento dei tumori localizzati all?interno della fossa posteriore è stata chiaramente documentata con un livello di evidenza 3 (Berry 1981; Bloom 1990; Kortmann 2001 ). Berry et al hanno descritto una sopravvivenza libera da malattia a 10 anni del 77% se la dose sulla fossa posteriore superava i 52 Gy. Dosi inferiori erano associate ad un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 47%. Hazuka et al. hanno osservato negli adulti un controllo del tumore nella fossa posteriore del 75% dopo 55 Gy o più, confrontato con il 40% di controllo di malattia se venivano somministrate dosi inferiori a 50 Gy (Hazuka 1992). Abacioglu e colleghi hanno confermato queste osservazioni; infatti i corrispondenti tassi di controllo a 5 anni erano del 33% dopo dosi inferiori ai 54 Gy, confrontato con il 91% nei pazienti che avevano ricevuto dosi più alte (Abacioglu 2002). Riduzioni di dose nelle aree del nevrasse trattate profilatticamente sembrano essere critiche. In base all’esperienza CCSG (Children’s Cancer Study Group) riduzioni di dose da 36 a 23.4 Gy erano associate ad un rischio significativamente aumentato di recidiva al di fuori della fossa posteriore con un livello di evidenza 1 (Thomas 2000). In combinazione con la chemioterapia tuttavia, la riduzione della dose sembra possibile (Packer 1999). In questo contesto si è ottenuto un tasso di sopravvivenza libero da progressione a 5 anni del 79%. Per gli adulti, sono disponibili soltanto i dati di Bloom, con un livello di evidenza 3 (Bloom 1990). E’ stato osservato un aumentato tasso di recidive dopo riduzioni di dose da 32-35 Gy fino a 15-25 Gy, con un livello di evidenza 3.

Opzioni sperimentali
I recenti progressi nelle tecniche di radioterapia hanno consentito di migliorare l’indice terapeutico nel medulloblastoma infantile introducendo trattamenti potenzialmente più efficaci con modalità che incrementeranno il controllo tumorale e limiteranno la tossicità attinica. Essi si avvalgono di tecniche di trattamento di alta precisione e da schemi di frazionamento che sfruttano le differenti caratteristiche radiobiologiche del tumore e del tessuto normale. Queste strategie, che comprendono l’iperfrazionamento e una riduzione del volume sovraddosato al letto tumorale anziché all’intera fossa posteriore, dovrebbero comunque essere riservate a studi clinici nella popolazione pediatrica. I programmi di controllo di qualità sono indispensabili per assicurare trattamenti precisi e riproducibili ( vedi Tabella 2).

6.3 Qualità della radioterapia

La qualità della radioterapia ha un impatto sul risultato del trattamento con un livello di evidenza 3 (vedi Tabella 2). Lo sviluppo di tecnologie moderne e l’introduzione di programmi di verifica di qualità hanno evidenziato la necessità di schemi di irradiazione precisi e riproducibili nel medulloblastoma. Grabenbauer et al., hanno osservato un aumento della sopravvivenza durante le ultime decadi ed hanno concluso che l’uso di tecniche moderne ha consentito negli ultimi anni una gestione radioterapica complessivamente migliore (Grabenbauer 1996). Miralbell et al. hanno analizzato la precisione delle tecniche radioterapiche e l’impatto sulla sopravvivenza (Miralbell 1997). Essi hanno osservato che un allineamento di campo inadeguato nell’irradiazione di tutto l?encefalo era associata con una sopravvivenza significativamente peggiore. Carrie e collaboratori hanno condotto un’analisi dettagliata delle tecniche di trattamento con speciale attenzione alla copertura del volume clinico bersaglio nei protocolli SFOP (Carrie 1999). Essi hanno osservato un aumentato rischio di recidive con l’aumentare della frequenza delle violazioni di protocollo. Nello studio tedesco HIT sono state fornite linee guide dettagliate per la radioterapia. La verifica della documentazione di radioterapia ha dimostrato un elevato grado di conformità tra le linee guida e l’effettiva realizzazione del trattamento. Si è concluso che l’alta qualità del trattamento era tra i principali fattori che contribuivano al successo globale, che si attestava attorno all’80% per i pazienti a rischio standard (Kortmann 1999; Kortmann 2000).

6.4 Chemioterapia nel medulloblastoma a rischio standard

Nei bambini le casistiche randomizzate non hanno potuto in passato dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza con l’uso della chemioterapia adiuvante con un livello di evidenza 1 (Tait 1990 ; Evans 1990; Bailey 1994). Nello studio SIOP III (Société Internazionale d’Oncologie Pédiatrique) recentemente pubblicato, tuttavia, la chemioterapia complementare ha ottenuto una sopravvivenza libera da eventi e globale significativamente migliore rispetto alla sola radioterapia, livello di evidenza 1 (Taylor 2003). Al contrario, il ruolo della chemioterapia negli adulti non è chiaro. I tassi di sopravvivenza globale a 5 anni negli studi retrospettivi variano tra il 26 e l’83% indipendentemente dalla chemioterapia adiuvante (vedi Tabella 3). Inoltre, l’impatto della chemioterapia nei pazienti ad alto rischio è sconosciuto, soprattutto in relazione alla possibilità che gli schemi intensivi possano migliorare la ben nota scarsa prognosi. In un’ampia analisi retrospettiva francese i tassi di sopravvivenza globale a 5 e 10 anni per i pazienti senza chemioterapia adiuvante erano del 57 e 43%, rispettivamente confrontati al 66% e 52% dei pazienti sottoposti a chemioterapia; queste differenze non erano statisticamente significative con un livello di evidenza 3 (Carrie 1994). In un recente aggiornamento non pubblicato (comunicazione personale, da parte di C.Carrie/D.Frappaz) la sopravvivenza libera da eventi a 10 anni per 76 pazienti non trattati con chemioterapia complementare era del 54% rispetto al 61% per 89 pazienti trattati con chemioterapia adiuvante, rimanendo queste differenze prive di significatività statistica. A Padova, 36 pazienti adulti con medulloblastoma a rischio standard o alto sono stati trattati prospetticamente con uno schema terapeutico consistente in chemioterapia pre-irradiazione (cisplatino, etoposide, ifosfamide) seguita da una radioterapia a dosi standard. Il tempo mediano alla progressione è stato 81 mesi e la sopravvivenza libera da eventi e globale 65.4% e 75.3% rispettivamente (Brandes 2003). I pazienti con un profilo di alto rischio sottoposti a chemioterapia complementare hanno ottenuto una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 61%. In Germania, sono stati analizzati i risultati di 56 pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante secondo il protocollo tedesco HIT ’91. I pazienti trattati secondo il protocollo hanno ottenuto una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni del 67% rispetto al 48% in quei pazienti trattati senza stretta aderenza alle linee guida del protocollo. Il risultato in tutti i pazienti è stato del 59%. Sedici pazienti sottoposti a chemioterapia di mantenimento avevano una sopravvivenza libera da progressione del 78% confrontata con il 62% per i 20 pazienti trattati con la chemioterapia sandwich. Nella malattia M3 la sopravvivenza appariva peggiore (54%) rispetto alla malattia M0 (71%) (Kühl, Rutkowski, comunicazione personale). Negli adulti, la chemioterapia di mantenimento, comunque appare di difficile applicazione a causa delle tossicità aumentate con un livello di evidenza 3 (Greenberg 2001).

6.5 Chemioterapia nel medulloblastoma ad alto rischio

La malattia metastatica negli adulti si verifica raramente rispetto ai bambini. Per esempio, in una casistica francese le metastasi midollari sono state individuate nel 4-6% dei casi, e la positività del liquor cefalorachidiano (LCR) è stata riscontrata nel 6-7% dei casi. Quindi, anche i dati sui risultati del trattamento della malattia metastatica sono scarsi. Il LCR positivo non sembra avere un significato prognostico, in una casistica francese con una sopravvivenza globale a 10 anni del 33% rispetto al 59% nei pazienti con LCR negativo. Il coinvolgimento spinale aveva un’importante influenza prognostica. La sopravvivenza globale a 10 anni era del 24% nei pazienti con metastasi spinali, rispetto al 58% nei pazienti senza localizzazioni metastatiche. I risultati terapeutici scadenti, nonostante l’impiego di schemi chemioterapici intensivi, sono ben noti nei bambini, con un livello di evidenza 2. Nel primo studio CCSG pubblicato da Evans et al. i pazienti con malattia M1-M3 avevano una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni del 36% rispetto al 59% dei pazienti con malattia M0 (Evans 1990). In questo studio l’effetto della chemioterapia addizionale somministrata come mantenimento ha ottenuto un miglioramento considerevole con una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni del 46% rispetto allo 0% nei pazienti trattati con sola radioterapia. Nello studio HIT ’91 la sopravvivenza libera da progressione a 3 anni per i pazienti con malattia M2/M3 dopo radioterapia seguita da chemioterapia di mantenimento era del 30%, rispetto all?83% per i pazienti senza malattia metastatica, con un livello di evidenza 2 (Kortmann 2000). Non vi era nessuna differenza statisticamente significativa tra la prognosi dei pazienti trattati con chemioterapia a sandwich o chemioterapia di mantenimento. Risultati simili con la chemioterapia addizionale sembrano ottenibili nei pazienti adulti con un livello di evidenza 3. In una casistica, nessun paziente è sopravvissuto dopo sola radioterapia postoperatoria (Frost 1995). Nella casistica di Chan, la chemioterapia complementare otteneva un tasso di sopravvivenza libero da progressione a 5 anni del 47%con di un livello di evidenza 3 (Chan 2000). Prados ha ottenuto un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 38% quando veniva somministrata chemioterapia complementare con un livello di evidenza 3. Brandes et al. hanno ottenuto un tasso di sopravvivenza libero da progressione ad un anno del 45% nei pazienti con malattia M+ con un livello di evidenza 3. Nello studio HIT i pazienti con malattia M3 avevano un tasso di sopravvivenza libero da progressione a 5 anni del 45% (Kühl, Rutkowski, comunicazione personale). A causa dell’eterogeneità dei pazienti e dei protocolli terapeutici non possono ancora essere fatte delle raccomandazioni per quanto riguardo lo schema da preferire. Attualmente non c’e’ alcuna evidenza che approcci chemioterapici più intensivi possano ottenere migliori risultati. I bambini con medulloblastoma ad alto rischio sono attualmente arruolati in progetti di ricerca in studi di fase II. Tabella 3: Medulloblastoma negli adulti: risultato del trattamento in studi retrospettivi con un livello di evidenza 3.

6.6 Raccomandazioni generali per la gestione del medulloblastoma

Le attuali raccomandazioni per il trattamento nel medulloblastoma sono essenzialmente basate sull’esperienza nei bambini. Mancano studi prospettici, ma i dati retrospettivi indicano che l’irradiazione dell’asse craniospinale seguita da una sovraddose sulla fossa posteriore, a dosi convenzionali appropriate come nella popolazione pediatrica, è necessaria per ottenere un risultato ottimale. I fattori prognostici negli adulti sembrano essere simili a quelli per i bambini, ma alcune differenze come le sede del tumore e i sottotipi istologici suggeriscono la presenza di caratteristiche biologiche specifiche che potrebbero avere un’influenza aggiuntiva. Esistono delle controversie sui vantaggi della chemioterapia aggiuntiva nei pazienti a rischio standard. Uno dei punti di maggiori preoccupazione è la tossicità acuta della chemioterapia somministrata dopo la radioterapia. Nella popolazione pediatrica, modifiche della chemioterapia sono state necessarie in più del 60% dei casi. Nonostante le esperienze nei giovani adulti siano state molto promettenti in Germania la fattibilità nei pazienti più anziani ed in una coorte più ampia è ampiamente sconosciuta. È noto da altre malattie diverse dal medulloblastoma che la tolleranza alla chemioterapia si riduce gradualmente con l’aumentare dell’età. E’ dunque essenziale che la chemioterapia venga valutata nell’ambito di studi di fase II in modo da determinarne la tossicità e la fattibilità. EORTC BTG ha costituito un gruppo di lavoro per tumori rari del SNC. Attualmente è in via di sviluppo un?iniziativa per un studio clinico allo scopo di investigare il ruolo della chemioterapia nel medulloblastoma.

Raccomandazioni per pazienti non inclusi in studi controllati:

  • Profilo a rischio standardLa raccomandazione standard è la chirurgia seguita dalla radioterapia immediata (irradiazione craniospinale seguita da una sovraddose sull’intera fossa posteriore, non limitata alla sola sede del tumore) a dosi convenzionali (senza riduzioni di dose). La chemioterapia complementare non può essere raccomandata dato che il beneficio e la possibile tossicità sono sconosciute.
  • Profilo ad alto rischioPer questo sottogruppo fortunatamente molto raro di pazienti è impossibile stabilire delle raccomandazioni dettagliate per il trattamento. Come nei bambini, schemi di trattamento convenzionale sono associati a scarsi risultati, e sono conseguentemente necessari nuovi approcci terapeutici. Perciò, è raccomandato che questi casi rari vengano discussi su base individuale con un oncologo medico, radio-oncologo, e/o un oncologo pediatra e che si contattino i gruppi di lavoro nazionali per il medulloblastoma.

6.7 Gestione dei tumori neuroectodermici primitivi sopratentoriali (stPNET)

Nella popolazione pediatrica le strategie di trattamento sono essenzialmente basate su quelle attualmente raccomandate per il medulloblastoma. L’irradiazione dell’asse craniopsinale seguita da una sovraddose sulla sede primitiva del tumore con una dose sufficiente è un prerequisito per un’ottima riuscita del trattamento. Il ruolo della chemioterapia è incerto e non è mai stato testato in un ambito randomizzato. Il controllo locale di malattia è uno dei punti di maggiore preoccupazione dato che la grande maggioranza dei tumori ricadono localmente. In generale, i risultati deludenti suggeriscono un’intensificazione del trattamento soprattutto sulla sede primitiva del tumore. La radioterapia iperfrazionata, come nel medulloblastoma, seguita da una incremento della dose sul letto tumorale per migliorare il controllo locale di malattia è al momento sotto studio nel protocollo tedesco HIT 2000. La radioterapia iperfrazionata accelerata è attualmente oggetto di ricerca in studi prospettici italiani e inglesi.

Adulti
Poiché questo tumore è molto raro negli adulti, non esistono dati riguardanti il trattamento ottimale. Sono necessarie ulteriori ricerche relativamente al controllo locale di malattia, all’uso della chemioterapia ed alla necessità dell’irradiazione craniospinale. Inoltre sono necessarie ricerche genetiche biologiche e molecolari per far luce sul comportamento patobiologico di queste neoplasie rispetto ai tumori infantili ed ai medulloblastomi sia degli adulti che dei bambini. Come regola generale, il paziente dovrebbe essere trattato secondo i protocolli pediatrici. Pertanto è raccomandato che questi casi rari siano discussi su una base individuale con un oncologo medico e/o pediatrico ed un radio-oncologo. I gruppi nazionali di lavoro dovrebbero essere contattati.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele a lungo termine

Deficit cognitivi e neurologici focali possono avere un impatto rilevante nei lungo-sopravviventi con tumori cerebrali, indipendentemente dall’istologia e dal grado della neoplasia. Perdita di memoria, apatia, difficoltà di concentrazione e cambiamenti di personalità possono rappresentare un problema rilevante anche in quei pazienti con perfomance status secondo Karnofsky di 100. La chirurgia nelle cosiddette aree silenti può provocare deficit cognitivi. Risultano meno chiari invece gli effetti della radioterapia sulle funzioni cognitive. E’ noto che la radioterapia possa causare una sindrome caratterizzata da sonnolenza nelle fasi precoci, ma può anche causare sequele tardive, in particolare una leucoencefalopatia caratterizzata da disfunzioni cognitive e radionecrosi (Corn 1994; Crossen 1994; Kumar 2000 ). Tuttavia nei singoli pazienti è difficile distinguere gli effetti diretti del tumore sulle funzioni cognitive dagli effetti tardivi del trattamento. Un recente studio sui deficit cognitivi in pazienti con glioma a basso grado liberi da progressione non ha confermato la presunta correlazione tra radioterapia e deficit cognitivi (Klein 2002). Solo in quei pazienti che sono stati trattati con frazioni superiori a 2 Gy è stato osservato un incremento del tasso di deficit cognitivi. L’unica relazione individuata è stata quella tra deficit cognitivi e farmaci antiepilettici. Precedenti studi hanno dimostrato che la radioterapia panencefalica può essere associata ad un maggior rischio di deficit cognitivi rispetto alla radioterapia lesionale estesa, ma attualmente la radioterapia lesionale rappresenta lo standard terapeutico (Gregor 1996). La radioterapia può anche danneggiare i nervi cranici, o indurre disfunzioni endocrine anche nel caso di neoplasie distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria (Brandes 2000). Le crisi comiziali possono avere un impatto rilevante sulla qualità di vita anche nei pazienti con buon controllo della malattia. I nuovi farmaci antiepilettici possono avere minor effetti collaterali e dovrebbero essere presi in considerazione, specialmente in quei pazienti in trattamento con schemi polichemioterapici. Oltre ai deficit cognitivi è stato riportato un rischio di mortalità del 2.5% a 2 anni per dosi superiori a 50.4 Gy. Un rischio di radionecrosi superiore al 5% può verificarsi con dosi di 60 Gy somministrate su un terzo o di 50 Gy su due terzi del volume encefalico o di 50-53 Gy sul tronco encefalico. Un rischio analogo di provocare cecità si può osservare con dosi di 50 Gy sul chiasma ottico. Anche la chemioterapia può indurre sequele tardive come linfomi o leucemie o tumori solidi, fibrosi polmonare, insufficienza renale, infertilità e neurotossicità.

8. FOLLOW-UP

Non è possibile fornire linee guida per il follow-up. Queste devono essere stabilite per ogni singolo paziente tenendo conto del grado della neoplasia, dei precedenti trattamenti e delle alternative terapeutiche disponibili.

INDICE

 

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Dr. Alba A. Brandes (Author)
Azienda Ospedale Università – Padua, Italy
mail: alba.brandes@yahoo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumoti.mi.it

Dr. R.D. Kortmann (Author)
Universitatsklinikum – Tubingen, Germany
mail: Rolf-Dieter.Kortmann@medizin.uni-leipzig.de

Dr. Michele Reni (Associate Editor)
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: reni.michele@hsr.it

Prof. Charles Vecht (Reviewer)
Neurology Medical Center – The Hague, The Netherlandsmail: c.vecht@mchaaglanden.nl

Tradotto da:

Dr.ssa Elena Mazza
Ospedale San Raffaele – Milan, Italy
mail: mazza.elena@hsr.it