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Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori rari, anche se la loro incidenza non è ancora completamente nota. Questi tumori in passato potrebbero infatti non essere stati diagnosticati. Recentemente, una più precisa caratterizzazione della malattia legata alla disponibilità di una terapia diretta verso un bersaglio molecolare specifico, ha incrementato l’interesse verso questi tumori e l’attenzione alla loro diagnosi differenziale. Così, se un tempo la loro incidenza veniva valutata attorno a 0.5 casi/100.000 persone/anno, ora alcune stime la collocano almeno a 1.5 casi/100.000 persone/anno (Kindblom 2002). Tuttavia le stime maggiori potrebbero includere casi di piccoli tumori accidentalmente diagnosticati nel corso di procedure endoscopiche o chirurgiche e questi, nella maggior parte dei casi, mostrano un comportamento clinico favorevole se non addirittura benigno.

1.1.2 Età

L’età mediana è intorno ai 50-60 anni. Tuttavia la distribuzione è ampia, e la malattia può insorgere in ogni decade.

1.1.3 Sesso

Sembrerebbe esistere una lieve prevalenza del sesso maschile.

1.2 Eziologia e fattori di rischio

1.2.1 Condizioni predisponenti

GIST – sd. da iperpigmentazione cutanea. Mutazioni della linea germinale interessanti l’oncogene c-kit (esone 11 o 13) si riscontrano in una condizione ereditaria molto rara (Maeyama 2001), per la quale è stato proposto il nome di GIST-malattia con iperpigmentazione cutanea, caratterizzata dall’insorgenza di multipli GIST in età adulta preceduti da iperpigmentazione cutanea generalizzata. Triade di Carney. E’costituita da tumori stromali gastrici multipli, condroma polmonare e paraganglioma (Carney 1999) o da presentazioni varianti (Carney 2002). Neurofibromatosis. La Neurofibromatosi di tipo 1 può associarsi occasionalmente ai GIST (Fuller 1991; Zoller 1997).

1.3 Screening e rilevazione dei casi

1.3.1 Screening e ‘case finding’

I GIST tendono a crescere dall’interno della parete gastrointestinale verso l’esterno, formando voluminose masse addominali spesso asintomatiche. La mucosa può essere risparmiata per lungo tempo, per questo sono solitamente assenti segni clinici di allarme, come il sanguinamento intestinale. Anche il riconoscimento endoscopico della malattia può essere difficoltoso, sebbene alcuni casi precoci o a basso rischio vengano individuati in questo modo. La diagnosi è frequentemente formulata in fase avanzata di malattia per il riscontro radiologico di una grossa massa addominale, oppure in emergenza per un improvvisa emorragia gastrointestinale od un emoperitoneo. Non esistono marcatori sierici di malattia. Le sindromi predisponenti sono anch’esse eccezionalmente rare [1/Etiologia e Fattori di rischio/ Condizioni predisponenti]. La patologia è rara e la diagnosi precoce difficile. Non sono raccomandate, con un livello di evidenza di tipo R, iniziative di anticipo diagnostico.

1.4 Riferimento

1.4.1 Riferimento

I GIST sono tumori molto rari. In stadio avanzato, la loro prognosi, soprattutto nel breve e medio periodo, può essere radicalmente modificata dalla terapia con Imatinib mesilato. Si tratta di un farmaco a bersaglio molecolare, finora utilizzato solo in tumori rari, la cui attività è in qualche modo differente da quella dei chemioterapici classici. Inoltre, pazienti non responsivi all’Imatinib mesilato andrebbero attentamente valutati per la comprensione dei meccanismi di resistenza e candidati a studi clinici su terapie di salvataggio. I GIST localizzati possono invece essere curati con una chirurgia adeguata, più o meno estesa a seconda delle dimensioni e della sede delle lesioni. In ogni caso, la conoscenza delle caratteristiche e della storia naturale di questa rara patologia possono aiutare il chirurgo nel decidere il migliore tipo di intervento. Il ruolo della terapia adiuvante con Imatinib dopo chirurgia è attualmente oggetto di studi clinici randomizzati. Per tutti questi motivi viene raccomandato, con un livello di evidenza di tipo R, che i pazienti con GIST vengano riferiti ad istituzioni selezionate con una conoscenza specifica della malattia e degli studi clinici in corso.

1.5 Review selezionate

1.5.1 Review selezionate

Aspetti generali
Strickland L et al (Strickland 2001).
DeMatteo RP (DeMatteo 2002).

Anatomia patologica
Miettinen M et al (Miettinen 2001).
Miettinen M et al (Miettinen 2002).

Chirurgia
Roberts PJ et al (Roberts 2002).

Terapia medica
Joensuu H et al (Joensuu 2002).
Manley PW et al (Manley 2002).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

2.1.1 Istogenesi

Dalla prima descrizione come entità patologica a sè stante, fu supposto che queste neoplasie originassero dalle cellule muscolari liscie della parete gastroenterica (Stout 1962). Successivamente furono descritti casi a differenziazione neurale (cosiddetti tumori del sistema nervoso autonomo gastrointestinale – GANT – considerati ora una variante di GIST) e casi in cui mancavano entrambe le differenziazioni (Lauwers 1993; Mazur 1983). Sulla base di alcune somiglianze fenotipiche, è stata suggerita una correlazione tra i GIST e le cellule interstiziali di Cajal (Kindblom 1998). I GIST devono inoltre essere distinti dai leiomiosarcomi convenzionali anche per la differente storia naturale e sensibilità ai farmaci (Clary 2001; Plaat 2000). Fisiologicamente, il sistema delle cellule interstiziali di Cajal è coinvolto nella regolazione della motilità gastrointestinale, interfacciandosi tra l’innervazione autonomica della parete e l’attività ad onde lente della muscolatura del tubo digerente. Le cellule interstiziali di Cajal hanno la funzione di cellule pacemaker gastrointestinali, da cui il termine alternativo di GIPACT (Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumours) che era stato proposto per i GIST. Le cellule interstiziali di Cajal esprimono l’oncogene c-kit, che contribuisce alla loro funzione all’interno della parete intestinale. La stimolazione da parte di un ligando, lo Stem Cell Factor, è essenziale per l’attivazione del prodotto dell’oncogene c-kit, KIT. E’ questo un recettore ad attività tirosino chinasica di tipo III, che dimerizza dopo stimolazione del ligando, autofosforilandosi e fosforilando una via di trasduzione del segnale a valle, che innnesca a propria volta importanti risposte cellulari. Nei GIST vi sono evidenze di mutazioni dell’oncogene c-kit che risultano in una attivazione costituzionale del recettore anche in assenza del ligando specifico. Si ritiene che queste mutazioni siano cruciali per la patogenesi di questi tumori.

2.1.2 Mutazioni

L’oncogene c-kit è localizzato sul cromosoma 4 (4q1, 2). Mutazioni attivanti furono descritte per la prima volta nel 1998 (Hirota 1998). Ora sono state identificate mutazioni a livello dell’esone 11 (50-70% dei GIST), 9 (10%), 13 (< 5%), e (raramente) 17, 14 e 15 (Joensuu 2001).

2.2 Istologia

2.2.1 Caratteristiche istologiche

I GIST possono presentare un fenotipo variabile: a cellule fusate (70% dei casi), epitelioide (20%), tipo misto (10%). Le cellule fusate di solito si dispongono in corti fasci o spirali, mentre le lesioni epitelioidi mostrano spesso una architettura a nidi. Alcune lesioni sono associate ad un prominente stroma mixoide, deposizione di collagene, e/o emorragie interstiziali. I nuclei sono uniformi, ovoidali o rotondi, con cromatina vescicolare. Una minoranza dei tumori presenta invece un considerevole pleomorfismo cellulare.

2.2.2 CD117

La positività per KIT (CD117) è tipica della stragrande maggioranza dei GIST: è generalmente intensa, citoplasmatica diffusa, oppure citoplasmatica e di membrana e spesso interessa più del 90% delle cellule tumorali. Una minoranza dei tumori mostra invece positività focale o zone a positività citoplasmatica puntiforme. Non è noto se questi patterns abbiano un significato prognostico o predittivo. Esistono rari casi di GIST CD117 negativi all’immunoistochimica, indipendentemente da errori di campione o artefatti tecnici. Il CD117 non è specifico per i GIST e molti altri tipi di tumore possono esprimerlo. Comunque, sia i leiomiosarcomi che i tumori maligni del sistema nervoso autonomo gastrointestinale, che pongono spesso problemi di diagnosi differenziale, sono solitamente negativi. Per questo l’iperespressione del CD117 ha una grande importanza ai fini diagnostici. In ogni caso, la diagnosi definitiva di GIST è anatomopatologica e risulta dall’integrazione di dati clinici, caratteristiche morfologiche, immunoistochimiche e, se necessario, tecniche di biologia molecolare.

2.2.3 Immunoistochimica

A parte il CD117, i GIST possono presentare una positività per la vimentina (>90%), il CD34 (60%), l’actina (30%), e per la proteina S-100 (10%). E’ di solito negativa la Desmina.

2.3 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica

2.3.1 Diagnosi differenziale

La diagnosi di GIST si basa soprattutto sulle particolari caratteristiche morfologiche e sulla presentazione clinica (Al-Nafussi 2001; Fletcher 2002). La colorazione immunoistochimica per il CD117 deve essere sempre eseguita per la sua positività nella quasi totalità dei casi. D’altra parte, la positività per il CD117 non è di per sé sufficiente per una diagnosi patologica di GIST in quanto altri tumori possono esprimere questo marcatore. Tuttavia, come già ricordato, i leiomiosarcomi ed i tumori maligni del sistema nervoso autonomo gastrointestinale, che rappresentano la diagnosi differenziale più comune, sono di solito CD117 negativi. La diagnosi differenziale include inoltre una varietà di tumori epiteliali, neuroendocrini e melanocitari, come pure la fibromatosi intra-addominale (tumore desmoide).

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

3.1.1 Diagnosi precoce

Raramente la diagnosi avviene in uno stadio precoce di malattia, a causa della storia naturale di questi tumori che tendono a formare voluminose masse addominali, piuttosto che a crescere verso il lume gastrointestinale (con possibilità di precoci sanguinamenti e/o sintomi da ostruzione). Questo è ancora più vero nel caso di GIST che originino all’esterno del tubo gastroenterico. Quindi il paziente si presenta di solito con sintomi dovuti ad una massa addominale. Non è raro che i primi sintomo compaiano in uno stadio ancora più avanzato e siano rappresentati da una emorragia gastrointestinale o intraperitoneale, che necessita di una laparotomia d’urgenza con il reperto inaspettato di una neoplasia gastrointestinale sanguinante.

3.2 Iter diagnostico

3.2.1 Diagnosi strumentale

Nei GIST gastrici e in quelli più rari esofagei e colorettali l’endoscopia può rivelare una lesione parietale, a volte con ulcerazione della mucosa, piu’ spesso senza infiltrazione superficiale. L’endoscopia può quindi rivelarsi diagnostica in casi selezionati, ma piu’ frequentemente può essere inutile o di valore limitato. Più spesso invece la TC o la RM sono in grado di evidenziare una massa addominale di origine sospetta dal tubo gastroenterico. A volte persino una laparotomia chirurgica può avere difficoltà a definire l’origine del tumore dalla parete gastrointestinale. La TC e la RMN possono inoltre valutare l’eventuale estensione della malattia al peritoneo e/o al fegato, sedi principali di diffusione nello stadio avanzato. Nel sospetto di GIST si raccomanda pertanto nell’iter diagnostico, con un livello di evidenza di tipo R, una valutazione strumentale con TC o RM. L’endoscopia è utile per valutare un interessamento mucoso e per la possibilità di effettuare una biopsia diagnostica. Spesso però la biopsia deve essere effettuata dall’esterno sotto guida TC od ecografia. La definizione istologica preoperatoria di lesioni sospette per GIST aiuta nella pianificazione del trattamento, specie dopo che si è resa disponibile una terapia medica molto efficace in questi pazienti.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

4.1.1 Criteri per la valutazione dello stadio

Al momento non esiste un sistema di classificazione in stadi utile per i GIST. La loro origine dall’esterno della parete gastrointestinale, come la loro tendenza a non interessare i linfonodi regionali, rendono inapplicabili le classificazioni attualmente in uso per i tumori gastroenterici. Lo stesso si può dire per le classificazioni dei sarcomi dei tessuti molli, che si basano sul grado di malignità (un vero sistema a gradi di malignità non è applicabile ai GIST). Nel complesso, si potrebbe ritenere per i GIST che l’equivalente degli stadi I-III degli altri tumori sia una malattia localizzata operabile, e che l’equivalente dello stadio IV possa essere rappresentato dalla malattia metastatica al peritoneo, fegato, o, eccezionalmente, ad altre sedi a distanza. L’interessamento linfonodale non è frequente, ma potrebbe essere incorporato nello stadio della malattia localizzata.

4.1.2 Stadi di malattia localizzata

Nell’ambito della malattia localizzata, sono stati recentemente proposti sistemi di valutazione del rischio. Un sistema di classificazione del rischio molto utilizzato considera 4 gruppi di pazienti, cioè a rischio molto basso, basso, intermedio, alto (Fletcher 2002). La distinzione si basa sulla conta mitotica e le dimensioni del tumore, come segue.
Rischio molto basso. Diametro tumorale < 2 cm & < 5 mitosi/50 HPF(campi ad alto ingrandimento).
Rischio basso. Diametro tumorale 2-5 cm & < 5 mitosi/50 HPF.
Rischio intermedio. Diametro tumorale < 5 cm & 6-10 mitosi/50 HPF, oppure diametro tumorale 6-10 cm & < 5 mitosi/HPF.
Rischio alto. Diametro tumorale >5 cm & >5 mitosi/HPF, oppure diametro > 10 cm, oppure >10 mitosi/HPF.

4.1.3 Stadio di malattia disseminata

I GIST tendono a metastatizzare al peritoneo ed al fegato e la malattia tende a rimanere confinata all’addome nella sua storia naturale. Metastasi extra-addominali si sviluppano solo raramente a livello polmonare, linfonodale, scheletrico e delle parti molli distanti. La stadiazione dovrebbe così distinguere tra metastasi addominali e metastasi extra addominali, molto piu’ rare.

4.2 Procedure di stadiazione

4.2.1 Valutazione

La TC e la RM sono necessarie per documentare l’estensione della malattia e l’eventuale diffusione peritoneale e/o epatica. L’endoscopia aiuta a rivelare l’interessamento della mucosa. Le lesioni polmonari non sono frequenti, ma una TC torace andrebbe effettuata durante la stadiazione, anche per valutare i linfonodi mediastinici. In assenza di sintomi specifici suggestivi di altre più rare localizzazioni metastatiche non sono indicate altre procedure diagnostiche.

5. PROGNOSI

5.1 Storia naturale

5.1.1 Rischio di recidiva

Attualmente la maggior parte degli esperti nega in principio l’esistenza di una vera malattia “benigna”, sebbene il gruppo “a rischio molto basso”, secondo una classificazione proposta di recente, presenti una prognosi molto favorevole dopo chirurgia. In particolare, lesioni molto piccole, con un indice mitotico molto basso, reperite incidentalmente durante manovre chirurgiche od endoscopiche effettuate per altri motivi, potrebbero veramente rappresentare un sottogruppo clinicamente “benigno”. E’ possibile, ma ancora non provato, che il numero totale di tali lesioni sia in realtà elevato. Se si considera la totalità dei pazienti, circa il 50% di quelli con malattia localizzata operabile vengono in effetti curati dalla chirurgia, ma il rischio di recidiva varia ampiamente. I fattori prognostici ci aiutano a stratificare questa popolazione di pazienti in quelli a basso ed alto rischio di recidiva (DeMatteo 2000). Certamente, il sottogruppo ad “alto rischio” comporta notevoli probabilità di ripresa di malattia, mentre al momento è molto meno chiara, nonostante sia considerata buona in base a dati preliminari, la prognosi per i sottogruppi a rischio “intermedio” e “basso”.

5.1.2 malattia localizzata

I GIST insorgono più spesso all’interno della parete del tubo gastroenterico, ma nel 5-10% dei casi possono originare in sede extragastrointestinale. Tra i tumori gastrointestinali, il 50-60% origina dallo stomaco, il 20-30% dal piccolo intestino, il 5-10% o meno, rispettivamente dal retto, colon, esofago, o da altra sede. Circa l’80% dei GIST extragastrointestinali origina invece dal mesentere o dall’omento. Altri insorgono nel retroperitoneo, tuttavia sono stati riportati anche casi a partenza dalla parete addominale o da altre sedi ancora.

5.1.3 Malattia metastasica

Tipicamente la malattia avanzata è caratterizzata da diffusione epatica e/o peritoneale. Circa il 50% dei pazienti metastatici presenta coinvolgimento di fegato e peritoneo, il 35% del solo peritoneo, ed il 15% ha solo lesioni epatiche. La diffusione peritoneale comporta la formazione di masse di dimensioni variabili da piccole a grandi, disseminate nella cavità addominale. Naturalmente questo può comportare la presenza di segni di ostruzione intestinale, compressione sulle vie urinarie e dolore addominale. I noduli epatici possono essere di numero variabile, ma possono causare un cospicuo sovvertimento del parenchima epatico. Prima dell’introduzione dell’Imatinib mesilato la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con malattia avanzata era di 1-2 anni in presenza di lesioni epatiche isolate e di 1 anno in presenza di diffusione peritoneale. Sono comunque possibili lunghe sopravvivenze, in termini di anni, dall’esordio della malattia avanzata. Sedi metastatiche rare sono i polmoni, il tessuto sottocutaneo e lo scheletro. Localizzazioni a queste sedi hanno comunque una frequenza inferiore al 5%.

5.2 Fattori prognostici

5.2.1 Conta mitotica

Attualmente, la conta delle mitosi è il fattore patologico piu’importante nel predire la recidiva. Si considera generalmente il valore di 5 mitosi per 50 HPF (campi ad alto ingrandimento) come soglia per distinguere il sottogruppo di pazienti a basso da quelli ad alto rischio. E’però possibile che questa soglia vari un poco in dipendenza della regione anatomica di origine della malattia. Insieme alla conta mitotica, altre caratteristiche anatomo-patologiche che si pensano correlate con la prognosi sono l’ntità della necrosi, la cellularità elevata ed il grado nucleare elevato.

5.2.2 Dimensioni

Le dimensioni del tumore alla diagnosi sono un forte fattore predittivo della recidiva. Mentre lesioni con diametro < 2 cm ed un basso indice mitotico sono considerate a rischio molto basso, lesioni che superino i 10 cm implicano comunque un elevato rischio di recidiva. Sfortunatamente, due terzi dei pazienti con GIST si presentano con lesioni voluminose.

5.2.3 Sede di origine

Per quanto concerne la sede di origine, i GISTs gastrici sono associati a prognosi migliore rispetto a quelli del piccolo intestino. I rari GISTs esofagei, duodenali, ed extragastrointestinali sembrano comportare una prognosi anche peggiore

5.2.4 fattori biologici

Altri criteri prognostici istopatologici potrebbero includere l’indice di proliferazione MIB-1 (Toquet 2002), l’indice di marcatura Ki-67 (Wang 2002), l’iperespressione di bcl-2 (Noguchi 2002), p16 INK4 (Schneider-Stock 2003). Lo stato mutazionale può anch’esso influire sulla prognosi, un effetto favorevole essendo esercitato dalla delezione/inserzione dell’esone 11 (Singer 2002).

5.3 Fattori predittivi

5.3.1 CD117

CD117 corrisponde a KIT, il prodotto dell’oncogene c-kit, che è mutato nei GISTs. Una terapia a bersaglio molecolare, l’Imatinib mesilato, inibisce KIT e quindi esercita un effetto terapeutico. La positività in immunoistochimica per CD117costituisce un prerequisito per questa terapia a bersaglio molecolare. E’ però necessaria cautela, in quanto sono possibili risultati falsi negativi, per artefatti od altre ragioni. Le mutazioni note di c-kit sono ora rilevabili su materiale incluso in paraffina, ed ovviamente potrebbero essere un fattore predittivo piu’ specifico di sensibilità al farmaco.

5.3.2 Mutazioni di c-kit

Le mutazioni all’esone 11 sono state considerate come maggiormente predittive di responsività all’Imatinib mesilato rispetto a quelle all’esone 9, ed ancora maggiormente rispetto ad altre mutazioni (Demetri 2002).

6. TRATTAMENTO

6.1 malattia localizzata

6.1.0 Strategia terapeutica generale

La chirurgia rappresenta il trattamento principale della malattia localizzata, cioè della malattia in cui è ancora possibile l’asportazione radicale del tumore primitivo in assenza di localizzazioni a distanza. In questi casi le possibilità di cura sono circa del 50%. L’exeresi completa, con un livello di evidenza di tipo C, è dunque il trattamento standard per la malattia localizzata. In teoria potrebbe essere indicato un trattamento adiuvante, data la notevole percentuale di recidiva, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. L’Imatinib mesilato, in considerazione della sua efficacia nella malattia metastatica, sarebbe il trattamento adiuvante ideale. La somministrazione precoce di Imatinib in pazienti ad alto rischio di ripresa di malattia potrebbe essere più efficace rispetto al suo impiego alla recidiva, o viceversa potrebbe anticipare l’insorgenza di meccanismi di resistenza farmacologica. Pertanto, l’utilizzo del farmaco come terapia adiuvante deve essere valutato nelle varie categorie di rischio di pazienti con GIST, attraverso studi clinici prospettici ben condotti. La terapia adiuvante con Imatinib dopo chirurgia radicale per malattia localizzata è dunque da considerare sperimentale. Per lo stesso motivo, la terapia primaria (neoadiuvante) pre-chirurgica con Imatinib è anch’essa sperimentale. Un caso particolare potrebbe essere rappresentato da quei rari pazienti candidati ad escissioni demolitive (cioè ad una chirurgia che comprometterebbe una funzione), ma che volessero tentare prima una terapia medica nella speranza di potere poi effettuare una chirurgia conservativa, o che alternativamente volessero ottenere un controllo della malattia senza essere operati. Quindi la terapia neoadiuvante con Imatinib è sperimentale o appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza di tipo R, in pazienti suscettibili di sola chirurgia demolitiva, dopo una esauriente informazione sui rischi che la scelta comporta e sulla mancanza di conoscenze sull’efficacia a lungo termine della terapia.

6.1.1 Chirurgia

Non esistono dati sulla superiorità di escissioni chirurgiche più estese rispetto ad altre più limitate ma radicali per tumori localizzati, in una patologia in cui le lesioni alla diagnosi sono di solito di grandi dimensioni e le riprese di malattia spesso coinvolgono l’intera cavità addominale. In generale, una resezione ampiamente radicale, senza residuo di malattia, è il miglior trattamento per la malattia localizzata (Pierie 2001), mentre è da evitare una chirurgia che lasci un grosso residuo macroscopico. A tutt’oggi quindi, una escissione completa della neoplasia è considerata l’opzione chirurgica standard per i GIST localizzati operabili, con un livello di evidenza di tipo C. Resta da definire l’impatto sulla prognosi a lungo termine di un residuo chirurgico microscopico R1. E’ logico effettuare un trattamento chirurgico radicale, senza residui microscopici, in tutti i casi che lo consentano. Nel caso di un residuo R1, rimangono incerti sia il vantaggio di un re-intervento che l’effettiva necessità di una chirurgia demolitiva. Pare ragionevole basare la decisione su un giudizio prognostico globale, come anche sul tipo di residuo microscopico (vera chirurgia intralesionale, marginalità chirurgica, contaminazione) e su quanto un re-intervento od una chirurgia più estesa possa apportare alla prognosi del paziente.

6.2 Malattia avanzata

6.2.0 Strategia terapeutica generale

L’approccio alla malattia avanzata (inoperabile, o disseminata, o metastatica) è stato rivoluzionato dall’introduzione nella pratica clinica dell’Imatinib. La chirurgia estesa a scopo di debulking, cui si ricorreva in passato, in mancanza di altre terapie mediche efficaci, non appare più un opzione logica, salvo, forse, per pazienti in cui si dimostri una resistenza all’Imatinib. Quindi, con un livello di evidenza di tipo R, la chirurgia non viene più raccomandata quando sia possibile la terapia a bersaglio molecolare; mentre, sempre con un livello di evidenza di tipo R, é appropriata per uso clinico individualizzato in casi selezionati, quando non siano più possibili terapie mediche. L’attività di Imatinib mesilato venne dimostrata in studi preclinici (Heinrich 2000), poi in clinica nella Leucemia Mieloide Cronica (Druker 2001a; Druker 2001b) ed infine in una paziente con GIST avanzato, che iniziò il trattamento a marzo 2000 (Joensuu 2001). Gli eccezionali risultati ottenuti in quella paziente portarono a 2 studi di fase I/II, che confermarono l’attività del farmaco nei GIST in fase avanzata (Demetri 2002; van Oosterom 2001; van Oosterom 2002). Un tasso di risposte obbiettive maggiore del 50% è stato riportato in entrambi gli studi, su 148 e 36 pazienti rispettivamente, associato ad una percentuale di risposte minori precoci o di stabilizzazione di malattia superiori al 25%. Naturalmente, ci si aspetta che alcune risposte minori o parziali divengano risposte parziali o complete con la prosecuzione del trattamento. Si pensa inoltre, in base a recenti analisi della casistica, che una resistenza primaria al farmaco sia presente in una proporzione di pazienti non superiore al 10-15%. Nello studio americano, questo dato è stato correlato al tipo di mutazione dell’oncogene, infatti la percentuale di progressioni precoci risultò del tutto marginale nei pazienti con mutazione dell’esone 11, maggiore del 20% in quelli con mutazione dell’esone 9, e di circa il 50% nei pazienti con il gene “wild type”. Questi risultati rappresentarono un tale progresso nella terapia dei GIST avanzati, che divenne non-etico disegnare studi di fase III con un braccio di non-trattamento. Così vennero iniziati 2 studi clinici randomizzati gemelli dimensionalmente molto ampi, uno negli Stati Uniti e l’altro in Europa/Australia, che confrontarono due differenti livelli di dose, 400 mg/die versus 800 mg/die. La scelta era motivata dall’evidenza di risposta a dosi più elevate del farmaco in pazienti che non avevano risposto a dosi inferiori. Nei due studi clinici i pazienti in progressione nel braccio con le dosi inferiori venivano trattati in cross-over con 800 mg/die. Questi studi hanno arruolato diverse centinaia di pazienti, ed i loro risultati a lungo termine sono attesi, sia per definire il livello ottimale di dose con cui iniziare la terapia, sia la sicurezza e l’fficacia del trattamento protratto. In particolare, si attendono dati sulla resistenza acquisita al farmaco, in quanto questa sembra essere il maggiore limite all’efficacia terapeutica nel medio-lungo termine. Attualmente l’Imatinib mesilato è la migliore terapia disponibile nei GIST in fase avanzata, considerando che gli studi non controllati sopra menzionati hanno ottenuto risultati decisamente migliori rispetto ad ogni tipo di chemioterapia (Plaat 2000) o altro trattamento. L’alto tasso di risposte e l’intervallo libero da progressione riscontrato in questi studi sono migliori di quelli ottenibili con la migliore terapia di supporto o chemioterapia convenzionale, o anche da procedure chirurgiche nella fase avanzata della malattia. Comunque, l’Imatinib mesilato è entrato solo da poco nell’uso clinico e mancano ancora alcune informazioni basilari sul suo utilizzo ottimale. In particolare per quanto tempo questa terapia debba essere somministrata al singolo paziente, come e se possa essere associata alla chirurgia, come gestire la tossicità in un potenziale contesto di cronicità del trattamento, sono ancora quesiti da risolvere negli studi clinici in corso ed in quelli futuri. Quindi la terapia a bersaglio molecolare con Imatinib mesilato è il trattamento standard, con un livello di evidenza di tipo R (Demetri 2002 ; van Oosterom 2001; van Oosterom 2002), in assenza di un’altra terapia ugualmente efficace nella malattia avanzata, ma si deve essere consapevoli che diversi aspetti di questa terapia sono ancora in corso di studio. Non si sa se l’Imatinib mesilato possa guarire la malattia avanzata, o possa trasformarla in una malattia cronica da trattare indefinitamente. In caso contrario, l’asportazione chirurgica della malattia residua dopo terapia potrebbe essere un’ opzione da verificare con uno studio clinico. Quindi l’escissione chirurgica di malattia residua dopo una terapia con Imatinib mesilato è sperimentale, o appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, considerando soprattutto il rischio di resistenza acquisita alla terapia medica. Sfortunatamente, attualmente non esiste una terapia standard per i pazienti in progressione dopo Imatinib mesilato, sebbene vi siano risultati preliminari di attività di terapie a bersaglio molecolare di seconda linea (Demetri 2003). L’utilizzo di questa nuova terapie è attualmente sperimentale.

6.2.1 Terapia medica

Chemioterapia. La Chemioterapia impiegata solitamente nei sarcomi dei tessuti molli è del tutto inattiva sui GIST, con tassi di risposta < del 5%, cioè senz’altro inferiori a quelli che si ottengono nei leiomiosarcomi convenzionali (Plaat 2000) od in altri tipi di sarcomi.
Imatinib mesilato. L’imatinib mesilato (STI-571; Glivec, o Gleevec, Novartis Pharma) è un inibitore della tirosino chinasi KIT (Heinrich 2002). Attualmente, la terapia viene iniziata alla dose di 400 mg e somministrata giornalmente. Si attendono i risultati a lungo termine di due grandi studi randomizzati, per sapere se dosi più elevate (800 mg al giorno) siano più efficaci all’inizio del trattamento. Comunque, i dati preliminari di questi studi non sembrerebbero suggerire una sostanziale differenza tra i due livelli di dose (Verweij 2003, Benjamin 2003). In caso di non responsività o resistenza acquisita, è attualmente giustificato un tentativo di aumento della dose, basato su dati aneddotici di attività a dosi maggiori in pazienti non responsivi a dosi inferiori del farmaco. Così si raccomanda attualmente, con un livello di evidenza 1, di iniziare Imatinib a 400 mg al giorno e successivamente di aumentare a 800 in caso di progressione o non risposta. La tossicità si è dimostrata decisamente accettabile nei GIST, anche nel contesto di studi collaborativi di grandi dimensioni. Nella maggior parte dei pazienti le tossicità più frequenti sono limitate al primo periodo della terapia, per la durata di alcuni giorni o settimane, e comprendono edema periferico, ipermotilità intestinale, rush cutanei, astenia. Dopo una terapia prolungata possono comparire una modesta mielosoppressione e tossicità epatica, che talvolta possono compromettere la corretta somministrazione della terapia. Durante l’assunzione cronica di Imatinib per la leucemia mieloide cronica è stata descritta la comparsa di ginecomastia (Gambacorti-Passerini) in rapporto con una riduzione del livello di testosterone ematico ed a volte nei pazienti maschi sono state riportate alterazioni della funzione sessuale. La condotta terapeutica nella leucemia mieloide cronica è stata recentemente sottoposta a revisione (Deininger 2003). In meno del 5% dei pazienti, all’inizio del trattamento, possono verificarsi episodi di sanguinamento importanti, dovuti a rapida risposta delle lesioni tumorali, a volte tali da comportare seri rischi per il paziente (ad es. emorragie gastroenteriche ed anemizzazione improvvisa). Per questo motivo, i pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare emorragie occulte nelle fasi precoci del trattamento. In casi eccezionali potrebbe essere necessario un intervento chirurgico. La risposta tumorale può essere notevolmente rapida anche dal punto di vista molecolare e questo può essere evidenziato dalla PET, che può negativizzarsi molto precocemente. Al contrario, la valutazione della risposta con la TC o la RM può essere in alcuni casi resa difficile dai sanguinamenti intralesionali, oppure, più frequentemente, da alterazioni delle caratteristiche densitometriche del tumore in assenza di riduzione del volume lesionale per lunghi periodi o addirittura con momentanei incrementi volumetrici. Così, un aspetto similcistico della lesione è indicativo di risposta tumorale anche in presenza di un certo aumento del volume. Queste modificazioni tumorali studiate in pazienti successivamente sottoposti a chirurgia, sono risultate dovute a degenerazione mixo-ialina, con una presenza di cellule tumorali residue variabile da poche sparse figure apoptotiche a cellule apparentemente ancora vitali (Hohenberger 2003).

6.2.2 Chirurgia

In caso vi si debba ricorrere, la chirurgia della malattia residua dopo terapia medica con Imatinib dovrebbe essere considerata come una chirurgia di debulking, il cui scopo è l’asportazione di un grosso residuo. Allo stesso modo, una chirurgia di debulking in un paziente non responsivo all’Imatinib dovrebbe avere un significato palliativo. A volte può invece essere necessaria una chirurgia d’urgenza, per emorragie causate dalla rapida risposta all’Imatinib, specie, ma non solo, all’inizio del trattamento. Infine, l’impiego di una chirurgia profilattica su grosse lesioni a notevole rischio di sanguinare, da effettuare prima dell’inizio della terapia con Imatinib mesilato, deve essere ancora valutato in studi prospettici. La capacità di ridurre il rischio di successive emorragie andrebbe confrontata con il rischio di complicanze immediate dovute allintervento e con lo svantaggio di ritardare l’nizio del trattamento medico.

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive della terapia

7.1.1 Chirurgia

Le complicanze tardive della chirurgia dei GIST sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli della chirurgia dei tumori gastrointestinali. La gastrectomia totale può essere necessaria nei GIST dello stomaco. A volte non è possibile effettuare una chirurgia con conservazione dello sfintere nei relativamente infrequenti GIST rettali.

7.1.2 Terapia medica

Non sono attualmente noti effetti collaterali tardivi specifici dell’Imatinib mesilato, ma naturalmente potrebbero non esservi ancora dati sufficienti sull’argomento.

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi e obiettivi

8.1.1 Malattia localizzata

Circa l’80% delle recidive da GIST si verificano entro 2 anni dalla chirurgia per malattia locale, sebbene siano segnalate riprese di malattia a lunga distanza. Inoltre, il 95% delle recidive coinvolge selettivamente uno o più delle tipiche sedi di ripresa di questa patologia: peritoneo e fegato. La TC o la RM dell’addome sono quindi gli esami di scelta per rilevare le più frequenti recidive da GIST. Se possibile, esse dovrebbero alternarsi con l’ecografia, specie in soggetti magri. Il rischio di recidiva è essenzialmente predetto dalla conta mitotica, dalle dimensioni, and dalla sede di originesite of origin. La disponibilità di una terapia a bersaglio molecolare nei GIST rende importante la diagnosi di recidiva che, se necessario, può essere trattata in modo appropriato con Imatinib mesilato per via orale. Mentre non pare infatti che l’attività di Imatinib vari a seconda di quanto la malattia sia avanzata, il problema è che la recidiva può crescere così rapidamente in alcuni pazienti da creare difficoltà all’inizio del trattamento (dovute a ostruzione addominale od urinaria, deterioramento del performance status, ecc.). Sembra quindi opportuno monitorare accuratamente i pazienti ad alto rischio specie per quanto riguarda le recidive addominali, almeno per i primi anni dopo la chirurgia. Successivamente gli intervalli del follow up possono allungarsi, sebbene sia consigliabile un controllo a lungo termine. I pazienti a basso rischio possono essere sottoposti ad un follow-up un po’ meno intenso, ma in realtà non sappiamo ancora bene come classificare queste due categorie, e addirittura l’intervallo di tempo a rischio di recidiva per il cosiddetto gruppo a basso rischio potrebbe essere maggiore. Quindi, in mancanza di dati ulteriori, le strategie di follow-up dopo chirurgia per malattia localizzata meriterebbero probabilmente di essere così frequenti da non perdere alcun paziente potenzialmente candidato a terapia medica di salvataggio.

8.1.2 Malattia disseminata

I sorprendenti risultati a breve termine della terapia a bersaglio molecolare, insieme all’assenza di dati relativi al suo impatto a medio-lungo termine, rendono praticamente impossibile definire principi per il follow up nella malattia avanzata. In effetti, tutti i pazienti con GIST attualmente in terapia con Imatinib meritano un controllo stretto sia per l’efficacia che per la tossicità del trattamento.

8.2 Protocolli suggeriti

8.2.1 Malattia localizzata

Viene raccomandato, con un livello di evidenza di tipo R, almeno per i primi anni e specialmente nei pazienti ad alto rischio, un regolare follow-up con TC o RM, possibilmente alternate con Ecografia nei pazienti magri, ad intervalli frequenti. Successivamente gli intervalli possono allungarsi, ma il follow-up dovrebbe essere protratto per diversi anni. Un protocollo ragionevole potrebbe includere una TC o RM addominale ogni 3 mesi per 2 anni, poi ogni 4 mesi per 1 anno, poi ogni 6 mesi per ulteriori 2 anni, poi annualmente.

8.2.2 malattia disseminata

Si raccomanda, con un livello di evidenza di tipo R, che i pazienti in terapia con Imatinib siano strettamente monitorati, possibilmente all’interno di studi clinici.

INDICE

 

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Dr. Rossella Bertulli (Associate Editor)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: rossella.bertulli@istitutotumori.mi.it

Dr. Paolo Bruzzi (Biostatistics editor)
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro – Genoa, Italy
mail: paolo.bruzzi@istge.it

Dr. Paolo G. Casali (Editor)
START Clinical Editor – Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: paolo.casali@istitutotumori.mi.it

Dr. Maurizio Colecchia (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori
mail: maurizio.colecchia@istitutotumori.mi.it

Dr. Judith Diement (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy

Dr. Alessandro Gronchi (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: alessandro.gronchi@istitutotumori.mi.it

Prof. Juan Rosai (Reviewer)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: juan.rosai@istitutotumori.mi.it

Dr. Elena Tamborini (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: elena.tamborini@istitutotumori.mi.it

Prof. Allan T. van Oosterom (Reviewer)
UZ Ku Leuven – Leuven, Belgium
mail: allan.vanoosterom@uz.kuleuven.ac.be

Tradotto da:

Dr.ssa Federica Grosso