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Carcinoma a sede primitiva ignota

1. PUNTI PRINCIPALI

Che cos’è il carcinoma a sede primitiva ignota?
Il carcinoma è un tumore maligno che può originare da qualunque tessuto epiteliale, come le mucose, la pelle o le ghiandole. Il carcinoma viene definito “a sede primitiva ignota” nei pazienti in cui vengono identificate cellule tumorali in una parte qualsiasi del corpo ma non è possibile determinare da dove abbia iniziato a crescere il tumore. Questo tipo di carcinoma comprende infatti un gruppo di diversi tipi di tumore per i quali viene identificata la parte del corpo in cui le cellule tumorali (metastasi) si sono diffuse ma non quella da cui il tumore ha iniziato a svilupparsi.

Come si manifesta e quali sono le cause del carcinoma a sede primitiva?
Dal momento che il carcinoma a sede primitiva ignota comprende forme tumorali che possono manifestarsi in diverse parti del corpo, i segni e sintomi di questa patologia sono molteplici e non è possibile descrivere l’insieme delle cause che determinano la malattia o individuare i fattori di rischio che concorrono alla sua insorgenza.

E’ un tumore frequente?
I carcinomi a sede primitiva ignota occupano il settimo/ottavo posto nella classifica dei tumori più frequenti e il quarto posto tra le cause di morte per cancro sia negli uomini sia nelle donne.

Come si fa la diagnosi?
Per identificare e studiare i carcinomi a sede primitiva ignota vengono utilizzate diverse tecniche di diagnosi, come per esempio l’analisi delle cellule tumorali al microscopio (analisi istopatologiche) o le radiografie.

Come si cura?
Anche per quanto riguarda il trattamento, la scelta dipende dal tipo, dallo stadio di sviluppo del tumore e da quale parte del corpo ha colpito.

2. CARCINOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA: CHE COS’E’, COME SI CONTRAE, COME SI DIAGNOSTICA

2.1 Che cos’é il carcinoma a sede primitiva ignota

Il carcinoma è un tumore maligno che può originare da qualunque tessuto epiteliale, come le mucose, la pelle o le ghiandole. Il carcinoma viene definito “a sede primitiva ignota” nei pazienti in cui vengono identificate cellule tumorali in una parte qualsiasi del corpo ma nei quali, anche dopo aver effettuato una serie di esami, non è possibile determinare da dove abbia iniziato a crescere il tumore. Il carcinoma a sede primitiva ignota può quindi essere definito come un gruppo di diverse tipologie di tumore per le quali viene identificata la parte del corpo in cui le cellule tumorali (metastasi) si sono diffuse ma non quella da cui il tumore ha iniziato a svilupparsi. Questa classe di tumori raggruppa infatti al suo interno diverse neoplasie, ognuna delle quali possiede caratteristiche differenti e può colpire organi diversi.

2.2 La dimensione del fenomeno

I carcinomi a sede primitiva ignota occupano il settimo/ottavo posto nella classifica dei tumori più frequenti (costituiscono tra il 2,3% e il 4,25% di tutti i tipi di tumore sia negli uomini sia nelle donne) e il quarto posto tra le cause di morte per cancro in entrambi i sessi. L’età media di incidenza è intorno ai 60 anni e sembra colpire maggiormente gli uomini.

2.3 I fattori di rischio

I tumori a sede primitiva ignota comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie; non è quindi possibile descrivere l’insieme delle cause che determinano la malattia o individuare i fattori di rischio che concorrono alla sua insorgenza.
In particolare, non è stato dimostrato se questa patologia sia causata da errori nella sequenza del DNA, anche se  in alcuni pazienti sono state riscontrate anomalie nella struttura e nel numero di alcuni cromosomi.

2.4 La diagnosi

La diagnosi precoce dei carcinomi a sede primitiva ignota non è possibile. Inoltre, nonostante i pazienti vengano sottoposti a numerose indagini per individuare e studiare le caratteristiche del tipo di carcinoma che li ha colpiti, soltanto in un caso su cinque è possibile identificare prima della morte del paziente la parte del corpo da cui ha iniziato a svilupparsi il tumore (sede del tumore primitivo).
Per quanto riguarda invece la tipologia di tumore, nella metà dei casi di carcinoma a sede primitiva ignota si tratta di un adenocarcinoma metastatico da ben differenziato a moderatamente differenziato, in un terzo di carcinomi indifferenziati o scarsamente differenziati, in un sesto di carcinoma squamocellulare, mentre nel rimanente 5% di carcinoma indifferenziato. Per quanto riguarda i bambini colpiti da questa malattia, nella maggior parte dei casi si tratta di neoplasie embrionali. Altri tipi di carcinoma a sede primitiva ignota sono il carcinoma NOS (non altrimenti specificato), i tumori neuroendocrini, i linfomi, i tumori germinali, i melanomi e i sarcomi.
Per confermare o meno la presenza di un tumore a sede primitiva ignota ed eventualmente individuarne le caratteristiche, il medico può prescrivere una serie di esami: in primo luogo una biopsia tramite cui vengono prelevate dal paziente alcune cellule tumorali per poterle studiare al microscopio (analisi istopatologica) e analizzarne il numero e la struttura dei cromosomi (analisi citogenetica). Le analisi istopatologiche  possono essere utili soprattutto nei casi di carcinomi indifferenziati, scarsamente differenziati, di tumori neuroendocrini, linfomi, tumori germinali, melanomi, sarcomi e neoplasie embrionali. L’analisi citogenetica può rivelarsi invece utile nella valutazione di pazienti giovani con carcinomi scarsamente differenziati o indifferenziati per i quali è efficace la chemioterapia.
Per individuare la parte del corpo da cui si è sviluppato il tumore e per determinare lo stadio della malattia sono indicati anche esami radiologici (come una radiografia del torace, una TC addome-pelvi, una mammografia per le pazienti a cui è stato già diagnosticato un adenocarcinoma metastatico con coinvolgimento dei linfonodi ascellari, una risonanza magnetica in caso esista il sospetto che la paziente sia affetta da carcinoma mammario occulto alla mammografia o una FDG-PET nei pazienti colpiti da tumori squamosi metastatici ai linfonodi laterocervicali), o a un’endoscopia che dovrebbe essere utilizzata solo nel caso in cui i pazienti riferiscano al proprio medico particolari sintomi (per esempio, i pazienti che hanno difficoltà a respirare dovrebbero essere sottoposti a fibrobroncoscopia, mentre i pazienti con dolori all’addome o sangue occulto nelle feci dovrebbero essere sottoposti a un’endoscopia gastrointestinale).
Infine, il medico potrà decidere di prescrivere al paziente un prelievo di sangue per analizzare la presenza di alcuni marcatori tumorali, come per esempio la gonadotropina corionica sierica (b-hCG), l’alfa-fetoproteina (AFP) e l’antigene prostatico specifico (PSA) per escludere nei pazienti di sesso maschile tumori germinali extragonadici e tumori della prostata metastatici. La misurazione della tireoglobulina sierica nei pazienti con tumore a sede primitiva ignota con metastasi ossee può essere invece utile per diagnosticare un tumore occulto della tiroide, mentre in alcuni sottogruppi di pazienti, come quelli affetti da adenopatia ascellare isolata o da adenocarcinomatosi papillare peritoneale può essere utile il dosaggio dei marcatori tumorali CA 15-3 e CA 125.
Il prelievo di un campione di sangue può essere utilizzato anche per effettuare la cosiddetta diagnosi molecolare, ovvero un’analisi che ha lo scopo di identificare nella sequenza del DNA di alcune cellule un errore tale da causare lo sviluppo di un determinato tipo di tumore.

3. COME SI CURA IL CARCINOMA A SEDE PRIMITIVA IGNOTA

3.1 Strategia generale

I pazienti affetti da un carcinoma a sede primitiva ignota possono essere sottoposti a diversi trattamenti che, in alcuni casi selezionati, possono essere anche sperimentali (ancora in fase di studio). In ogni caso, si raccomanda ai pazienti affetti da questa patologia di farsi ricoverare in istituti specializzati.

Le terapie a cui vengono solitamente sottoposti pazienti con un carcinoma a sede primitiva ignota sono:
– la chirurgia, per asportare la massa tumorale identificata durante la fase diagnostica;
– la radioterapia, che permette di uccidere le cellule tumorali colpendo con radiazioni solo la parte del corpo in cui è stato identificato il tumore;
– la chemioterapia, con la quale le cellule tumorali vengono uccise dall’azione di specifici farmaci assunti per bocca o iniettati per  via endovenosa;
– il trattamento ormonale (o endocrino), che permette di bloccare l’azione di alcuni ormoni che stimolano la crescita della massa tumorale.

Per individuare la terapia ottimale, i pazienti a cui è stato diagnosticato un carcinoma a sede primitiva ignota vengono solitamente suddivisi in due categorie: quelli con prognosi favorevole e quelli con prognosi sfavorevole. Per i primi é possibile individuare uno specifico approccio terapeutico (vedi tabella) che comprende solitamente la chirurgia abbinata o meno a un altro trattamento.
Il sottogruppo a prognosi sfavorevole, la cui sopravvivenza media è di circa 8-9 mesi,  comprende pazienti con tumore a sede primitiva ignota che presentino metastasi ossee disseminate, metastasi epatiche, cerebrali o polmonari  o in più organi originate da un adenocarcinoma.
A questi pazienti si propone la chemioterapia, solitamente a base di platino solo o in combinazione con taxani, a cui si aggiungono altre opzioni terapeutiche che sono però da ritenersi sperimentali. In alternativa, può essere presa in considerazione una chemioterapia a basso potenziale tossico a scopo palliativo, oppure una terapia di supporto.
Per entrambi i sottogruppi è sconsigliato effettuare un secondo ciclo di chemioterapia (chemioterapia di seconda linea) in caso non sia stata ottenuta alcuna risposta con un primo trattamento a base di platino.

Tabella: trattamento e prognosi per i pazienti del sottogruppo a prognosi favorevole
SOTTOGRUPPO A PROGNOSI FAVOREVOLE TRATTAMENTO PROGNOSI
Carcinoma scarsamente differenziato
distribuito lungo la linea mediana
Chemioterapia combinata a base di platino. Si ottiene una risposta al trattamento nel 50% dei casi
Adenocarcinoma papillare
situato nel peritoneo, in donne.
Intervento chirurgico aggressivo, seguito da
chemioterapia adiuvante a base di platino.
La sopravvivenza a 5 anni è del 45%
Adenocarcinoma con metastasi
ai soli linfonodi ascellari, in donne
Per queste pazienti è indicato un trattamento locale, con o senza terapia sistemica:

– nelle pazienti con malattia classificata come N1 (metastasi ai linfonodi, stadio iniziale)
é raccomandata la chirurgia dello svuotamento ascellare seguita da mastectomia o
da radioterapia sulla mammella.
– per le donne in pre-menopausa con i recettori estrogenici positivi,
l’opzione terapeutica raccomandata consiste in chemioterapia seguita
da somministrazione di tamoxifene.  La terapia con tamoxifene è raccomandata
anche nelle pazienti in post menopausa con recettori estrogenici positivi.
– per le pazienti con malattia classificata come N2 (metastasi ai linfonodi, stadio avanzato),
è indicata la chemioterapia neoadiuvante. Tuttavia, nei tumori senza risposta,
o nelle pazienti più anziane, sarebbe preferibile una radioterapia radicale.
Le pazienti con recettori estrogenici positivi dovrebbero procedere
all’assunzione di tamoxifene
La sopravvivenza globale riportata a 5 e 10 anni è rispettivamente del 75% e del 60%
Carcinoma da cellule squamose
(cellule dell’epitelio delle mucose)
con metastasi ai linfonodi cervicali
Per questi pazienti é indicato un trattamento locale. La sola chirurgia
può essere consigliata solo in casi selezionati, poco avanzati.
E’ più efficace la radioterapia effettuata su entrambi i lati del collo,
sulla faringe e sulla laringe. Nei pazienti con malattia più avanzata
(classificata come N2 e N3) l’associazione chemioterapia
e radioterapia sembra avere particolari benefici.
La sopravvivenza a 5 anni si attesta tra il 35% e il 50%, con casi ben documentati di sopravvivenza a lungo termine liberi da malattia
Carcinoma da cellule squamose
con metastasi ai linfonodi inguinali
Rimozione dei linfonodi inguinali, con o senza radioterapia. Con questo trattamento sono stati documentati anche casi di sopravvivenza a lungo termine
Carcinoma neuroendocrino
scarsamente differenziati
Chemioterapia a base di platino o paclitaxel/carboplatino Le percentuali di risposta riportate si attestano su 50-70%
Adenocarcinoma con metastasi ossee
e livelli elevati di PSA, in uomini
Trattamento ormonale come terapia Prognosi non nota
Singola metastasi di piccole dimensioni
da carcinoma d origine sconosciuta
Trattamento locale, con resezione e/o radioterapi
Trattamento palliativo ma che può aumentare
la sopravvivenza a lungo termine

4. LA PROGNOSI

La sopravvivenza dei pazienti con tumore a sede primitiva ignota varia a seconda del gruppo di appartenenza (a prognosi favorevole o sfavorevole, vedi tabella).
Oltre che dalla caratteristica istopatologica e dalla localizzazione, la prognosi sembra influenzata da una combinazione di più fattori, come l’età, il sesso (favorito quello femminile), la capacità di svolgere normali attività, il calo di peso, la quantità di cellule tumorali presenti nel corpo, il numero delle lesioni metastatiche e la quantità di marcatori tumorali (fosfatasi alcalina, LDH, CEA).

5. COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

5.1 Il follow-up

Come regola generale, i pazienti appartenenti al sottogruppo con prognosi sfavorevole devono sottoporsi a una visita ambulatoriale di controllo ogni volta che se ne presenti la necessità, mentre i pazienti con prognosi favorevole devono seguire il regolare programma di follow up a cui vengono sottoposti i pazienti affetti dallo stesso tipo di carcinoma ma per i quali è nota la sede iniziale di sviluppo del tumore (quali i tumori dell’ovaio per le donne con carcinoma peritoneale e il tumore al seno per le pazienti con metastasi ai linfonodi ascellari).

6. QUALI DOMANDE FARE AL MEDICO

Il sospetto o la diagnosi di tumore rappresentano per il paziente una situazione a forte impatto emotivo che può essere in parte contenuta dal medico curante. Riuscire a esprimere i propri timori, sapere quali esami strumentali verranno impiegati o immaginare un futuro costituiscono possibili elementi di rassicurazione. Non sempre il paziente ha la prontezza di formulare domande, non sempre il medico quella di riconoscere quali informazione potrebbero essere utili. Nell’intento di offrire uno spunto per soffermarsi sui diversi aspetti psicologici e pratici del percorso diagnostico ed eventualmente terapeutico proponiamo una lista di domande da cui il paziente può selezionare quelle di suo interesse e sottoporle poi al proprio medico, anche in momenti diversi.

Domande generali
•    Cosa posso fare se non riesco a dormire e avverto uno stato d’ansia?
•    Posso contattarla telefonicamente? Qual è il momento migliore?
•    A chi mi posso rivolgere se lei è assente per un certo periodo? Ha a disposizione del materiale che riguardi il microcitoma o le indagini strumentali a cui devo sottopormi?
•    Ci sono dei libri o dei siti web che mi consiglia e che pensa possano essermi utili?
•    Devo cambiare il tipo di alimentazione?
•    Crede che sia opportuno valutare la possibilità di un supporto psicologico?
•    Pensa che nei prossimi mesi avrò difficoltà nell’occuparmi dei figli?
•    Pensa che nei prossimi mesi avrò bisogno di assentarmi dal lavoro?
•    Posso programmare una vacanza?
•    Posso avere rapporti sessuali?
•    Esistono controindicazioni nel convivere con un animale domestico?

Domande sugli accertamenti diagnostici
•    Quali sono gli esami più indicati per diagnosticare un carcinoma?
•    Cosa devo fare prima di un esame radiologico?
•    Quanto tempo durano la TC o la risonanza magnetica?
•    Sono esami dolorosi o che creano disagio?
•    Gli esami endoscopici vengono eseguiti in anestesia locale o totale?
•    E’ meglio essere accompagnati?
•    La dignosi molecolare è sempre consigliata?
•    Una volta effettuato uno di questi esami posso tornare subito ad una vita normale?
•    In quanto tempo avrò la diagnosi?

Domande sulla terapia
•    Qual è la terapia migliore per il mio caso?
•    Quali risultati darà la terapia prescritta?
•    Quali sono i rischi del non trattamento?
•    Quanto dura la terapia?
•    Quanto durano gli effetti collaterali della terapia?
•    Cosa posso fare per limitare gli effetti collaterali?
•    Avrò dolori?
•    Quali sono i vantaggi della chemioterapia?
•    In quali casi la chirurgia è preferibile alla chemioterapia?
•    Quanto devo cercare di rimanere attivo e sforzarmi di condurre una vita normale?
•    Una volta finito il trattamento, con quale frequenza dovrò effettuare visite di controllo e a quali esami dovrò sottopormi?

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Dott.ssa Giulia Candiani
Zadig Srl – Milano
e-mail: candiani@zadig.it