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I linfomi non-Hodgkin

1. CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA

Nel 2008, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (acronimo inglese ‘WHO’) ha pubblicato la versione più aggiornata della classificazione dei linfomi. Esistono due principali categorie di linfomi, distinti sulla base di caratteristiche istologiche e molecolari specifiche, e che sono caratterizzati da differente prognosi e differenti approcci terapeutici: il linfoma di Hodgkin (HL) e i linfomi non-Hodgkin (NHL). I linfomi non Hodgkin comprendono più di 60 entità clinico-patologiche, che vengono suddivise in forme mature e immature; queste due forme vengono ulteriormente frazionate sulla base dell’appartenenza alla cellula linfocitaria di origine: linfociti B, linfociti T, cellule NK (= natural killer), a differenti stadi di maturazione.

2. PRESENTAZIONE CLINICA

La presentazione clinica dei linfomi è molto eterogenea, secondo la sede di origine della neoplasia, della sua estensione, dell’istotipo e della aggressività biologica. Questi parametri condizionano anche la frequenza con la quale si presentano i “sintomi sistemici” o sintomi “B”, vale a dire febbre di origine sconosciuta, dimagrimento (perdita di almeno il 10% del peso corporeo nell’arco di 6 mesi) e sudorazione notturna. Tuttavia, essi sono più frequentemente presenti nei linfomi aggressivi, che si presentano con uno stadio avanzato di malattia.
Le sedi di malattia possono essere a grandi linee divise in sedi “nodali” o “linfonodali” che includono tutti i linfonodi e la milza, o in sedi “extranodali” che includono tutti gli altri organi (alcuni esempi sono i linfomi cutanei, cerebrali, testicolari, gastrici, ecc). I linfomi non Hodgkin sono a partenza linfonodale in circa il 60% dei casi; i rimanenti hanno sede di partenza extranodale. Tuttavia, va sottolineato che la incidenza di alcuni linfomi extranodali è in rapida crescita. Nei pazienti con linfomi aggressivi, le linfoadenopatie del collo sono più frequentemente associate ad un ingrossamento dei linfonodi del mediastino (=spazio compreso tra i due polmoni) a dare una “massa mediastinica”. Questo si associa a sintomi quali mancanza di fiato (dispnea), aumento dimensionale di un braccio (edema cervico-brachiale), trombosi delle grosse vene del collo e torace, altrazioni della voce (disfonia) e difficoltà a deglutire (disfagia). L’incremento dimensionale della milza (splenomegalia) è frequente. Si possono avere inoltre infiltrazione del midollo osseo, presenza di linfociti neoplastici nel sangue periferico (fase leucemica) e incremento delle dimensioni del fegato (epatomegalia).
Le sedi extranodali di localizzazione iniziale dei linfomi provocano sintomatologia simile a quella dei tumori solidi nella stessa sede. Tra le localizzazioni extranodali, il linfoma gastrico è il più comune (circa il 20% di tutti i linfomi extranodali); meno frequente è la localizzazione all’intestino tenue. Nelle forme gastriche sono frequenti il dolore gastrico, la perdita di peso, la fatica a digerire (dispepsia), mentre la presenza di masse palpabili, il sanguinamento, il vomito e la perforazione sono rari. Il coinvolgimento intestinale si associa a dolore addominale, perdita di peso, malassorbimento, occlusione. Un’altra localizzazione extranodale frequente è quella all’anello di Waldeyer, ossia al tessuto linfatico delle tonsille, della base della lingua, del palato molle, e del rinofaringe. In circa la metà dei casi si ha un coinvolgimento per contiguità dei linfonodi cervicali.
Le localizzazioni cutanee sono molto eterogenee. In generale, sono rappresentate tutte le lesioni dermatologiche primarie, vale a dire macule, papule, placche, noduli. In alcune forme indolenti di linfomi cutanei è frequente che il paziente riferisca la risoluzione spontanea di alcune lesioni e la presenza concomitanti di lesioni in diverse fase evolutive. Le localizzazioni scheletriche possono determinare dolore spontaneo, localizzato o riferito, ridotta funzionalità dell’arto, massa palpabile e fratture spontanee.
Il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale si presenta spesso con vomito a getto, disturbi dell’equilibrio, alterazioni della personalità, alterazioni sensitive e motorie, e deficit della vita di relazione, quali alterazioni della memoria, disturbi ad alimentarsi, fatica a parlare. La presentazione è variabile e condizionata dalle sedi delle lesioni.

3. STADIAZIONE

Come per il linfoma di Hodgkin, la conferma di un sospetto clinico o radiologico si ha soltanto con l’asportazione di un linfonodo o del tessuto interessato dalla patologia e dall’analisi anatomo-patologica. La definizione del tipo istologico influenza la prognosi e la terapia. Una volta identificato il tipo di linfoma non Hodgkin, si procede alla cosiddetta “stadiazione”. Le modalità di disseminazione dei linfomi sono variabili. I linfomi possono essere localizzati in una sola sede anatomica o in più sedi, dato che le cellule neoplastiche hanno la tendenza a propagarsi lungo il tragitto della circolazione linfocitaria, per via linfatica ed ematica. I procedimenti messi in atto per eseguire la stadiazione sono: una accurata anamnesi per valutare la presenza/assenza dei sintomi B; l’esame obiettivo, con valutazione attenta delle stazioni linfonodali superficiali, dell’anello del Waldeyer, delle dimensioni di fegato e milza; esami ematochimici completi, vale a dire emocromo con formula leucocitaria e piastrine, VES (che è un indice infiammatorio), elettroforesi delle sieroproteine, funzionalità renale ed epatica, latticodeidrogenasi (LDH), beta-2-microglobulina, sideremia e ferritina, marcatori virali, in particolare per virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV) e virus di immunodeficienza umana (HIV); una TAC torace e addome completo con mezzo di contrasto; una biopsia osteomidollare con aspirato, che viene solitamente eseguita dalla spina iliaca posteriore superiore in anestesia locale prelevando un frustolino d’osso. Nei linfomi “aggressivi” è inoltre usata, nei centri in cui è disponibile, l’indagine PET (Tomografia ad emissione di positroni, che utilizza come mezzo di contrasto uno zucchero radiomercato). Le PET è impiegata sia in fase di stadiazione che per valutare la risposta in corso di trattamento e per i successivi controlli periodici. Analizzando come questo zucchero viene assorbito dai vari distretti corporei si è in grado di distinguere il tessuto sano dal tessuto neoplastico, che ne è avido.Lo staging clinico va completato con esami specifici a seconda della localizzazione di malattia, in particolare:
– esofagogastroduodenoscopia,
– risonanza magnetica nucleare dell’encefalo e delle orbite,
– TAC del massiccio facciale,
rachicentesi diagnostica (= prelievo di alcuni cc del liquor che scorre all’interno delle meningi, eseguito a livello di uno spazio intervertebrale a livello lombare),
ecografia cervicale,
ecografia testicolare,
– mammografia.
Una classificazione in stadi del linfoma di Hodgkin è stata proposta da un apposito comitato ad Ann Arbor nel 1971 ed è tuttora utilizzata, anche se con alcune modifiche di dettaglio, dai principali centri onco-ematologici mondiali.

Questa classificazione definisce l’estensione dei linfomi in 4 stadi secondo le sedi coinvolte (nodali o extranodali) e la localizzazione (su uno o entrambi lati del diaframma), così come spiegato di seguito:Stadio I: coinvolgimento di una singola regione linfonodale (I) o di una sede singola extranodale (IE)

Stadio II: coinvolgimento di due o più regioni linfonodali dalla stessa parte del diaframma (II) o coinvolgimento localizzato di una sede extralinfatica (IIE)

Stadio III: coinvolgimento di regioni linfonodali da entrambe le parti del diaframma (III) o coinvolgimento localizzato di una sede extralinfatica (IIIE) o della milza (IIIE) o entrambe (IIIES)Stadio IV: coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi extralinfatici con o senza coinvolgimento nodale. Anche il coinvolgimento di fegato o midollo osseo è considerato IV stadio.

I pazienti vengono poi suddivisi in due sottogruppi in base alla presenza (B) o alla assenza (A) di sintomi sistemici. La presenza di una massa bulky, ovvero una lesione di diametro massimo maggiore o uguale a 10 cm, viene indicato con la lettera “X”.

4. PRINCIPI DI TERAPIA

I linfomi non Hodgkin rappresentano una categoria molto eterogenea dal punto di vista biologico e clinico-prognostico. I linfomi sono, in generale, patologie chemio e radiosensibili, per questo, chemioterapia e radioterapia sono le principali armi a disposizione. La chirurgia ha un ruolo sempre più limitato alla sola fase diagnostica. Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi farmaci cosiddetti “biologici” il cui impiego ha consentito di aumentare significativamente il tasso di risposte, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale. Il farmaco più innovativo che è ora approvato per il trattamento dei linfomi a cellule B che esprimono la molecola CD20 è il rituximab, un anticorpo monoclonale murino/umano che lega in maniera specifica la molecola CD20, espresso dalle cellule B. Esso viene solitamente somministrato in associazione alla chemioterapia nei linfomi aggressivi, mentre nei linfomi indolenti viene utilizzato sia in associazione che come singolo farmaco, e può avere un ruolo anche nella terapia di mantenimento. I possibili effetti collaterali sono per lo più correlati alle reazioni allergiche, che si osservano in circa il 30% dei pazienti trattati, e che si manifestano per lo più sotto forma di brivido e rialzo febbrile alle prime somministrazioni;, in rari casi si osservano reazioni di maggiore entità che possono arrivare al broncospasmo e angioedema. Per ridurre il rischio di tali effetti collaterali ed evitare aumento della pressione arteriosa correlati alla somministrazione, esso viene infuso lentamente e dopo premedicazione con cortisone, paracetamolo e antistaminici. Tra gli altri effetti tossici del rituximab ricordiamo l’immunosoppressione.
I linfomi ad elevata aggressività (per es., il linfoma linfoblastico e il linfoma di Burkitt) ricordano molto il comportamento delle leucemie e spesso ne condividono le modalità terapeutiche, che si basano su polichemioterapie intensive (= chemioterapie costituite dall’impiego di più farmaci), eventualmente seguite da trapianto di cellule staminali autologhe (= il prelievo delle cellule staminali viene eseguito da sangue periferico nel paziente in seguito ad un ciclo di chemioterapia ad alte dosi, dopo che il midollo viene stimolato con specifici fattori di crescita a produrre e liberare in circolo le cellule staminali) o trapianto di cellule staminali allogeniche (=da donatore) per impedirne la ricaduta. Analogamente alle leucemie, si tratta di forme di cui è possibile ottenere la guarigione a prezzo di un grosso impegno terapeutico.
I linfomi aggressivi (per es., linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma anaplastico a grandi cellule T e “null”, il linfoma a cellule T “periferiche”) possono talora presentarsi con una malattia localizzata (stadi I e II). Il trattamento di scelta in questi casi consiste in una sequenza immunochemio-radioterapica, ovvero 4 cicli di polichemioterapia contenente antracicline seguiti da radioterapia sulle sedi interessate dalla malattia (radioterapia “involved field”). La combinazione chemioterapica più comunemente utilizzata in questi linfomi si chiama R-CHOP ed include rituximab, ciclofosfamide, adriamicina, vincristina, e prednisone. Le possibilità di guarigione sono elevate tanto più quanto è limitata la malattia.
I linfomi aggressivi in stadio avanzato richiedono quasi esclusivamente un approccio polichemioterapico, mentre la radioterapia, la cui utilità non è dimostrata con certezza, viene riservata al trattamento di consolidamento delle sedi di malattia localizzate, all’irradiazione, al termine del trattamento chemioterapico, delle sedi “bulky” o ai casi di persistenza di malattia dopo chemioterapia, soprattutto nei pazienti anziani, nei quali non sono possibili forme di intensificazione della chemioterapia.
È ormai universalmente accettato un modello prognostico denominato International Prognostic Index (IPI) che, sulla base di alcune variabili (età minore o maggiore di 60 anni; LDH normali o elevate; stato di validità conservato analizzato secondo il performance status ECOG; stadio I-II secondo Ann Arbor oppure III-IV; presenza di una oppure di più d’una localizzazione extralinfonodale di malattia), consente di assegnare un paziente a categorie di rischio basso, intermedio-basso, intermedio-alto o alto, con relative percentuali di sopravvivenza a 5 anni che vanno da oltre il 70% a meno del 30%.
La polichemioterapia seguita da trapianto di midollo è inoltre il trattamento di scelta delle recidive dei linfomi aggressivi, mentre le chemioterapie convenzionali di salvataggio contenenti farmaci non-cross resistenti si associano a risultati poco incoraggianti.
I linfomi indolenti (linfomi follicolari, linfomi della zona marginale) possono anch’essi presentarsi in forma localizzata e andare incontro a guarigione o a lunghi periodi di remissione se trattati con sola radioterapia. Brevi cicli di chemioterapia riduttiva possono essere utili nelle formi “bulky”. Nei casi di malattia avanzata si sa che queste forme non possono guarire definitivamente con le terapie convenzionali. Pertanto, se il paziente non presenta sintomi, la malattia progredisce lentamente, non vi sono segni di compromissione di organi vitali, masse voluminose o complicanze immunitarie si può rimandare il trattamento e limitarsi alla sola osservazione. Quando si rende necessario un trattamento, la scelta è ampia e dipende dall’obiettivo della strategia globale. Se l’obiettivo è conservativo e/o il paziente non è giovane, il trattamento di scelta è una monochemioterapia (= un singolo farmaco impiegato) con alchilanti in compresse, associata eventualmente a prednisone o seguita da radioterapia sui residui di malattia.
Se ci si prefigge obiettivi di maggiore durata della remissione di malattia o addirittura di guarigione le opzioni sono varie e vanno dalla polichemioterapie contenenti antracicline (es. CHOP, CEOP) o polichemioterapie contenenti analoghi delle purine (fludarabina, cladribina) fino a polichemioterapie ad alte dosi seguite da trapianto di cellule staminali autologhe. In associazione alla chemioterapia, i pazienti vengono anche sottoposti a trattamento con anticorpi monoclonali anti CD20. Attualmente si sta diffondendo l’utilizzo di anticorpi anti-CD20 coniugati con isotopi radioattivi nel caso di linfomi follicolari recidivati, mentre negli altri tipi di linfomi è possibile utilizzarli soltanto nell’ambito di protocolli clinici sperimentali.
Ci sono alcune forme di linfomi indolenti che si associano ad una infezione cronica; essa può essere utilizzata come bersaglio di terapie antibiotiche che da sole sono in grado di portare a regressione tumorale. Il linfoma della zona marginale tipo MALT dello stomaco associato ad infezione da Helicobacter pylori è l’esempio meglio conosciuto. Il 65% dei casi in stadio IE regrediscono in seguito all’eradicazione del batterio con una combinazione di antibiotici e antiacidi (inibitori della pompa protonica). E’ dimostrato che anche altre forme di linfomi indolenti sono causate da infezioni batteriche, è il caso del linfoma della zona marginale cutaneo associato a Borrelia Burgdorferi. Negli ultimi anni è stata riportata l’associazione tra infezione da Chlamydophila psittaci e linfoma della zona marginale degli annessi orbitari; questo batterio è particolarmente diffuso nelle zone rurali e tra gli animali domestici (in particolare gatti, piccioni, uccellini) e causa infezioni croniche. La terapia antibiotica con tetracicline ha consentito di ottenere un circa il 48% di regressioni del tumore.

5. TOSSICITA’ IATROGENA

La tossicità legata al trattamento si distingue tra uno tossicità acuta ed una tossicità tardiva.
Gli effetti collaterali acuti sono tutti transitori; i più frequenti sono:
– Alopecia: consiste nella caduta dei capelli, ed è causata solo da alcune classi di farmaci (ad esempio l’adriamicina). Può essere parziale o completa. Al termine della chemioterapia i capelli ricrescono.
– Nausea/Vomito: questo è un effetto collaterale che si verifica nel giorno del trattamento e nei giorni immediatamente successivi, ed è molto variabile da persona a persona; fortunatamente oggi è facilmente controllabile grazie all’impiego di farmaci antiemetici. Questi farmaci vengono utilizzati preventivamente e infusi endovena prima della somministrazione della chemioterapia; inoltre sono consigliati a domicilio nei giorni seguenti alla chemioterapia.- Tossicità ematologica: è la riduzione del numero di globuli bianchi, di piastrine e , in alcuni casi, dell’emoglobina; è un effetto collaterale comune a tutti i farmaci chemioterapici, ma particolarmente importante per alcune classi. Non si verifica nei giorni immediatamente successivi al ciclo di chemioterapia, ma in genere a partire da 10 giorni dopo, con un recupero cha varia a seconda del farmaco che la causa. E’ un problema che merita particolare attenzione, poiché espone il paziente ad un rischio aumentato di sviluppare un ‘infezione (da batteri, da virus, o da funghi); in generale necessita un controllo ravvicinato da parte del medico oncologo, che se necessario può prescrivere terapie “di copertura”, ad esempio con antibiotici, o terapie con fattori di crescita. Mucosite: è l’infiammazione delle mucose, che colpisce prevalentemente il cavo orale, causando afte, bruciore al palato e alle gengive, nei casi più gravi difficoltà ad alimentarsi. Essa può essere causata sia dalla chemioterapia che dalla radioterapia, se eseguita sul collo. La radioterapia toracica può provocare mucosite esofagea e sintomi simili alla gastrite, mentre se eseguita sull’addome può provocare disturbi dell’alvo, in particolare diarrea.La mucosite si risolve con terapie antinfiammatorie topiche, nei casi più gravi con terapia antibiotica o/e antifungina.
– Parestesie: sono i formicolii che colpiscono per lo più le estremità delle dita, e che sono legate alla tossicità di alcune classi di farmaci (soprattutto gli alcaloidi della vinca) sulle fibre nervose.
– Stanchezza: è un effetto collaterale comune, causato sia dalla patologia che dalla chemio-radioterapia. Tende ad aumentare ciclo dopo ciclo, e si risolve dopo alcuni mesi dal termine delle cure. E’ consigliabile ridurre la propria attività fisica e lavorativa in base ai sintomi.
– Tossicità cutanea: strie cutanee, prurito e iperpigmentazione possono essere causate da alcuni farmaci. Similmente si possono avere ipercheratosi e iperpigmentazione delle unghie.
Altri effetti collaterali acuti possono essere correlati allo stravaso dei farmaci durante l’infusione: alcuni di essi possono provocare vescicole o ulcere cutanee in caso di stravaso (ad esempio l’adriamicina o la vincristina), in generale tutti possono provocare flebiti e dolore lungo il decorso della vena. Per questo motivo in molti casi è suggerito ai pazienti il posizionamento di un catetere venoso centrale, ossia un tubicino che viene introdotto in una vena periferica o in una vena centrale (es. la vena succlavia) e spinto fino all’atrio destro del cuore. Questo dispositivo consente di preservare le vene periferiche.
Tossicità a medio/lungo termine:
– Tossicità cardiaca: lo scompenso cardiaco è un effetto collaterale tardivo correlato all’impiego di alcuni farmaci specifici (adriamicina, epirubicina) qualora vengano superate le dosi massime di farmaco consentite, o se i pazienti trattati presentano condizioni favorenti lo sviluppo di queste problematiche (ad esempio, pre-esistenti patologie cardiache). Inoltre la radioterapia successiva alla chemioterapia, se eseguita a livello del collo e del torace, aumenta il rischio di questi effetti collaterali. E’ per questo motivo che bisogna valutare correttamente i pazienti con indagini specifiche prima di scegliere il tipo di trattamento .
– Sterilità: molti dei farmaci chemioterapici causano infertilità transitoria; in una percentuale di casi variabile a seconda della chemioterapia utilizzata si può avere sterilità permanente. Per questo motivo si consigliano i pazienti giovani di sesso maschile di procedere alla crioconservazione dello sperma prima di avviare la chemioterapia. Nelle donne giovani si consiglia invece l’utilizzo di farmaci che bloccano la funzionalità ovarica durante il periodo del trattamento, in modo da preservare le ovaie dai possibili effetti tossici della chemioterapia e da consentire una ripresa del fisiologico ciclo mestruale al termine delle cure. Nelle donne in età perimenopausale, la chemioterapia può accelerare la menopausa.
Durante il periodo della chemio-radioterapia e per circa 2 anni dopo il termine delle cure è inoltre controindicata una gravidanza: i chemioterapici sono infatti teratogeni (ossia inducono gravi malformazioni sul feto). In caso di diagnosi di linfoma posta in corso di una gravidanza, sarà la paziente insieme con l’oncologo curante e con il ginecologo a valutare il da farsi, in base al periodo di gestazione, e alle condizioni cliniche della paziente stessa.
Secondi tumori: il rischio di secondi tumori è difficilmente quantificabile, poiché dipende dal tipo di trattamento chemioterapico a cui i pazienti sono sottoposti, all’eventuale radioterapia e alla sede di quest’ultima. In generale i rischi maggiori sono quelli di sviluppare sindromi mielodisplastiche, leucemie e tumori solidi (in particolare tumore della mammella, della tiroide e del pomone nei casi di radioterapia sul mediastino e sul collo).

6. FOLLOW-UP

Al termine del trattamento i pazienti vengono sottoposti a controlli ambulatoriali periodici, che nei linfomi aggressivi vengono eseguiti ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi fino ai 5 anni, e poi annualmente fino a 10 anni. Nei linfomi indolenti si esegue invece un controllo ogni 6 mesi per i primi 5 anni, e a seguire un controllo annuale, sempre fino ai 10 anni. Ad ogni controllo i pazienti eseguono un’indagine TAC del torace e dell’addome con mezzo di contrasto ed esami ematochimici completi; la PET viene ripetuta nei linfomi aggressivi in caso di dubbi alla TAC, per distinguere il tessuto fibroso da una eventuale recidiva della malattia.
Anche dopo i 10 anni i pazienti vanno monitorati annualmente con esami di funzionalità tiroidea, di funzionalità cardiaca, con controlli mammari e della cute, da definire in base ai trattamenti che i pazienti hanno ricevuto e del rischio a lungo termine che questi possono comportare.

7. LINFOMI INDOLENTI

7.1 Leucemia linfatica cronica / linfoma a piccoli linfociti

La leucemia linfatica cronica (LLC) è la più frequente leucemia nell’adulto nei paesi occidentali, rappresentando circa il 25-30% di tutte le leucemie. E’ caratterizzata dal progressivo accumulo di piccoli linfociti B nel sangue periferico, nel midollo osseo e negli organi del sistema linfatico. In una certa percentuale di casi la malattia si può manifestare solamente con la presenza di linfonodi aumentati di dimensioni. In tal caso si preferisce parlare di Linfoma a piccoli linfociti B (Small Lymphocytic Lymphoma – SLL), a tutti gli effetti equivalente alla LLC dal punto di vista biologico, clinico e prognostico.L’età media alla diagnosi è 65 anni anche se circa 1/3 dei nuovi casi viene diagnosticato in persone di età Le principali manifestazioni cliniche della LLC derivano dall’accumulo lento ma progressivo dei linfociti B malati nel sangue periferico, nel midollo, nei linfonodi, nella milza, nel fegato e potenzialmente in tutti i distretti dell’organismo. La velocità di tale accumulo e l’entità della massa tumorale totale sono molto variabili, e dipendono dalle caratteristiche biologiche e proliferative proprie di ciascun clone leucemico.

Oltre all’effetto legato all’ invasione tissutale, i linfociti B leucemici causano anche una importante disfunzione del sistema immunitario, con conseguenti infezioni gravi e recidivanti che non dipendono dalla quantità di malattia presente. Nella LLC si riscontrano frequentemente anche fenomeni autoimmuni, causati da auto-anticorpi prodotti dalle cellule B sane residue.La presentazione clinica è molto variabile. Frequentemente, la LLC viene diagnosticata in individui asintomatici, per il riscontro occasionale di aumento dei linfociti ad un emocromo di routine. In certi casi, il paziente può presentarsi all’attenzione del medico curante lamentando stanchezza, legata alla progressiva anemia prodotta dall’infiltrazione del midollo osseo.

In altri casi, i pazienti si presentano con un numero di linfociti nel sangue periferico normale ma con aumento di dimensioni dei linfonodi superficiali, della milza e del fegato e/o con sintomi sistemici “B”. Alcuni di questi pazienti hanno una particolare suscettibilità a sviluppare reazioni generalizzate alla vaccinazione o dimostrano un’ipersensibilità ritardata esagerata da puntura d’ape o di zanzara o infine hanno imponentireazioni cutanee da farmaci, in particolare ampicillina.

Nei pazienti affetti da LLC vi è un aumento dell’insorgenza di una seconda neoplasia, inclusi tumori solidi.La LLC viene considerata una malattia sostanzialmente incurabile. Le remissioni complete sono fino al 60-70%, ma per la maggior parte dei pazienti la ricaduta di malattia rimane inevitabile.

7.1.1 Trattamento di prima linea e per le ricadute

Le terapie a base degli agenti alchilanti e soprattutto chlorambucil, sono state di riferimento per la terapia di prima linea della LLC per diversi decenni, da sole o in associazione ai corticosteroidi. Tutti i pazienti vanno incontro a ricadute. Ad oggi, il chlorambucil (senza associazione di steroidi) è indicato solo nei soggetti anziani o affetti da altre importanti patologie.
Gli analoghi purinici e soprattutto la Fludarabina, hanno migliorato il tasso di risposte rispetto al chlorambucil. L’associazione di fludarabina e ciclofosfamide (FC) porta ad una maggior percentuale di risposte complete.
La terapia standard della LLC in prima linea, in pazienti giovani e in buone condizioni generali, è attualmente la combinazione di FC con l’anticorpo monoclonale Rituximab.Il Rituximab non risulta efficace quando usato in monoterapia nella LLC; invece l’Alentuzumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il CD52 è attivo anche come monoterapia. Poichè è espresso su tutti i linfociti, sui monociti e sui macrofagi, i più comuni effetti collaterali sono la tossicità ematologica ed immune con gravi complicanze infettive, soprattutto la riattivazione di Citomegalovirus (CMV).
I trapianti autologhi consentono di ottenere elevate risposte, incluse remissioni molecolari, ma non consentono il raggiungimento di una cura definitiva. L’uso del trapianto allogenico è limitato dall’età avanzata dei pazienti e dall’elevata mortalità correlata al trapianto (che varia dal 20 al 41%).

7.2 Leucemia a cellule capellute

La leucemia a cellule capellute (hairy cell leukemia) è una rara neoplasia indolente (2% delle malattie linfoproliferative), caratterizzata dalla presenza di linfociti B maturi, di piccole dimensioni, con peculiari sottili proiezioni lungo tutta la circonferenza della cellula, da cui deriva il nome; essa coinvolge il sangue periferico, il midollo osseo e la milza.Si manifesta prevalentemente in individui con età mediana 50 anni, con un rapporto maschi/femmine pari a 5:1. Il quadro clinico all’esordio è caratterizzato da importante splenomegalia, con dolore a livello del quadrante addominale superiore sinistro; sono comuni anche incremento del fegato ed infezioni ricorrenti. Gli esami di laboratorio evidenziano tipicamente un quadro di pancitopenia (= riduzione di globuli bianchi, piastrine e emoglobina) in presenza di cellule neoplastiche circolanti in quantità limitate. La diagnosi viene generalmente effettuata su biopsia del midollo. La terapia si basa sull’utilizzo di analoghi purinici (in particolare cladribrina e pentostatina) dimostratosi estremamente efficace nel trattamento di questa patologia. La sopravvivenza a 10 anni >90%.

7.3 Leucemia prolinfocitica a cellule T

Si tratta di una rara leucemia (circa l’1% delle leucemie linfocitarie mature) che si manifesta ad una età mediana di 65 anni, prevalentemente nei soggetti di sesso maschile. É caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo di prolinfociti di piccola-media taglia. Si presenta con aumento dimensionale di fegato e milza e linfoadenopatie generalizzate, infiltrazione cutanea nel 20% dei pazienti e, più raramente, versamento pleurico.
La risposta terapeutica migliore a questa malattia è stata ottenuta con la somministrazione di alemtuzumab (anticorpo monoclonale anti-CD52).

7.4 Leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto

Si tratta di un disordine endemico nel sudovest del Giappone, nei Caraibi ed in parte dell’Africa centrale dovuto all’espansione di Linfociti T maturi, causata da un retrovirus umano noto come Human T-cell leukaemia virus type 1 (HTLV-1), la cui trasmissione avviene durante l’allattamento ed in seguito all’esposizione al sangue e ai suoi derivati. La malattia è di solito ampiamente disseminata con coinvolgimento linfonodale e del sangue periferico, con interessamento cutaneo, localizzazioni a livello della milza e di siti extranodali, tra cui cute, polmone, fegato, e sistema nervoso centrale.

7.5 Leucemia a linfociti con grandi granuli a cellule T

È una rara malattia caratterizzata da un aumento persistente (>6 mesi) nel numero dei linfociti a grandi granuli (LGL) nel sangue periferico, senza una causa identificabile. La malattia coinvolge tipicamente sangue periferico, midollo osseo, fegato e milza. Nella maggior parte dei casi si caratterizza per la presenza di neutropenia (= riduzione dei neutrofili, una sottopopolazione dei globuli bianchi) anche grave, responsabile di infezioni batteriche, con o senza anemia e/o trombocitopenia (= riduzione del numero delle piastrine) e di un modesto incremento di dimensioni della milza nel 50% dei casi. Il decorso clinico della malattia è indolente, con una sopravvivenza mediana di oltre 10 anni, anche se la maggioranza dei pazienti necessita un trattamento ad un certo punto della malattia a causa delle infezioni dovute alla neutropenia. I pazienti possono trarre beneficio dal trattamento con fattori di crescita (G-CSF) oppure con una terapia immunosppressiva utilizzando ciclosporina A, ciclofosfamide, methotrexate a basse dosi.

7.6 Linfoma della zona marginale

Il linfoma della zona marginale comprende tre sottotipi istologici, il linfoma della zona marginale nodale (= dei linfonodi, NMZL), il linfoma della zona marginale splenico (= della milza, SMZL) ed il linfoma della zona marginale extranodale (= da organi non linfonodali, EMZL). I primi due costituiscono insieme meno dell’1% di tutti i linfomi non Hodgkin, mentre il terzo rappresenta il 5-8% dei NHL.
Il linfoma marginale extranodale è caratterizzato dall’acquisizione di tessuto linfoide associato alle mucose (sigla inglese “MALT”) in organi che fisiologicamente non lo contengono, quali lo stomaco, la congiuntiva, la cute, la tiroide, le ghiandole salivari. Tale acquisizione è spesso correlata alla presenza di patologie autoimmuni, in particolare la tiroidite di Hashimoto e la sindrome di Sjogren, e soprattutto alla presenza di infezioni batteriche, che determinano uno stimolo infiammatorio cronico; tra queste ultime la meglio studiata è quella da Helicobacter Pylori nello sviluppo del linfoma della zona marginale tipo MALT dello stomaco; vanno poi ricordate la Borrelia burgdorferi nell’eziopatogenesi dei linfomi cutanei, e la Chlamydophila psittaci per il linfoma degli annessi orbitari.E’ inoltre ipotizzato un ruolo dell’infezione da HCV nel favorire lo sviluppo del linfoma della zona marginale.
La presentazione clinica varia a seconda della sede di localizzazione, ma si tratta per lo più di patologie che esordiscono in stadio limitato. I sintomi B sono raramente presenti. L’età mediana di insorgenza è tra i 50 e i 60 anni.
La sopravvivenza complessiva a 10 anni è del 75-80%. E’ possibile che la malattia si ripresenti anche dopo molti anni.

I trattamenti più utilizzati sono la terapia locale, vale a dire la chirurgia e radioterapia, o una monochemioterapia con gli alchilanti per bocca, come il chlorambucil o la ciclofosfamide.
Nei casi di infezione da Helicobacter pylori, la prima scelta è la terapia eradicante, che nella maggior parte dei casi porta ad una remissione completa delle lesioni gastriche (70-90% delle remissioni nei casi confinati alla sola mucosa). Il trattamento degli stadi di malattia avanzata si basa sulla chemioterapia.Nei pazienti recidivati e’ in fase di studio l’impiego di nuove molecole “biologiche” come ad esempio il bortezomib, e della terapia antibiotica mirata nelle infezioni da B. Burgdorferi e C. psittac. La somministrazione di interferon associato a ribavirina è indicato nei linfomi della zona marginale splenica associati ad HCV.

7.7 Linfoma follicolare

Il linfoma follicolare costituisce circa il 30% dei linfomi non Hodgkin. Viene distinto in gradi sulla base della predominanza di piccole cellule o di grandi cellule all’esame istologico (grado 1, 2, 3a; il grado 3b equivale ad un linfoma ad alto grado a grandi cellule).
Il linfoma follicolare è una patologia più frequente negli adulti/anziani, ed esordisce di solito in fase avanzata, con ingrossamento di molti linfonodi in diverse aree del corpo, presenza di malattia nella milza e nel midollo osseo. Lo stadio di presentazione è III-IV nel 70-85% dei casi. I sintomi sistemici B si osservano nel 20-30% dei casi.Le procedure diagnostiche e di stadiazione sono le stesse indicate per gli altri linfomi.
La prognosi viene valutata secondo il FLIPI score, che assegna un punteggio pari a zero (=favorevole) oppure 1 (=sfavorevole) alle seguenti variabili: età minore o maggiore di 60 anni, stadio di malattia I-II oppure III-IV, livelli di LDH normali o aumentati, valori di emoglobina maggiori o inferiori a 12 g/dl, numero di sedi nodali coinvolte minore o maggiore di 5.
Il trattamento standard nel linfoma follicolare non consente di ottenere guarigioni definitive; per questo negli stadi di malattia III-IV, senza sintomi sistemici, senza masse “bulky” e senza estesa malattia al midollo osseo, solitamente si suggerisce la strategia del “wait and watch”, vale a dire il follow-up clinico-radiologico del paziente fino a progressione di malattia o comparsa di sintomi importanti che interferiscono con la qualità della vita.
Negli stadi di malattia limitati (I-II), grado 1 e 2, il trattamento di prima scelta è la radioterapia sulla sede linfonodale interessata. Questa terapia consente di ottenere una sopravvivenza globale a 5 e a 10 anni rispettivamente del 79 e del 62%. In presenza di fattori prognostici negativi è però indicato l’impiego di un trattamento chemioimmunoterapico.Nei linfomi follicolari che sono sottoposti a chemioterapia gli schemi più utilizzati sono R-CVP (rituximab, ciclofosfamide, vincristina e prednisone), R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, adriamicina, vincristina e prednisone) e gli schemi contenenti fludarabina (ad esempio R-FM= rituximab, fludarabina, mitoxantrone).
E’ stato dimostrato recentemente un vantaggio grazie all’impiego del rituximab di mantenimento, somministrato ogni 2-3 mesi per 2 anni al termine della chemioterapia di prima linea; si ottiene così un prolungamento della sopravvivenza libera da malattia, vale a dire che si posticipa la recidiva.
I casi di recidiva di malattia vengono trattati con una chemioterapia differente rispetto a quella utilizzata come prima linea; ai pazienti che ottengono una buona remissione viene generalmente consigliato il trapianto autologo di cellule staminali.

Un’altra opzione terapeutica è l’impiego di anticorpi monoclonali anti-CD20 coniugati con un isotopo radioattivo, che consentono di raggiungere il 70% di tasso di risposte, a fronte di una tossicità principalmente ematologia, usualmente di breve durata e bassa intensità.

8. LINFOMI AGGRESSIVI

8.1 Linfoma diffuso a grandi cellule B

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il più frequente tra i linfomi non Hodgkin, rappresentando il 30-35% di tutti i casi. E’ un linfoma aggressivo perché, se non trattato adeguatamente, ha una ridotta sopravvivenza, ma è molto sensibile ai trattamenti convenzionali e, quindi, potenzialmente guaribile nella maggior parte dei casi.
Per meglio identificare il rischio della patologia, viene utilizzato l’IPI score (International Prognostic Index), che assegna un punteggio pari a 0 o 1 alle seguenti variabili: età di 60 anni, LDH normali o aumentate, performance status secondo la scala ECOG 0-1 o >1, stadio di malattia secondo Ann Arbor I-II o >II, numero di sedi extranodali coinvolte 0-1 o >1. In questo modo, vengono classificati a basso rischio i pazienti con IPI pari a 0-1, rischio intermedio-basso quelli con IPI pari a 2, rischio intermedio-alto quelli con IPI pari a 3, a alto rischio quelli con IPI di 4-5.Il trattamento standard prevede l’impiego di chemioimmunoterapia contenente antracicline; nei pazienti con rischio basso-intermedio, lo schema più comunemente utilizzato è la R-CHOP somministrata ogni 21 giorni (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).
Per le presentazioni di malattia più aggressive si impiega una forma intensificata dello schema R-CHOP con somministrazioni ogni 14 giorni invece di ogni 21. Il numero di cicli varia generalmente da un minimo di 4 ad un massimo di 8 a seconda dello stadio di presentazione iniziale.
La chemioterapia ad alte dosi supportata da trapianto di cellule staminali autologhe resta la prima scelta in caso di recidiva o nei pochi casi con residuo di malattia dopo la prima linea, in pazienti con performance status adeguato.

Nei pazienti anziani il trattamento va scelto considerando le possibili altre patologie di cui il paziente è portatore, in particolare valutando le dosi di somministrazione dei farmaci e l’impiego delle antracicline, vista la potenziale tossicità cardiaca. Possibili alternative in fase di valutazione sono rappresentate dall’impiego di etoposide al posto delle antracicline o dall’utilizzo di antracicline liposomiali.

8.2 Linfoma a grandi cellule B ricco in linfociti T/istiociti

Alcuni casi di linfoma diffuso a grandi cellule B sono caratterizzati dalla presenza di numerosi linfociti T reattivi e istiociti. Si manifesta come malattia disseminata alla diagnosi, con un frequente coinvolgimento di fegato e milza, ha un andamento aggressivo, pertanto valgono gli stessi principi di trattamento già descritti per i linfomi diffusi a grandi cellule B.

8.3 Il Linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino (PMLBCL)

Il PMLBCL rappresenta il 2-3% di tutti i linfomi non Hodgkin e il 6-10% dei linfomi diffusi a grandi cellule B. Colpisce più frequentemente le giovani donne; la sede di origine è il mediastino (=lo spazio compreso tra i due polmoni), dove si presenta con caratteristiche di invasione locale; compressione sulle vie aeree e sui grossi vasi. Lo stadio di presentazione è limitato (stadio I-II) nella maggior parte dei casi; spesso si associano sintomi sistemici B alla diagnosi.
La stadiazione di questo linfoma prevede gli stessi esami utilizzati di routine per i linfomi non Hodgkin nodali.
La chemioterapia di scelta è l’ R-CHOP oppure schemi come la R-MACOP-B o R-VACOP-B, che prevedono la somministrazione settimanale alternata di farmaci per 12 settimane. Questi ultimi schemi, più intensivi, causano una maggior tossicità, ma sembrano superiori alla R-CHOP in questi pazienti. Il trattamento standard per i pazienti che presentano una recidiva di malattia segue le stesse linee guida degli altri linfomi diffusi a grandi cellule B.

8.4 Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

I linfomi primitivi del sistema nervoso centrale (PCNSL) rappresentano oggi lo 0.5-1.2% di tutti i tumori cerebrali, e meno dell’1% dei linfomi non Hodgkin extralinfonodali. La incidenza è in aumento. Si tratta principalmente di linfomi diffusi a grandi cellule B. La diagnosi si ottiene con l’esame istopatologico, anche se spesso sia il quadro specifico alla RMN (risonanza magnetica nucleare) che la ottima regressione dopo terapia con cortisone fanno pensare ad un linfoma cerebrale.I sintomi di presentazione sono variabili a seconda della sede della lesione (o delle lesioni in caso di multifocalità): si possono osservare nausea, vomito, cefalea, sonnolenza, disturbi dell’equilibrio o della personalità, a volte episodi convulsivi. In caso di coinvolgimento del midollo spinale, si hanno sintomi aspecifici quali dolore alle gambe e danno della sensibilità periferica. Tra le indagini di stadiazione necessarie, oltre a quelle standard per gli altri linfomi, vanno ricordate la puntura lombare, la risonanza magnetica nucleare dell’encefalo, una accurata valutazione oculistica, e, nei pazienti anziani, una ecografia dei testicoli. La sopravvivenza a 5 anni è piuttosto bassa, arrivando ad un massimo del 40%.
Attualmente, il trattamento di scelta di questa rara malattia prevede l’impiego di chemioterapici in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, ad esempio metotrexate e citarabina ad alte dosi; spesso il trattamento chemioterapico viene seguito da radioterapia panencefalica (= su tutto l’encefalo) di consolidamento.Sono di recente utilizzo alcuni nuovi farmaci quali la temozolamide, il topotecan e il rituximab e l’impiego della chemioterapia ad alte dosi seguite da autotrapianto di cellule staminali autologhe. Il loro ruolo nel trattamento di queste neoplasie rimane oggetto di studio.

8.5 Linfoma testicolare

Il linfoma primitivo del testicolo rappresenta il 9% di tutti i tumori del testicolo e l’1-2% di tutti i linfomi non Hodgkin. L’età mediana di insorgenza è 70 anni.
Si tratta per lo più di linfoma diffuso a grandi cellule.
La presentazione clinica è una tumefazione dello scroto di solito non dolente e unilaterale. Il coinvolgimento del testicolo controlaterale ammonta al 35% dei casi.
Il trattamento di scelta consiste nella orchiectomia seguita da chemioimmunoterapia secondo lo schema R-CHOP e radioterapia del testicolo controlaterale; è inoltre indicato un trattamento per la prevenzione della disseminazione al sistema nervoso centrale, che si attua con puntura lombare con infusione di farmaci quali metotrexate e citarabina, oppure con metotrexate ad alte dosi somministrato endovena. I pazienti con malattia avanzata o recidivata vengono trattati secondo le linee guida per i linfomi diffusi a grandi cellule B nodali.

8.6 Linfoma intravascolare a grandi cellule B

Il linfoma intravascolare è una variante molto rara dei linfomi diffusi a grandi cellule; è caratterizzato dalla crescita di linfociti neoplastici all’interno dei piccoli vasi, senza la formazione di masse tumorali.
Gli organi più frequentemente colpiti sono il sistema nervoso centrale, la cute, i reni, i polmoni, il fegato,la milza, il midollo osseo e le ghiandole endocrine, ma virtualmente tutti gli organi possono essere coinvolti. I sintomi di presentazione variano secondo la sede di malattia; frequentemente si assiste alla presenza di sintomi B. La diagnosi di questa patologia è spesso tardiva. Se diagnosticato per tempo, e trattato con gli schemi utilizzati per i linfomi diffusi a grandi cellule (regimi contenenti antracicline e rituximab), si ottengono ottime risposte.

8.7 Granulomatosi linfomatoide

Si tratta di un linfoma a grandi cellule B associato a stato di immunodepressione. E’ correlato all’infezione da visus di Epstein Barr (EBV), ed si presenta di solito ad entrambi i polmoni, spesso anche a livello dei reni e del sistema nervoso centrale.

Il trattamento di questa patologia è lo stesso indicato per i linfomi diffusi a grandi cellule B, pur con una prognosi un poco peggiore.

8.8 Linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo dello stomaco

I linfomi non Hodgkin costituiscono il 3-4% di tutti i tumori che insorgono nell’apparato gastrointestinale. La sede più colpita è lo stomaco (60%), seguito da intestino tenue, ileo, ceco, colon e retto. In oltre il 70% dei casi si osservano linfomi aggressivi, in particolare, i linfomi diffusi a grandi cellule B. L’incidenza è in aumento. Non sono stati chiaramente identificati fattori di rischio nello sviluppo di questa neoplasia, ma sembra che la gastrite atrofica associata alla depressione del sistema immunitario sia un fattore favorente.

L’infezione da Helicobacter pylori viene osservata nel 35% dei linfomi diffusi a grandi cellule B dello stomaco, ed è ancora più frequente in caso di concomitanti aree di tessuto linfoide associato alle mucose (MALT). Molti linfomi diffusi a grandi cellule B possono svilupparsi da linfomi a basso grado tipo MALT, associati ad infezione da H. pylori.
Il coinvolgimento gastrointestinale è più frequente in pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di organi solidi e che sono pertanto trattati con ciclosporina. In questi pazienti, il linfoma è generalmente più aggressivo.
I sintomi più frequenti sono dolore gastrico o disturbi digestivi, perdita di peso; più raramente si hanno sanguinamento e perforazione della parete dello stomaco o dell’intestino. La diagnosi si ottiene attraverso procedure endoscopiche.
Il trattamento di scelta è la chemioterapia contenente antracicline, eventualmente seguita da radioterapia. La chirurgia gastrica (gastrectomia) viene oggi riservata solo ai casi complicati da perforazione o sanguinamento importante. Il tasso di risposte obiettive con chemioterapia o con chemioradioterapia oscilla tra il 75 e il 100%. La terapia eradicante in caso di presenza di infezione da Helicobacter pylori è sempre da eseguire; essa è inoltre una scelta terapeutica sperimentale che può essere usata quando il linfoma è limitato agli strati superficiali dello stomaco e i pazienti sono in buone condizioni cliniche.
La terapia di salvataggio deve seguire le linee guida correnti per il trattamento di linfomi diffusi a grandi cellule B recidivati o refrattari di altri organi.

8.9 Linfoma a cellule mantellari

Il linfoma a cellule mantellari costituisce circa l’8% di tutte le diagnosi di linfoma e si manifesta per lo più nell’anziano e nel sesso maschile. Solitamente si presenta alla diagnosi in stadio avanzato (III-IV), con interessamento extranodale (intestino, reni, midollo osseo, sangue periferico) e linfonodale. L’andamento clinico è caratterizzato da un ‘ottima risposta ai trattamenti, a cui però spesso si associa una rapida recidiva. I trattamenti utilizzati si dividono in tre gruppi; il primo consiste negli schemi contenti antracicline, come l’R-CHOP; il secondo è costituito da trattamenti più intensivi nati in origine per le leucemie, come l’R-HyperCVAD (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, desametasone, metotrexate, citarabina) che si associa ad una miglior risposta rispetto all’ R-CHOP. Infine, il terzo gruppo comprende schemi che contengono analoghi purinici, come l’R-FCM (fludarabina, ciclofosfamide, mitoxantrone). Tutti e tre i tipi di trattamento consentono di ottenere regressione della malattia nel ’85-90% dei casi. Questo linfoma rimane ad oggi inguaribile, con ripetute recidive della malattia. Nei pazienti giovani che ottengono una remissione dopo trattamento di prima linea è ipotizzabile l’utilizzo di una chemioterapia ad alte dosi, seguita da trapianto di cellule staminali. I risultati a lungo termine di questo approccio sono tuttavia incerti, per mancanza di un tempo sufficiente di follow-up. Il trattamento di salvataggio consiste nell’impiego di chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali e, nei pazienti più giovani e in buone condizioni generali, nel trapianto allo genico (cioè da donatore). Anche tali procedure sono tuttavia ancora associate a risultati a lungo termine incerti. Il trapianto allogenico è il trattamento che consente di ottenere i migliori risultati, ma purtroppo è associato a maggiori effetti collaterali e a maggiore mortalità legata al trattamento stesso.Fra i nuovi farmaci in fase di studio sono degni di nota il bortezomib, il temsirolimus, e i farmaci antiangiogenici, quali la talidomide e la lenalidomide.

8.10 Linfoma di Burkitt

Il linfoma di Burkitt può essere associato con il virus di Epstein-Barr (EBV) e con il virus HIV. Nell’Europa occidentale e in America il linfoma di Burkitt costituisce l’1-2% dei linfomi dell’adulto, e raramente è associato all’EBV. In Africa, soprattutto nella fascia equatoriale e in aree in cui la malaria è epidemica, questo linfoma è associato ad infezione da EBV nel 95% dei casi, ha un’incidenza di 5-10 casi/100.000 bambini (età più colpita 4-9 anni, maschi:femmine= 2:1), e costituisce il 74% dei tumori infantili. E’ sempre presente una mutazione specifica che coinvolge il gene myc, un oncogene che riveste un ruolo chiave coinvolto nella proliferazione, differenziazione e morte cellulare; quando mutato, porta ad un continuo stimolo alla crescita delle cellule.Il quadro clinico di presentazione più frequente è una tumefazione a livello del collo di notevoli dimensioni, prevalentemente a partenza mascellare, meno spesso mandibolare o di entrambe, con possibile disseminazione verso l’alto, fino ad interessare l’orbita. La seconda presentazione in ordine di frequenza è la massa “bulky” addominale, che è tipica dei bambini: gli organi più interessati sono i reni, le ovaie, i linfonodi addominali e, in misura minore, il fegato e la milza; spesso vi è versamento addominale (= ascite). La terza presentazione è la compromissione a livello del sistema nervoso centrale.
I casi sporadici insorgono di solito nei primi 3 decenni di vita, soprattutto intorno ai 10 anni. Il trattamento di questi linfomi prevede l’impiego di chemioterapie intensive contenenti alchilanti ad alte dosi (es. CODOX-M-IVAC; chemioterapia secondo protocollo Hoelzer), associate a terapia nel sistema nervoso centrale, attraverso la puntura lombare con iniezione di farmaci. Si ottiene regressione completa della malattia fino all’80% dei casi.

9. Linfomi a cellule T

Il linfoma periferico a cellule T (PTCL) comprende un gruppo molto eterogeneo di tumori ematologici che originano dalle cellule T, e costituiscono meno del 10% di tutti i linfomi non Hodgkin. I PTCL costituiscono il 7% dei NHL (non altrimenti specificato 4%; angiocentrico 1.4%; angioimmunoblastico 1.2%; intestinale, epatosplenico e linfoma a cellule T dell’adulto, meno dell’1%). Le neoplasie a cellule T/NK sono più comuni in Asia (frequenza 18-22%).
Le infezioni virali sono implicate nello sviluppo di alcuni linfomi T, ad esempio il virus HTLV-1 (human T-cell leukemia virus) è responsabile della leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto in Giappone e nei Caraibi; ma nella maggior parte dei linfomi T la causa non è nota.
La presentazione clinica è generalmente quella di una malattia molto estesa, con molti linfonodi coinvolti, malattia a livello del midollo osseo, del fegato e della milza, aumento dei valori di calcio e di eosinofili (= una sottopopolazione di globuli bianchi) agli esami del sangue, arrossamento cutaneo, prurito, anemia; è frequente la presenza di sintomi sistemici.Questi linfomi sono descritti in letteratura come patologie aggressive e a pessima prognosi, ma in realtà la prognosi è influenzata dalle categorie di rischio; i pazienti a basso rischio hanno risposte in oltre il 60% dei casi.
Il trattamento standard per questi linfomi resta lo schema CHOP o simili, ma sono stati testati altri trattamenti, contenenti farmaci ad alte dosi (platini, alchilanti, antimetaboliti).
Per quanto riguarda le nuove molecole utilizzate nel trattamento di questi linfomi, possiamo ricordare:
• analoghi nucleosidici: gemcitabina, pentostatina, cladribina e fludarabina; essi sono efficaci anche come singoli farmaci.
• anticorpi monoclonali: il più utilizzato è l’alentuzumab (l’anticorpo anti-CD52; vedi terapia della LLC); va ricordato che la sua somministrazione porta ad una importante immunosoppressione. Questo anticorpo è ora in fase di studio nell’ambito di protocolli clinici, in combinazione con chemioterapia standard o ad alte dosi. Altri anticorpi monoclinali in fase di studio sono l’anti-CD4 e l’anti-CD30.• Farmaci antiangiogenetici: talidomide e bevacizumab
• Trapianto di cellule staminali: il trapianto autologo di cellule staminali è efficace sia in prima linea come consolidamento dopo la chemioterapia, sia nei pazienti recidivati o refrattari, ma i dati disponibili riguardano casistiche poco numerose.

 

 

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Dr. Elena Govi (Author and Translator)
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: govi.silvia@hrs.it