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Istiocitosi: I disordini degli istiociti

1. ISTIOCITOSI: DISORDINI DEGLI ISTIOCITI (Generale)

 1.1 Punti principali

Che cosa sono i disordini degli istiociti?
I disordini degli istiociti comprendono molte malattie di diversa gravità dette anche istiocitosi non maligne, caratterizzate da un aumento patologico del numero di istiociti.

Che cosa sono gli istiociti?
Gli istiociti sono cellule del sistema immunitario situate nei tessuti ma che derivano da cellule circolanti nel sangue, i monociti. Hanno quindi un’origine comune.
Tutti derivano da un’unica cellula progenitrice presente nel midollo osseo, che dà origine a due tipi di globuli bianchi del sangue: i granulociti polimorfonucleati, ripieni di granuli e con un nucleo polilobato, e i monociti appunto, che hanno invece un nucleo tondeggiante o a forma di fagiolo.
Questi ultimi, infiltrandosi attraverso le pareti dei vasi sanguigni più piccoli, riescono a passare ai tessuti differenziandosi in macrofagi e cellule dendritiche.
Le cellule dendritiche si localizzano negli organi del sistema linfatico, come i linfonodi, oppure nella pelle, dove prendono il nome di cellule di Langherans.
I macrofagi, invece, nelle diverse sedi assumono nomi e caratteristiche particolari:
– macrofagi tissutali (diffusi in tutti i connettivi)
– microglia (nel sistema nervoso centrale)
– macrofagi alveolari (nei polmoni)
– cellule di Kupffer (nel fegato)
– osteoclasti (nell’osso)

A che cosa servono gli istiociti?
Pur nelle loro diversità, gli istiociti agiscono da un lato in maniera aspecifica come spazzini che ripuliscono l’organismo da rifiuti e materiali potenzialmente nocivi, dall’altro sono indispensabili per attivare la risposta dei linfociti specializzati nei confronti di ciascun elemento estraneo (antigene). Su questo fronte essi rappresentano la prima linea di difesa: inglobano al loro interno gli aggressori o parti di essi (fagocitosi), li frammentano a un livello che possa essere riconosciuto dai linfociti e infine espongono queste particelle più semplici sulla loro superficie, accanto a proteine che agiscono come interruttori per innescare la reazione dei linfociti stessi.
Per queste due funzioni queste cellule sono dette fagociti e cellule presentanti l’antigene.

Quali malattie sono comprese tra i disordini dei linfociti?
In base al tipo di cellula che prolifera dando origine alla malattia i disordini dei linfociti si distinguono in tre gruppi:

1.    Istiocitosi correlate alle cellule dendritiche
Sono le forme che si fanno risalire alla istiocitosi a cellule di Langherans (LCH), o più semplicemente, malattia di  Langherans, anche nota in passato come istiocitosi X. Questa definizione comprende il granuloma eosinofilico, la malattia di Hand-Schuller-Christian, la malattia di Letterer-Siwe. Più in generale comprende:
•    malattie di un singolo sistema (per esempio nell’adulto solo al polmone);
•    malattia multisistemica, che coinvolge diversi organi e apparati;
•    xantogranuloma giovanile

2.    Istiocitosi correlate ai macrofagi
Sono anche dette linfoistiocitosi emofagocitiche e possono essere:
•    primitive (o familiari, FHL o FHLH)
•    secondarie (associate a tumori o infezioni)

3.    Malattia di Rosai-Dorfman
A chi rivolgersi?
La diagnosi e il trattamento delle istiocitosi è complesso e richiede l’intervento di diversi specialisti, per cui è importante rivolgersi a centri che abbiano competenza specifica in questo campo.

2. ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS

2.1 Punti principali

Che cos’è la istiocitosi a cellule di Langherans?
La istiocitosi a cellule di Langherans (LCH) o, più semplicemente, malattia di  Langherans, anche nota in passato come istiocitosi X, è un disordine degli istiociti, caratterizzato da un’eccessiva proliferazione delle cellule di Langherans. La malattia si può manifestare sotto diverse forme, acute o croniche, localizzate o diffuse a molti organi, che in relazione a questi aspetti prendono nomi differenti: il granuloma eosinofilico, la malattia di Hand-Schuller-Christian, la malattia di Letterer-Siwe.

Come si manifesta?
Le manifestazioni della malattia sono molto variabili perché possono essere interessati vari organi e tessuti  Le più frequenti sono dolori, fratture e deformazioni delle ossa, insieme con lesioni cutanee arrossate e desquamate. Di solito si ingrossano i linfonodi del collo. Spesso si osservano danni conseguenti al coinvolgimento di organi importanti come il fegato, la milza, il midollo osseo e soprattutto i polmoni, che in genere negli adulti sono l’unica parte colpita.

Quali sono le cause?
Le vere cause, e il meccanismo con cui si sviluppa la malattia, sono a tutt’oggi sconosciuti.
Si pensa esista una predisposizione genetica, non ancora meglio definita, che favorisce un tipo di risposta anomala a un evento iniziale, per esempio un’infezione virale.
E’ da chiarire il ruolo del fumo di sigaretta, che aumenta il numero di cellule di Langherans presenti nei bronchi e sembra favorire le manifestazioni più gravi a livello dei polmoni.

E’ una malattia frequente?
La frequenza della istiocitosi a cellule di Langherans potrebbe essere maggiore di quello che si pensa perché la malattia spesso non viene riconosciuta. Colpisce soprattutto i bambini — i maschi quasi il doppio che le femmine — con un picco nella fascia di età compresa tra 1 e 3 anni: tra tutti coloro che hanno meno di 15 anni si calcola venga diagnosticata in meno di uno ogni 100.000.
L’incidenza nella popolazione adulta è ancora più difficilmente valutabile a causa dei molti specialisti coinvolti.

Come si fa la diagnosi?
Se sulla base dei sintomi un medico sospetta la malattia, può confermare la sua idea solo attraverso una biopsia. L’esame può essere effettuato a partire da tessuto malato prelevato dall’osso, dalla pelle, dall’intestino e da qualunque altro organo colpito. Per distinguere la istiocitosi a cellule di Langherans da una comune reazione infiammatoria occorre però trattare il materiale prelevato con particolari metodi di colorazione. A questo scopo è fondamentale la collaborazione tra il chirurgo che effettua il prelievo e l’anatomo-patologo che lo dovrà preparare ed esaminare, ma soprattutto occorre che l’ipotesi sia almeno presa in considerazione.

Come si cura?
Anche il tipo di cura dipende dagli organi coinvolti: si va da un semplice atteggiamento di attesa consigliato quando ci sono solo lesioni isolate che non provocano disturbi, a trattamenti locali e chirurgici fino alla chemioterapia quando la malattia è estesa a molti organi e apparati. In casi particolari si possono prendere in considerazione anche trapianti d’organo, mentre altri trattamenti sono considerati ancora in fase sperimentale.

2.2 Istiocitosi a cellule di Langherans: che cos’è, come si manifesta, come si diagnostica

2.2.1 Che cosé la istiocitosi a cellule di Langherans

L’ istiocitosi a cellule di Langherans, nota in passato come istiocitosi X, è un disordine degli istiociti, cioè una malattia caratterizzata dalla proliferazione eccessiva ma non maligna di un tipo particolare di cellule appartenenti alla famiglia degli istiociti, in questo caso le cellule dendritiche, o cellule di Langherans appunto.
In questa malattia, in risposta a un agente ancora sconosciuto, queste cellule si moltiplicano in maniera eccessiva, accumulandosi sotto forma di granulomi in diverse parti del corpo. Come si è detto, a seconda che la malattia sia localizzata in uno o più organi o sia diffusa a tutto l’organismo e abbia un andamento acuto o cronico, può prendere diversi nomi.
La distinzione è sostanziale perché ci sono forme lievi che possono guarire da sole, mentre altre sono gravi, richiedono cure impegnative e possono lasciare esiti permanenti. Non è raro inoltre che la malattia si riattivi in uno o più episodi, con ricadute che si possono verificare anche a vent’anni di distanza dall’esordio.

2.2.2 I Fattori di rischio

La istiocitosi a cellule di Langherans è stata ritrovata in molti fratelli e gemelli e, sebbene non si tratti di una malattia riconosciuta propriamente come ereditaria o familiare, ogni cento malati almeno uno ha parenti con la stessa condizione: ciò fa pensare che esista almeno una predisposizione genetica, non ancora meglio definita.
Per quanto riguarda le cause che la scatenano, nonostante la ricerca di un virus o di un batterio che la scateni non abbia finora avuto successo, molti continuano a pensare che la istiocitosi a cellule di Langherans dipenda da una reazione anomala a un evento iniziale, per esempio l’attacco di un virus.
Alcuni hanno segnalato il possibile ruolo di infezioni contratte nei primi mesi di vita, altri un’associazione con le malattie della tiroide. La varicella e le vaccinazioni infantili sembrano invece conferire un certo grado di protezione.
Negli adulti è probabile che il fumo svolga un ruolo importante non solo nella comparsa della malattia ma anche nel modo con cui si evolve: recentemente, seguendo un gruppo di pazienti per molto tempo, è stato dimostrato che i fumatori rischiano di più un danno grave a livello dei polmoni.

2.2.3 Come si manifesta la istiocitosi a cellule di Langherans

Come si è già detto le manifestazioni della malattia sono tanto variabili quanto variabile è l’interessamento di organi e tessuti. Ci sono forme tanto benigne da passare inosservate o comunque da guarire da sole e altre invece molto diffuse e gravi che possono mettere in pericolo la vita del malato.

•    Ossa
Sono le parti del corpo più frequentemente coinvolte, anche se in modo più o meno grave. Si va dalla presenza di una sola lesione indolore a lesioni multiple in grado di causare difficoltà di movimento, dolore, fratture, problemi dentali e deformazioni scheletriche.
A essere più spesso colpite sono le ossa del cranio, le costole, il bacino, le vertebre, la mandibola e le estremità; a volte i granulomi che si formano nell’osso possono invadere i tessuti circostanti e comprimere strutture importanti come il midollo spinale o il nervo ottico, provocando disturbi neurologici o della vista.

•    Pelle
Le lesioni cutanee sono, dopo quelle ossee, le più comuni. Di solito si presentano come aree arrossate e desquamate sul collo, dietro le orecchie, sotto le ascelle, all’inguine o al perineo e talvolta si possono complicare con infezioni. Possono anche comparire lesioni più circoscritte, caratterizzate da macchioline rilevate rosa scuro distribuite sul tronco, soprattutto nelle aree centrali e inferiori. Se subentra una carenza delle piastrine, le lesioni possono anche sanguinare.

•    Linfonodi
Nella maggior parte dei casi si verifica un ingrossamento delle ghiandole linfatiche a livello del collo, che tuttavia in genere non ha conseguenze cliniche e solo raramente è tanto importante da ostruire le vie aeree e ostacolare la respirazione.

•    Orecchio
Quando è colpito l’orecchio si osserva una secrezione dovuta a otite esterna o a un polipo del tessuto istiocitario. Le lesioni possono anche localizzarsi all’osso posto dietro l’orecchio, detto mastoide; se interessano gli ossicini o il vestibolo possono provocare perdita di udito.

•    Midollo osseo
L’invasione del midollo osseo da parte delle cellule di Langherans può ostacolare la produzione di altre cellule del sangue. Il calo dei globuli rossi provoca anemia e quello delle piastrine (trombocitopenia) può favorire la comparsa di emorragie.

•    Fegato e milza
Il fegato può essere molto danneggiato dalla malattia: in questo caso si può accumulare liquido nella cavità addominale (ascite), ci si può gonfiare (edemi) e si possono verificare alterazioni della coagulazione del sangue che aggravano il rischio di emorragie legato alla scarsità di piastrine. Talvolta il danno epatico può contribuire ad aumentare l’ingrossamento della milza (splenomegalia), che può tuttavia dipendere anche dall’invasione dell’organo da parte della malattia stessa. Indipendentemente dalla sua causa, l’aumento di volume fa sì che un maggior numero di globuli rossi e piastrine si accumuli e sia distrutto nella milza, alimentando un circolo vizioso che aggrava l’anemia e il rischio di sanguinamenti.

•    Polmoni
Mentre nei bambini i polmoni sono solo una delle possibili sedi coinvolte dalla malattia, negli adulti spesso rappresentano la sua unica localizzazione. Quando questo accade ci può essere un respiro rapido (tachipnea) o difficoltoso (dispnea), si possono rompere ripetutamente bolle d’aria nella cavità toracica (pneumotorace recidivante) – soprattutto nei bambini più grandi e negli adulti fumatori – e si verifica una fibrosi del tessuto polmonare che può portare a insufficienza respiratoria.

•    Apparato digerente
In quasi un malato su tre la malattia si può manifestare anche con ulcerazioni del palato o delle gengive. Può anche verificarsi una perdita di peso o un deficit di crescita, soprattutto se è interessato l’intestino tenue (malassorbimento). La presenza di diarrea con sangue o muco suggerisce che sia coinvolto anche il colon. In alcuni casi anche il pancreas può essere colpito dalla malattia.

•    Ipofisi
L’infiltrazione dell’ipofisi o dell’ipotalamo, ghiandole che regolano l’attività di molti diversi ormoni, si verifica nel 10-50 per cento dei casi. Se si riduce la produzione di ormone antidiuretico da parte dell’ipofisi, la malattia di Langherans si può manifestare anche con un diabete insipido. Questa condizione ha in comune con la forma più comune di diabete, il diabete mellito, la necessità di urinare molto e spesso, ma in questo caso il fenomeno non dipende dal passaggio di zucchero nelle urine ma dalla carenza dell’ormone che serve a concentrarle. Più della metà dei pazienti con diabete insipido sviluppano anche un deficit di ormone della crescita. Meno spesso si verifica carenza di tutti gli ormoni prodotti dall’ipofisi.

•    Cervello e cervelletto
Molti anni dopo l’esordio della malattia questa può raggiungere anche il sistema nervoso centrale provocando difficoltà a deglutire (disfagia), disturbi del coordinamento motorio nell’andatura (atassia) e nel movimento degli arti (disartria), così come tremori dovuti per lo più all’interessamento del cervelletto.

2.2.4 Quali centri scegliere per la cura della istiocitosi a cellule di Langherans

Se in generale per la diagnosi e il trattamento delle istiocitosi è fondamentale rivolgersi a centri che abbiano competenza specifica in questo campo, nel caso della istiocitosi a cellule di Langherans, in particolare, è fondamentale che sotto il coordinamento di un pediatra o di un oncologo medico collaborino un patologo, un radiologo e uno o più dei seguenti specialisti: chirurgo ortopedico, endocrinologo, dermatologo, pneumologo.

2.2.5 La diagnosi

La rarità della malattia e le sue manifestazioni multiformi non ne facilitano il riconoscimento, anche perché per poterla confermare occorre eseguire esami specifici e quindi bisogna che sia stata presa in considerazione a priori tra le ipotesi possibili.
A sospettarla nei bambini può essere il pediatra, soprattutto in presenza di lesioni ossee scoperte per caso oppure che si manifestano con dolore o fratture inspiegabili, problemi dentali o deformazioni corporee.
L’ipotesi può essere suffragata dall’ingrossamento dei linfonodi del collo e dalla presenza sulla pelle di macchie caratteristiche.
Gli adulti invece arrivano più spesso all’attenzione del medico per le difficoltà del respiro provocate dalla presenza dei granulomi a livello dei polmoni.
In entrambi i casi, a dirimere ogni dubbio è la biopsia, che può essere eseguita a livello della cute, dell’osso o della mucosa dell’intestino se si immagina che la malattia si sia localizzata a questo livello. Negli adulti, in cui la malattia è colpisce di solito solo i polmoni, prima di effettuare la biopsia si deve provare a ottenere il materiale necessario per l’esame con un lavaggio polmonare (broncolavaggio).
Per distinguere la istiocitosi a cellule di Langherans da una comune reazione infiammatoria occorre però trattare il materiale prelevato con particolari metodi di colorazione. A questo scopo è fondamentale la collaborazione tra il chirurgo che effettua il prelievo e l’anatomo-patologo che lo dovrà preparare e occorre quindi in primo luogo che si sospetti la sua presenza: la positività di particolari anticorpi detti anti CD1a, su sezioni di tessuto congelate, e soprattutto la dimostrazione della presenza dei cosiddetti granuli di Birbeck, tipici della malattia, ma visibili solo al microscopio elettronico, permettono di confermare la diagnosi. Questi segni, che si possono facilmente trovare nelle biopsie provenienti dal polmone e dalla cute, sono molto meno frequenti nelle lesioni localizzate al fegato o al sistema nervoso centrale, per cui a volte la diagnosi può restare presunta e non confermata.

2.3 COME SI CURA LA ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS

2.3.1 Informazioni generali

La scelta del trattamento dipende dalla stadiazione appena descritta, per cui si va da casi in cui ci si limita a sorvegliare l’eventuale evoluzione della malattia ad altri in cui occorre intervenire chirurgicamente o con una chemioterapia anche piuttosto aggressiva.

Istiocitosi a cellule di Langherans monosistemica
La istiocitosi a cellule di Langherans monosistemica può coinvolgere l’osso, la cute, i linfonodi o i polmoni. In ogni caso i due obiettivi principali delle cure sono dare sollievo al malato dai sintomi che lo disturbano ed evitare che si creino danni permanenti.

Singole lesioni ossee
•    Se c’è una sola lesione ossea che non provoca nessun o poco dolore e non rischia di determinare deformazioni o danni futuri in genere si preferisce un atteggiamento di attesa. A volte si aggiunge un forte analgesico e antinfiammatorio, l’indometacina, che potrebbe intervenire anche sulla reazione infiammatoria anomale alla base della malattia.
•    Se invece la localizzazione ossea è molto dolorosa o rischia di provocare un danno permanente (difetto di crescita, frattura, perdita dell’udito, perdita permanente dei denti, altri deficit o deformazioni inaccettabili) può essere necessaria una iniezione locale di cortisone (> 100 mg di metilprednisolone), che di solito risolve la sintomatologia.
•    Se questa iniezione direttamente nell’osso non è attuabile, ma occorre comunque trattare la lesione per conservare una funzione importante, si può, in casi selezionati, prendere in considerazione la radioterapia, ma solo a bassi dosaggi. Si può così ridurre un po’ il rischio di provocare altri tumori, che è la ragione per cui questo tipo di cura è stato quasi abbandonato.
Nel caso di lesioni ossee singole l’uso della chemioterapia deve essere considerato sperimentale.

Malattia ossea multifocale
Nei pazienti in cui la malattia è limitata alle ossa ma in più parti del corpo (malattia ossea multifocale), la situazione del malato varia notevolmente in relazione al numero e alla gravità delle lesioni. Anche la cura, perciò, varia di conseguenza.
Come nel caso di lesioni singole talvolta si preferisce attendere, anche perché capita che guariscano da sole, oppure si trattano solo quelle che danno più disturbi, asportandole con un intervento chirurgico o iniettando localmente il cortisone.
La radioterapia a basse dosi può essere considerata in singoli pazienti in cui il trattamento è importante per conservare la funzione e non ci sono alternative valide, ma oggi è usata raramente.
In alcuni casi selezionati o quando ci sono numerose lesioni dolorose si può valutare il ricorso alla chemioterapia sistemica: a supporto di questo approccio più aggressivo ci sono dati recenti che mostrano come in questo modo si possono ridurre le conseguenze a lungo termine della malattia.
In un protocollo di trattamento (LCH3) attualmente in corso a livello internazionale, in tutti i pazienti con malattia ossea multifocale si consiglia di utilizzare due farmaci (vinblastina e prednisone) per sei mesi.

Lesioni cutanee
Quando solo la pelle è colpita dalla malattia di solito si preferisce non intervenire, utilizzando solo eventualmente prodotti a livello locale a base di cortisone o una pomata contenente un nuovo farmaco chiamato tracolimus. In alcuni casi particolari il medico può optare per preparati con basse concentrazioni di mostarde azotate: queste sostanze, che in altre dosi e con altre modalità di somministrazione sono gravate da seri effetti collaterali, utilizzate a livello locale in pomate con una concentrazione dello 0,02% possono essere efficaci senza provocare rischi, sebbene non rappresentino una cura standard, ma solo un’opzione in più a disposizione del medico in circostanze particolari.

Lesioni dei linfonodi
Se sono interessati soltanto i linfonodi, in genere si preferisce non fare nulla, nell’attesa che la malattia guarisca da sola. Solo in casi particolari i medici possono valutare l’opportunità di togliere le ghiandole con un intervento chirurgico oppure di somministrare una chemioterapia.

Interessamento dei polmoni
Se un adulto o un adolescente scoprono di avere una malattia di Langherans isolata a livello polmonare, la prima cosa da fare, per coloro che fumano, è smettere immediatamente. Dal punto di vista medico, se la malattia è attiva e compromette la funzionalità respiratoria si può intervenire con la chemioterapia.

Istiocitosi a cellule di Langherans multi sistemica
Nel caso in cui la malattia colpisca più organi o sistemi lo scopo della terapia è accelerare la risoluzione della fase attiva per ridurne gli effetti a lungo termine e migliorare la sopravvivenza.
Per fare questo ci sono varie possibilità:

•    Chemioterapia
La chemioterapia ha dimostrato di favorire entrambi gli obiettivi prefissati. Viene in genere  effettuata con l’associazione di due sostanze (un cortisonico e la vinblastina), per un periodo che va da sei a dodici mesi. L’efficacia del trattamento può essere aumentata dall’aggiunta di altri due medicinali, la 6-mercaptopurina e il metotressato.
Nei casi più a rischio un approccio terapeutico più aggressivo, con più farmaci a dosi più elevate, ha aumentato la rapidità della risposta e ridotto la mortalità.
•    Ciclosporina A
La ciclosporina, farmaco noto come antirigetto nei trapianti, può essere usata a livello sperimentale o in alcuni casi particolari.
•    Farmaci biologici
Le sperimentazioni con sostanze che bloccano l’attività dei mediatori dell’infiammazione (per esempio con l’anticorpo antagonista del Fattore di necrosi tumorale, meglio noto come anti TNF)  non sembrano finora dare i risultati sperati.
•    Trapianto di midollo osseo
La terapia che prevede la completa eliminazione del midollo osseo del malato, per sostituirlo con quello di un donatore compatibile, quando questo è disponibile, deve essere considerata ancora sperimentale e comunque è riservata ai casi più gravi.
•    Trapianto d’organo
Quando la funzione dei polmoni o del fegato è gravemente compromessa si può prendere in considerazione un trapianto di questi organi. Il fatto che la malattia sia attiva in altre parti del corpo e possa ripresentarsi negli organi trapiantati non deve essere considerato una controindicazione all’intervento.
•    Altre terapie
Esistono altre cure ancora a livello sperimentale che possono essere di volta in volta proposte al malato o alla sua famiglia.

Xantogranuloma giovanile

Che cos’è?
Lo xantogranuloma giovanile è una malattia degli istiociti che colpisce solo la pelle dei neonati e dei bambini piccoli.

Come si evolve?

La sua evoluzione è assolutamente benigna: le lesioni di solito persistono per uno o due anni per poi sparire da sole.

Come si cura?
Poiché di solito passa da sola in genere si preferisce non intervenire in alcun modo. Nei casi in cui si presenta in maniera più aggressiva i medici possono decidere di asportare le lesioni con un piccolo intervento chirurgico o ancora più raramente di utilizzare la chemio o la radioterapia.

Che cosa ha a che fare con la istiocitosi a cellule di Langherans?
Le due condizioni possono essere contemporaneamente presenti nello stesso bambino e ciò fa pensare che possano avere cause o fattori predisponenti in comune.

2.3.2 Conseguenze a lungo termine della istiocitosi a cellule di Langherans

Mentre i bambini guariti dal cancro possono subire anche a distanza di molti anni gli effetti dannosi delle cure a cui sono stati sottoposti, nel caso della istiocitosi a cellule di Langherans le conseguenze a lungo termine dipendono per lo più dagli esiti dell’attività della malattia stessa. I granulomi infatti possono distruggere i tessuti, a cui si sostituisce materiale cicatriziale fibroso.
Dopo molti anni dalla fase acuta più di quattro malati su dieci hanno segni residui della malattia, soprattutto se questa era diffusa a più organi e sistemi. I danni sono quindi localizzati nelle sedi colpite:
•    Diabete insipido (15% dei casi). E’ la conseguenza più frequente. Dipende dalla distruzione delle cellule dell’ipofisi che producono l’ormone antidiuretico ed è quindi caratterizzato da un’abbondante produzione di urina. Diversamente dal diabete mellito, non ha nulla a che fare con la concentrazione di zuccheri nel sangue, con l’alimentazione né con l’insulina. Si può curare con la somministrazione sostitutiva dell’ormone antidiuretico carente.
•    Fibrosi polmonare (11% dei casi). Dipende dall’evoluzione di lesioni a livello dei polmoni e si manifesta con crescenti difficoltà respiratorie.
•    Disturbi nervosi (10% dei casi). Possono verificarsi, se la malattia aveva coinvolto il sistema nervoso centrale, anche a distanza di molti anni dalla sua guarigione. Si manifestano sotto forma di una malattia in cui le funzioni nervose vanno sempre più peggiorando, con sintomi gravi dal punto di vista fisico (come il tremore, la perdita di equilibrio e di coordinazione dei movimenti) o mentale, con cambiamenti del carattere, del giudizio, della capacità di comprensione, della memoria e così via.
Per diagnosticare le anomalie del sistema nervoso centrale e dell’ipofisi la tecnica migliore è la risonanza magnetica con gadolinio. Non esiste una cura in grado di prevenire con sicurezza queste conseguenze, ma si ritiene che una terapia in grado di ridurre l’infiammazione nel momento in cui la malattia è attiva a livello del sistema nervoso centrale possa limitare anche questi danni a posteriori.
•    Tumori correlati e secondari. Su ogni 100 persone che sopravvivono a lungo dopo aver avuto una istiocitosi a cellule di Langherans ogni anno si verificano circa 5 nuovi casi di tumore: una incidenza troppo elevata per essere ricondotta solo al caso. Le forme tumorali più frequenti sono le leucemie: mentre la leucemia linfoblastica acuta molto spesso precede o coesiste con l’istiocitosi a cellule di Langherans, la leucemia acuta non linfoblastica insorge più spesso a distanza di tempo, talvolta come conseguenza della chemioterapia utilizzata per curare la malattia originaria. In questo caso si parla di leucemia secondaria.
Masse tumorali solide, come sarcomi e tumori cerebrali, possono svilupparsi nelle zone sottoposte a radioterapia: è per questo che questo tipo di cura viene sconsigliato a meno che non manchino altre alternative ragionevoli.

2.4 GLI STADI DELLA ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS

Nella istiocitosi a cellule di Langherans la stadiazione è molto importante perché determina sia la cura sia la prognosi.
Il più comune sistema di stadiazione distingue tra i casi in cui la malattia interessa un singolo organo o apparato (malattia monosistemica) e  quelli in cui sono coinvolti due o più organi e apparati (malattia multisistemica).
A sua volta, nella malattia monosistemica dell’osso si considerano diversamente i casi in cui le lesioni sono in un solo o più diversi punti dello scheletro (malattia ossea multifocale).

Tra le forme monosistemiche la malattia può essere localizzata:
– a un solo osso (circa il 68 per cento dei casi)
– in più ossa diverse (circa il 19 per cento dei casi) (malattia ossea multifocale).
– solo alla pelle (circa l’11 per cento dei casi)
– solo nei linfonodi ingrossati (2 per cento).

La malattia multisistemica si classifica invece sulla base della presenza o meno di una disfunzione di uno degli organi che, se colpiti, possono aumentare il rischio per il malato, cioè: fegato, polmone, midollo osseo o milza. Complessivamente i casi in cui uno di questi organi vitali è colpito, tra tutti i bambini con istiocitosi a cellule di Langherans, sono meno del 10 per cento.

2.4.1 Come si stabilisce lo stadio della istiocitosi a cellule di Langherans

Quando vi è un sospetto di istiocitosi a cellule di Langherans occorre prima di tutto un accurato esame clinico che prenda in considerazione tutte le molteplici possibili localizzazioni della malattia. Il medico dovrà quindi verificare se ci sono deformazioni delle ossa o punti dolenti, esaminare tutta la superficie cutanea, controllare vista e udito, cercare eventuali linfonodi con particolare attenzione a quelli del collo, auscultare i polmoni e palpare l’addome per accertarsi se ci sia un ingrossamento di fegato o milza.
Tra gli esami di laboratorio è importante effettuare subito un comune esame del sangue o emocromo, che può svelare la presenza di un’anemia, una carenza di piastrine e il numero e la composizione dei globuli bianchi circolanti. Inoltre bisogna verificare la funzione del fegato con il dosaggio delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della bilirubina, dell’albumina e delle proteine totali. Infine si controlla la coagulazione del sangue con il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina (PTT) e il livello di fibrinogeno. Per individuare un eventuale diabete insipido si può misurare l’osmolarità urinaria (che indica quanto le urine sono concentrate) e l’arginina e la vasopressina dopo privazione d’acqua durante la notte.
Le indagini strumentali che devono essere sempre effettuate sono una radiografia di tutto lo scheletro per mettere in evidenza eventuali granulomi che non diano segno di sé e una del torace alla ricerca di lesioni polmonari. In alcuni pazienti, per valutare meglio la situazione polmonare, può essere più utile eseguire una TC del torace. Talvolta si rende necessaria anche una TC dell’addome.
Le prove di funzionalità respiratoria devono essere fatte a tutti gli adulti e ai bambini che sono in grado di collaborare.
Nei casi in cui i sintomi facciano pensare a un interessamento dell’intestino può rendersi necessaria una colonscopia.
Una risonanza magnetica dell’encefalo è suggerita nei pazienti in cui si sospetta che ci sia un interessamento cerebrale, oppure un rischio di svilupparlo (per esempio perché ci sono disturbi neurologici o della vista, difetti ormonali che fanno pensare a un coinvolgimento dell’ipofisi o dell’ipotalamo, secrezioni a livello dell’orecchio o sordità). L’esame va inoltre eseguito quando la localizzazione ossea delle lesioni rischia di estendersi al cervello (per esempio se sono colpite le orbite degli occhi o altre strutture a stretto contatto con la massa cerebrale).
Per definire con esattezza il numero di organi interessati può essere necessario eseguire più biopsie, per esempio una del midollo osseo se all’esame del sangue si vede che il numero di tutti i tipi di cellule è ridotto oppure del fegato se gli esami sono alterati.

2.5 PROGNOSI

Il decorso della istiocitosi a cellule di Langherans è estremamente variabile a seconda delle parti del corpo colpite dalla malattia e del suo andamento più o meno aggressivo.
Le forme che riguardano un solo organo o apparato sono di solito del tutto benigne e possono guarire da sole: le conseguenze a lungo temine possono dipendere dalla sostituzione dei granulomi infiammatori della malattia con tessuto fibroso cicatriziale.
Anche le lesioni localizzate alle ossa in genere regrediscono, ma possono lasciare deformazioni e compressioni di altri organi.
E’ sempre possibile tuttavia che la malattia da un solo organo si estenda ad altri, evolvendosi in una forma multi sistemica. Questi casi, come quelli in cui la malattia è fin dall’inizio diffusa a più apparati, sono molto più gravi e possono essere letali, soprattutto quando coinvolgono in maniera estesa il fegato, i polmoni o il midollo osseo.
Anche la localizzazione a livello del sistema nervoso centrale peggiora la prognosi, determinando il rischio che insorga a distanza di tempo una malattia neurodegenerativa grave.

2.6 COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

Mentre il paziente è sottoposto a chemioterapia occorre tenere controllato il numero dei globuli bianchi misurati con l’emocromo.
Data la variabilità del decorso della istiocitosi a cellule di Langherans, che procede con fasi in cui la malattia sembra guarita e altre in cui torna a riattivarsi, anche a distanza di molto tempo, è importante che il paziente sia poi tenuto sempre sotto controllo, anche quando la istiocitosi si è inizialmente manifestata in maniera benigna a livello di un solo organo ed è poi guarita spontaneamente.
Purtroppo non esiste un esame che consenta di individuare precocemente una ripresa dell’attività della malattia: un rialzo della VES o del numero delle piastrine nel sangue possono comunque rappresentare degli utili campanelli d’allarme.
I controlli dovrebbero essere programmati secondo i criteri della Histiocyte Society (www.histio.org).
In particolare, nella istiocitosi a cellule di Langherans in remissione, a seconda dei casi singoli, si dovrebbero effettuare:

•    Ogni 2-6 mesi
o    Visita medica
o    Dosaggio dell’emoglobina
o    Dosaggio dell’ematocrito
o    Conta dei globuli bianchi con formula
o    Conta delle piastrine
o    Esami che valutano la funzione del fegato
o    Esami che valutano la coagulazione del sangue

•    Ogni 6-12 mesi
o    Esami strumentali degli organi coinvolti (per esempio radiografia del torace o dello scheletro)
o    Dosaggio dell’osmolarità urinaria dopo deprivazione d’acqua e dell’ormone antidiuretico (o vasopressina) (tranne che nei pazienti con singole lesioni ossee)
o    Risonanza magnetica dell’encefalo (solo nei malati con interessamento del sistema nervoso centrale)
o    Prove di funzionalità respiratoria e TC spirale del torace (solo nei malati con interessamento dei polmoni).

2.7 QUALI DOMANDE FARE AL MEDICO

La scoperta di una malattia rara e poco conosciuta come una istiocitosi a cellule di Langherans può lasciare al malato e alla sua famiglia molti dubbi, che possono alimentare uno stato di ansia talvolta ingiustificato. Può capitare che anche il pediatra o il medico di famiglia non siano in grado di rispondere con sicurezza ad alcune domande che preoccupano il malato o i suoi genitori, per cui è importante approfittare degli incontri con gli specialisti del centro presso cui si è seguiti per ottenere tutte le informazioni che si desidera avere.
Nell’intento di offrire uno spunto per soffermarsi sui diversi aspetti psicologici e pratici del percorso diagnostico ed eventualmente terapeutico proponiamo una lista di domande da cui il paziente o i genitori possono selezionare quelle di loro interesse, da sottoporre poi al medico, anche in momenti diversi.

Domande generali
•    La istiocitosi a cellule di Langherans è un tumore?
•    Se alla sua origine c’è un virus, può essere trasmessa alle persone vicine?
•    Esistono controindicazioni nel convivere con un animale domestico?
•    Cosa devo fare se il dolore osseo aumenta o insorge in altre parti del corpo?
•    Posso contattarla telefonicamente? Qual è il momento migliore?
•    Se lei fosse assente posso rivolgermi ad altri specialisti del centro? A chi in particolare?
•    Ha del materiale che mi spieghi meglio che cos’è la istiocitosi a cellule di Langherans? Esistono libri o siti web?
•    C’è un’associazione di pazienti a cui posso rivolgermi?
•    Come influirà la malattia sulla crescita del bambino?
•    Può frequentare regolarmente la scuola?
•    Occorre prestare particolare attenzione nella pratica di attività ludiche o sportive?
•    Esistono raccomandazioni specifiche riguardo alla sua alimentazione?
•    Ci sono controindicazioni alle comuni vaccinazioni?

Domande sugli accertamenti diagnostici
•    La biopsia è dolorosa? Viene effettuata in anestesia generale o locale?
•    Cosa bisogna fare prima di una TC o di una risonanza magnetica?
•    Quanto tempo durano questi esami?
•    Sono indagini dolorose?
•    I bambini devono essere addormentati?
•    La TC non espone i piccoli a troppe radiazioni? E la risonanza magnetica?
•    Come avviene il broncolavaggio? Durante l’esame come farò  a respirare? Sarò sveglio o addormentato?
•    Quanto tempo ci vorrà per avere conferma della diagnosi?
•    Le conclusioni dell’esame istologico sulla biopsia e il broncolavaggio si possono considerare sicure?

Domande sulla terapia
•    Se il medico consiglia un atteggiamento di semplice attesa, non c’è il pericolo che nel frattempo la malattia peggiori?
•    Quali sono i campanelli d’allarme che si devono riconoscere, per avvertire il medico ed eventualmente cambiare questo approccio?
•    L’asportazione chirurgica delle lesioni viene effettuata in anestesia generale o locale? E’ dolorosa? Che cosa bisogna fare prima e dopo l’intervento?
•    Quali possono essere gli effetti collaterali della chemioterapia? Perderò i capelli? Avrò nausea e vomito?
•    La malattia o le cure potranno compromettere la fertilità futura?
•    La terapia ridurrà il dolore?
•    Durante le cure, dovrò prendere particolari precauzioni o cambiare il mio modo di vivere?

3. LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA

3.1 PUNTI PRINCIPALI

Che cos’è la linfoistiocitosi emofagocitica?
La linfoistiocitosi emofagocitica è un disordine degli istiociti caratterizzato da una eccessiva proliferazione e attivazione dei macrofagi e dei linfociti T, insieme con un’aumentata produzione di citochine, cioè sostanze mediatrici dell’infiammazione. Si dice emofagocitica perché in essa si osservano spesso fenomeni di emofagocitosi, cioè di attacco e distruzione delle cellule del sangue da parte dei macrofagi stessi.
Ne esistono due forme principali, una primitiva (anche detta familiare) e una secondaria (a infezioni o tumori).

Come si manifesta?
Si manifesta di solito con una febbre che va e viene, insieme con un ingrossamento del fegato e della milza. Meno spesso si osservano anche una tumefazione dei linfonodi, un ingiallimento della pelle e delle mucose (ittero) e la comparsa di macchioline rilevate sulla pelle, come se si trattasse di una malattia esantematica. Nel 35-40 per cento dei casi ci sono anche disturbi dovuti a un interessamento del sistema nervoso centrale.

Quali sono le cause?
La linfoistiocitosi emofagocitica primitiva o familiare è una malattia ereditaria, che si trasmette con modalità autosomica recessiva. Ciò significa che insorge quando un bambino eredita da entrambi i genitori portatori un gene malato; se invece ne riceve uno solo, sarà a sua volta portatore, ma non si ammala. Se ne possono ritrovare quindi più casi nella medesima famiglia. L’esordio è comunque spesso precipitato da un’infezione.
La forma secondaria invece non dipende dai geni ma può associarsi a un’infezione, di solito virale, in malati che ricevono una terapia che deprime il sistema immunitario. Altre volte insorge in pazienti con tumori, soprattutto con leucemia o linfomi non-Hodgkin. In malati che non possono alimentarsi normalmente può anche dipendere da una nutrizione parenterale troppo ricca di grassi (sindrome da sovraccarico di grasso). Infine può essere secondaria alla istiocitosi a cellule di Langherans e coesistere con quest’altra malattia.

E’ una malattia frequente?
In uno studio svedese è stato calcolato che la linfoistiocitosi emofagocitica primitiva colpisce poco più di un bambino su un milione ogni anno, senza differenze tra maschi e femmine, per lo più nei primi due anni, e soprattutto nei primi mesi, di vita del piccolo, anche se sono stati segnalati casi anche più avanti con gli anni, fino all’adolescenza.
Non ci sono dati attendibili sulla frequenza delle forme secondarie, che possono colpire qualunque età, in associazione a infezioni o tumori.

Come si fa la diagnosi?
La diagnosi può essere fatta sulla base dei sintomi e degli esami del sangue. La distinzione tra una forma primitiva e una secondaria si può dedurre dalla presenza di altri casi in famiglia oppure dall’analisi molecolare del DNA, che mostri le mutazioni riconosciute come responsabili della malattia.
La biopsia del midollo osseo, dei linfonodi o del fegato può dare utili informazioni ma talvolta è difficile da interpretare e può trarre in inganno.

Come si cura?
Nella forma primitiva è essenziale iniziare precocemente un’adeguata chemioterapia, prima che si sviluppi una distruzione irreversibile di tessuto, soprattutto a livello del sistema nervoso centrale. L’unica effettiva possibilità di cura definitiva è però il trapianto di midollo osseo da donatore.
Nelle forme secondarie è fondamentale il trattamento della patologia sottostante.

3.2. LINFOISTIOCITOSI  EMOFAGOCITICA: CHE COS’E’, COME SI MANIFESTA, COME SI DIAGNOSTICA CHE COS’E’ LA LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA

La linfoistiocitosi emofagocitica primitiva è una malattia familiare in cui si verifica una crescita eccessiva del numero dei linfociti, accompagnata da un aumento dei livelli dei mediatori dell’infiammazione chiamati citochine. Questa condizione può dipendere dal difetto di diversi geni, i quali però sembra siano tutti ricollegabili all’attività di una sostanza, la perforina. La perforina è utilizzata da alcuni globuli bianchi specializzati, chiamati linfociti citotossici, per uccidere diverse cellule bersaglio, non solo batteri o cellule tumorali ma anche gli stessi linfociti, quando il loro numero deve essere tenuto sotto controllo. Anche le cellule natural killer, sebbene di solito siano presenti in numero normale, sono poco o per nulla attive perché come i linfociti citotossici per eliminare altre cellule sfruttano il sistema della perforina.

Ne risulta un accumulo di linfociti e un aumento dei mediatori dell’infiammazione. Specifico di questa malattia è in particolare l’incremento di un fattore chiamato CD25 solubile. L’eccesso in circolo di queste sostanze contribuisce spesso all’insorgenza dell’emofagocitosi, cioè di quel fenomeno per cui le cellule infiammatorie attaccano e distruggono le cellule del sangue e dei tessuti.

Nelle forme secondarie si verificano le medesime anomalie, senza però che vi siano difetti genetici legati all’attività della perforina.

3.2.1 Le cause

La linfoistiocitosi emofagocitica primitiva dipende, come si è detto, dalla mutazione di alcuni geni che regolano la sintesi e l’attività della perforina e che si trovano su diversi cromosomi. L’esordio della malattia si associa spesso a un’infezione, per lo più virale, che agisce come fattore scatenante.

E’ stato spesso chiamato in causa il virus di Epstein Barr, ma i responsabili possono anche essere altri.

Nelle forme secondarie, in cui non si riconoscono anomalie genetiche, la malattia può essere indotta da un’infezione virale, spesso in malati che ricevono una terapia immunosoppressiva. Anche per questo spesso si associa a tumori, più comunemente leucemie e linfomi non-Hodgkin: quelli a cellule T provocano più spesso la linfoistiocitosi emofagocitica nei giovani adulti, tra i 20 e i 40 anni; quelli a cellule B inducono la malattia più frequentemente negli ultraquarantenni.

Esistono anche casi in cui la condizione dipende da una nutrizione artificiale troppo ricca di grassi (sindrome da sovraccarico di grasso) oppure è secondaria alla istiocitosi a cellule di Langherans e coesiste con quest’altra malattia.

3.2.2 Come si manifesta la linfoistiocitosi emofagocitica

La linfoistiocitosi emofagocitica può coinvolgere diversi organi, per cui le sue manifestazioni possono essere estremamente variabili. Le forme primitive compaiono nel primo anno di vita nel 70 per cento dei casi, mentre le forme secondarie possono esordire a qualunque età.

Il sintomo più comune è una febbre che sale e scende e un progressivo ingrossamento della milza e del fegato. Altre manifestazioni meno frequenti della malattia sono un ingrossamento dei linfonodi, un ingiallimento della pelle, delle mucose e della parte bianca dell’occhio (ittero) o uno sfogo cutaneo con macchioline simili a quello delle malattie esantematiche.

Nel 35-40 per cento dei casi possono comparire sintomi legati a un coinvolgimento del sistema nervoso centrale: irritabilità, convulsioni, deficit dei nervi cranici, disturbi dell’equilibrio e del coordinamento dei movimenti, rigidità del collo, cefalea o vomito. Nella metà dei casi ci sono alterazioni nell’esame del liquido cerebro-spinale. Nel 60 per cento di tutti i malati si ritrova almeno uno dei due segni di interessamento del sistema nervoso: i disturbi neurologici o le anomalie del liquido cerebro spinale.

3.2.3 La diagnosi

Per diagnosticare la linfoistiocitosi emofagocitica occorre che siano soddisfatti almeno cinque degli otto criteri seguenti:

1.    Febbre

2.    Ingrossamento della milza

3.    Riduzione del numero di almeno due tipi di cellule del sangue (di solito sono più spesso basse le piastrine)

4.    Aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue (> 3 mmol/L a digiuno) e/o riduzione del fibrinogeno (< 1,5 g/L)

5.    Emofagocitosi

6.    Bassa o assente attività delle cellule natural killer (NK)

7.    Aumento della ferritina nel sangue (> 500µg/L)

8.    Aumentati livelli di CD25 solubile (> 2400 U/mL)

Vanno inoltre sempre dosate anche le transaminasi, che spesso sono elevate.

In presenza di cinque di questi criteri, la presenza di altri due casi in famiglia conferma la diagnosi di una forma primitiva. Anche il fatto che i genitori siano consanguinei suggerisce questa ipotesi. Alla medesima conclusione si può giungere anche con l’analisi molecolare del DNA che mostra le mutazioni dei geni chiamati in sigla PRF1, UNC13D e STX11, di cui è dimostrata l’associazione con la malattia. Esistono anche altri esami specifici, come la citometria a flusso per studiare l’espressione della perforina o i test per misurare la capacità dei globuli bianchi di liberare i granuli che la contengono.

E’ sempre opportuno esaminare la presenza di cellule e proteine nel liquido spinale, il cui prelievo con puntura lombare richiede comunque molta cautela. Nel liquido si può di solito osservare un maggior numero di cellule rispetto al normale (di solito comunque inferiore a 10 milioni/L) e, nella metà dei bambini, un aumento della concentrazione di proteine.

Quando non c’è una familiarità evidente può essere difficile distinguere una forma primitiva sporadica, dovuta al primo manifestarsi in una famiglia di queste mutazioni, da forme secondarie a tumori nascosti, tanto più che in entrambi i casi l’esordio può associarsi a una malattia infettiva.

Per questo è importante effettuare tutte le indagini necessarie a escludere la presenza di una leucemia o di un linfoma.

Anche le biopsie di diversi tessuti possono contribuire alla diagnosi, ma in due terzi dei casi la biopsia del midollo osseo — di solito il primo a essere esaminato — non conferma la diagnosi. Per dimostrare i segni della malattia nei tessuti può rendersi necessario ripetere più volte biopsie o aspirazioni del midollo; in alternativa possono essere utili biopsie di linfonodi ingranditi o del fegato.  La scelta di eseguire la biopsia del fegato deve comunque essere accuratamente soppesata per il rischio di sanguinamento legato a questo esame, soprattutto quando le piastrine sono basse come di solito si verifica in questa malattia.

A livello del fegato così come di altri tessuti è possibile osservare i fenomeni di emofagocitosi che danno il nome alla malattia: va detto comunque che ormai è sempre più chiaro agli esperti che la presenza dell’emofagocitosi di per sé non basta per porre la diagnosi né è indispensabile per stabilirla.

Infine può essere difficile, sia negli adulti sia nei bambini, distinguere la linfoistiocitosi emofagocitica da altre malattie del sistema immunitario trasmesse geneticamente, anch’esse causate da difetti molecolari dei meccanismi di uccisione delle cellule che dipendono dalla perforina, ma con caratteristiche diverse. Queste malattie comprendono:

1.    Sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X

2.    Sindrome di Chediak-Higashi

3.    Sindrome di Griscelli di tipo 2

3.3 COME SI CURA LA LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA

Linfoistiocitosi emofagocitica, forma primitiva (sporadica o familiare)

La terapia di attacco comprende etoposide, cortisonici e ciclosporina A; se dopo due settimane di questa cura i disturbi neurologici continuano a peggiorare si aggiunge una somministrazione di cortisonici e metotressato direttamente nel sistema nervoso centrale.

E’ importante iniziare il trattamento prima che si verifichi una distruzione irreversibile di tessuto, soprattutto a livello del sistema nervoso centrale.

In alternativa ai farmaci citati si possono utilizzare anticorpi rivolti contro le cellule immunitarie del timo (glubuline antitimociti, ATG), cortisonici, ciclosporina A e metotressato all’interno del sistema nervoso centrale.

In questo modo si può ottenere una remissione dei sintomi e un miglioramento delle condizioni del malato, ma per ottenere una vera e propria guarigione occorre un trapianto di midollo osseo.

In attesa di questo intervento occorre mantenere sotto controllo la malattia con dosi di mantenimento delle cure iniziali. Con questo approccio la maggior parte dei pazienti sta relativamente bene fino all’identificazione di un donatore, per poter effettuare il trapianto.

Per farlo non occorre che il paziente sia in remissione completa, ma i risultati migliori si ottengono nei pazienti con malattia indolente, cioè in condizioni di salute e attività pressoché normali, al momento del trapianto.

Dato che la forma primitiva non può essere curata senza trapianto, i bambini che non abbiano un parente o un donatore nel registro che sia del tutto compatibile devono comunque ricevere il trapianto da donatori anche solo parzialmente compatibili.

Linfoistiocitosi emofagocitica, forma secondaria

La cura della linfoistiocitosi emofagocitica secondaria consiste essenzialmente nel trattamento radicale della patologia sottostante, infettiva o neoplastica che sia.

Se la malattia è particolarmente grave, prolungata o ricorrente, occorrerà prendere in considerazione l’ipotesi che non si tratti di una forma secondaria, ma di una primitiva scatenata dall’infezione, e quindi trattarla come se fosse tale.

Quando la linfoistiocitosi emofagocitica si associa a un tumore può essere difficile capire se è dovuta al tumore o all’immunosoppressione legata alla chemioterapia.

Se, nonostante le cure di base, la malattia progredisce, si può prendere in considerazione un trattamento a base di etoposide e cortisonici, con o senza somministrazione di farmaci a livello del sistema nervoso centrale.

3.1 Le conseguenze a lungo termine della linfoistiocitosi emofagocitica
Se la malattia ha coinvolto il sistema nervoso centrale e non è stata curata in tempo il danno neurologico può essere irreversibile.
Per quanto riguarda lo sviluppo di tumori correlati, le anomalie genetiche della perforina sono risultate legate allo sviluppo di linfomi, Hodgkin e non-Hodgkin.
Anche altri tumori possono essere associati alla malattia, mentre una sindrome mielodisplasica o una leucemia mieloblastica acuta posso essere conseguenti al trattamento prolungato con etoposide e una malattia linfoproliferativa post trapianto può seguire al trapianto di midollo osseo.

3.4 COME SI STABILISCE LO STADIO DELLA LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA

Non esiste un sistema ufficiale di stadiazione della linfoistiocitosi emofagocitica. Anche la distinzione tra forme secondarie e primitive è spesso difficile, soprattutto quando mancano in queste ultime le anomalie molecolari caratteristiche e il paziente esaminato è il primo della sua famiglia a manifestare la malattia.

Gli esami del sangue da eseguire per approfondire la diagnosi e valutare lo stato di diffusione della malattia sono:

•    Emocromo con formula leucocitaria
•    Esami della funzione del fegato
•    Ferritina
•    Trigliceridi
•    Prove della coagulazione
•    Fibrinogeno

Livelli molto alti di ferritina sono particolarmente specifici per la linfoistiocitosi emofagocitica.

Vanno inoltre eseguiti:

•    esame del midollo osseo
•    analisi del liquido cerebro-spinale
•    dosaggio dei livelli di CD25 solubile
•    analisi dell’attività delle cellule NK

Il grado di attività delle cellule NK può essere classificato in 4 sottogruppi a seconda della gravità del deficit: questa classificazione può guidare il ricorso al trapianto di midollo osseo.

•    Citometria di flusso per valutare l’espressione della perforina
•    Valutazione della degranulazione
•    Analisi molecolare del DNA alla ricerca delle mutazioni caratteristiche
•    Radiografia del torace
•    Ecografia  o TC dell’addome

Altre indagini possono essere decise dai medici in base alle modalità di presentazione della malattia. In particolare va presa in considerazione in fase precoce una TC, o meglio ancora una risonanza magnetica dell’encefalo, dato che il coinvolgimento del sistema nervoso centrale e le sue complicanze possono causare una distruzione irreversibile del tessuto nervoso o un’emorragia all’interno del cranio.

3.5 PROGNOSI

Se non viene curata, la linfoistiocitosi emofagocitica primitiva purtroppo è rapidamente fatale, con una sopravvivenza mediana di circa due mesi dall’esordio.

Per questo, ai fini della prognosi, è fondamentale una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo.

In caso contrario, se le cure sono iniziate troppo tardi, anche se il bambino sopravvive aumentano i rischi di conseguenze a lungo termine a livello del sistema nervoso centrale, che si calcola riguardino circa il 15 per cento dei sopravvissuti dopo circa cinque anni.

Una buona risposta alla chemioterapia effettuata nei primi due mesi prima del trapianto si ritiene associata a una migliore sopravvivenza; poiché un trapianto di midollo osseo ben riuscito è il prerequisito della cura, la disponibilità di un donatore compatibile può essere considerato un fattore prognostico positivo.

Nel primo studio internazionale sulla linfoistiocitosi emofagocitica, condotto su pazienti di età inferiore ai 15 anni, che avessero almeno un fratello ammalato o comunque rispondessero ai criteri della Histiocyte Society per la forma primitiva, dopo tre anni dalla diagnosi era ancora viva oltre la metà dei bambini: poiché alcuni di questi sembrano guariti anche senza trapianto, si ritiene che avessero in realtà una forma secondaria. Senza considerare questi, il tasso di sopravvivenza a tre anni scende al 45 per cento.

Dopo tre anni dal trapianto la probabilità di sopravvivere è del 62 per cento. Nei casi in cui il donatore era solo parzialmente compatibile la sopravvivenza è del 54 per cento.

Per la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria la prognosi dipende essenzialmente dalla patologia sottostante e dalle possibilità di curarla.

3.6 COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

Il punto cruciale è valutare il grado di attività della malattia nel tempo, dato che il rischio di riattivazione della forma primitiva è molto alto, soprattutto nei pazienti che non hanno ricevuto il trapianto di midollo.

Dopo l’intervento, oltre ai controlli richiesti dal trapianto stesso, occorre prestare particolare attenzione alle funzioni del sistema nervoso centrale per evitare conseguenze a lungo termine a questo livello.

I controlli devono in un primo tempo essere effettuati ogni due settimane, con un esame del sangue che comprende:

•    Emocromo con dosaggio dell’emoglobina e conta dei globuli bianchi e delle piastrine
•    Transaminasi
•    Trigliceridi

La caduta del numero delle piastrine, così come l’aumento delle transaminasi, dei trigliceridi e della ferritina, possono essere considerati segni precoci di ripresa della malattia.

Lo stesso vale per il ritorno della febbre e dell’ingrossamento della milza.

Se invece si ritiene che la malattia appartenga alla forma secondaria, dopo che il paziente è andato in remissione, l’intervallo tra i controlli si può via via allungare, sospendendoli dopo due anni, quando il rischio di ripresa diventa minimo.

3.7 QUALI DOMANDE FARE AL MEDICO

La scoperta in famiglia di una malattia rara e grave come la linfoistiocitosi emofagocitica suscita certamente molti dubbi, a cui anche il pediatra o il medico di famiglia possono non essere in grado di rispondere con sicurezza, visto l’ambito altamente specialistico di questa patologia. Proponiamo quindi una lista di domande da cui il paziente o i genitori possono selezionare quelle di loro interesse, da sottoporre poi agli specialisti del centro presso cui il malato è seguito, anche in momenti diversi.

Domande generali
•    La linfoistiocitosi emofagocitica è un tumore?
•    Se è una malattia ereditaria, come mai noi genitori stiamo bene?
•    Quali sono le probabilità che i fratelli o i cugini del piccolo paziente si ammalino a loro volta? Avendo altri figli, che rischio avranno di ammalarsi?
•     Posso contattarla telefonicamente? Qual è il momento migliore?
•    Se lei fosse assente posso rivolgermi ad altri specialisti del centro? A chi in particolare?
•    Ha del materiale che mi spieghi meglio che cos’è la linfoistiocitosi emofagocitica? Esistono libri o siti web?
•    C’è un’associazione di pazienti a cui posso rivolgermi?
•    Come influirà la malattia sulla crescita del bambino?
•    Può frequentare regolarmente la scuola?
•    Occorre prestare particolare attenzione nella pratica di attività ludiche o sportive?
•    Esistono raccomandazioni specifiche riguardo alla sua alimentazione?
•    Ci sono controindicazioni alle comuni vaccinazioni?

Domande sugli accertamenti diagnostici
•    La biopsia è dolorosa? Viene effettuata in anestesia generale o locale?
•    Cosa bisogna fare prima di una TC o di una risonanza magnetica?
•    Quanto tempo durano questi esami?
•    Sono indagini dolorose?
•    I bambini devono essere addormentati?
•    La TC non espone i piccoli a troppe radiazioni? E la risonanza magnetica?
•    Come avviene la puntura lombare? E’ dolorosa o il bambino viene sottoposto ad anestesia? Quali sono i rischi della procedura?
•    Quanto tempo ci vorrà per avere conferma della diagnosi?
•    Una biopsia del midollo normale esclude la presenza della malattia?

Domande sulla terapia
•    Quali possono essere gli effetti collaterali della chemioterapia?
•    Come avviene la somministrazione dei farmaci all’interno del sistema nervoso centrale?
•    La malattia o le cure potranno compromettere la fertilità futura?
•    Che cosa fare prima e dopo il trapianto?
•    I genitori sono sempre i donatori ideali?

4. MALATTIA DI ROSAI-DORFMAN

4.1 PUNTI PRINCIPALI

Che cos’è la malattia di Rosai-Dorfman?
La malattia di Rosai-Dorfman è un caso particolare di disordine degli istiociti legato alla proliferazione dei monociti circolanti nel sangue e dei macrofagi che si trovano nei tessuti, i quali a loro volta hanno origine dai primi.

Come si manifesta?
Nella maggioranza dei casi (circa il 90 per cento) la malattia si manifesta inizialmente con un ingrossamento massiccio dei linfonodi del collo e di quelli che si trovano ai lati della trachea (linfadenopatia). Meno spesso (20 per cento dei casi) ad aumentare di volume sono quelli che si trovano all’inguine o sotto le ascelle. In altri casi sono coinvolti i linfonodi che si trovano al centro del torace, nell’area chiamata mediastino, e accanto alla parte più alta dell’aorta (10-15 per cento dei casi).
Al di fuori dei linfonodi la malattia può interessare la pelle, le alte vie respiratorie, la gola e le ossa, ma di solito non si diffonde a organi vitali come il midollo osseo, il fegato e la milza.

Quali sono le cause?
Le vere cause, e il meccanismo con cui si sviluppa la malattia, sono a tutt’oggi sconosciuti, anche se vari indizi fanno presupporre che ci sia una predisposizione genetica su cui si innesca un fattore scatenante di tipo infettivo. In alcuni casi, per esempio, sono stati chiamati in causa l’herpes virus 6 e il virus di Epstein-Barr. L’aumento di autoanticorpi nel sangue durante la malattia suggerisce che intervenga anche un’alterata regolazione del sistema immunitario.

E’ una malattia frequente?
No, è piuttosto rara. In tutto il mondo compare in maniera sporadica, con occasionali raggruppamenti. Colpisce soprattutto i giovani adulti, più spesso i maschi rispetto alle femmine, con un picco intorno ai vent’anni di età.

Come si fa la diagnosi?
In presenza di sintomi sospetti, alla diagnosi si arriva con la biopsia dei linfonodi. Come per tutti i disordini degli istiociti è importante la collaborazione tra il chirurgo e il laboratorio di patologia perché il materiale prelevato possa essere preparato in maniera adeguata alle indagini microscopiche da effettuare per confermare la diagnosi.

Come si fa la stadiazione?
Non esiste, per la malattia di Rosai-Dorfman, una classificazione in stadi universalmente accettata. Una volta fatta la diagnosi occorre comunque sottoporsi a una visita medica accurata e a un esame del sangue che comprenda un emocromo con misurazione dell’emoglobina e dell’ematocrito, conta delle piastrine e dei globuli bianchi con la loro formula. Bisogna inoltre eseguire gli esami del sangue che controllano la funzionalità del fegato e quelli che studiano la capacità di coagulazione del sangue stesso. Va infine effettuata una radiografia del torace e un’ecografia o una TC dell’addome. E’ possibile che gli esiti di alcuni di questi esami inducano il medico a prescriverne altri.

Come si evolve?
La malattia ha di solito un andamento poco aggressivo; anzi, nella maggior parte dei casi, l’ingrossamento dei linfonodi, che ne è la principale manifestazione, passa da solo. Può creare problemi solo quando la massa comprime altri organi importanti, soprattutto le vie respiratorie.
Raramente si sono riscontrati linfomi concomitanti alla malattia, o altri tumori si sono sviluppati a distanza di tempo, associati alla malattia stessa o alla terapia.

Come si cura?
Se l’ingrossamento dei linfonodi non provoca particolari disturbi di solito si preferisce non intervenire, ma limitarsi a tenere il malato sotto controllo. Se invece la malattia sembra progredire oppure i sintomi danno fastidio al malato, si somministrano cortisonici, in genere con prednisone ad alte dosi (2 mg per ogni kg di peso corporeo al giorno).
Interventi chirurgici, così come radio o chemioterapia, sono riservati a casi molto particolari.
La reazione autoimmune che spesso si associa a questa malattia tende a risolversi insieme a questa, ma il processo di regressione di entrambe potrebbe comunque essere lento.

Quali sono gli effetti collaterali della terapia?
Sono pochi i pazienti che richiedono un trattamento cortisonico intermittente o continuo ma prolungato nel tempo: solo in questi si possono verificare gli effetti collaterali tipici di questa cura a lungo termine.

Che cosa occorre fare dopo la diagnosi o il trattamento?
I controlli servono a seguire l’evoluzione della malattia e a rilevare precocemente eventuali complicazioni, come la compressione delle vie aeree da parte dei linfonodi ingrossati. Consistono in una visita medica e in una radiografia del torace e la loro frequenza deve essere calibrata sul tipo di decorso della malattia.

Qual è la prognosi?
La malattia è benigna, con un decorso clinico poco aggressivo, e spesso regredisce spontaneamente.
In genere non mette a rischio né la vita né la funzione dei diversi organi. E’ molto raro che si diffonda a tutte le sedi linfonodali o ad altri organi come il rene o il polmone. Quando ciò si verifica la prognosi peggiora notevolmente, ma in questi casi occorre rivedere i vetrini della biopsia che ha condotto alla diagnosi iniziale per accertarsi che questa non fosse scorretta. Ci sono solo resoconti occasionali e anedottici di morti dovute alla malattia o alle sue complicanze.

INDICE

Pritchard J, Malone M. Histiocyte disorders. In: Peckham M, Pinedo HM, Veronesi U, editors. Oxford Textbook of Oncology. II ed. Oxford: Oxford University Press 2001. Pag. 2457-2475.

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Dott.ssa Giulia Candiani
Zadig Srl – Milano
e-mail: candiani@zadig.it