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Colangiocarcinoma

1. PUNTI PRINCIPALI

1.1 Che cos’è la malattia e come si cura

Che cos’è il colangiocarcinoma?
Il colangiocarcinoma è un tumore maligno che origina dalla trasformazione delle cellule delle vie biliari, cioè i canalicoli che trasportano la bile prodotta dal fegato all’intestino, e rappresenta circa il 20% di tutti i tumori primitivi del fegato. Esiste una prevalenza nel sesso maschile, con un picco di incidenza attorno alla settima decade di vita.

Come si manifesta?
I segni e sintomi tipici e che devono allarmare il paziente sono: ittero, il dolore, le feci poco colorate e cretacee e le urine di colore scuro. Altri segni clinici comuni in caso di ostruzione biliare sono il prurito, l’aumento del volume del fegato, la perdita di peso e la febbre.

Quali sono le cause?
La maggior parte dei casi di colangiocarcinoma si sviluppa senza fattori causali certi. Tuttavia, è noto che l’infiammazione cronica ed il danno cellulare dei dotti biliari provocato dall’ostruzione del flusso della bile costituiscono due delle principali condizioni responsabili dello sviluppo della neoplasia. Tra i fattori di rischio responsabili della possibile insorgenza della neoplasia ci sono quindi le malformazioni e le infiammazioni croniche delle vie biliari, la degenerazione cronica del fegato su base infettiva e tossica (cirrosi), e l’abuso di alcool e fumo di tabacco, anche se il ruolo di questi ultimi non è ancora accertato.

E’ un tumore frequente?
Il colangiocarcinoma è un tumore raro, complessivamente più frequente nei Paesi asiatici; tuttavia negli ultimi anni la sua incidenza è aumentata anche in Occidente, specie tra la popolazione maschile, con un’incidenza annua di circa 1,5 soggetti su 100.000 abitanti in Europa.

Come si fa la diagnosi?
Occorre effettuare una serie di esami clinici (attraverso la palpazione il medico valuta l’eventuale presenza di una massa nella regione superiore destra dell’addome, le dimensioni dei linfonodi superficiali e se nella cavità addominale è presente liquido libero) e di laboratorio (gli esami del sangue, su cui si effettua il dosaggio della bilirubina, della fosfatasi alcalina, della glutamiltrasferasi, e la ricerca dei marcatori tumorali CEA e CA 19.9. Esistono infine diversi esami strumentali che permettono di accertare o di escludere la presenza della malattia oncologica.

Come si cura?
La terapia d’elezione è quella chirurgica che consiste, quando possibile, nell’asportazione completa del tumore: l’intervento chirurgico radicale rappresenta infatti l’unica possibilità reale di cura per questa neoplasia. In casi molto selezionati è possibile anche effettuare il trapianto di fegato. Alla chirurgia e per determinate categorie di pazienti, specie per quelli non operabili, possono affiancarsi altre forme di trattamento, come la radioterapia e la chemioterapia, con lo scopo di ridurre il rischio di ricomparsa della neoplasia e ritardare o controllare lo sviluppo della malattia e la comparsa dei sintomi ; in fasi avanzate, invece, un’adeguata terapia palliativa consente di garantire al paziente una qualità di vita accettabile.

2. COLANGIOCARCINOMA: CHE COS’E’, COME SI MANIFESTA, COME SI DIAGNOSTICA

2.1 Che cos’é il colangiocarcinoma

Il colangiocarcinoma è una rara forma di tumore maligno che origina dal fegato e colpisce maggiormente la popolazione maschile. Il fegato rappresenta la più grande ghiandola dell’organismo, è situato nella parte destra dell’addome, al di sotto del costato (regione definita ipocondrio destro) ed è costituito da due lobi, uno destro più grande, ed uno sinistro. Il fegato è un organo fondamentale per l’uomo, per i numerosi ruoli che svolge: attraverso la produzione della bile, che viene riversata nell’intestino, favorisce la digestione e l’assorbimento dei grassi alimentari (trigliceridi, colesterolo e vitamine A, D, E e K); partecipa alla regolazione dei livelli di glucosio nel sangue, alla sintesi degli acidi grassi e di alcuni aminoacidi; produce importanti proteine, come i fattori della coagulazione e l’albumina; e funge da emuntorio, ossia organo deputato alla detossificazione di numerose sostanze tossiche (ma anche degli stessi farmaci), rimuovendoli dal sangue. La bile e le sostanze che devono essere eliminate dall’organismo si raccolgono nei canalicoli biliari che si uniscono a formare i dotti biliari; questi successivamente sfociano nei condotti epatici destro e sinistro che a loro volta si fondono a formare il dotto epatico. Il dotto cistico, proveniente dalla cistifellea, si unisce al condotto epatico formando il dotto biliare che, unitamente al dotto pancreatico, riversa il proprio contenuto nell’intestino (duodeno) attraverso una valvola chiamata ampolla di Vater. Il colangiocarcinoma può originare dalle cellule epiteliali dei dotti biliari, sia intraepatici che extraepatici, ad eccezione della colecisti e dell’ampolla di Vater. Anatomicamente viene classificato in colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma ilare e tumore del dotto biliare distale extraepatico. Dal punto di vista istologico, ossia delle caratteristiche delle cellule che lo compongono, il colangiocarcinoma (extraepatico) può assumere diverse varianti: prevalentemente si tratta di un adenocarcinoma (papillare, mucinoso, a cellule chiare, tipo intestinale ecc), oppure di un carcinoma (a cellule squamose, indifferenziato, a piccole cellule ecc). In relazione al grado di differenziazione, ossia alla somiglianza o meno delle cellule tumorali a quelle dell’epitelio di origine, abbiamo tumori ben differenziati, mediamente differenziati e scarsamente differenziati o indifferenziati.

2.1.1 La dimensione del fenomeno

In Europa vengono diagnosticati ogni anno circa 50.000 nuovi casi di tumore di origine epatica e circa il 20% di questi è rappresentato dal colangiocarcinoma. Il tasso annuo di incidenza in Europa è circa 1,5 casi per 100.000 abitanti (leggermente inferiore). La maggior parte dei pazienti ha più di 65 anni, con un picco tra i 70 e 80 anni. La malattia è più frequente nei Paesi del sud-est asiatico, a causa dei differenti fattori di rischio ambientali, anche se negli ultimi anni il numero di nuovi casi sta aumentando anche in Occidente.

2.2 I fattori di rischio

La maggior parte dei colangiocarcinomi originano senza evidenti fattori causali. Tuttavia, in una minoranza di casi, sono note delle condizione, abitudini o esposizioni ambientali che aumentano la probabilità di sviluppare il tumore, i cosiddetti fattori di rischio. I principali fattori di rischio identificati che hanno in comune un processo di infiammazione cronica delle strutture biliari sono:

  • la colangite sclerosante primitiva: una malattia nella quale i dotti biliari intraepatici ed extraepatici si restringono e diventano “stenotici” per un’infiammazione che provoca cicatrici; tale restringimento ostacola il deflusso della bile che si accumula nel fegato, danneggiando le sue cellule; più frequente nei Paesi occidentali, colpisce maggiormente gli uomini e inizia solitamente tra i 30 e i 50 anni; spesso si associa a una malattia infiammatoria intestinale (rettocolite ulcerosa e malattia di Crohn).
  • le malformazioni cistiche delle vie biliari (malattia di Caroli e cisti coledociche): che comportano un reflusso e una stasi delle secrezioni bilio-pancreatiche, la formazione di calcoli e le contaminazioni batteriche.
  • le infestazioni parassitarie: tipicamente nei Paesi orientali, come quella da fascicola epatica contratta attraverso il consumo di pesce crudo o poco cotto che porta alla cosiddetta colangioepatite d’Oriente.
  • la cirrosi epatica: una condizione caratterizzata da degenerazione e rigenerazione nodulare del fegato, dovuta spesso ad abuso di alcol oppure all’infezione dei virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV) oppure ad alcune rare malattie ereditarie del metabolismo, come l’emocromatosi, la tirosinemia, il deficit di alfa-1 tripsina, l’ipercitrullinemia, la glicogenosi e il morbo di Wilson.
  • l’esposizione ad agenti fisici e chimici come radon, asbesto, thorotrast, nitrosammine e diossina. Il ruolo del fumo di tabacco e, recentemente, dell’obesità invece non è ancora stato chiarito.

2.3 Come si manifesta il colangiocarcinoma

2.3.1 Segni e sintomi

I segni e sintomi clinici di presentazione dipendono dalla sede del tumore. Infatti, il colangiocarcinoma si può sviluppare in un punto qualsiasi lungo le vie biliari e viene pertanto classificato in colangiocarcinoma intraepatico, ilare o del dotto biliare distale extraepatico. L’ittero, ossia la caratteristica colorazione giallastra della pelle e della parte bianca degli occhi, dovuto al riversarsi della bile nel sangue anziché nell’intestino, è frequentemente un segno iniziale dei tumori delle vie biliari extraepatiche, mentre è meno frequente nei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico. Altre presentazioni cliniche comuni in caso di ostruzione biliare sono: le feci poco colorate e cretacee, le urine di colore scuro, il prurito; inoltre, i segni clinici sono l’aumento del volume del fegato , anche sotto forma di massa nella regione addominale superiore destra talora associata a dolore, la perdita di peso e la febbre. E’ consigliabile rivolgersi sollecitamente al proprio medico qualora una o più di queste manifestazioni si presentino e tendano a non risolversi in breve tempo.

2.3.2 Quali centri scegliere per la cura del colangiocarcinoma?

E’ consigliabile rivolgersi a centri specializzati che possano garantire, attraverso un’ampia esperienza e casistica oncologica, la migliore adeguatezza di trattamento chirurgico e oncologico/chemioterapico, entrambe variabili potenzialmente capaci di condizionare la prognosi del paziente.

2.4 La diagnosi

La diagnosi di colangiocarcinoma non risulta sempre semplice, specie quando vengono a mancare quelle manifestazioni tipiche (ittero, dolore, alterazione di feci e urine) che allarmano il paziente e lo inducono a rivolgersi al medico e a sottoporsi agli accertamenti del caso. Nel sospetto di presenza di una neoplasia delle vie biliari occorre effettuare una serie di esami clinici, ematici (di laboratorio) e strumentali che consentano di giungere a una rapida e corretta diagnosi di conferma o di esclusione della malattia oncologica. La diagnosi deve avvalersi in primo luogo di un attento esame clinico potenzialmente capace di rilevare, attraverso la palpazione, la presenza di una massa nella regione superiore e destra dell’addome, un aumento delle dimensioni dei linfonodi superficiali e l’eventuale presenza di liquido libero nella cavità addominale. Tra gli esami di laboratorio risulta utile il dosaggio della bilirubina, della fosfatasi alcalina, della glutamiltrasferasi, nonché dei marcatori tumorali CEA e soprattutto CA 19.9, i cui valori sembrano importanti anche per escludere residui di malattia dopo l’intervento chirurgico, per documentare un’iniziale ricomparsa della malattia o per valutare gli effetti delle terapie mediche, in particolar modo della chemioterapia. Le indagini strumentali che possono essere impiegate per effettuare la diagnosi sono:

  • ecografia dell’addome, metodica non invasiva che impiega le onde sonore (ultrasuoni) emesse da una particolare sonda che viene fatta scorrere sulla superficie del corpo in corrispondenza della zona da esaminare e che trasforma le onde riflesse in immagini; serve anche a valutare i segni indiretti della malattia, come la dilatazione delle vie biliari e la presenza di noduli intraddominali o, durante l’intervento chirurgico, a eseguire prelievi (biopsie) di noduli sospetti;
  • TC (tomografia computerizzata o TAC) e la TC spirale che, attraverso l’uso dei raggi X, fotografa le parti interne del corpo suddividendolo a fette trasversali e rielaborandole attraverso un computer; in una vena periferica viene iniettato un mezzo di contrasto che viene captato diversamente dal tessuto sano e da quello patologico permettendo così la visualizzazione della neoplasia;
  • risonanza magnetica (RM), tecnica radiologica simile alla TC dalla quale si differenzia perchè utilizza le onde magnetiche invece dei raggi X;
  • colangio-RM, particolare forma di RM che permette di visualizzare tutte le vie biliari e il possibile ostacolo al deflusso della bile senza manovre invasive quali la colangiografia retrograda e la colangiografia percutanea;
  • colangiografia retrograda o ERCP (Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography), manovra invasiva eseguita come una normale gastroscopia, che non solo consente di visualizzare la via biliare principale, ma permette anche di effettuare manovre operative per rimuovere l’ostacolo; dal momento che è una manovra invasiva, può avere delle complicanze come la pancreatite;
  • colangiografia percutanea o PTC (Percutaneous Transhepatic Cholangiography), viene eseguita inserendo un catetere nelle vie biliari attraverso la parete addominale sotto guida radiologica, permettendo così la visualizzazione delle strutture biliari e il drenaggio della bile. Le più comuni complicanze sono la febbre, il dolore e l’emorragia;
  • FDG-PET (tomografia a emissione di positroni), tecnica che sfrutta l’impiego di molecole radioattive per seguire il percorso all’interno del corpo di sostanze naturali come il glucosio; le cellule tumorali che si riproducono più velocemente di quelle sane richiedono più energia, quindi assumono più glucosio, che andrà ad accumularsi proprio nelle sedi di malattia; attraverso la PET è possibile localizzare nell’organismo i focolai di cellule con alterato metabolismo, che possono corrispondere a sedi tumorali. Va ricordato però che anche le cellule infiammatorie possono avere un metabolismo più rapido di quello delle cellule sane, portando talvolta a errori interpretativi; per ridurre la possibilità di errori diagnostici, in alcuni centri si è recentemente resa disponibile la possibilità di esecuzione di PET-TC che consente di integrare le informazioni derivanti dalle due metodiche;
  • laparotomia/laparoscopia attraverso l’apertura chirurgica dell’addome e utilizzando una sonda ottica si esplorano gli organi interni; rappresenta l’unica modalità che consente di definire con certezza la resecabilità di una neoplasia; inoltre, consente il prelievo di materiale (biopsia) adatto alla definizione istologica della malattia.

3. COME SI CURA IL COLANGIOCARCINOMA

3.1 Quali terapie vengono attualmente impiegate

La scelta del trattamento più appropriato si basa su diversi fattori legati sia direttamente alla malattia (estensione locale, coinvolgimento di organi o strutture adiacenti o a distanza – metastasi, sia al paziente (condizioni generali, età, patologie concomitanti). Il trattamento può essere di tipo chirurgico, oppure prevedere anche l’impiego di terapie mediche (chemioterapia e radioterapia), con lo scopo di curare definitivamente il tumore, oppure di contenerne o rallentarne la crescita, e lo sviluppo dei sintomi (cosiddetto trattamento palliativo).

3.2 La chirurgia

3.2.1 Quando é opportuno l’intervento chirurgico?

La chirurgia, che rappresenta l’unica opzione terapeutica in grado di offrire una possibilità di cura, deve garantire l’asportazione completa del tumore con margini indenni e può prevedere un intervento aggressivo (epatectomia parziale). La prognosi è strettamente legata alla radicalità della chirurgia, tuttavia la possibilità di rimuovere completamente la neoplasia varia a seconda della sede del tumore, arrivando fino al 70% nelle forme distali e solo al 15-20% in quelle prossimali. Per valutare l’operabilità sono necessarie le informazioni radiologiche, cliniche (incluso lo stato nutrizionale del paziente) e i risultati degli esami di laboratorio. Nonostante ciò, l’effettiva possibilità di rimuovere interamente il tumore viene determinata solamente durante l’esplorazione chirurgica dell’addome.

3.2.2 In che cosa si differenziano le procedure di intervento chirurgico?

La scelta del tipo di intervento chirurgico dipende dalla localizzazione e dalla diffusione del tumore; in particolare:

  • per il colangiocarcinoma intraepatico, la resezione del fegato associata all’asportazione dei linfonodi del peduncolo epatoduodenale rappresenta l’intervento standard; in casi molto selezionati può essere presa in considerazione anche la possibilità di un trapianto di fegato, procedura rischiosa, complessa e raramente attuabile sia per i pochi centri capaci di effettuarla, sia per la scarsità di organi disponibili;
  • per il colangiocarcinoma ilare senza infiltrazione del tessuto epatico è indicata la resezione biliare semplice con asportazione dei linfonodi regionali ed eventualmente di un lobo (il caudato) del fegato; se presente l’infiltrazione epatica, invece, si rende necessaria la resezione allargata della metà destra o sinistra del fegato; da valutare la possibilità di trapianto di fegato;
  • per il colangiocarcinoma extraepatico distale, assimilabile ai tumori della testa pancreatica, l’intervento di scelta è rappresentato dalla duodenocefalopancreasectomia; nel caso in cui il tumore non risultasse resecabile, sono indicati comunque interventi a scopo palliativo.Quando il tumore è troppo diffuso e non asportabile chirurgicamente in maniera radicale o quando vi siano metastasi in altri organi si effettua un intervento di tipo palliativo, talvolta eseguito in condizioni di urgenza, la cui la finalità è quella di alleviare i sintomi derivanti dalla presenza della massa tumorale. Tali interventi consistono solitamente in derivazioni biliodigestive e nel posizionamento di endoprotesi per via endoscopica o percutanea.
3.2.3 Quali sono i possibili effetti collaterali dell’intervento chirurgico?

Gli scopi principali dell’intervento chirurgico, come già ricordato, sono rappresentati dall’escissione completa della neoplasia con margini negativi e la ricostruzione della continuità biliodigestiva. Per ottenere la radicalità e, quindi, offrire al paziente una possibilità di cura reale, l’intervento può risultare talvolta ampio e demolitivo, e di conseguenza gravato da un certo rischio di complicanze quali il rischio di deiscenza dell’anastomosi (ossia la perdita della continuità anatomica tra gli organi che vengono suturati dopo la resezione), i restringimenti (stenosi) delle anastomosi, problemi di tipo digestivo conseguenti a procedure diagnostiche, come il rischio di colangiti, e la sepsi, in caso di colangiografie.

3.3 La radioterapia

3.3.1 Quando viene impiegata la radioterapia?

La radioterapia utilizza le radiazioni di raggi X o di altre fonti radianti, per distruggere le cellule tumorali. Può venire somministrata dall’esterno del corpo (radioterapia a fasci esterni) oppure dall’interno (radioterapia endoluminale e brachiterapia), quando si introduce la sorgente radioattiva nel tessuto neoplastico offrendo la possibilità di erogare un’alta dose di radiazione direttamente sul tumore con minimo danno per i tessuti normali, o in occasione dell’intervento chirurgico direttamente nell’addome (radioterapia intraoperatoria o IORT). Il ruolo della radioterapia nel trattamento del colangiocarcinoma non è ancora ben stabilito, mancando ancora gli ampi studi capaci di definire se possa essere considerata un trattamento standard. È noto che il colangiocarcinoma è un tumore a crescita piuttosto lenta, con tendenza a dare delle recidive locali, mentre le metastasi a distanza si manifestano più tardivamente. Per tale motivo potrebbe essere utile l’impiego di un trattamento radiante dopo l’intervento chirurgico ( radioterapia adiuvante) per ridurre il numero di recidive. Tuttavia, essendo il colangiocarcinoma una malattia rara, il numero di studi clinici disponibili e di pazienti inclusi in tali studi è piuttosto limitato cosicchè non risulta ancora possibile trarre dati esaustivi sul ruolo di questa metodica nel trattamento di tale tumore. La radioterapia si è invece dimostrata utile nel controllare le neoplasie inoperabili e i sintomi correlati (radioterapia esterna + brachiterapia), senza però contribuire a prolungare la sopravvivenza dei pazienti. Infine, alcuni Autori sostengono il beneficio della radioterapia post-operatoria associata alla chemioterapia, specie nei tumori con margini chirurgici positivi o linfonodi metastatici.

3.3.2 Quali effetti collaterali può avere la radioterapia?

Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono dalla quantità di dose irradiata e dall’area sottoposta a irradiazione. Generalmente sono ben gestibili e reversibili al termine del trattamento, anche se in alcuni casi, quando ampie parti del fegato dovessero essere sottoposte a elevate dosi di radiazioni, può svilupparsi una grave compromissione della funzionalità epatica.

3.4 La terapia forodinamica

3.4.1 Cos’è e quando viene impiegata la terapia fotodinamica?

La terapia fotodinamica è una nuova forma di trattamento non chirurgico applicabile a diversi tumori (specie della cute) e a lesioni pretumorali che sfrutta un processo chimico mediato dalla luce (processo fotochimico) che prevede l’assorbimento della luce da parte di una sostanza fotosensibile e la successiva formazione delle cosiddette Specie Reattive dell’Ossigeno, in grado di distruggere la cellula nella quale si sviluppano. L’ossigeno è presente in tutte le cellule in forma non tossica, tuttavia, quando viene eccitato dall’energia liberata dalla reazione fotochimica tra luce e una sostanza detta fotosensibilizzante, libera molecole particolarmente reattive che risultano tossiche per la cellula in cui si sono sviluppate (cellula tumorale) tanto da ucciderla. Questa forma di trattamento può essere utilizzata nel trattamento palliativo del colangiocarcinoma, ma solo in Centri specializzati e non nella routinaria pratica clinica.

3.5 La chemioterapia

3.5.1 Cos’è e quando viene impiegata la chemioterapia?

La chemioterapia è un trattamento che prevede l’impiego di farmaci in grado di distruggere le cellule tumorali (chemioterapici, antitumorali, antiblastici), che possono essere somministrati per bocca o generalmente iniettati per via endovenosa, sia singolarmente o, più comunemente, in combinazione tra loro (polichemioterapia). Una volta entrati nel flusso sanguigno, i chemioterapici vengono trasportati attraverso tutto il corpo, e per tale ragione la chemioterapia viene definita sistemica. Essa può essere somministrata prima dell’intervento chirurgico (chemioterapia primaria o neoadiuvante), al fine di ridurre le dimensioni della neoplasia facilitandone l’asportazione, oppure dopo l’intervento chirurgico (chemioterapia adiuvante ), per ridurre il rischio di recidive o il rischio di sviluppare metastasi. Il ruolo della chemioterapia nel colangiocarcinoma è oggetto di studi, nessuno dei quali ha ancora portato a risultati definitivi circa la sua efficacia; essa viene pertanto offerta come trattamento adiuvante solo in casi selezionati, oppure, in pazienti in buone condizioni generali, come trattamento palliativo (chemioterapia palliativa) quando non sia possibile intervenire chirurgicamente a causa di un tumore troppo diffuso localmente o di metastasi in altri organi per contenere la progressione del tumore, migliorare la qualità della vita (riducendo eventuali sintomi) e se possibile prolungare la sopravvivenza dei pazienti. Le evidenze riguardanti la chemioterapia sistemica nel colagiocarcinoma sono limitate essenzialmente perché basate su piccoli studi condotti su gruppi di pazienti di numero limitato ed eterogenei.

3.5.2 Quali sono i farmaci chemioterapici disponibili?

Come ricordato, i chemioterapici possono essere somministrati singolarmente (monochemioterapia) oppure in combinazione tra di loro (polichemioterapia). I farmaci che hanno dimostrato maggiore attività nel colangiocracinoma sono il 5-fluorouracile (5-FU), la gemcitabina, le antracicline, il cisplatino, le nitrosuree e la mitomicina c, raggiungendo percentuali di risposte che variano dal 10 a poco più del 20%. Tra i regimi a più farmaci, vengono impiegati il 5-FU modulato dal leucovorin (LV), l’associazione di antraciclina, cisplatino e 5-FU (regime ECF) e l’associazione di gemcitabina e oxaliplatino (regime GEMOX), che hanno consentito di ottenere risposte fino al 40%, ma a discapito di una maggiore tossicità. Per tale ragione, specie di fronte a un trattamento palliativo, occorre valutare attentamente e caso per caso la possibilità di somministrare una chemioterapia, tenendo in considerazione da un lato la finalità del trattamento e dall’altro le condizioni generali del paziente.

3.5.3 Quali sono gli effetti collaterali più frequenti?

Gli effetti collaterali della chemioterapia dipendono sia dal tipo di farmaci impiegati, sia dalla loro eventuale combinazione, che dalle dosi impiegate. I più frequenti sono:

  • nausea e vomito: dovuti alla stimolazione diretta da parte dei farmaci della zona del cervello che controlla il centro del vomito; talora il meccanismo alla base di questi disturbi è riconducibile alla particolare emotività del paziente e non al potenziale emetogeno (cioè alla capacità di indurre nausea e vomito) dei farmaci. Per controllare nausea e vomito si impiegano con ottimi risultati farmaci antiemetici, antiserotoninergici e steroidi;
  • diarrea e stipsi: dovute all’azione dei chemioterapici sulla mucosa del colon (ma anche degli antiemetici); per combatterle si impiegano farmaci antidiarroici e lassativi, oltre che un’adeguato regime dietetico e idratante;
  • perdita dei capelli (alopecia): la perdita dei capelli e dei peli può essere parziale (diradamento, fragilità) o completa; è comunque un evento transitorio perché la loro ricrescita è immediata dopo l’interruzione della chemioterapia. Non tutti i chemioterapici inducono alopecia;
  • alterazioni dei valori ematologici (anemia, piastrinopenia, leucopenia-neutropenia): dal momento che le cellule che costituiscono il midollo osseo, analogamente a quelle tumorali, si replicano più velocemente rispetto a quelle degli altri tessuti normali, esse risultano suscettibili agli effetti collaterali degli antiblastici. Con il termine anemia si intende la riduzione dei globuli rossi; la piastrinopenia è la riduzione delle piastrine e la leucopenia quella dei globuli bianchi totali, la cui sottopopolazione dei neutrofili (la cui carenza è detta neutropenia) viene tenuta in grande considerazione perché deputata alle difese immunitarie;
  • infezioni: sono favorite dalla carenza di difese immunitarie secondarie alla riduzione del numero di leucociti e di neutrofili;
  • stanchezza generale (astenia).

4. GLI STADI DEL COLANGIOCARCINOMA

4.1. Come si stabilisce lo stadio del colangiocarcinoma

Quando viene posta diagnosi di colangiocarcinoma, così come avviene per gli altri tumori, è indispensabile definirne determinate caratteristiche in modo da poterne determinare lo stadio; la corretta stadiazione del tumore consentirà di programmare il trattamento adeguato e di stimare la prognosi del paziente. La stadiazione del colangiocarcinoma intraepatico è simile a quella utilizzata per il carcinoma del fegato; per i colangiocarcinomi ilari ed extraepatici, invece, si fa riferimento al sistema TNM, alla classificazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e alla classificazione di Bismuth-Corlette modificata. Nel sistema TNM vengono presi in considerazione tre parametri:

  • la dimensione della massa tumorale (T);
  • l’eventuale localizzazione di cellule tumorali all’interno dei linfonodi regionali (ossia vicini al tumore)(N);
  • l’eventuale assenza/presenza di metastasi a distanza (M).Il sistema TNM prevede una classificazione clinica (pre-trattamento, generalmente indicata come cTNM) ed una patologica (post-chirurgica istopatologica, indicata come pTNM ). Il pTNM è fondamentale per la valutazione prognostica.
Colangiocarcinoma extra-epatico - Classificazione TNM (UICC 2002)
Tumore primitivo (T) linfonodi regionali (N) metastasi a distanza (M)
Tx: tumore primitivo non definibile NX: linfonodi regionali non definibili MX: metastasi a distanza non definibili
T0: non evidenza di tumore primitivo N0: assenza di metastasi nei linfonodi regionali M0: assenza di metastasi a distanza
Tis: carcinoma in situ N1: presenza di metastasi nei linfonodi regionali* M1: presenza di metastasi a distanza
T1: tumore limitato istologicamente alla parete del dotto biliare
T2: tumore esteso oltre la parete del dotto biliare
T3: tumore che invade fegato, colecisti, pancreas e/o un singolo ramo della vena porta (destro o sinistro)
T4: tumore che invade una delle seguenti strutture: tronco portale principale o i suoi rami bilateralmente, arteria epatica comune, o altri organi adiacenti quali colon, stomaco, duodeno o parete addominale
*Almeno tre linfonodi: linfonodi ilari (linfonodi del coledoco, dell’arteria epatica, della vena porta e del dotto cistico), peripancreatici, periduodenali, dell’arteria mesenterica superior

 

Suddivisione in stadi secondo i gruppi TNM
Stadio
T
N
M
0
Tis
N0
M0
IA
T1
N0
M0
IB
T2
N0
M0
IIA
T3
N0
M0
IIB
T1,T2,T3
N1
M0
III
T4
ogni N
M0
IV
ogni T
N
M1

 

Colangiocarcinoma intraepatico - Classificazione TNM (UICC 2002)
Tumore primitivo (T) linfonodi regionali (N) metastasi a distanza (M)
Tx: tumore primitivo non definibile NX: linfonodi regionali non definibili MX: metastasi a distanza non definibili
T0: non evidenza di tumore primitivo N0: assenza di metastasi nei linfonodi regionali M0: assenza di metastasi a distanza
T1: tumore singolo senza invasione vascolare N1: metastasi nei linfonodi del legamento epatoduodenale* M1: presenza di metastasi a distanza
T2: tumore singolo con invasione vascolare o tumori multipli nessuno > 5 cm
T3: tumori multipli > 5 cm o tumore che coinvolge un ramo principale della vena porta o della vena epatica
T4: tumore(i) con invasione diretta degli organi adiacenti ad eccezione della colecisti o con perforazione del peritoneo viscerale
*Almeno tre linfonodi.

 

Suddivisione in stadi secondo i gruppi TNM
Stadio
T
N
M
I
T1
N0
M0
II
T2
N0
M0
IIIA
T3
N0
M0
IIIB
T4
N0
M0
IIIC
ogni T
N1
M0
IV
ogni T
ogni N
M1

 

Classificazione di Bismuth-Corlette modificata:
Classificazione di Bismuth-Corlette modificata:
Tipo I – Tumore che comprende il dotto epatico comune
Tipo II – Tumore che comprende la biforcazione del dotto epatico comune
Tipo IIIa – Tumore che comprende il dotto epatico destro
Tipo IIIb – Tumore che comprende il dotto epatico sinistro
Tipo IV – Tumore che comprende entrambi i dotti epatici destro e sinistro

4.2 Il trattamento del colangiocarcinoma in base alla localizzazione e alle condizioni generali del paziente

Tumore Operabilità Trattamento
Colangiocarcinoma extraepatico Resecabile: tumore confinato al fegato, con eventuale infiltrazione vascolare unilaterale, infiltrazione biliare segmentaria unilobare, linfoadenopatie ilari, lesioni satelliti unilobari (Tis, T1, T2 e alcuni casi di T3, N0-1, M0). Chirurgia radicale (duodenocefalopancreasectomia); possibile eventuale impiego di radioterapia e radio-chemioterapia adiuvanti in caso di margini di resezione margini positivi o linfonodi interessati dalla malattia; trial clinici.
Non resecabile: infiltrazione vascolare (Tronco portale o A. epatica), infiltrazione biliare segmentaria bi-lobare, metastasi epatiche bi-lobari, linfoadenopatie extra-ilari, impianti peritoneali, metastasimetastasi ad altri organi (T3-4, N1, M1), atrofia epatica, scadenti condizioni del paziente. Trattamenti palliativi; possibile chirurgia derivativa, posizionamento di drenaggi per cutanei, endoprotesi nelle vie biliari, radioterapia (brachiterapia), chemioterapia, terapia di supporto.
Colangiocarcinoma intraepatico Resecabile: tumore che comprende il dotto epatico o sua biforcazione (Bismuth I e II) o il dotto epatico destro o sinistro (Bismuth III). Solo chirurgia: resezione dei dotti biliari, della colecisti, dei linfonodi regionali; lobectomia epatica (caudato per il Bismuth III).
Non resecabile: metastasi a distanza, coinvolgimento linfonodale, biliare e vascolare massivo (T3-4, N1, M1). Palliazione anche chirurgica dei sintomi, radioterapia e/o chemioterapia se paziente in buone condizioni generali; in casi molto selezionati possibile trapianto di fegato, purchè il tumore, non resecabile, non presenti malattia extraepatica.

5. LA PROGNOSI

 5.1 Informazioni genarli

Con il termine prognosi, si indica le probabilità che la cura offerta al paziente abbia successo; si tratta di dati statistici ricavati da diversi studi che osservano l’andamento della malattia in un numero cospicuo di pazienti. Spesso i medici esprimono le percentuali di sopravvivenza valutate a 5 e 10 anni dall’inizio del trattamento; ciò non significa che il paziente vivrà solo 5 o 10 anni, ma indica la percentuale di pazienti che, nell’ambito di studi condotti su grandi numeri, sono risultati vivi dopo 5 o 10 anni dalla terapia. E’ importante ricordare che queste statistiche sono indicative: nessun medico è in grado di definire esattamente quale sarà l’esito della cura in un singolo paziente o quantificarne la sopravvivenza. Nel colangiocarcinoma, la prognosi dipende da:

  • stato dei margini di resezione (migliore quando negativi);
  • interessamento linfonodale (migliore in assenza di coinvolgimento linfonodale);
  • variante istologica (migliore per i papillari);
  • grado di differenziazione (migliore per i più) ;
  • presenza di metastasi;
  • presenza di angioinvasione.

5.2 La prognosi nel colangiocarcinoma

Il fattore che più ampiamente influenza la sopravvivenza è rappresentato dallo stadio di malattia alla diagnosi.
Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da colangiocarcinoma ha una prognosi sfavorevole, soprattutto perché buona parte di loro si presenta già al momento della diagnosi con una malattia avanzata malattia avanzata; solo il 15-20% risulta candidabile all’intervento chirurgico, che rappresenta, come detto, l’unica possibilità di cura per questo tumore. Dopo resezione radicale di un colangiocarcinoma intraepatico, il tasso di sopravvivenza a 5 anni varia dal 8% al 47%; la prognosi migliore è raggiunta nei pazienti con margini di resezione negativi. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico è minore del 5%. Nei colangiocarcinomi extraepatici le percentuali di sopravvivenza a 5 anni variano dal 15-20% al 42% per i tumori localizzati e resecabili, mentre non superano l’1% per quelli metastatici. La sopravvivenza dopo trapianto di fegato è valutabile attorno al 20%. In uno studio recente vengono descritte sopravvivenze a 2 e a 5 anni pari al 48% e all 23%, con una percentuale di pazienti superiore al 50% che ripresentano la malattia entro 2 anni, con un intervallo medio di recidiva dal trapianto pari a 9 mesi e un intervallo medio tra ripresa e decesso di 2 mesi.

6. COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

6.1 Informazioni generali

Al termine degli eventuali trattamenti chemioterapici previsti, il paziente verrà sottoposto a una serie periodica di visite e di controlli strumentali ed ematologici per controllare gli effetti nel tempo delle terapie e per effettuare una diagnosi precoce di un’eventuale recidiva neoplastica. La pianificazione dei controlli nel tempo viene chiamata follow-up e ha una durata di almeno 5 anni al termine dei quali si suppone che il rischio di recidiva di malattia diventi paragonabile a quello della popolazione generale.

6.2 Il follw-up nel colangiocarcinoma

Non esistono a oggi linee guida standardizzate da seguire per la programmazione del follow up dei pazienti trattati per colangiocarcinoma. Convenzionalmente si suggerisce di effettuare un controllo clinico ogni 3 o 4 mesi per i primi 2 anni, quindi ogni 6 mesi fino al quinto anno. Oltre all’esame obiettivo, è opportuno valutare gli esami di laboratorio che esplorano la funzione epatica e dosare il marcatore tumorale CA 19.9, il cui valore persistentemente in incremento può suggerire una recidiva di malattia, che spesso si manifesta diverso tempo prima della sua evidenza radiologica. Anche l’ecografia e/o la TC dell’addome dovrebbero essere effettuate periodicamente, mentre esami come RM , PET, Rx del torace ed eventualmente altri esami strumentali andrebbero riservati in rapporto alla situazione clinica.

7. QUALI DOMANDE FARE AL MEDICO

Il sospetto o la diagnosi di tumore rappresentano per il paziente una situazione a forte impatto emotivo che può essere in parte contenuta dal medico curante. Riuscire a esprimere i propri timori, sapere quali esami strumentali verranno impiegati o immaginare un futuro costituiscono possibili elementi di rassicurazione. Non sempre il paziente ha la prontezza di formulare domande, non sempre il medico quella di riconoscere quali informazione potrebbero essere utili. Nell’intento di offrire uno spunto per soffermarsi sui diversi aspetti psicologici e pratici del percorso diagnostico ed eventualmente terapeutico proponiamo una lista di domande da cui il paziente può selezionare quelle di suo interesse e sottoporle poi al proprio medico, anche in momenti diversi.

Domande generali

  • Cosa posso fare se non riesco a dormire e avverto uno stato d’ansia?
  • Posso contattarla telefonicamente? Qual è il momento migliore?
  • A chi mi posso rivolgere se lei è assente per un certo periodo? Ha a disposizione del materiale che riguardi il colangiocarcinoma o le indagini strumentali a cui devo sottopormi?
  • Ci sono dei libri o dei siti web che mi consiglia e che pensa possano essermi utili?
  • Devo cambiare il tipo di alimentazione?
  • Crede che sia opportuno valutare la possibilità di un supporto psicologico?
  • Pensa che nei prossimi mesi avrò difficoltà nell’occuparmi dei figli?
  • Pensa che nei prossimi mesi avrò bisogno di assentarmi dal lavoro?
  • Posso programmare una vacanza?
  • Posso avere rapporti sessuali?
  • Esistono controindicazioni nel convivere con un animale domestico?Domande sugli accertamenti diagnostici
  • Cosa devo fare prima della TC o della risonanza magnetica?
  • Quanto tempo dura la TC?
  • Quanto tempo dura la risonanza magnetica?
  • La TC e la risonanza magnetica sono esami dolorosi o che creano disagio?
  • E’ meglio essere accompagnati?
  • La colangiografia retrogada viene eseguita in anestesia locale o totale?
  • La colangiografia percutanea viene eseguita in anestesia locale o totale?
  • La laparotomia viene eseguita in regime di day hospital?
  • In quanto tempo avrò la diagnosi?Domande sulla terapia
  • A cosa mi serve la terapia prescritta?
  • Quali sono i rischi del non trattamento?
  • Quanto dura la terapia?
  • Quanto durano gli effetti collaterali della terapia?
  • Cosa posso fare per limitare gli effetti collaterali?
  • Avrò dolori?
  • Cosa devo controllare quotidianamente (peso, feci, urina)?
  • Quanto devo cercare di rimanere attivo e sforzarmi di condurre una vita normale?

 

INDICE

Dr. Luca Tondulli (Author)
Ospedale Sant’Orsola-Fatebenefratelli – Brescia, Italy
mail: luca.tondulli@alice.it

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