State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Tumore del retto

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Che cos’é la malattia e come si cura

Che cos’è il tumore del retto?
I tumori del colon-retto (o tumori dell’intestino crasso) derivano dalla trasformazione di cellule epiteliali e, a seconda delle loro caratteristiche di aggressività, vengono definiti adenomi (forme benigne) o adenocarcinomi (forme maligne).
Quali sono le cause del tumore del colon-retto?
Non è semplice determinare quali siano tutte le possibili cause di sviluppo di questa neoplasia. Diversi studi hanno individuato alcune cause legate alla dieta e all’alimentazione, altre genetiche e altre di tipo non ereditario.
E’ un tumore frequente?
In Europa, il tumore del colon-retto (i due tumori sono distinti ma esistono poche casistiche che li considerano separatamente) rappresenta la seconda neoplasia in ordine di frequenza in entrambi i sessi; l’incidenza è superiore nel sesso maschile, nel nord e nelle zone occidentali rispetto al resto dell’Europa, circa il 50% delle neoplasie del grosso intestino si localizza a livello del retto. Il tumore del retto raramente si presenta prima dei 45 anni circa due terzi dei pazienti affetti ha infatti un’età superiore ai 65 anni.
Come si cura?
La terapia è chirurgica e consiste nell’asportazione del tumore, a cui possono fare seguito trattamenti chemioterapici complementari definiti adiuvanti. Spesso si ricorre all’impiego di trattamenti chemioterapici, radioterapici o radiochemioterapici combinati da effettuare prima dell’intervento chirurgico (trattamento neo-adiuvante)nel tentativo di ridurre le dimensioni del tumore e poter consentire una chirurgia il meno demolitivi possibile. Nei casi di non operabilità possono essere comunque impiegati trattamenti chemioterapici e/o radioterapici, principalmente a scopo palliativo.

2. TUMORE DEL RETTO: CHE COS’E’, COME SI CONTRAE, COME SI DIAGNOSTICA

2.1 Che cos’è il tumore del retto

L’intestino è una sorta di tubo della lunghezza di circa 7 metri suddiviso in intestino tenue, o piccolo intestino (a sua volta ripartito in duodeno, digiuno e ileo), e intestino crasso, o grosso intestino. Il grosso intestino si divide anatomicamente in vari segmenti successivi: il cieco (che inizia a livello della valvola ileo-ciecale), il colon destro o ascendente, il colon trasverso, il colon sinistro o discendente e il sigma; l’ultimo tratto (della lunghezza di circa 14 cm) è rappresentato dal retto che comunica con l’esterno attraverso l’ano. Il compito del grosso intestino è quello di proseguire il processo di elaborazione dei cibi già iniziato nel tratto a monte del canale digerente e completare i processi di assorbimento e di secrezione che portano alla fine all’escrezione del materiale di “scarto” costituito dalle feci. Le pareti dell’intestino crasso sono costituite da diversi strati concentrici; il più interno di questi è chiamato tonaca mucosa ed è ricco di ghiandole, formate dalle cellule epiteliali, la cui funzione principale è quella di produrre e secernere muco. I tumori del colon-retto (o tumori dell’intestino crasso) derivano dalla trasformazione di queste cellule epiteliali e, a seconda delle loro caratteristiche di aggressività, vengono definiti adenomi (forme benigne) o adenocarcinomi (forme maligne).
Il peritoneo è una membrana sierosa che riveste le pareti della cavità addominale e, parzialmente, quelle della cavità pelvica portandosi ad avvolgere più o meno completamente e senza soluzione di continuo, la superficie degli organi che in tale cavità sono contenuti. Il peritoneo riveste parte dell’intestino retto, caratterizzando una parte detta peritoneale e una parte detta sottoperitoneale.
La localizzazione del tumore in un tratto di retto al di sopra o al di sotto della linea peritoneale condizionerà una diversa strategia di trattamento oncologico.

2.1.1 La dimensione del fenomeno

Circa 412 900 nuovi casi di neoplasia del colon-retto sono stati diagnosticati in Europa nel 2006, rappresentando una percentuale pari al 12,9% di tutte le neoplasie nel sesso maschile. L’incidenza nel sesso maschile è circa il doppio che in quello femminile. Il tumore del retto raramente si presenta prima dei 45 anni (1,3 casi/100.000 abitanti/anno): circa due terzi dei pazienti ha età superiore ai 65 anni. L’incidenza tende infatti ad aumentare passando dai giovani (45-54 anni: 13 casi/100.000 abitanti/anno) agli anziani (55-64 anni: 38 casi/100.000 abitanti/anno; 65-74 anni: 73 casi/100.000 abitanti/anno; età>75 anni: 107 casi/100.000 abitanti/anno). I tassi di incidenza e mortalità tendono ad allinearsi a quelli del tumore del colon.

2.2 I fattori di rischio

Un fattore di rischio è una condizione, abitudine o esposizione ambientale o professionale che aumenta la probabilità di sviluppare o contrarre una determinata malattia: possedere uno o più fattori di rischio non significa pertanto avere la certezza di ammalarsi. Gli studi riguardanti i fattori di rischio raramente discriminano fra neoplasia (tumore) del colon e neoplasia del retto . Solo una piccola percentuale di casi di neoplasie del colon-retto pari a circa il 5% riconosce una causa ereditaria; nella maggior parte dei casi di tratta quindi di malattia sporadica. Studi condotti su popolazioni migranti, suggeriscono che il rischio di sviluppare il cancro al colon sia in larga parte determinato dall’esposizione ambientale: le percentuali di incidenza del tumore nelle popolazioni emigrate da zone a basso rischio per sviluppare il tumore al colon tendono ad allinearsi alle incidenze dei paesi ospitanti già a partire dalla generazione stessa degli emigranti. I principali fattori di rischio identificati sono: ospitanti già a partire dalla generazione stessa degli emigranti. I principali fattori di rischio/di protezione identificati sono:

  • la dieta: la dieta è ritenuta il principale fattore esogeno ad oggi identificato; è stato stimato infatti che circa il 70% dei tumori del colon potrebbe essere prevenuto con un intervento dietetico. Un consumo eccessivo di carni rosse e lavorate sembra predisporre all’insorgenza di questo tumore mentre una dieta ricca in frutta e fibre ma soprattutto in verdura agirebbe in senso protettivo. Le verdure contengono infatti numerose sostanze (sia micronutrienti quali i carotenoidi, folato ed ascorbato che sostanze bioattive quali fenoli, flavonoidi, istiocianati ed indoli con proprietà antiossidanti ed anticarcinogeniche). L’obesità, il sovrappeso in età adultanell’età adulta ed una dieta ricca in zuccheri, grassi totali e saturi sembrano aumentare il rischio di sviluppare una neoplasia del distretto colico. Anche l’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia (soprattutto se cronica) indotte da un eccessivo apporto energetico tipico della dieta dei paesi occidentali sembrano rappresentare un fattore di rischio.
  • l’abuso alcolico: il rischio sembra essere legato alla quantità totale di alcol assunta, indipendentemente dal tipo di bevanda.
  • l’attività fisica: l’attività fisica, soprattutto se effettuata per tutta la vita, sembra diminuire i rischi di sviluppo di tumore al colon.
  • il fumo di tabacco: fumare in giovane età sembra predisporre a un aumentato rischio di sviluppare tumore al colon; circa il 20% dei tumori del grosso intestino nel sesso maschile risulta attribuibile al fumo. Vi è inoltre evidenza che il fumo sia associato alla presenza di polipi adenomatosi (che possono successivamente evolvere in neoplasia).
  • l’impiego di alcune classi di farmaci: l’uso cronico di aspirina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e il trattamento con terapia ormonale sostitutiva sembrano agire in senso protettivo.
  • la presenza di altre patologie: condizioni predisponenti risultano essere le malattie infiammatorie croniche del colon quali la rettocolite ulcerosa (RCU) e il morbo di Crohn. Pazienti con pregressa storia di tumore maligno risultano a maggiore rischio di sviluppare un secondo tumore al colon-retto.La maggior parte dei tumori del colon deriva dalla trasformazione in senso maligno di polipi, ovvero di piccole escrescenze benigne, dovute alla crescita delle cellule della mucosa intestinale. Il polipo può essere definito sessile (ossia con base d’impianto piatta) o peduncolato (ossia attaccato alla parete intestinale mediante un piccolo gambo). Non tutti i polipi però possono potenzialmente evolvere in senso maligno. Ne esistono infatti tre tipi diversi: i polipi iperplastici (cioè caratterizzati da una mucosa a rapida crescita), i polipi amartomatosi (detti anche polipi giovanili e polipi di Peutz-Jeghers) e gli adenomatosi. Solo questi ultimi costituiscono lesioni precancerose e di essi solo una minima percentuale può evolvere attraverso un processo progressivo in neoplasia maligna. La probabilità di evoluzione dipende dalla dimensione (minima cioè inferiore al 2%, per polipi di dimensioni inferiori a 1,5 cm; significativa, ossia superiore al 10%, per polipi dimensioni maggiori ai 2,5 cm) e dalla presenza e quantità di tessuto villoso all’interno del polipo stesso. La pregressa infezione da parte dello Schistosoma sinensis (particolarmente frequente nella Cina) aumenta il rischio relativa di sviluppo di tumore del retto (fino ad 8 volte). L’incidenza di tumore del retto appare inoltre superiore nelle donne precedentemente sottoposte a trattamento radiante per una pregressa neoplasia della cervice uterina.
  • fattori genetici: solo nel 5% dei casi il tumore del colon si presenta come forma ereditaria. Una suscettibilità genetica al tumore del colon è stata attribuita sia a sindromi poliposiche (poliposi adenomatosa familiare (FAP), sindrome di Gardner, sindrome di Turcot) che non-poliposiche (sindrome ereditaria del carcinoma colon-rettale senza poliposi (HNPCC).

2.3 Come si manifesta il tumore del retto

I sintomi precoci di un tumore del retto tendono ad essere vaghi, saltuari ed aspecifici (astenia, anemia e perdita di peso) e vengono spesso trascurati per lungo tempo impedendo una diagnosi precoce. Spesso le modifiche dall’alvo (ossia delle abitudini intestinali) possono rappresentare un campanello dall’allarme. In sintesi, i sintomi sono:

  • emorragia (massiva o da stillicidio)
  • alterazioni dell’alvo
  • disturbi minzionali (ossia nell’urinare)
  • anemia
  • modifiche del calibro fecale (ad esempio emissione di feci caprine)
  • senso di incompleta evacuazione
  • tenesmo (sensazione di restringimento dell’ano con stimoli frequenti ed inutili di evacuazione)
  • dolore addominale
  • massa rettale palpabileE’ utile chiedere consiglio al proprio medico di fiducia qualora uno o più di questi sintomi si presentino e tendano a non risolversi in breve tempo.
2.3.1 Quali centri scegliere per la cura del tumore del retto?

E’ consigliabile rivolgersi a centri specializzati che possano garantire, attraverso un’ampia esperienza e casistica oncologica, una migliore adeguatezza di trattamento chirurgico oncologico/chemioterapico, entrambi fattori fondamentali per la prognosi del paziente.

2.4 La diagnosi

Al sospetto di presenza di una neoplasia del retto deve far seguito un accurato e standardizzato percorso diagnostico che consenta di giungere ad una rapida e corretta diagnosi di conferma o di esclusione della presenza della malattia oncologica. La scrupolosa raccolta dell’anamnesi familiare, fisiologica e patologica prossima e remota può aiutare il medico ad individuare pazienti appartenenti a gruppi con maggior rischio di sviluppo di malattia tumorale. La diagnosi deve avvalersi in primo luogo di un attento esame clinico potenzialmente capace di rilevare attraverso la palpazione addominale la presenza di masse addominali di verosimile pertinenza intestinale, un ingrandimento delle dimensioni del fegato e dei linfonodi superficiali e l’eventuale presenza di liquido libero nella cavità addominale. Obbligatoria in ogni caso di sospetto tumore del grosso intestino resta l’esecuzione dell’esplorazione rettale, capace di escludere la presenza di una neoformazione localizzata a livello dell’ultimo tratto del canale intestinale e di rilevare un eventuale sanguinamento macroscopico. Esistono poi diverse indagini strumentali, caratterizzate da diversi livelli di invasività, che possono aiutare nel percorso diagnostico:

  • COLONSCOPIA: permette di visualizzare la parete interna dell’intestino attraverso una sonda a fibre ottiche che viene inserita nell’ano e fatta risalire fino, alla valvola ileo-cecale. Le fibre ottiche illuminano le pareti interne del colon e rimandano le immagini su uno schermo. La colonscopiaè utile per la diagnosi ed il trattamento dei polipi del colon e consente anche di effettuare contestualmente una biopsia, cioè di prelevare un frammento di tessuto da inviare all’esame microscopico. L’esame viene in genere effettuato senza anestesia, ma è consentito l’impiego di blandi calmanti e farmaci miorilassanti, che permettono cioè il rilassamento della parete dell’intestino per facilitare il transito della sonda. In caso si intenda esplorare solo l’ultimo tratto di intestino si può effettuare una retto-sigmoidoscopia o una rettoscopia.
  • CLISMA OPACO A DOPPIO CONTRASTO: è una tecnica radiologica effettuata dopo aver fatto ingerire o aver introdotto nel retto e nel colon a monte attraverso un clistere una sostanza gessosa chiamata mezzo di contrasto) contenente bario, un elemento radioopaco, che alla radiografia colora la parete intestinale di bianco consentendo di vedere con una migliore definizione la struttura della mucosa. Per ottenere una resa migliore fa bere al paziente (o si insuffla attraverso il clistere) una sostanza che sviluppa anidride carbonica la quale, gonfiando l’organo, facilita la distribuzione del mezzo di contrasto. Una volta ottenuta una buona distribuzione del bario si fa la radiografia, che mette in luce eventuali formazioni anomale sulla parete come polipi o ulcere. Per un?ottimale esecuzione è necessaria un’accurata preparazione del paziente che deve sottoporsi all’esame in condizioni di perfetta pulizia intestinale.
  • ECOGRAFIA: è una tecnica che usa onde sonore ad alta frequenza (ultrasuoni) emesse da una sonda che viene fatta scorrere sulla superficie della pelle in corrispondenza della zona da esaminare. Ogni tipo di tessuto, in base alla sua densità, assorbe o riflette una parte degli ultrasuoni l’ecografo trasformale onde riflesse in immagini.
  • ECOENDOSCOPIA TRANS-RETTALE: ecografia delle strutture interne costituenti la parete del viscere intestinale che utilizza delle speciali sonde ultrasottili inserite all’interno dei comuni endoscopi. L’ecoendoscopia consente la definizione diagnostica di lesioni di qualsiasi natura site sia all’interno della parete gastrointestinale che nelle strutture adiacenti, consentendo l’effettuazione di prelievi di tessuto per l’esame istologico.
  • TC (TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA O TAC): fino a pochi anni fa nota con il termine di TAC (acronimo di tomografia assiale computerizzata), poiché in passato veniva usato come punto di riferimento il solo asse centrale del corpo. Negli ultimi anni le apparecchiature si sono notevolmente evolute e sono in grado di ruotare intorno al paziente per fornire immagini con un dettaglio migliore. E’ una tecnica del tutto indolore e simile a quella della radiografia (impiega quindi i raggi X) che consente di ottenere immagini degli organi interni come se fossero esaminati a fettine di uno spessore variabile da 1 a 3 centimetri. Apparecchiature più moderne (TC spirale) permettono di studiare fettine più sottili in un tempo sempre più contenuto.
  • RISONANZA MAGNETICA (RM): metodica radiologica simile alla TC ma impiega onde magnetiche.
  • PET (Tomografia ad emissione di positroni): tecnica diagnostica che sfrutta l’impiego di glucosio radioattivo per seguirne il percorso all’interno del corpo umano. Le cellule tumorali si riproducono più velocemente di quelle sane, quindi richiedono più energia: attraverso la PET è possibile individuare le zone dove vi è un maggior accumulo di zucchero, cioè zone dove ci sono cellule con un metabolismo più rapido di quello delle cellule sane che possono corrispondere a cellule neoplastiche. Anche le cellule infiammatorie possono avere un metabolismo più rapido di quello delle cellule sane portando talvolta a diagnosi differenziali non sempre agevoli. In alcuni centri si è recentemente resa disponibile la possibilità di esecuzione, in casi selezionati, di PET-TC che consente di integrare le informazioni derivanti dalle due metodiche riducendo la possibilità di errori interpretativi.
  • DETERMINAZIONE MARCATORI TUMORALI: si tratta dosaggio (eseguibile presso qualsiasi laboratorio di analisi) su campioni di sangue, di sostanze quali il CEA (antigene carcinoembrionario) e dell’antigene gastrointestinale CA 19.9, generalmente presenti a bassi livelli nei campioni prelevati da soggetti sani. Il rialzo di questi marcatori al di sopra di livelli di riferimento (definiti livelli soglia) può essere spia della presenza di malattia neoplastica. Sfortunatamente il valore di queste sostanze è spesso influenzato da fattori diversi quali terapie farmacologiche (es. alcuni farmaci anti-ipertensivi) e/o dalla presenza di malattie non necessariamente tumorali (es. malattie infiammatorie croniche del colon, calcoli della colecisti) o, come spesso accade per il CEA, dall’abitudine al fumo. Il riscontro di un innalzamento dei livelli di questi marcatori, sensibili ma non specifici, non è quindi sufficiente da solo a porre diagnosi di tumore del colon retto.

3. COME SI CURA IL TUMORE DEL RETTO

3.1 Quali terapie vengono attualmente impiegate

A seconda dello stadio del tumore il trattamento di scelta può essere solo chirurgico (con intento radicale o palliativo, chirurgico preceduto da radioterapia ± chemioterapia (con l’intento di rendere operabile una lesione tumorale che non lo è all’esordio), chirurgico seguito da chemioterapia ± radioterapia, solo chemioterapico palliativo o solo radioterapico palliativo.

3.2 La prima scelta: la chirurgia

3.2.1 Quando é opportuno l’intervento chirurgico?

Nel trattamento del tumore del retto l’approccio chirurgico è quello di scelta: in funzione della localizzazione del tumore si potrà procedere ad un trattamento radicale (completa asportazione della neoplasia) o palliativo (volto ad alleviare eventuali sintomi causati dalla presenza della malattia, quali ad esempio l’ostruzione ed il sanguinamento). Gli interventi chirurgici, quando possibile, prevedono l’asportazione del tumore e di un tratto di colon sano (chiamato margine) e dei linfonodi loco-regionali (linfoadenectomia regionale) ai fini di completamento della stadiazione. Spesso è necessario eseguire una colonstomia (temporanea o definitiva) cioè creare una sorta di “derivazione” del normale percorso delle feci che vengono espulse attraverso una breccia cutanea creata in addome e raccolte in appositi presidi (sacchetti) che vengono fatti aderire direttamente allo stoma attraverso una placca apposita.

3.2.2 In che cosa si differenziano le procedure di intervento chirurgico?

La scelta del tipo di intervento chirurgico dipende dalla diffusione e dalla localizzazione del tumore; in particolare:

  • Con il trattamento chirurgico radicale il chirurgo asporta interamente il segmento di intestino che ospita il tumore e parte del contiguo colon sano, i tessuti di sostegno adiacenti ed i linfonodi limitrofi che drenano l’area occupata dal tumore oltre ad ogni organo e/o tessuto che aderisca al tumore. Per una adeguata stadiazione dello stato linfonodale il chirurgo dovrebbe asportare almeno 12 linfonodi locoregionali che devono essere inviati alla valutazione dell’anatomopatologo unitamente al tratto di colon resecato ed asportato. Esistono casi selezionati nei quali, oltre alla resezione del tumore primitivo, è possibile intervenire radicalmente asportando anche eventuali metastasi nel fegato o nei polmoni (la radicalità in questo tipo di intervento dipende infatti dal numero, dalla dimensione e dalla localizzazione dei secondarismi all’interno del parenchima epatico) o polmonari;
  • Con il trattamento chirurgico palliativo si interviene con la finalità di alleviare i sintomi derivanti dalla presenza della massa tumorale nei casi in cui il tumore stesso sia troppo diffuso e non asportabile chirurgicamente nella sua totalità o nel caso in cui esistano metastasi non asportabili in altri organi. In questi casi la chirurgia, talvolta eseguita in condizioni di urgenza, si può rendere necessaria per la presenza di uno stato di occlusione addominale o da un sanguinamento acuto che, se non risolti rapidamente, potrebbero esitare in un rapido peggioramento delle condizioni del paziente. Talvolta invece, si opta per la rimozione della massa neoplastica primitiva anche in caso di presenza di metastasi a distanza, per consentire il successivo impiego di farmaci che sarebbero diversamente controindicati in presenza di tumore colico ancora in sede.
3.2.3 Quali sono i possibili effetti collaterali dell’intervento chirurgico?

Le modifiche delle abitudini intestinali (soprattutto la tendenza ad un alvo frequente e con feci solo parzialmente formate) è transitoria e tende a migliorare con il passare del tempo. I pazienti sottoposti ad interventi chirurgici che obblighino alla creazione di una colonstomia, temporanea o definitiva, vengono supportati ed addestrati da figure infermieristiche qualificate specificamente designate a questo compito.

3.2.4 Che impatto psicologico può avere l’intervento chirurgico?

Di fronte alla necessità di subire un intervento chirurgico il paziente può:

  • temere che l’intervento stesso possa arrecare danni al proprio corpo;
  • esprimere dubbi circa la necessità di subire un intervento chirurgico (talvolta può sembrare necessario rivolgersi ad un secondo chirurgo/oncologo per avere la conferma della diagnosi e dell’indicazione al trattamento proposto);
  • sentire minacciata la propria integrità psico-fisica (soprattutto se l’intervento chirurgico prevede una stomia);
  • non desiderare allontanarsi, anche se temporaneamente, dai propri affetti e dalla propria casa.E’ necessario in ogni caso instaurare un rapporto di dialogo e di fiducia con il medico di riferimento che sarà in grado di rispondere agli eventuali dubbi ed alle domande, senza timore di sentirsi giudicati in alcun modo. In alcuni casi il supporto da parte di una figura professionale quale lo psicologo può aiutare ad affrontare con maggiore serenità e consapevolezza un percorso di diagnosi e di terapia talvolta lungo e non sempre agevole.

3.3 La chemioterapia

3.3.1 Quando viene impiegata la chemioterapia?

La chemioterapia, nota anche con il termine di terapia antiblastica, trova diverse applicazioni nel trattamento del tumore del retto. Diversi sono i momenti, all’interno della storia naturale di un tumore, nei quali può essere indicato attuare un trattamento chemioterapico.

  • CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE O PRIMARIA: effettuata prima dell’intervento chirurgico; nel caso delle neoplasie del retto viene spesso associata al trattamento radioterapico al fine di ridurre le dimensioni della neoplasia e consentire una chirurgia il meno demolitiva possibile. Il trattamento radioterapico preoperatorio associato a CT a base di 5-fluorouracile viene impiegato con la finalità di aumentare il controllo locale di malattia e di ridurre la comparsa di metastasi a distanza.
  • CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: effettuata dopo un intervento chirurgico nei casi in cui, benchè la chirurgia sia stata radicale, esistano ragionevoli motivi per ritenere che il paziente abbia un alto rischio di ripresentazione del tumore (ciò accade per esempio in caso di interessamento linfonodale, di tumore primitivo di grandi dimensioni, di esordio clinico con quadro di occlusione intestinale o di perforazione delle pareti del colon). In tutti questi casi, l’impiego di un trattamento chemioterapico sistemico è volto a ridurre il rischio di recidiva (ripresentazione del tumore) e di comparsa di metastasi attraverso l’eliminazione delle cellule tumorali che il chirurgo non ha asportato perchè non visibili ad occhio nudo o che erano si erano già portate all’interno della circolazione sistemica al momento della chirurgia. Il trattamento adiuvante standard per le neoplasie del retto in stadio B2 e C secondo Dukes è rappresentato dal trattamento di associazione con la radioterapia (tipicamente si somministrano due cicli di chemioterapia contenenti acido folinico e 5-fluorouracile [schema FUFA] seguiti da RT + 5-fu ic con funzione radiosensibilizzante, a loro volta seguiti da altri due cicli FUFA).
  • CHEMIOTERAPIA PALLIATIVA: effettuata per ridurre la progressione del tumore e migliorare la qualità della vita. (riducendo eventuali sintomi) e se possibile prolungare la sopravvivenza del paziente. Gli schemi chemioterapici attualmente considerati come standard di trattamento dovrebbero comprendere il fluorouracile (in questo caso somministrato non solo in bolo ma anche attraverso un’infusione continua) e l’acido folinico associati all’oxaliplatino o all’irinotecan a dosaggi diversi in funzione dei protocolli terapeutici. L’impiego di solo fluoruracile modulato da acido folinico dovrebbe essere riservato a quei pazienti le cui condizioni cliniche controindichino l’utilizzo di oxaliplatino o irinotecan o facciano ritenere poco indicato un trattamento aggressivo. Non esistono significative differenze di sopravvivenza determinate dall’impiego di irinotecan seguito da oxaliplatino in caso di progressione di malattia o viceversa (ossia oxaliplatino seguito da irinotecan). Studi clinici sembrano infatti dimostrare che i maggiori benefici in termini di tempo di sopravvivenza dalla diagnosi siano ottenuti con l’impiego durante la malattia di tutti i tre farmaci disponibili per la terapia in stadio avanzato (fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino). Esiste inoltre, in casi selezionati, la possibilità di somministrare farmaci chemioterapici sotto forma di compresse che vengono assunte per bocca; la capecitabina (una fluoropirimidina orale) per esempio, è in grado di mimare gli effetti dell’infusione prolungata di fluorouracile perché è metabolizzata a fluorouracile dopo l’assunzione. La somministrazione orale permette al paziente di limitare la necessità di ospedalizzazione e di evitare il posizionamento di cateteri venosi centrali necessari per le infusioni prolungate. Il grado di adesione alle indicazioni del medico da parte del paziente (la cosiddetta compliance) deve essere comunque ottimale, trattandosi di chemioterapici a tutti gli effetti (quindi anche per ciò che concerne i possibili effetti collaterali). La capecitabina può anche essere associata ad altri farmaci da somministrare per via infusiva. Recentemente il panorama delle armi terapeutiche disponibili nei confronti della neoplasia del colon retto si è arricchito di nuove molecole, i cosiddetti farmaci biologici, da impiegare da soli o in associazione a chemioterapici di già comprovata efficacia. Nello specifico due anticorpi monoclonali hanno da alcuni mesi ottenuto la registrazione per il trattamento della malattia metastatica: si tratta di bevacizumab (diretto contro il recettore per il fattore di crescita dell’endotelio vascolare) registrato nel trattamento di prima linea e di cetuximab (diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermoidale) registrato invece per il trattamento dopo progressione ad irinotecan. Le tossicità correlate all’impiego di cetuximab sono tipicamente cutanee (comparsa di eruzione cutanea simile all’acne soprattutto al volto ed al tronco, secchezza della cute, comparsa di fissurazioni cutanee ed infezioni peri-ungueali) alle quali si associano modifiche della concentrazione di alcuni elettroliti sierici (es. il magnesio). Il trattamento con bevacizumab invece ha dimostrato di poter aumentare il rischio di sviluppare ipertensione, proteinuria, episodi di sanguinamento e trombosi sia venose che arteriose, ritardo di cicatrizzazione ed in rari casi perforazioni del colon. La potenziale severità di alcuni degli effetti collaterali, seppur rari, impone un’attenta selezione dei pazienti da sottoporre al trattamento con queste molecole al fine di prevenirne e ridurne la comparsa. In caso di insuccesso di una prima linea di trattamento esiste la possibilità di considerare l’eventuale trattamento chemioterapico di seconda linea impiegando farmaci diversi; in casi selezionati può essere proposto il trattamento di terza linea.
3.3.2 Come funziona la chemioterapia?

La chemioterapia impiega farmaci (chiamati chemioterapici antitumorali o antiblastici) capaci di uccidere le cellule tumorali inibendone la replicazione. Questi farmaci possono essere somministrati per bocca (o per os) o iniettati (intramuscolo o endovena); quest’ultima via di somministrazione è quella maggiormente utilizzata. I diversi tipi di farmaci possono essere somministrati singolarmente o in combinazione fra loro, come frequentemente accade nell’ambito di schemi di trattamento accettati ed attuati a livello internazionale, spesso definito con degli acronimi (es. FUFA, FOLFOX, FOLFIRI, DE GRAMONT, etc) che consentono agli esperti di comprendere quali siano i farmaci da somministrare e a quale dosaggio, con quali modalità, con quale tempistica e con quale intervallo temporale. In questo caso la chemioterapia viene definita sistemica poiché una volta entrati nel circolo sanguigno i farmaci vengono trasportati attraverso tutto l’organismo. In alcuni casi il trattamento chemioterapico viene associato ad un trattamento radioterapico (ciò avviene più frequentemente in caso di neoplasie rettali rispetto a quelle coliche). Per la somministrazione del trattamento chemioterapico infusionale è spesso richiesto il posizionamento di un catetere venoso centrale. Il catetere venoso centrale è un tubicino morbido e pieghevole di silicone lungo circa 90 cm che serve a mettere in comunicazione con l’esterno una grossa vena e viene utilizzato per effettuare prelievi di sangue, infondere farmaci e chemioterapici, eseguire trasfusioni o alimentare il paziente senza ricorrere a ripetute punture fastidiose e dolorose. Il catetere viene inserito dal chirurgo in una grossa vena del collo, la succlavia o la giugulare, attraverso una piccola incisione sulla pelle, e viene spinto fino al cuore in atrio destro. Una radiografia confermerà l’esatta posizione del catetere. L’incisione del “punto di ingresso” viene chiusa con pochi punti che saranno rimossi dopo alcuni giorni. Una breve porzione del catetere rimane libera esternamente, per circa 15-30 cm, viene chiusa da un tappo speciale “a vite”, e nei periodi durante i quali il catetere non è utilizzato viene ricoperta da una medicazione con garza sterile. Il catetere non si nota sotto l’abbigliamento e contrariamente a quanto si possa pensare pochissime sono le limitazioni connesse alla presenza dello stesso. Esiste inoltre la possibilità di posizionare un catetere completamente sottocutaneo che limita il rischio di infezioni ma che necessita di una procedura più invasiva per il posizionamento e la rimozione dello stesso. La gestione dell’accesso venoso centrale può anche essere effettuata a domicilio, prestando attenzione al punto di inserzione.
Esiste anche la possibilità di infondere un trattamento chemioterapico selettivo attraverso la circolazione del fegato (chemioterapia intraarteriosa epatica) nei casi di presenza di metastasi non tecnicamente operabili: per sottoporsi a questo tipo di terapia, che spesso limita gli effetti tossici derivanti dall’impiego di antiblastici, è necessario il posizionamento di un catetere (un sottile tubicino) nell’arteria che porta il sangue al fegato e alle lesioni metastatiche. Tramite questo catetere si porta il farmaco direttamente nelle metastasi.
In caso di non operabilità delle lesioni epatiche è in alcuni casi possibile considerare il trattamento delle metastasi attraverso l’introduzione, per mezzo di un ago sottile, di sostanze chimiche o di alte temperature che inattivano la malattia e ne bloccano le fonti di approvvigionamento sanguigno (chemioembolizzazione, termoablazione).

3.3.3 Quali sono gli effetti collaterali più frequenti?

Gli effetti collaterali della chemioterapia dipendono in primo luogo dal tipo di farmaci impiegati e dalla modalità di somministrazione degli stessi.

  • NAUSEA E VOMITO: dovuti alla stimolazione diretta da parte dei farmaci sulla zona del cervello che controlla il vomito; acnhe se i sono casi in cui questi sintomi sono dovuti all’emotività del paziente. Per controllare questo effetto collaterale negli ultimi tempi si impiegano con ottimi risultati farmaci antiemetici, antiserotoninergici e steroidi.
  • DIARREA: dovuta all’irritazione sulla mucosa del colon da parte dei farmaci chemioterapici. Si impiegano con beneficio farmaci antidiarroici associati a una dieta che garantisca l’idratazione del paziente. Raramente si osserva stitichezza, dovuta alla ridotta motilità intestinale conseguenza dei farmaci antiemetici impiegati per controllare la nausea ed il vomito.
  • PERDITA DEI CAPELLI (ALOPECIA): può essere parziale (con diradamento e fragilità degli stessi) o completa e in ogni caso transitoria. La ricrescita è immediatamente successiva all’interruzione della chemioterapia e comunque. non tutti i chemioterapici inducono alopecia. E’ sconsigliato effettuare trattamenti di colorazione dei capelli e la permanente nel periodo di trattamento chemioterapico e nel periodo immediatamente successivo.
  • MODIFICAZIONI DEI VALORI EMATOLOGICI (anemia: riduzione dei globuli rossi, piastrinopenia: riduzione delle piastrine; leucopenia-neutropenia: riduzione dei globuli bianchi totali ed in particolare dei granulociti neutrofili: durante il trattamento chemioterapico può accadere una riduzione più o meno marcata del numero delle popolazioni cellulari del sangue. Ciò accade perché queste cellule, come quelle neoplastiche, si replicano con una velocità maggiore rispetto a quelle normali e sono quindi più suscettibili ai farmaci antitumorali.

3.4 La radioterapia

3.4.1 Come funziona e quando viene impiegata la radioterapia?

La radioterapia rappresenta una modalità di trattamento delle neoplasie che sfrutta l’impiego di radiazioni ionizzanti, per ottenere la distruzione delle cellule del tumore. Viene di solito erogata dall’esterno del corpo attraverso apposite apparecchiature capaci di produrre fonti di energia terapeutica; le radiazione vengono a loro volta indirizzate verso la regione del corpo da trattare secondo campi studiati ad hoc con simulazioni computerizzate per limitare al massimo di comprendere i tessuti sani nell’area sottoposta al trattamento.Il trattamento radioterapico viene spesso associato alla somministrazione di chemioterapici a scopo radiosensibilizzante e radiopotenziante impiegando farmaci che agiscono da modificatori chimici (ad esempio il fluorouracile somministrato per infusione continua, l’oxaliplatino e la capecitabina) che rendono le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni. Gli effetti collaterali determinati dalla radioterapia (definiti anche post-attinici) sono rappresentati da modifiche dei tessuti sani in senso fibrotico con perdita di funzione degli stessi e possono comparire anche a distanza di anni dal termine del trattamento.

  • RADIOTERAPIA NEOADIUVANTE: effettuata prima dell’intervento chirurgico con il fine di ridurre il volume tumorale (downsizing) e dell’infiltrazione parietale (downstaging). La radioterapia preoperatoria ha anche il vantaggio di agire su tessuti meglio ossigenati e quindi più radiosensibili. Lo svantaggio maggiore potrebbe essere quello del sovratrattamento in caso di tumori poco invasivi o di un trattamento inutile nei casi molto avanzati o metastatici. Una corretta stadiazione del tumore primitivo consente di limitare questi possibili errori di valutazione. Il tempo ottimale che dovrebbe intercorrere tra il termine della RT e l’intervento chirurgico è di circa 4-6 settimane, intervallo che consentirebbe di avvalersi della massima riduzione dimensionale della massa tumorale con il minimo rischio di complicanze post-chirurgiche . Il trattamento radioterapico preoperatorio associato a chemioterapia a base di 5-fluorouracile viene impiegato con la finalità di aumentare il controllo locale di malattia e di ridurre la comparsa di metastasi a distanza.
  • RADIOTERAPIA ADIUVANTE: effettuata dopo un intervento chirurgico apparentemente radicale per ridurre il numero delle recidive locali dovute a microfocolai situati al di fuori del campo operatorio. I vantaggi di questa tempistica di impiego del trattamento radiante sono rappresentati sono rappresentati dalla migliore conoscenza circa la reale estensione del tumore con l’identificazione delle aree anatomiche a maggiore rischio di recidiva (spesso segnalate dal chirurgo con il posizionamento di piccoli punti metallici). Gli svantaggi sono rappresentati dalla possibilità di dover comprendere un tratto di piccolo intestino nell’area da irradiare, del dover irradiare zone ipossiche (ossia a minor contenuto di ossigeno nelle cellule e quindi meno sensibili alla radioterapia) piochè meno irrorate dal sangue a causa della chirurgia e di dover irradiare la cicatrice chirurgica in caso di amputazione addominoperineale. Il trattamento concomitante radiochemioterapico post-chirurgico dovrebbe essere riservato ai pazienti considerati ad alto rischio di recidiva di malattia che non abbiano effettuato un adeguato trattamento radiante neo-adiuvante.
  • RADIOTERAPIA PALLIATIVA o SINTOMATICA: effettuata con il fine di ridurre sintomi derivanti dalla presenza di lesioni primitive (esempio neoplasie sanguinanti) o metastatiche (dolori da metastasi ossee).
  • RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA: nota anche con l’acronimo IORT, consiste nell’irradiazione a cielo aperto di un tumore situato in profondità ed esposto chirurgicamente o del letto operatorio dopo asportazione del tumore stesso. Questa metodica consente una migliore distribuzione della dose (non si ha interposizione della cute) ed esiste la possibilità di evitare l’irradiazione degli organi critici circostanti.

3.5 Trattamento adiuvante di combinazione

Nel tumore del retto, a differenza di quello del colon, le recidive locali (il riformarsi del tumore nella stessa sede del tumore primitivo) rappresentano ancora oggi un evento molto frequente. La ripresa locale di neoplasia del retto costituisce pressoché costantemente una situazione di inguaribilità e spesso si associa ad un pesante corredo sintomatologico che influenza negativamente la qualità di vita dei pazienti. Nel tumore del retto, a differenza di quello del colon, le recidive locali (il riformarsi del tumore nella stessa sede del tumore primitivo) rappresentano ancora oggi un evento molto frequente.
L’impiego della radioterapia pelvica si è dimostrata capace di ridurre l’incidenza di recidive locali dopo la chirurgia.
La chemioterapia sistemica adiuvante, unitamente alla radioterapia, viene condotta su pazienti con neoplasia rettale negli stadi:B2, MAC B2-3 (T3-4, N0, M0), e C (ogni T, N1-2, M0) che non abbiano effettuato trattamento pre-operatorio.
La radioterapia post-operatoria da sola si è dimostrata capace di ridurre le recidive locali.
Nei carcinomi del retto in stadio II o III (B2-C) l’efficacia della radioterapia effettuata in combinazione con la chemioterapia nella prevenzione delle recidive locali e nell’incremento della sopravvivenza è dimostrata da più studi randomizzati.
Il trattamento adiuvante combinato chemio-radioterapico deve essere intrapreso generalmente entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico radicale. Esso comprende: 2 cicli con 5-fluorouracile e acido folinico seguito da radioterapia contemporanea al fluorouracile, e si conclude con 2 ulteriori cicli di fluorouracile e acido folinico.

3.6. Trattamento neoadiuvante di combinazione

Nei pazienti affetti da carcinoma rettale può in forma localmente avanzata (T3-T4) spesso il trattamento chirurgico tradizionale non consente di ottenere la resezione completa e ciò può risultare in un aumentato rischio di ripresa di malattia a livello pelvico.
L’evidenza disponibile indica che la radioterapia pre-operatoria nel cancro del retto è associata ad una significativa riduzione delle recidive locali e della mortalità.
L’associazione pre-operatoria di radioterapia e chemioterapia è stata valutata in numerosi studi non randomizzati riguardanti per lo più pazienti con malattia localmente avanzata. Qquesti studi hanno mostrato un’ottima tolleranza al trattamento e un’elevata percentuale di successivi interventi radicali con preservazione dello sfintere (60-90%) con la completa negativizzazione del pezzo operatorio in percentuali significative variabili dal 10 al 25%.
Un recente studio ha evidenziato una significativa riduzione nel numero di riprese locali di malattia e di riduzione della tossicità derivanti dall’impiego di un trattamento combinato radiochemioterapico neoadiuvante rispetto allo stesso trattamento effettuato dopo l’intervento chirurgico.
Poiché la radio-chemioterapia pre-operatoria è in grado di determinare downstaging (regressione) della neoplasia rettale che può consentire la riduzione della necessità di effettuare interventi demolitivi di resezione addomino-perineale il suo impiego deve essere considerato in tutti i pazienti con lesioni del retto basso non candidabili a escissione locali.
Sono attualmente in corso alcuni studi randomizzati di radio-chemioterapia pre-operatoria in neoplasie del retto distale operabili.
Non vi sono ancora dati di certezza sul ruolo della chemioterapia adiuvante post-operatoria nei pazienti sottoposti a chemio-radioterapia prima della chirurgia.

4. GLI STADI DEL TUMORE DEL RETTO

4.1 Come si stabilisce lo stadio del tumore del retto

Il sistema classificativo del tumore del retto è lo stesso impiegato per la stadiazione del tumore del colon.

Effettuata la diagnosi di neoplasia del colon-retto è indispensabile definirne determinate caratteristiche in modo da poterne determinare lo stadio; la corretta stadiazione del tumore consentirà di programmare il trattamento adeguato e di stimare la prognosi del paziente affetto.

Due classificazioni sono maggiormente impiegate per definire lo stadio di sviluppo (detto anche staging) del tumore del colon-retto: il TNM e la classificazione di Dukes.

Nel TNM vengono presi in considerazione tre parametri:

1. T: la dimensione della massa tumorale

2. N: la localizzazione delle cellule tumorali all’interno dei linfonodi regionali (ossia vicini al tumore)

3. M: l’eventuale assenza/presenza di metastasi a distanza (e che possono essere anche rappresentate da linfonodi non locoregionali, ossia localizzati a distanza dalla massa tumorale di origine). Il sistema TNM prevede una classificazione clinica (pre-trattamento, generalmente indicata come cTNM ) ed una patologica (post-chirurgica istopatologica, indicata come pTNM). Quando non viene specificato alcun prefisso ci si riferisce generalmente alla classificazione clinica. Il pTNM è alla base della valutazione prognostica.La classificazione di Dukes (dal nome dell’anatomopatologo che la inventò nel 1932) si basa su criteri anatomo-chirurgici; la versione oggi comunemente utilizzata viene definita “modificata” da Astler e Coller (MAC). Vengono riconosciuti 3/4 stadi (3 nella versione classica e 4 quattro in quella modificata) con prognosi progressivamente ingravescente (A, B, C e D).

La versione MAC(Modificata Astler-Coller)
La versione MAC(Modificata Astler-Coller)
Stadio T N N Dukes MAC
Stadio O Tis N0 M0
Stadio I T1 N0 M0 (r) A A
T2 N0 M0 A B1
Stadio IIA T3 N0 M0 (r) B B2
Stadio IIB T4 N0 M0 B B3
Stadio IIIA T1-T2 N1 M0 (r) C C1
Stadio IIIB T3-T4 N1 M0 C C2(T3)-C3(T4)
Stadio IIIC Ogni T N2 M0 C C1-C2-C3
Stadio IV Ogni T Ogni N M1 D

 4.2 Il trattamento del tumore del retto a seconda dello stadio

Tabella. Il trattamento secondo lo stadio
Stadio 0 (Tis, N0, M0)
descrizione Trattamento
Tumore in situ Escissione locale/resezione segmentaria per lesioni non suscettibili di escissione locale;
RT endocavitaria per pazienti anziani non suscettibili di chirurgia
Stadio I : T1 N0 M0 (A1), T2 N0 M0 (B1)
descrizione Trattamento
Il tumore è limitato alla parete dell’intestino Resezione chirurgica o radioterapia (RT) endocavitaria
Stadio II : T3 N0 M0 (B2), T4 N0 M0 (B3)
descrizione Trattamento
Il tumore si è esteso ai tessuti extramurali
B2 (o IIA) T3 N0 M0 Diffusione: invasione nella sottomucosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo Resezione chirurgica (in casi selezionati valutare trattamento neoadiuvante)à± RT/chemioterapia (CT) adiuvante
B3 (o IIB) T4 N0 M0 Diffusione: invade direttamente altri organi e/o strutture e/o il peritoneo viscerale RT neoadiuvante ±CT àResezione chirurgica à± RT/CT adiuvante
Stadio III : T1-2 N1 M0, T3-4, N1 M0, ogni T N2 M0)
descrizione trattamento
I linfonodi regionali sono coinvolti
C1 (o IIIA) T1-2 N1 M0 Resezione chirurgica (valutare eventuale trattamento neoadiuvante )à± RT/CT adiuvante
C2 (o IIIB) T3-4 N1 M0 RT neoadiuvante ±CT àResezione chirurgica à± RT/CT adiuvante
C3 (o IIIC) Ogni T N2 M0 CT +RT neoadiuvante àResezione chirurgicaà± RT/CT adiuvante
Stadio IV (D secondo Dukes, ogni T, ogni N, M+)
descrizione trattamento
Metastasi a distanza Chirurgia palliativa/Chemioterapia palliativa/ Radioterapia palliativa/Terapia di supporto

 

5. LA PROGNOSI

5.1 Informazioni generali

con il termine prognosi, il medico indica le probabilità che la cura indicata abbia successo; si tratta di dati statistici ricavati da diversi studi che osservano l’andamento della malattia in un numero cospicuo di pazienti. Spesso i medici esprimono le percentuali di sopravvivenza valutate a cinque e dieci anni dall’inizio del trattamento. E’ importante ricordare che queste statistiche sono indicative: nessun medico è in grado di definire quale sarà esattamente l’esito della cura in un singolo paziente o quantificarne la sopravvivenza. Nel caso del tumore del retto, la prognosi dipende dallo stadio della malattia al momento della diagnosi.

5.2 la prognosi nel tumore del retto

Benchè nell’emisfero occidentale l’incidenza sia in aumento, la mortalità appare stazionaria mentre la sopravvivenza a 5 anni è significativamente aumentata. La sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore del retto varia molto in funzione dello stadio al quale si trova la malattia quando viene diagnosticata. La sopravvivenza ad un anno è superiore a quella dei pazienti affetti da neoplasia del colon (75% e 70% rispettivamente) mentre le percentuali di sopravvivenza a 5 anni divengono pressoché sovrapponibili (48% verso 51%). Le percentuali di pazienti vivi a 5 anni dalla diagnosi di tumore del retto sono rispettivamente dell’85% (range 75-100%) per gli stadi A di Dukes, del 65% (range 40-80%) per gli stadi B e del 40% (range 15-60%) per gli stadi C. Circa il 50% di tutti i pazienti con diagnosi di tumore del retto sono oggi lungo sopravviventi, ossia sono vivi dopo un periodo pari o superiore a 5 anni dalla diagnosi di neoplasia.

6. COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

6.1 Informazioni generali

Dopo la completa asportazione chirurgica del tumore o al termine degli eventuali trattamenti chemioterapici previsti, al paziente verrà proposto di essere sottoposto ad una serie periodica di visite e di controlli strumentali ed ematologici volti a controllare gli effetti nel tempo delle terapie ed a fare in modo di poter porre diagnosi precoce di un’eventuale recidiva neoplastica (ricomparsa del tumore).
La pianificazione dei controlli nel tempo viene chiamata follow-up e ha una durata di almeno 5 anni al termine dei quali si suppone che il rischio di recidiva di malattia diventi paragonabile a quello della popolazione generale.

6.2 Il follow-up nel tumore del retto

Accanto alla periodica esecuzione di esami strumentali (colonscopia, ecografia addominale, Rx del torace, TC) un ruolo rilevante nell’ambito del follow-up riveste la determinazione dei valori del CEA, il cui rialzo può rappresentare (non obbligatoriamente) il primo segnale di ripresa di malattia tumorale asintomatica. In questi casi è obbligatorio attuare ogni sforzo programmando accertamenti sempre più approfonditi e volti ad escludere la presenza di una recidiva neoplastica e/o la comparsa di metastasi a distanza.
Non esistono ad oggi ampi studi clinici randomizzati che abbiano dimostrato il vantaggio in termini di riduzione della mortalità derivanti dall’esecuzione di un follow-up intensivo dopo resezione chirurgica tranne per quella piccola quota di pazienti nei quali si dimostri la presenza di malattia metastatica limitata e suscettibile di resezione chirurgica.

INDICE

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Dr.ssa Laura Milesi (Author)
Ospedali Riuniti – Bergamo
mail: lauramilesi@hotmail.com

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