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Le emergenze metaboliche

1. INFORMAZIONI GENERALI

Qualsiasi tumore, una volta che si sia diffuso, può causare un cattivo funzionamento di organi vitali, tale da produrre quelle che vengono definite “emergenze metaboliche”, perché a volte mettono in pericolo la vita e devono essere trattate in un reparto di terapia intensiva, che possa fornire supporto alla circolazione e alla respirazione. Subito dopo il dolore, la manifestazione più frequente di disordine metabolico oncologico è l’encefalopatia (danno al cervello), che può esprimersi con una gamma di sintomi neurologici che va dalla confusione mentale al coma. Le disfunzioni di polmone, rene, fegato legate al progredire del cancro (e anche al trattamento chemioterapico) sono all’origine di disordini in difetto o in eccesso di molecole (calcio, sodio, acido urico, glucosio, azoto, ammonio) normalmente presenti nel plasma e nell’urina. Più raramente, le cellule neoplastiche stesse, a prescindere dallo stadio di avanzamento del tumore e, anzi, in alcune circostanze, prima della sua scoperta, producono sostanze biologicamente attive che danno luogo a fenomeni cosiddetti “paraneoplastici.

1.2 Diagnosi

Alla visita neurologica, il paziente con encefalopatia tumorale di solito non mostra, se non quando ha convulsioni, sintomi specifici della lesione di una particolare area cerebrale (interessamento focale; tuttavia,  vi sono sintomi non specifici che rivelano quale sia il disordine metabolico implicato: per esempio, nell’ambito di una difficoltà di respiro (dispnea), gli atti respiratori diradati (ipopnea) parlano di un’acidosi e quelli frequenti (iperpnea) di un’alcalosi metabolica; il colorito bluastro, la debolezza, i riflessi rallentati e il battito cardiaco non regolare suggeriscono un aumento del potassio o una diminuzione del calcio nel sangue.

1.3 Trattamento

Il trattamento delle emergenze metaboliche consiste in:
•    precauzioni per prevenirle
•    misure di emergenza per la conservazione delle funzioni vitali e per il ripristino dei valori normali nel sangue e nelle urine
•    terapia del tumore in causa

2. IPERCALCEMIA o AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI CALCIO

2.1 Incidenza, fattori di rischio e patogenesi

Si verifica ipercalcemia quando il calcio nel sangue supera i 10,4 mg/dL, (intervallo di normalità tra gli 8,7 e i 10,4 mg/dL), perché la quota in eccesso liberata dalle ossa non viene eliminata nella stessa misura dal rene
Si tratta dell’emergenza metabolica più frequente nei pazienti oncologici, specialmente negli stadi avanzati della malattia ed è associata soprattutto ai tumori della mammella, del polmone e del rene, al mieloma multiplo e ai carcinomi della testa e del collo. Alcuni tumori producono una proteina simile al paratormone, che promuove la liberazione di calcio dalle ossa; altri producono citochine che distruggono l’osso; altri ancora producono oppure analoghi della vitamina D, che fanno assorbire più calcio.
Il livello del calcio nel sangue è governato da tre ormoni, il calcitriolo (forma attiva della vitamina D), il paratormone e la calcitonina, che correggono una presenza eccessiva o scarsa di calcio nel sangue agendo sulle ossa, dove il calcio è immagazzinato, nell’intestino, che assorbe il calcio dalla dieta e nel rene, che lo elimina.
Cause non tumorali di ipercalcemia possono essere terapie farmacologiche (litio, diuretici, acido acetilsalicilico, teofillina), malattie endocrinologiche, insufficienza epatica grave, dialisi, trapianto renale, AIDS, immobilizzazione prolungata, malattie delle ossa e nutrizione parenterale.

2.2 Presentazione clinica, diagnosi e prognosi

Nella maggioranza dei pazienti, i sintomi sono generici:
•    affaticabilità non motivata (fatigue)
•    perdita di appetito (anoressia), nausea e stitichezza
•    perdita di peso
•    dolore osseo
•    eccessiva produzione di urina (poliuria)
•    sete e disidratazione
•    sintomi neurologici (in ordine progressivo: debolezza, confusione, delirio, coma)
La gravità dei sintomi si correla all’entità e alla velocità di insorgenza dell’ipercalcemia.
Il mal funzionamento renale può portare all’insufficienza renale cronica.
L’ipercalcemia può indurre anormalità dell’elettrocardiogramma, per cattiva conduzione elettrica dell’impulso, fino al blocco di vario grado.
In passato, l’ipercalcemia era una delle maggiori cause di morte per cancro; anche attualmente, comunque, la prognosi resta grave.

2.3 Prevenzione e trattamento

Recentemente, l’ipercalcemia si manifesta meno frequentemente, perché viene prevenuta dalla terapia con i bifosfonati per via orale o iniettiva, che è divenuta routine per il mieloma e le metastasi ossee di tumori solidi.
Il trattamento dell’ipercalcemia già instaurata e sintomatica deve tenere conto dello stato di avanzamento del tumore che l’ha provocata e può consitere in:
•    diminuzione delle fonti calcio o dei farmaci che ne aumentano l’assorbimento;
•    idratazione per via venosa per la diminuzione del volume del sangue circolante (ipovolemia);
•    blocco della distruzione dell’osso con bifosfonati (pamidronato, etidronato, clodronato, alendronato, ibandronato e acido zoledronico).
I bifosfonati vengono usati per l’osteoporosi, ma sono utili anche per diminuire le fratture e il dolore osseo in caso di metastasi di cancro della mammella o di mieloma multiplo. La normalizzazione del calcio nel sangue così ottenuta non ha, però, durata superiore a qualche settimana; inoltre, i bifosfonati danno possibili effetti collaterali come febbre e nausea e vanno usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.
Altre opzioni terapeutiche per l’ipercalcemia comprendono la calcitonina, la mitramicina (o plicamicina), che va riservata ai pazienti che non rispondono alle precedenti terapie, per la sua tossicità epatica, renale e midollare, il nitrato di gallio (tossicità renale), I cortisonici (efficaci sui tumori che producono vitamina D, come il mieloma, il linfoma e le leucemie) e, infine, la dialisi, che si rende necessaria quando  l’ipercalcemia si associa a disturbi mentali gravi, insufficienza renale o cardiaca.
Attualmente, sono in sperimentazioni nuovi farmaci come il  denosumab, anticorpo monoclonale umano per il RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand).

3. IPOCALCEMIA

3.1 Frequenza, fattori di rischio e modalità di insorgenza

Del calcio totale dell’organismo, il 99% si trova nelle ossa e l’1% nei fluidi fuori dalle cellule; il calcio è essenziale per il funzionamento e la regolazione dell’energia cellulare e per i messaggi tra le cellule.
Si definisce ipocalcemia un livello di calcio nel sangue inferiore a 8,5 mg/dL. E’ un’evenienza più comune dell’ipercalcemia. Una volta era la frequente complicanza di un intervento sulla tiroide, per accidentale asportazione delle ghiandole paratiroidi, ma ora può essere dovuta anche all’uso dei bifosfonati, specie nei pazienti con una preesistente deficienza di vitamina D.
Può anche essere una complicanza di metastasi osteoblastiche (da mammella e prostata) o della sindrome da lisi tumorale.
Altre cause possono essere il deficit proteico, la resistenza al paratormone e I disordini di vari sali nel sangue, provocati dal tumore stesso o dalle terapie.
Cause non tumorali sono la pancreatite acuta, l’alcolismo, sepsi, insufficienza epatica o renale, malattia tubercolare delle paratiroidi, terapia con aluni farmaci antiepilettici o con estrogeni.

3.2 Presentazione clinica

Un’abbassamento acuto del calcio nel sangue può condurre a sincope, insufficienza cardiaca e angina.
Altri sintomi sono crampi muscolari, fatica a respirare, torpore e formicolii alle estremità, aritmie cardiache.
L’ipocalcemia cronica porta a formazione di cataratta, pelle secca, fragilità dei capelli e delle unghie e dello smalto dei denti, prurito.

3.3 Prevenzione, trattamento e prognosi

Tutti I pazienti trattati per lungo tempo con bifosfonati devono ricevere in via preventiva calcio e vitamina D per bocca.
I pazienti con sintomi di ipocalcemia acuta devovno essere trattati con calcio per via venosa, fino al ristabilimento dei valori normali. Nelle ipocalcemie croniche si usa il calcio per via orale.
Con un’adeguata terapia, la prognosi è buona, peur con la riserva della prognosi del tumore sottostante.

4. IPONATRIEMIA O DIMINUITA CONCENTRAZIONE DI SODIO

4.1 Incidenza , fattori di rischio e patogenesi

Si chiama iponatriemia un livello di sodio (Na) nel sangue sceso sotto i 130 mEq/L, condizione che, nei malati di cancro, ha una frequenza del 4%.
Molti tumori producono gli ormoni vasopressina (detta anche ormone antidiuretico o adiuretina o AVP o ADH) e aldosterone, che provocano una sindrome nota con la sigla SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), in cui vi sono ritenzione di liquidi (cosicché il sodio è troppo diluito) e perdita di sodio con le urine.
Questa sindrome è tipica del carcinoma del polmone a piccole cellule, ma si riscontra anche nel tumore del pancreas, nei linfomi, nel mesotelioma e nelle neoplasie primitive o metastatiche del cervello.
La carenza di sodio nel sangue può anche essere causata dalla chemioterapia (che dà vomito o che richiede di essere preceduta da una grande assunzione di liquidi) oppure da farmaci come gli oppiacei o gli antidepressivi.
Anche un edema periferico importante o una raccolta di liquido in addome (ascite), sequestrando un certo volume di liquidi dalla circolazione, sono in grado di stimolare l’AVP.
Altre cause di iponatriemia sono la polmonite, la tubercolosi attiva, l’asma, le infezioni del sistema nervoso centrale, l’ipotiroidismo, l’insufficienza surrenalica e I traumi. Inoltre, può essere causata da molti farmaci.

4.2 Segni e sintomi

I sintomi dipendono dalla velocità e dall’entità di diminuzione del sodio. L’iponatriemia si può associare ad aumento del volume di sangue circolante oppure a una sua diminuzione o al mantenimento di un volume normale. Di solito, la diminuzione di sodio nel sangue fa sì che i liquidi fuoriescano dai vasi sanguigni e formino edemi. Se il sodio è diminuito di poco, i sintomi sono affaticabilità, mancanza di appetito, nausea, diarrea, mal di testa, crampi muscolari, difficoltà di concentrazione; quando la ritenzione di liquido riguarda il cervello (edema cerebrale), i sintomi sono di tipo neurologico: cefalea, crisi epilettiche. Se il sodio scende, scende velocemente sotto i 115 mEq/L, si può arrivare a confusione, letargia, convulsioni, coma e anche a un esito letale.

4.3 Diagnosi

I segni che permettono la diagnosi sono per lo più di natura neurologica: consfusione, mancaza di memoria, convulsioni; altri segni sono la secchezza delle mucose, e della pelle, la tachicardia e le anormalità respiratorie.

4.4 Trattamento

Le misure per prevenire l’iponatriemia includono il controllo della diarrea, del vomito e dell’idratazione prima della chemioterapia.
Ai pazienti con diminuzione del volume di sangue circolante, vanno date in vena soluzioni con un lieve eccesso di cloruro di sodio (soluzioni ipertoniche), per trattenere i liquidi nella circolazione sanguigna.
All’inverso, nei pazienti con edema o ritenzione idrica, occorre diminuire i liquidi e il sale. Purtroppo, il paziente ne soffre, perché l’ormone ADH induce sete; può allora essere d’aiuto la demeclociclina, antidoto dell’ormone stesso. Possono essere usati gli antagonisti dei recettori della vasopressina V1a, V1b, V2 (tolvaptan, satavaptan, lixivaptan e conivaptan), che fanno eliminare l’acqua in eccesso ma non il sodio.
La correzione dell’iponatriemia diventa urgente quando il sodio scende sotto 120 o 115 mEq/L: si somministrano flebo con acqua e sale (cloruro di sodio), dette soluzioni ipertoniche, molto lentamente per evitare il rischio di danneggiare il rivestimento dei nervi. Se compaiono sintomi neurologici, alla somministrazione della soluzione salina viene aggiunto il diuretico furesemide per aumentare l’eliminazione di acqua. Se cala anche il magnesio, lo si reintegra per via orale o endovenosa. I sintomi neurologici vanno curati con terapie anti convulsivanti o intubazione e ventilazione assistita per diminuire la pressione intra cranica.

5. IPERNATRIEMIA

5.1 Definizione, frequenza e cause

Si dice iponatriemia la diminuzione del sodio >145 mEq/L. In oncologia, può essere la conseguenza di un’insufficiente assunzione di acqua per la nausea da chemioterapia o per la diminuzione dello stato di coscienza, oppure di un’insufficienza renale oppure di un diabete insipido da tumore encefalico.

5.2 Presentazione clinica e diagnosi

L’ipernatriemia causa disidratazione cellulare. I sintomi non sono specifici e comprendono mancanza di appetito, nausea e vomito e spossatezza; l’aggravamento avviene con alterazione dello stato mentale, tremori, sonnolenza e confusione, fino al coma.
Il paziente può presentare un volume di sangue circolante conservato, diminuito o aumentato.
Il livello di sodio aiuta a fare la diagnosi corretta: tra I 150 e I 170 mEq/L vi è disidratazione.
Test supplementari danno un aiuto per la diagnosi differenziale.

5.3 Prognosi

La mortalità è elevata, specie tra i pazienti anziani e spesso, nei sopravvissuti da una sindrome acuta da eccesso di sodio, restano defici neurologici.

5.4 Trattamento

Il deficit di acqua può essere calcolato con un’apposita formula, ma l’ipernatriemia non dovrebbe essere corretta a tassi di più di 1 mEq per ora, per permettere l’adattamento cellulare, senza il quale si produce edema cerebrale.
I pazienti che hanno sviluppato insufficienza renale hanno necessità di dialisi.

6. SINDROME DA LISI TUMORALE

6.1 Incidenza e fattori di rischio

E’ causata dal rilascio massiccio nel sangue del contenuto delle cellule maligne, per il loro degradamento sia spontaneo sia provocato dalla terapia. E’ caratterizzata dalla triade data da un innalzamento acuto nel sangue di acido urico, potassio e fosfati, associata e aumento dell’azoto e da un abbassamento del calcio: queste anomalie possono essere presenti una alla volta o simultaneamente. Avviene più facilmente in presenza tumori di grosse dimensioni o con molte cellule tumorali e molto sensibili alla chemio o alla radioterapia, come sono la leucemia o i linfomi di alto grado; però, è stata vista anche dopo trattamenti non particolarmente citotossici, come quelli con interferone, tamoxifene, o methotrexate.Aumentano il rischio di svuluppare una TLS anche precedenti condizioni patologiche del paziente.

6.2 Segni e sintomi

La triade clinica è costituita da aritmie, insufficienza renale e convulsioni. L’aumento del potassio nel sangue (iperpotassiemia o iperkaliemia) può causare un’aritmia cardiaca grave e convulsioni. Il fosfato  e l’acido urico in eccesso formano dei cristalli che danneggiano il rene dando insufficienza renale.  La diminuzione del calcio nel sangue (ipocalcemia) può dare crampi muscolari, aritmie e tetania (vedi sopra).

6.3 Trattamento

Dopo l’inizio di una chemioterapica che uccide le cellule del tumore (e specialmente se è un tumore di quelli più implicati), vanno controllati ogni 3-4 giorni i livelli di calcio, fosforo, sodio e potassio, dell’acido urico e della creatinina. Per mantenere l’uricemia < 10 mg/dL, occorre facilitare il flusso urinario con una forte idratazione, che cominci un giorno o due prima della chemioterapia e che continui per tutta la sua durata e dare allopurinolo (eventualmente insieme a furosemide, se il paziente urina troppo poco), se lo schema chemioterapico lo consente. Attualmente, si può ricorrere, in alternativa, al rasburicase, che sembra più attivo dell’allopurinolo. Per far sciogliere i cristalli di acido urico, può essere utile aggiungere un po’ di bicarbonato nella flebo, senza eccedere, altrimenti si fanno cristallizzare nelle urine il fosforo e il calcio, che diminuirà nel sangue.
L’aumento patologico di potassio nel siero, che può accelerare l’insufficienza renale, può essere corretto facendo assumere alimenti che ne contengono poco e aumentando la sua eliminazione con i diuretici. Se il livello del potassio è >7 mEq/L, vanno scelte soluzioni più drastiche, che prevedono la somministrazione di soluzioni di glucosio e insulina, di gluconato di calcio, bicarbonato di sodio o l’uso di resine.

7. IPOGLICEMIA O DIMINUZIONE DEL GLUCOSIO

7.1 Incidenza e fattori di rischio

Una forte diminuzione di zucchero nel sangue (ipoglicemia), <40 mg/dL, specificamente causata dal cancro si vede solo negli insulinomi o in alcuni tumori che rilasciano sostanze simili all’insulina; può, però, esserci un’ipoglicemia causata da eccessivo consumo di glucosio da parte di tumori molto grossi o, infine, dalla soppressione della produzione di glucosio da parte del fegato, nelle fasi terminali di tumori di questo organo. La causa più comune di ipoglicemia sono i farmaci.

7.2 Segni e sintomi

I sintomi legati alla carenza di glucosio sono tremori, palpitazioni, ansietà, sudorazione, fame e formicolii o intorpidimento della cute (parestesie), confusione, calore, debolezza, decadimento mentale. I sintomi sono peggiori al mattino,  dopo il digiuno notturno e migliorano dopo un pasto.

7.3 Diagnosi

Vanno misurati, oltre alla glicemia, anche l’insulinemia e il C peptide per diagnosticare gli insulinomi

7.4 Trattamento

Se non sono sufficienti i pasti frequenti con carboidrati o le infusioni glucosate, possono essere aggiunti cortisonici e glucagone, che stimola la produzione di glucosio da parte del fegato.

8. IPERAMMONIEMIA (AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DELL’AMMONIO)

8.1 Incidenza e fattori di rischio

Il fegato è una delle sedi più comuni di metastasi di tumori del tratto digestivo, del polmone e della mammella. Esami del sangue alterati sono frequentemente causati dalla chemioterapia, ma raramente si arriva all’insufficienza del fegato e a un aumento dell’ammonio nel sangue (iperammoniemia) da farmaci; dopo trapianto di midollo, vi è iperammoniemia (spesso grave) nello 0.5-1% dei pazienti. L’insufficienza epatica si instaura nelle fasi finali della malattia neoplastica, quando è distrutto o sostituito più del 70% del tessuto dell’organo. L’iperammoniemia può conseguire anche a intensa chemioterapia per leucemia e a trapianto di midollo.

8.2 Segni e sintomi

L’iperammoniemia grave è associata a una patologia cerebrale (encefalopatia) con continua sonnolenza, confusione, disorientamento e agitazione e con rapida evoluzione verso le convulsioni e il coma.

8.3 Trattamento

La prognosi dei pazienti con estese metastasi epatiche da tumori solidi è cattiva. L’emodialisi e la terapia di chelazione dell’ammonio possono giovare, ma la mortalità resta alta (70-80%).

9. ACIDOSI LATTICA

9.1 Incidenza e fattori di rischio

L’acidosi lattica è un’alterazione metabolica che mette in pericolo la vita e che è caratterizzata da un diminuito pH arterioso (2 mEq/L). E’ spesso dovuta a cattiva ossigenazione dei tessuti, come avviene nello shock e nella setticemia. L’alcolismo, il diabete, le malattie del fegato o del rene sono condizioni predisponenti, mentre il suo riscontro in pazienti oncologici avviene soprattutto nelle leucemie e nei linfomi rapidamente progressivi.

9.2 Segni e sintomi

Quando l’acidosi diventa marcata, i pazienti respirano frequentemente, hanno pressione molto bassa, battiti cardiaci accelerati (tachicardia), nausea, confusione e progrediscono rapidamente verso lo shock.

9.3 Trattamento

Anche se la terapia può migliorare l’acidosi nel 10% dei pazienti, la prognosi è cattiva.

10. INSUFFICIENZA CORTICOSURRENALE

10.1 Incidenza e fattori di rischio

La distruzione di più del 90% delle ghiandole surrenaliche da parte di metastasi di carcinomi del polmone o della mammella porta all’insufficienza corticosurrenale o morbo di Addison; più frequentemente, l’insufficienza surrenalica è dovuta alla terapia cortisonica.

10.2 Segni e sintomi

Classici sintomi sono la debolezza, la perdita di peso, la perdita di appetito, la nausea e il vomito. Si riscontrano spesso anche una colorazione più scura della cute e delle mucose e un calo della pressione arteriosa quando al cambio di posizione da sdraiati a in piedi. Gli esami del sangue mostrano una diminuzione del sodio e del glucosio e un aumento del potassio e del calcio.
Questo quadro non è raro nei malati di cancro per un’insufficiente produzione di ormoni corticosurrenalici, ma i sintomi possono essere mascherati dall’assunzione di cortisone; si manifestano, allora, solo alla sua interruzione.
Per la diagnosi, quindi, può essere necessario un test particolare, detto “di stimolazione con ACTH”: se esso è positivo, vanno ricercate metastasi surrenaliche con  TC dell’addome.

10.3 Trattamento

L’insufficienza acuta della corteccia surrenale va trattata con la somministrazione di steroidi e con una buona idratazione, mentre il cortisone per via orale rimpiazza gli steroidi fisiologici mancanti per insufficienza cronica del surrene.

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