State of the Art Oncology in EuropeFont: aaa

Leucemie acute

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Che cos’é la malattia e come si cura

Cosa sono le leucemie acute?
Le leucemie sono tumori del sangue che si originano dalla crescita anomala di una cellula staminale (una cellula non ancora matura e con molte potenzialità). Le leucemie acute si classificano, in base al tipo di cellula affetta, in leucemia acuta mieloide e leucemia acuta linfoide.
Quali sono le cause delle leucemie acute?
Le leucemie acute sono malattie dovute a un insieme di fattori predisponenti, individuali e soprattutto ambientali, non del tutto noti.
Sono tumori frequenti?
Le leucemie acute sono da considerarsi tumori rari. In Europa l’incidenza annuale della leucemia mieloide acuta, così come quella della leucemia linfoide acuta, è di 2-4 casi su 100.000 abitanti.
Come si curano?
La terapia standard stelle leucemie acute è la chemioterapia. In casi ritenuti ad alto rischio di ricaduta si rende necessario il trapianto allogenico (da donatore) di midollo osseo.

2. LEUCEMIE ACUTE: COSA SONO, COME SI CONTRAGGONO, COME VENGONO DIAGNOSTICATE

2.1 Cosa sono le leucemie acute

2.1.1 Informazioni generali

Le leucemie acute sono tumori delle cellule del sangue, caratterizzati da una crescita e differenziazione alterata di una singola cellula staminale. La cellula diventa tumorale perché perde i meccanismi complessi che ne regolano la crescita e la differenziazione e acquisisce una serie di alterazioni cromosomiche e molecolari. L’organismo produce in abbondanza queste cellule non funzionali lasciando poco spazio a quelle normali e il mancato equilibrio produce i sintomi della leucemia (anemia, emorragie, infezioni). A seconda del tipo di cellula affetta si distinguono le leucemie acute mieloidi che sono più frequenti nell’adulto e le leucemie acute linfoidi, più comuni nel bambino ma possibili anche nell’adulto.

2.1.2 Che cos’é il midollo osseo

Il midollo osseo, contenuto in sterno, bacino, coste, vertebre e cranio, è il principale organo deputato alla produzione delle cellule del sangue. Dal midollo originano le cellule staminali che daranno origine alle cellule mature del sangue: iglobuli rossi, che hanno la funzione di trasportare l’ossigeno, le piastrine cheimpediscono le emorragie quando un vaso sanguigno viene lesionato e i globuli bianchi che hanno una funzione protettiva contro le infezioni.

2.1.3 La dimensione del fenomeno

Quante persone si ammalano di leucemia acuta?
La leucemia acuta mieloide (LAM) rappresenta il 30% di tutte le leucemie dell’adulto,con un’incidenza annuale in Europa pari a 2-4 casi su 100.000 abitanti. Può presentarsi a qualsiasi età ma la sua frequenza tende ad aumentare con il passare degli anni (13 casi su 100.000 abitanti nella popolazione con più di 65 anni). E’ definita “secondaria” quando si manifesta in pazienti esposti a sostante chimiche cancerogene, sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia per un altro tumore o quando è l’evoluzione di un’altra patologia del sangue nota come sindrome mielodisplastica. La leucemia acuta linfoide (LAL) rappresenta l’80% delle leucemie dei bambini e nei giovani sotto i 15 anni e il 20% delle leucemie dell’adulto; i due terzi dei casi interessano bambini con età compresa tra due e sei anni. Rappresenta circa il 15% delle leucemie dell’adulto ed è più frequente nei maschi.
Esistono differenze nei due sessi?
La leucemia mieloide acuta è più frequente nel sesso maschile, ma non esistono differenze nella sopravvivenza tra i due sessi. La leucemia linfoblastica acuta è più frequente nel sesso maschile (rapporto maschio/femmina di 0,9 per le donne). In Europa l’incidenza annua è 1,3 casi ogni 100.000 maschi e 0,9 per le femmine. Nel periodo 1990-1994 la sopravvivenza a 5 anni è stata lievemente superiore negli uomini rispetto alle donne (25% nei maschi rispetto al 23% nelle donne).

2.2 I fattori di rischio

E’ nota da tempo l’esistenza di fattori di rischio predisponenti:

  • agenti fisici: radiazioni ionizzanti (impianti nucleari, procedure mediche)
  • agenti chimici: diverse sostanzecome il benzene, il butadiene, l’ossido di etilene, i chemioterapici utilizzati nel trattamento di altri tumori
  • esposizione a campi elettromagnetici di forte intensità (argomento dibattuto)
  • condizioni genetiche: sindrome di Down, S. di Bloom, S. di Klinefelter, neurofibromatosi, ecc.
  • industrie e occupazioni: calzaturifici, raffinerie di petrolio, fabbriche di lavorazione della gomma, benzinai.

2.3 Come si manifesta la leucemia acuta

La sintomatologia delle leucemie acute è legata al fatto che le cellule tumorali (dette blasti) si accumulano in modo abnorme nel midollo osseo determinando una soppressione della crescita e differenziazione delle normali cellule emopoietiche, cioé che producono sangue, (insufficienza midollare). Ciò comporta una riduzione della produzione dei globuli rossi con conseguente anemia, dei granulociti (neutropenia) con conseguenti infezioni e delle piastrine (piastrinopenia) con conseguenti emorragie. Nel caso di febbre persistente o di infezione che non si risolve con i comuni antibiotici, di eccessiva stanchezza e pallore cutaneo o di sanguinamenti non provocati, è consigliabile recarsi dal proprio medico curante. Altri sintomi includono: sudorazione eccessiva, ingrandimento di un linfonodo, di fegato e milza, gengive ipertrofiche o facilmente sanguinanti e dolori ossei. In alcuni tipi di leucemia acuta le cellule tumorali si possono accumulare anche nel sistema nervoso centrale producendo vomito, cefalea e confusione.

2.4 La diagnosi

2.4.1 Cosa sono l’aspirato midollare ed il fenotipo?

La diagnosi di leucemia acuta si effettua di solito in seguito alla comparsa di uno o più sintomi (è raro che il riscontro sia occasionale). Due esami, l’asportato midollare e la caratterizzazione immunologica permettono di identificare il tipo di leucemia e anche il tipo di strategia terapeutica da adottare. In alcuni casi l’analisi morfologica (cioè l’osservazione al microscopio) dei globuli bianchi, il cui numero può essere superiore o inferiore alla norma, consente di indirizzare la diagnosi verso uno dei due tipi di leucemia acuta, ma per avere la conferma è necessario ricorrere all’aspirato midollare. Si tratta di un prelievo di midollo osseo (agoaspirato) che può essere eseguito sullo sterno o sulle ossa del bacino o, in alcuni casi (agoaspirato povero di cellule) su un frustolo (frammento) di osso. L’analisi microscopica del midollo consente di individuare la presenza di una infiltrazione di cellule leucemiche (blasti) che sono caratterizzati in laboratori specializzati attraverso un’indagine chiamata immunofenotipo.

2.4.2 Cosa sono l’analisi citogenetica e la biologia molecolare?

La citogenetica e la biologia molecolare sono analisi genetiche specialistiche eseguite sulle cellule leucemiche con lo scopo di individuare la presenza di eventuali alterazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi. Sulla base di queste informazioni è possibile definire un rischio biologico della malattia (alto, intermedio o basso) che può essere sfruttato per costruire protocolli terapeutici diversificati, riservando i trattamenti più aggressivi ai casi ritenuti ad alto rischio.

2.4.3 Cosa è la puntura lombare (rachicentesi)?

La puntura lombare o rachicentesi è un’indagine che permette, attraverso un sottile ago inserito tra la quarta e quinta vertebra lombare, di prelevare un liquido presente tra i foglietti (meningi) che avvolgono il cervello. L’analisi del liquor consente di individuare l’eventuale presenza di cellule leucemiche nel cervello e quindi di dimostrare l’interessamento del sistema nervoso centrale che è più frequentenella leucemia linfoblastica. Durante l’esame è anche possibile somministrare farmaci chemioterapici direttamente nel liquor (rachicentesi medicata) per prevenire o trattare un interessamento di tale sede.

2.4.4 A quali esami deve essere sottoposto un paziente con leucemia acuta?

Quando viene diagnosticata una leucemia acuta è necessario eseguire, oltre all’ aspirato midollare e all’eventuale rachicentesi, una serie di altri accertamenti:

  • raccolta di informazioni su eventuali patologie concomitanti, presenza di fattori di rischio occupazionali, allergie note;
  • esame obiettivo: visita completa;
  • esami della funzionalità renale ed epatica, della glicemia e del gruppo sanguigno;
  • elettrocardiogramma (ECG) e radiografia del torace per escludere aritmie cardiache e infezioni polmonari;
  • sierologia virale (HBsAg, HCV, HIV, CMV, VZV) importante soprattutto per identificare i pazienti con epatite.

3. COME SI CURANO LE LEUCEMIE ACUTE

3.1 Informazioni generali

Il trattamento delle leucemie acute si basa essenzialmente su tre cardini:

  • terapia di supporto
  • chemioterapia (terapia con farmaci antitumorali) di induzione della remissione
  • terapia di consolidamento (chemioterapia, autotrapianto di cellule staminali emopoietiche allotrapianto di midollo osseo).La cura di una leucemia acuta richiede l’ospedalizzazione del paziente; nel corso del trattamento potranno esserci cicli chemioterapici somministrabili in regime di Day-Hospital che consentono al malato di rimanere a casa.

3.2 Terapia di supporto

La terapia di supporto ha la funzione di ridurre il rischio di complicanze potenzialmente mortali conseguenti alla malattia e comprende:

  • adeguata idratazione e somministrazione di allopurinolo: i liquidi endovena associati all’allopurinolo (farmaco che riduce l’acido urico) prevengono le complicanze metaboliche dovute alla rapida distruzione delle cellule leucemiche, quali l’insufficienza renale acuta, l’incremento del potassio e la riduzione della calcemia con possibili aritmie cardiache;
  • trasfusioni di globuli rossi: per prevenire le complicanze legate a una ossigenazione inadeguata del sangue;
  • trasfusioni di piastrine: per ridurre i rischi di emorragie potenzialmente letali.
  • prevenzione delle infezioni: per prevenire le infezioni dovute alla riduzione delle difese immunitarie è necessario:- isolamento del malato e attuazione di provvedimenti igienici (disinfezione routinaria del cavo orale e degli orifizi);- somministrazione preventiva di antibiotici e antimicotici;-dopo la chemioterapia, somministrazione sottocute del fattore di crescita granulocitario che riduce il tempo della neutropenia.

3.3 Chemioterapia di induzione

La chemioterapia di induzione consiste nella somministrazione di un ciclo di chemioterapia allo scopo di ridurre al minimo l’infiltrazione leucemica, consentendo alle cellule sane di ripopolare il midollo ottenendo una remissione completa (ottenuta in circa il 70-80% dei casi). Un ulteriore ciclo chemioterapico (ciclo di salvataggio) è richiesto per chi non risponde al primo trattamento.

3.3.1 Come funziona la chemioterapia?

I chemioterapici agiscono bloccando il normale ciclo cellulare e inducendo la morte cellulare; possono essere utilizzati singolarmente o, più spesso, in combinazione.

3.3.2 Come si somministra la chemioterapia?

I farmaci chemioterapici esistono in diverse formulazioni: orale, endovena (la più utilizzata nelle leucemie acute)e intramuscolo. All’esordio della malattia, viene inserito un piccolo tubicino nella vena succlavia (situata alla base del collo), che consente di somministrare i farmaci ed eseguire i prelievi di sangue. Il dispositivo può essere gestito a domicilio e viene rimosso solo al termine del programma terapeutico.

3.3.3 Quali effetti collaterali può dare la chemioterapia?

Gli effetti collaterali della chemioterapia sono legati al fatto che questi farmaci agiscono anche sulle cellule sane, danneggiandole in modo serio ma reversibile.
I più frequenti sono:

  • nausea e vomito: legati all’azione dei chemioterapici a livello dell’area cerebrale che controlla il vomito. I farmaci per controllarli si chiamano antiemetici.
  • stipsi (stitichezza): dovuta alla riduzione della motilità intestinale per interferenza con il plesso nervoso che innerva l’intestino. Esistono farmaci chiamati procinetici che aiutanoa ripristinare la funzionalità intestinale;
  • diarrea: dovuta all’infiammazione della mucosa intestinale (mucosite). Tale sintomo può essere controllato con l’utilizzo di farmaci antidiarroici;
  • alopecia (perdita dei capelli): si tratta di una perdita momentanea che viene recuperata al termine del trattamento. Durante la chemioterapia è consigliabile, per questioni igieniche, il taglio dei capelli.

3.4 Terapia di consolidamento

La terapia di consolidamento ha la funzione di ridurre al minimo il rischio di ricaduta della malattia. Esistono diversi protocolli che prevedono regimi di consolidamento differenti e all’interno di ciascuno l’approccio terapeutico può essere diversificato a seconda del rischio biologico/clinico della malattia. Questo significa che terapie più aggressive, come l’autotrapianto e il trapianto allogenico, vengono riservate ai casi che hanno un rischio di ricaduta maggiore.

3.4.1 Chemioterapia

La chemioterapia di consolidamento, una fase che dura in media sei mesi, utilizza schemi terapeutici con gli stessi farmaci utilizzati in induzione ma a dosaggi più elevati e/o con farmaci diversi. Alcuni protocolli prevedono una fase successiva di “mantenimento” in cui si utilizzano chemioterapici a basse dosi (spesso somministrati per bocca) che può durare 1-2 anni ed è effettuata in regime ambulatoriale o di Day-Hospital.

3.4.2 Autotrapianto di cellule staminali emopoietiche

Alcuni protocolli includono nella terapia di consolidamento l’autotrapianto di cellule staminali emopoietiche (che daranno origine a cellule del sangue) cioè la reinfusione, dopo terapia, delle proprie cellule staminali raccolte in precedenza. Le cellule staminali consentono un rapido recupero della funzione midollare e la somministrazione di dosi molto elevate di chemioterapia e in alcuni casi l’irradiazione corporea totale. La radioterapia così eseguita ha, come la chemioterapia, la funzione di eliminare tutto il midollo e di conseguenza anche eventuali cellule leucemiche residue. La raccolta delle cellule staminali può essere effettuata in due modi:

  • espianto di midollo osseo (utilizzato soprattutto in passato): al paziente, attraverso ripetute aspirazioni a livello delle ossa del bacino, viene prelevato il midollo osseo. Questa metodica richiede l’anestesia generale e viene effettuata in sala operatoria.
  • prelievo di cellule staminali emopoietiche da sangue periferico (aferesi): con una procedura che facilita l’immissione nelcircolo sanguigno delle cellule staminali dopo la chemioterapia (ciclo di mobilizzazione) è possibile nella maggior parte dei casi raccoglierne un numero adeguato con una specifica apparecchiatura.
3.4.3 Trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali emopoietiche periferiche

Il trapianto allogenico midollare consente la completa sostituzione del midollo del paziente con quello del donatore.
E’possibile trapiantare:

  • midollo osseo: attraverso l’espianto di midollo osseo (vedi descrizione paragrafo precedente);
  • cellule staminali emopoietiche da sangue periferico
  • cellule staminali da cordone ombelicale: esistono banche in cui sono raccolti i cordoni ombelicali che vengono donati al momento del parto. Ogni cordone ombelicale contiene una quota piuttosto esigua di cellule staminali che possono però essere sufficienti per supportare un trapianto in un bambino o in un adulto con un basso peso corporeo. Attualmente si stanno mettendo a punto metodiche in grado di espanderele cellule in laboratorio in modo da averne a disposizione un quantitativo superiore. Il donatore può essere un familiare consanguineo (fratello o sorella: probabilità di compatibilità del 25%) o un donatore volontario sano. Nel mondo esiste un Registro dei donatori volontari (IBMDR: International Bone Marrow Donor Register) a cui è possibile rivolgersi quando un paziente non ha un donatore in famiglia.Prima dell’infusione delle cellule emopoietiche, il paziente deve essere sottoposto a un regime chemio-radioterapico (regime di condizionamento) che ha la funzione di eliminare il proprio midollo in modo da garantire l’attecchimento di quello nuovo e di eradicare eventuali cellule tumoraliresidue. Il meccanismo d’azione del trapianto allogenico è di tipo immunitario: i linfociti (un gruppodi globuli bianchi) del donatore hanno la capacità di riconoscere come estranee le cellule leucemiche e di causarne la morte. Nei primi tre mesi questi linfociti possono però riconoscere come estranei alcuni organi del paziente come la cute, l’intestino ed il fegato (e successivamente anche le mucose, il fegatoe i polmoni. Per ridurre l’incidenza e la gravità di queste reazioni immunitariesi somministrano preventivamente farmaci immunosoppressivi (ciclosporina, metotrexate, siero antilinfocitario).
3.4.3.1 Quali sono i benefici del trapianto allogenico rispetto alla chemioterapia?

Nei casi di leucemia acuta considerati ad alto rischio il trapianto allogenico di midollo osseo consente, attraverso la completa sostituzione del midollo del paziente di ridurre notevolmente il rischio di ricaduta.

3.4.3.2 Quali sono le possibili complicanze del trapianto allogenico?

Oltre alla citata grave reazione immune, sinteticamente nota come effetto GVH, sono possibili anche le seguenti complicanze:

  • rigetto: il midollo del donatore non riesce a sostituire il midollo del paziente. L’incidenza di questa complicanza è molto bassa e dipende dal grado di compatibilità, minore è la compatibilità maggiore è il rischio di rigetto
  • infezioni: sono la causa più frequente di mortalità post-trapianto. Nel primo periodo il rischio è correlato alla neutropenia (mancanza dei leucociti neutrofili) e quindi le infezioni sono per lo più batteriche. Generalmente nei primi quattro mesi permane una condizione di immunodeficienza che espone maggiormente alle infezioni di origine fungina e virale (in particolar modo da citomegalovirus CMV)
  • sindrome ostruttiva sinusoidale (SOS): si manifesta subitodopo il trapianto ed è dovuta alla terapia di condizionamento. E’ causata dalla deposizione di fattori della coagulazione nelle piccole vene del fegato con conseguente necrosi epatica, è associata a mortalità elevata.

4. PROGNOSI DELLE LEUCEMIE ACUTE

4.1 Informazioni generali

Il termine prognosi indica la possibilità di prevedere l’andamento di una malattia. Per riuscire a definire la prognosi di una leucemia acuta sono stati eseguiti e sono attualmente in corso diversi studi, per identificare i fattori legati a un andamento migliore o peggiore della malattia.

4.2 Quali sono i principali fattori prognostici

E’ possibile identificare due grossi gruppi di fattori prognostici, clinici e biologici.
FATTORI CLINICI:

  • età: i pazienti più giovani hanno migliori risultati rispetto ai più anziani;
  • cellule leucemiche circolanti: maggiore è il loro numero minori sono i risultati che si possono ottenere;
  • leucemia secondaria: le leucemie secondarie ad altri trattamenti o pregressa mielodisplasia hanno una prognosi peggiore;
  • tempo alla remissione: i pazienti che raggiungono la remissione dopo il primo ciclo d’induzione hanno una prognosi migliore rispetto a coloro che necessitano di un secondo ciclo (ciclo di salvataggio).FATTORI BIOLOGICI:
  • analisi citogenetica e biologia molecolare: esistono anomalie geneticheche influiscono positivamente, altre negativamente sulla prognosi;
  • immunofenotipo: la presenza o l’assenza di alcune proteine sulle cellule leucemiche sono legate a una prognosi diversa;
  • morfologia: in base alle caratteristiche strutturali della cellula leucemica si possono distinguere alcuni sottogruppi legati a una prognosi peggiore;
  • farmacoresistenza: esistono meccanismi messi in atto dalla cellula leucemica per sfuggire all’azione dei chemioterapici (meccanismi di farmacoresistenza) e che comportano un rischio aumentato di mancatarisposta ai farmaci e di ricaduta;
  • malattia minima residua: esistono tecniche di biologia molecolare che consentono (soprattutto per la leucemia acuta linfoblastica) di valutare la presenza di residui di malattia non visibili al microscopio. Un paziente che al termine del suo programma terapeutico presenta un test positivo avrà un rischio aumentato di ricaduta e necessiterà, di un ulteriore trattamento.

4.3 La prognosi

La combinazione di questi fattori prognostici porta a dati di sopravvivenza a cinque anni (guarigione) estremamente variabili:

  • giovani con meno di 20 anni e leucemia acuta a rischio standard/basso: sopravvivenza del 70-80%;
  • adulti (fino a 55 anni) con leucemia acuta a rischio standard/basso: sopravvivenza 50-60%:
  • adulti (fino a 55 anni) con leucemia acuta ad alto rischio: sopravvivenza massima del 25% con chemioterapia/autotrapianto, meglio (circa 50%) con allotrapianto di midollo osseo;
  • adulti oltre i 55 anni e anziani oltre i 65: sopravvivenza variabile dal 35% al 10%, a seconda dell?età, della classe di rischio e delle possibilità terapeutiche disponibili.

5. COSA FARE DOPO IL TRATTAMENTO

5.1 Il follow-up

Il termine follow-up significa controllo. Un paziente che ha terminato il proprio programma terapeutico per una leucemia acuta necessita di controlli periodici per due motivi: scoprire precocemente un’eventuale ricaduta eindividuare le complicanze tardive dovuteal trattamento.
Alla fine della terapia i controlli, che comprendono l’esame obiettivo del paziente e l’emocromo, verranno programmati ogni due o tre mesi nel primo anno e successivamente con intervalli sempre maggiori. Non c’è indicazione all’esecuzione periodica del mieloaspirato eccetto per i protocolli in cui è previsto lo studio della malattia minima residua o vi sia il sospetto di una ricaduta.

INDICE

Appelbaum FR, Fisher LD, Thomas ED. Chemotherapy v marrow transplantation for adults with acute nonlymphocytic leukemia: a five-year follow-up. Blood 1988; 72: 179-184 [Medline]

Bassan R, Lerede T, Barbui T. Strategies for the treatment of recurrent acute lymphoblastic leukemia in adults. Haematologica 1996a; 81: 20-36. [Medline]

Bassan R. Randomized clinical trials in adult acute lymphoblastic leukemia: which is the question? Haematologica 1998; 83: 193-196. [Medline]

Bertz H, Potthoff K, Finke J. Allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors in older patients with myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 1480-1484 [Medline]

Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM, Hann IM, Rees JK, Gray RG, et al. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. UK Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties. Lancet 1998; 351: 700-708 [Medline]

Burnett AK, Kell J. High dose cytarabine or transplantation for consolidation of younger patients with acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol 2000; 12: 110-115 [Medline]

Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH, Stevens RF, Hann IM, Rees JH, et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol 2002b; 118: 385-400 [Medline]

Burnett AK. Treatment of acute myeloid leukaemia in younger patients. Best Practice & Research Clinical Haem 2001; 14(1): 95-118. [Medline]

Downing JR. The AML1-ETO chimaeric transcription factor in acute myeloid leukaemia: biology and clinical significance. Br J Haematol 1999; 106: 296-308 [Medline]

Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M, Estrov Z. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 91: 3995-4019. [Medline]

Ferrant A, Labopin M, Frassoni F, Prentice HG, Cahn JY, Blaise D, et al. Karyotype in acute myeloblastic leukemia: prognostic significance for bone marrow transplantation in first remission: a European Group for Blood and Marrow Transplantation study. Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood 1997; 90: 2931-2938 [Medline]

Finiewicz KJ, Larson RA. Dose-intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1999; 26: 6-20. [Medline]

Forman SJ. The role of allogeneic bone marrow transplantation in the treatment of high-risk acute lymphocytic leukemia in adults. Leukemia 1997; 11 Suppl 4:S18-9.: S18-S19. [Medline]

Gokbuget N, Hoelzer D. Meningeosis leukaemica in adult acute lymphoblastic leukaemia. J Neurooncol 1998; 38: 167-180. [Medline]

Harousseau JL, Cahn JY, Pignon B, Witz F, Milpied N, Delain M, et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. The Groupe Ouest Est Leucemies Aigues Myeloblastiques (GOELAM). Blood 1997; 90: 2978-2986 [Medline]

Hoelzer D, Gokbuget N. New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adults: where do we go? Semin Oncol 2000 Oct ;27 (5 ):540 -59 2000; 27: 540-559. [Medline]

Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, Harrison G, Langabeer SE, Belton AA, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 2001; 98: 1752-1759 [Medline]

Linker CA. Risk-adapted treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Leukemia 1997; 11 Suppl 4:S24-7.: S24-S27. [Medline]

Lowenberg B, Downing JR, Burnett AK. Acute myeloid leukaemia. New Eng J Med 1999; 341(14): 1051-1062. [Medline]

Martin TG, Linker CA. Autologous stem cell transplantation for acute lymphocytic leukemia in adults. Hematol Oncol Clin North Am 2001b; 15: 121-143 [Medline]

Messner HA. Long-term outcome of allogeneic transplants in acute myeloid leukemia. Leukemia 2002; 16: 751-752 [Medline]

Pui CH, Campana D. New definition of remission in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14: 783-785. [Medline]

Radich J, Thomson B. Advances in the detection of minimal residual disease. Curr Opin Hematol 1997; 4: 242-247. [Medline]

Rohatiner AZ, Lister TA. Acute myelogenous leukaemia in adults. In: Henderson ES, Lister TA, Greaves MF editors. Leukaemia. 7th edition. Philadelphia: WB Saunders; 2002. p 485-518. [Medline]

Schoch C, Haferlach T. Cytogenetics in acute myeloid leukaemia. Curr Oncol Rep 2002; 4: 390-397. [Medline]

Warrell RP, de The H, Wang ZY, Degos L. Acute promyelocytic leukaemia. New Engl J Med 1993; 329(3): 177-187. [Medline]

Webb DK. Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 1999; 106: 851-859 [Medline]

Wetzler M. Cytogenetics in adult acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 1237-1249. [Medline]

Dr.ssa Tamara Intermesoli (Author)
Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: t.intermesoli@virgilio.it