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Linfoma di Hodgkin

1. INFORMAZIONI GENERALI

Il linfoma di Hodgkin è un tumore maligno del sistema linfatico. Il sistema linfatico è costituito da organi diversi, che sono il midollo osseo, il timo, le tonsille, la milza e i linfonodi, collegati tra loro da piccoli vasi detti vasi linfatici, che sono presenti in tutto il corpo e attraverso cui scorre la linfa. I linfociti sono prodotti nel midollo osseo e scorrono attraverso la linfa e il sangue per raggiungere gli altri organi del sistema linfatico, in particolare i linfonodi. I linfonodi sono piccole strutture di dimensione compresa tra i 5 e i 10 mm, diffusi in tutto il corpo, sia in sede superficiale (collo, ascelle, inguine) che in prossimità degli organi interni; essi possono aumentare di dimensioni sia per fenomeni infettivi/infiammatori che per un tumore primitivo o metastatico.
Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia dei linfociti B che si manifesta perlopiù con linfoadenomegalie, ossia aumento delle dimensioni dei linfonodi. Colpisce ogni anno 3 ogni 100.000 abitanti e rappresenta il 20% di tutti i linfomi. L’ età più frequentemente interessata dalla malattia è quella compresa tra i 15 e 35 anni, ma c’è un secondo picco di incidenza dopo i 50 anni. L’incidenza è maggiore negli uomini che nelle donne secondo un rapporto di 1,5:1.

1.1 Cosa causa il linfoma di Hodgkin

L’eziologia del linfoma di Hodgkin è sconosciuta. Alcuni fattori possono contribuire allo sviluppo della malattia, in particolare l’infezione da virus di Epstein Barr (EBV) e la depressione del sistema immunitario, che si osserva ad esempio nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo o nei soggetti HIV-positivi. Sebbene non esista una chiara familiarità nello sviluppo del linfoma, si osserva una certa concordanza nei gemelli monozigoti.

2. PRESENTAZIONE CLINICA

Il linfoma di Hodgkin si presenta generalmente con una tumefazione indolente di un linfonodo superficiale, più frequentemente al collo (stazioni laterocervicali o sovraclaveari), ma anche alle ascelle o all’inguine. In altri casi, il quadro clinico è dominato dai cosiddetti sintomi sistemici o sintomi B: una febbre prolungata di origine sconosciuta, sudorazioni profuse soprattutto durante la notte, dimagrimento (definito come perdita di almeno il 10% del peso corporeo in 6 mesi).
I sintomi sono comunque notevolmente influenzati dalla localizzazione della malattia. La presenza di linfonodi ingrossati a livello del mediastino (=spazio toracico compreso tra i due polmoni) può causare tosse persistente e dispnea (ossia mancanza di respiro non correlata a sforzo).
Linfonodi ingranditi in sede addominale possono determinare dolore, senso di ingombro, tumefazione palpabile. Se le cellule di linfoma invadono il midollo osseo, si possono avere anemia, tendenza alle emorragie per ridotto numero di piastrine, aumentato rischio di infezione per alterazione della funzione dei globuli bianchi.
Il linfoma di Hodgkin può manifestarsi, seppur raramente, in altri organi, al di fuori del sistema linfatico; queste forme vengono definite extranodali. Fra le forme extranodali più frequenti ci sono quella polmonare, ossea ed epatica; essendo le localizzazioni cutanee, cerebrali e viscerali di eccezionale rarità.

Un sintomo non bene spiegato che si nota in alcuni pazienti con linfoma di Hodgkin (e che non è elencato tra quelli della categoria B dei linfomi perché non peggiora la prognosi) è il prurito diffuso, indipendente dalla presenza o assenza di localizzazioni cutanee di malattia. Esso, di solito, scompare dopo una terapia efficace.

2.1 Come si diffonde la malattia

Il linfoma di Hodgkin ha partenza unifocale (=da un’unica sede linfonodale) e procede, lungo i vasi linfatici, interessando aree linfonodali contigue. Si possono avere anche localizzazioni a distanza, causate da una disseminazione della malattia per via ematica, cioè attraverso il circolo.

3. DIAGNOSI

3.1 La diagnosi differenziale

Il linfoma di Hodgkin si pone in diagnosi differenziale con le patologie infettive, altri tumori e le patologie autoimmuni. Un singolo linfonodo di dimensioni aumentate va distinto dall’adenopatia satellite di infezioni acute, per esempio del cavo orofaringeo o, più raramente, dall’adenopatia legata ad infezioni croniche (tubercolosi, lue, toxoplasmosi), e dalla malattia da graffio di gatto.
Anche le metastasi linfonodali di neoplasie solide possono essere costituite da tumefazione linfonodale unica, di consistenza dura, aderente ai piani sottostanti ed alla cute (i linfonodi sovraclaveari possono essere sede ad esempio di metastasi di neoplasie mammarie, polmonari o gastriche).
Le adenopatie multiple da linfoma di Hodgkin vanno differenziate dalla sarcoidosi (frequente e tipico il reperto radiologico di adenopatia ilare bilaterale), dalle adeniti infettive croniche, più raramente dalle adeniti in corso di brucellosi, mononucleosi infettiva ed altre affezioni virali.
Solo l’accertamento istologico consente di porre una diagnosi corretta; successivamente si deve procedere alla stadiazione.

3.2 Diagnosi e classificazione istologica

La diagnosi della malattia richiede l’asportazione di un linfonodo, su cui viene eseguito l’esame istologico. L’elemento neoplastico caratteristico, che consente di distinguerlo dai linfomi non Hodgkin, è la presenza della cellula di Reed-Sternberg.
Il linfoma di Hodgkin si distingue in una forma classica e in una forma a predominanza linfocitaria. La forma classica è a sua volta suddivisa in quattro sottoclassi:
1) ricco in linfociti;
2) sclerosi nodulare;
3) cellularità mista;
4) deplezione linfocitaria.

4. STADIAZIONE

Una volta eseguita l’asportazione del linfonodo e posta la diagnosi di linfoma di Hodgkin, si deve procedere alle indagini di stadiazione. Questo è molto importante perché lo stadio di malattia influenza sia la prognosi che il tipo e la durata del trattamento da intraprendere.
Gli esami da eseguire sono i seguenti:
– Esami ematochimici completi: emocromo completo, funzionalità renale ed epatica, latticodeidrogensi, VES e beta-2-microglobulina (che spesso risultano elevate in questi pazienti), marcatori per i virus dell’epatite
– Biopsia del midollo osseo ed aspirato di sangue midollare: questa procedura viene eseguita attraverso un prelievo di un frustolo d’osso dalla spina iliaca supero-posteriore del bacino, in anestesia locale
– Tomografia assiale computerizzata (TAC) di torace, addome e pelvi: la TAC è un indagine “morfologica”, che consente di “fotografare” con alta precisione i distretti corporei attraverso acquisizioni d’immagine che consentono di ricostruire al computer le caratteristiche di struttura e le dimensioni di ciascun organo. L’impiego del mezzo di contrasto iodato consente di ottenere delle informazioni più precise. L’esame è di breve durata (circa 15 minuti), non è invasivo e prevede l’utilizzo di una quantità di radiazioni modesta.

– Risonanza magnetica nucleare (RMN): a differenza della TAC, non impiega radiazioni ma gli effetti di un campo magnetico. Anche in questo caso si impiega spesso un mezzo di contrasto definito paramagnetico.

– Tomografia ad emissione di positroni (PET): la PET è un’indagine di medicina nucleare utile per stabilire la diffusione del linfoma; prevede l’impiego di un tracciante che è uno zucchero radioattivo, che si accumula più intensamente nel tessuto neoplastico rispetto ai tessuti sani

Il linfoma di Hodgkin viene quindi stadiato secondo il sistema di stadiazione di Ann Arbor, che è il seguente:

Stadio I: : coinvolgimento di una singola regione linfonodale (I) o di una sede singola extranodale (IE)

Stadio II: coinvolgimento di due o più regioni linfonodali dalla stessa parte del diaframma (II) o coinvolgimento localizzato di una sede extralinfatica (IIE)

Stadio III: coinvolgimento di regioni linfonodali da entrambe le parti del diaframma (III) o coinvolgimento localizzato di una sede extralinfatica (IIIE) o della milza (IIIE) o entrambe (IIIES)

Stadio IV: coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi extralinfatici con o senza coinvolgimento nodale. Anche il coinvolgimento di fegato o midollo osseo è considerato IV stadio.

I pazienti vengono poi suddivisi in due sottogruppi in base alla presenza (B) o alla assenza (A) di sintomi sistemici. La presenza di una massa bulky, ovvero una lesione di diametro massimo maggiore o uguale a 10 cm, viene indicato con la lettera “X” .

5. TERAPIA E PROGNOSI

Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia che può essere guarita nella maggior parte dei casi con il trattamento chemioterapico seguito dalla radioterapia. Il tipo di trattamento viene definito tenendo conto dello stadio della malattia, della sua localizzazione, delle condizioni generali del paziente (età, eventuali altre malattie). Gli attuali programmi terapeutici consentono di ottenere la guarigione nel 70-80% dei pazienti affetti da malattia di Hodgkin.
1) Terapia degli stadi iniziali
Nei pazienti in stadio iniziale senza sintomi sistemici (IA, IIA), il trattamento è rappresentato da 4 cicli di chemioterapia, seguita da irradiazione limitata alle sedi iniziali di malattia (cosiddetta radioterapia “involved field”). Attualmente, lo schema più adottato universalmente è l’ABVD: Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina. L’ABVD ha sostituito lo schema MOPP (Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisone), gravato da maggiori effetti collaterali a lungo termine (in particolare, aumentato rischio di secondi tumori e infertilità). Tuttavia la MOPP resta una valida alternativa terapeutica nei pazienti con cardiopatia pre-esistente che non possono ricevere l’adriamicina, o nei pazienti recidivati (vedere in seguito).
2) Terapia degli stadi intermedi e avanzati
Il trattamento standard degli stadi intermedio e avanzato del linfoma di Hodgkin consiste nella chemioterapia con ABVD per 6-8 cicli. La chemioterapia viene seguita da radioterapia in caso di presenza di malattia “bulky” alla diagnosi e in caso di sedi residue di malattia al termine della chemioterapia.
Se la tendenza attuale è quella di considerare l’ABVD come schema di riferimento, si stanno sempre più diffondendo regimi di chemioterapia alternante, con somministrazione settimanale di farmaci a diverso spettro di tossicità, come lo schema proposto dal gruppo californiano di Stanford (Stanford V: 12 settimane di trattamento chemioterapico seguito da radioterapia sulle sedi di malattia iniziale = 5 cm) o quello proposto dal gruppo tedesco (BEACOPP e BEACOPP-escalated: bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisone e dacarbazina).

3) Terapia delle recidive

Nella maggior parte dei casi, il trattamento di prima linea porta alla guarigione definitiva del tumore; purtroppo in alcuni casi il linfoma potrebbe ripresentarsi (“recidiva”) o addirittura non rispondere al trattamento di prima linea (“malattia refrattaria”). Anche se questo dovesse verificarsi, sarebbe comunque possibile curare nuovamente la malattia e in molti casi anche guarirla.

Nei pazienti con meno di 60 anni e in buone condizioni generali si ricorre ad una nuova chemioterapia definita di “salvataggio” per indurre una riduzione della massa tumorale; essa prevede l’impiego di farmaci non utilizzati nel trattamento di prima linea. Dopo la prima fase, si passa alla chemioterapia ad alte dosi: vengono somministrati farmaci a dosaggi elevati, seguiti dall’impiego di fattori di crescita che stimolano la produzione di cellule staminali e la loro liberazione in circolo, e quindi si procede ad una raccolta da sangue periferico di queste cellule staminali, che vengono chiamate “autologhe” poiché appartengono allo stesso paziente. L’ultima fase di questo trattamento è il trapianto autologo: vengono somministrati chemioterapici a dose molto elevata così da eliminare il midollo osseo, dopodiché vengono reinfuse le cellule staminali periferiche raccolte precedentemente.

Per i pazienti non candidabili a un trattamento ad alte dosi, si utilizzano schemi di chemioterapia convenzionale (ad esempio la MOPP) con risultati incoraggianti. Anche in questo caso quindi si impiegano farmaci non utilizzati in prima linea.

5.1 Tossicità iatrogena

La tossicità legata al trattamento si distingue tra una tossicità acuta ed una tossicità tardiva.
Gli effetti collaterali acuti sono tutti transitori; i più frequenti sono:
– Alopecia: consiste nella caduta dei capelli, ed è causata solo da alcune classi di farmaci (ad esempio l’adriamicina); nel linfoma di Hodgkin si ha in quasi tutti i pazienti, dopo circa 20 giorni dall’inizio della chemioterapia. Al termine della chemioterapia i capelli ricrescono.
– Nausea/Vomito: questo è un effetto collaterale che si verifica nel giorno del trattamento e nei giorni immediatamente successivi, ed è molto variabile da persona a persona; fortunatamente oggi è facilmente controllabile grazie all’impiego di farmaci antiemetici. Questi farmaci vengono utilizzati preventivamente e infusi endovena prima della somministrazione della chemioterapia; inoltre sono consigliati a domicilio nei giorni seguenti alla chemioterapia.
– Tossicità ematologica: è la riduzione del numero di globuli bianchi, di piastrine e , in alcuni casi, dell’emoglobina; è un effetto collaterale comune a tutti i farmaci chemioterapici, ma particolarmente importante per alcune classi. Non si verifica nei giorni immediatamente successivi al ciclo di chemioterapia, ma in genere a partire da 10 giorni dopo, con un recupero cha varia a seconda del farmaco che la causa. E’ un problema che merita particolare attenzione, poiché espone il paziente ad un rischio aumentato di sviluppare un ‘infezione (da batteri, da virus, o da funghi); in generale necessita un controllo ravvicinato da parte del medico oncologo, che se necessario può prescrivere terapie “di copertura”, ad esempio

con antibiotici, o terapie con fattori di crescita. Nel caso di linfoma di Hodgkin sottoposto a chemioterapia con ABVD solitamente non servono terapie di supporto, ed i pazienti vengono sottoposti a chemioterapia senza aumento del rischio infettivo.

– Mucosite: è l’infiammazione delle mucose, che colpisce prevalentemente il cavo orale, causando afte, bruciore al palato e alle gengive, nei casi più gravi difficoltà ad alimentarsi. Essa può essere causata sia dalla chemioterapia che dalla radioterapia, se eseguita sul collo. La radioterapia toracica può provocare mucosite esofagea e sintomi simili alla gastrite, mentre se eseguita sull’addome può provocare disturbi dell’alvo, in particolare diarrea.

La mucosite si risolve con terapie antinfiammatorie topiche, nei casi più gravi con terapia antibiotica o/e antifungina.

– Parestesie: sono i formicolii che colpiscono per lo più le estremità delle dita, e che sono legate alla tossicità di alcune classi di farmaci (soprattutto gli alcaloidi della vinca) sulle fibre nervose.

– Stanchezza: è un effetto collaterale comune, causato sia dalla patologia che dalla chemio-radioterapia. Tende ad aumentare ciclo dopo ciclo, e si risolve dopo alcuni mesi dal termine delle cure. E’ consigliabile ridurre la propria attività fisica e lavorativa in base ai sintomi.

– Tossicità cutanea: strie cutanee, prurito e iperpigmentazione possono essere causate da alcuni farmaci. Similmente si possono avere ipercheratosi e iperpigmentazione delle unghie.

Altri effetti collaterali acuti possono essere correlati allo stravaso dei farmaci durante l’infusione: alcuni di essi possono provocare vescicole o ulcere cutanee in caso di stravaso (ad esempio l’adriamicina o la vincristina), in generale tutti possono provocare flebiti e dolore lungo il decorso della vena. Per questo motivo in molti casi è suggerito ai pazienti il posizionamento di un catetere venoso centrale, ossia un tubicino che viene introdotto in una vena periferica o in una vena centrale (es. la vena succlavia) e spinto fino all’atrio destro del cuore. Questo dispositivo consente di preservare le vene periferiche.

5.2 Tossicità a medio/lungo termine:

– Tossicità polmonare e cardiaca: lo scompenso cardiaco e la fibrosi polmonare sono effetti collaterali tardivi correlati all’impiego di alcuni farmaci specifici (adriamicina, bleomicina) qualora vengano superate le dosi massime di farmaco consentite, o se i pazienti trattati presentano condizioni favorenti lo sviluppo di queste problematiche (ad esempio, pre-esistenti patologie cardiache o polmonari). Inoltre la radioterapia successiva alla chemioterapia, che spesso prevede l’irradiazione del collo e del torace, aumenta il rischio di questi effetti collaterali. E’ per questo motivo che bisogna valutare correttamente i pazienti con indagini specifiche prima di scegliere il tipo di trattamento .
– Sterilità: molti dei farmaci chemioterapici causano infertilità transitoria (35% di azospermia nell’uomo); in un 20% circa si può avere sterilità permanente. Per questo motivo si consigliano i pazienti giovani di sesso maschile di procedere alla crioconservazione dello sperma prima di avviare la chemioterapia. Nelle donne giovani si consiglia invece l’utilizzo di farmaci che bloccano la funzionalità ovarica durante il periodo del trattamento, in modo da preservare le ovaie dai possibili effetti tossici della chemioterapia e da consentire una ripresa del fisiologico ciclo mestruale al termine delle cure. Nelle donne in età perimenopausale, la chemioterapia può accelerare la menopausa.
Durante il periodo della chemio-radioterapia e per circa 2 anni dopo il termine delle cure è inoltre controindicata una gravidanza: i chemioterapici sono infatti teratogeni (ossia inducono gravi malformazioni sul feto). In caso di diagnosi di linfoma posta in corso di una gravidanza, sarà la paziente insieme con l’oncologo curante e con il ginecologo a valutare il da farsi, in base al periodo di gestazione, e alle condizioni cliniche della madre.
– Secondi tumori: nei pazienti trattati per linfoma di Hodgkin si osserva un aumentato rischio di sviluppare leucemie secondarie, linfomi aggressivi, ma anche tumori solidi: i più frequenti sono il tumore mammario, il tumore alla tiroide, il tumore del polmone, il melanoma, distretti maggiormente danneggiati degli effetti tossici non solo della chemioterapia ma anche della radioterapia. Per questo motivo è opportuno che i pazienti vengano sottoposti annualmente ad indagini di screening per queste neoplasie.

6. FOLLOW-UP

Al termine del trattamento i pazienti vengono sottoposti a controlli ambulatoriali periodici, che vengono eseguiti ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi fino ai 5 anni, e poi annualmente fino a 10 anni. Ad ogni controllo i pazienti eseguono un’indagine TAC del torace e dell’addome con mezzo di contrasto ed esami ematochimici completi; la PET viene ripetuta solo in caso di dubbi alla TAC, per distinguere il tessuto fibroso da una eventuale recidiva della malattia.
Anche dopo i 10 anni i pazienti vanno monitorati annualmente con esami di funzionalità tiroidea, di funzionalità cardiaca, con controlli mammari e della cute.

INDICE

Dr. Elena Govi (Author and Translator)
San Raffaele Scientific Institute – Milan, Italy
mail: govi.silvia@hrs.it