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Neuroblastoma

1. PUNTI PRINCIPALI

Cos’è il neuroblastoma?
Il neuroblastoma è un tumore maligno delle cellule del sistema nervoso simpatico, situate in varie parti del corpo

Come si manifesta?
Il più delle volte il neuroblastoma si manifesta con sintomi generici di malessere e, in casi meno frequenti, con masse nel collo, sintomi oculari, cattiva coordinazione muscolare e movimenti involontari degli occhi.

Quali sono le cause?

Non sono ancora note, anche se sono sotto indagine fattori (alcol e fumo) di carenza vitaminica o di tossicità della madre, in gravidanza.

E’ un tumore frequente?
E’ il terzo tumore, in ordine di frequenza, nell’infanzia; l’età mediana alla diagnosi è di 2 anni e il 90% dei casi esordisce sotto i sei anni.

Come si fa la diagnosi?
In seguito al prelievo bioptico di un campione del tumore, si fanno esami istologici e di biologia molecolare, per definire il grado di invasività del tumore. Occorrono poi esami del sangue e dell’urina per il livello di catecolamine, ferritina, LDH ed enolasi neurono-specifica (NSE).
Per stabilire l’estensione del tumore nell’organismo si usano la TC e la scintigrafia total body con un marcatore (MIBG) che si fissa sulle cellule tumorali e l’agoaspirato del midollo osseo per cercare una sua eventuale invasione.

Come si cura?

La resezione chirurgica è il trattamento di scelta per pazienti con malattia localizzata, mentre è più discussa quando la malattia è già in fase metastatica. In questo caso essa deve essere preceduta da un trattamento chemioterapico che riduca le metastasi e può essere seguita dalla radioterapia, sia per eliminare i residui tumorali, sia contro il dolore. Per la malattia metastatica è inevitabile la chemioterapia; i farmaci tra cui si opera la scelta sono ciclofosfamide, busulfano, melphalan, cisplatino, carboplatino, vincristina, VP16, VM26 e doxorubicina.

2. IL NEUROBLASTOMA: COS’E’, COME SI MANIFESTA, COME SI DIAGNOSTICA

2.1 Origine, frequenza e manifestazioni di insorgenza del tumore

Il neuroblastoma è un tumore maligno a partenza da cellule del sistema nervoso simpatico localizzate in strutture che stanno di fianco alla colonna vertebrale, in particolare la ghiandola surrenale. Non si sa cosa provochi il neuroblastoma, vi sono alcuni indizi che un’esposizione intrauterina ad alcol o a farmaci (idantoina, fenobarbital) o una carenza di vitamina B12 possano aumentare il rischio di sviluppare il tumore.
Ogni anno colpisce 8 individui di età inferiore a 16 anni su un milione: è il terzo tumore (dopo le leucemie e i tumori del sistema nervoso centrale) più frequente nell’infanzia e il più frequente tra i tumori solidi nei bambini di età inferiore a 5 anni. L’età mediana alla diagnosi è 2 anni e il 90 % dei casi è diagnosticato al di sotto dei 6 anni; insorge invece raramente in adolescenti e adulti.
L’incidenza è leggermente maggiore nei maschi che nelle femmine.

2.2 Sintomi d’esordio

In due terzi dei casi, il neuroblastoma ha origine dalle ghiandole surrenali o dai gangli vicino alle vertebre addominali, venendo a costituire una massa addominale che può comprimere i visceri vicini. Il 20% delle volte ha origine dai gangli del torace e, allora, può dare difficoltà respiratoria. In pochi casi origina o dal collo (dove appare come una massa laterale e si può manifestare con la cosiddetta sindrome di Bernard-Horner, caratterizzata da una pupilla piccola e un occhio incassato e da assenza di sudorazione) oppure dalla parte bassa dell’addome, la pelvi. Al momento in cui viene fatta la diagnosi, molto spesso sono già presenti metastasi allo scheletro e al midollo osseo e, a volte, i primi segni e sintomi (mancanza di appetito, febbre, dolore, lividi intorno agli occhi) sono riferiti proprio alla disseminazione della malattia.
Raramente il neuroblastoma esordisce con una malattia autoimmune del cervelletto, che si manifesta con movimenti involontari incontrollati degli occhi e perdita della coordinazione muscolare; in tali casi, curati con farmaci immunosoppressori, la prognosi è favorevole, anche se in alcuni pazienti restano deficit psichici e motori. Un’altra presentazione rara della malattia è con una diarrea acquosa, quando il tumore produce una particolare proteina, il peptide intestinale vasoattivo.

2.3 Diagnosi

E’ essenziale per la diagnosi e anche per la prognosi (con la definizione del tipo cellulare) l’esame istologico della neoformazione biopsiata o completamente asportata.
Per lo stesso motivo sono importanti anche gli esami di biologia molecolare, volti a ricercare alcuni segnali biologici indicativi dell’ aggressività della malattia, di cui il più importante è l’amplificazione dell’oncogene N-MYC. Un oncogene è un gene che codifica proteine situate nel nucleo delle cellule e che, quando è attivato (amplificato) ne promuove la moltiplicazione.

3. GLI STADI DEL NEUROBLASTOMA

Si chiama così lo studio dell’estensione della malattia con ricerca di eventuali metastasi. Questo è molto importante, perché lo stadio di malattia alla diagnosi influenza sia la prognosi sia il tipo e la durata dei trattamenti sia la possibilità di intervento chirurgico. Esami necessari per definire lo stadio sono:
* TC o RM del sito del tumore primitivo, per valutare l’ estensione della malattia primitiva;
* aspirato midollare e biopsia osteo-midollare in due diversi siti per valutare la presenza o meno di invasione midollare;
* scintigrafia total body previa iniezione di meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG), analogo della noradrenalina e della somatostatina, che, fissandosi elettivamente nel tessuto tumorale, individua il sito del tumore primitivo e di eventuali metastasi e, inoltre, valuta la risposta alla terapia nelle sedi di metastasi. Si tratta di un esame non doloroso, che, però, richiede una preparazione con assunzione orale di iodio (in forma di gocce di Lugol), per evitare che lo iodio radioattivo contenuto nella MIBG vada ad accumularsi sulla tiroide;
* TC delle sedi ossee risultate positive alla scansione MIBG, in bambini di età inferiore a un anno;
* livelli urinari dei metaboliti delle catecolamine (acido omovanillico e vanilmandelico);
* valutazioni dei livelli nel sangue di ferritina, LDH ed enolasi neurono-specifica (NSE).
Il sistema di stadiazione utilizzato a livello internazionale (International Neuroblastoma Staging System) è il seguente:
Stadio 1: tumore localizzato con asportazione a occhio nudo completa, con o senza residuo microscopico di malattia; linfonodi dallo stesso lato del tumore microscopicamente negativi (eventuali linfonodi a contatto con il tumore e rimossi con esso possono essere positivi).
Stadio 2A: tumore localizzato con asportazione a occhio nudo incompleta; linfonodi dallo stesso lato del tumore microscopicamente negativi.
Stadio 2B: tumore localizzato con o senza asportazione completa, con linfonodi dallo stesso lato del tumore microscopicamente positivi, ma linfonodi dall’altro lato microscopicamente negativi.
Stadio 3: tumore laterale non resecabile, che oltrepassa la linea mediana, con o senza coinvolgimento dei linfonodi locali e regionali; oppure tumore della linea mediana con estensione bilaterale per infiltrazione o coinvolgimento linfonodale.
Stadio 4: qualsiasi tumore primitivo con disseminazione a linfonodi distanti, ossa, midollo osseo, fegato e/o altri organi (eccetto casi descritti come Stadio 4S).
Stadio 4S: tumore primitivo localizzato (come definito negli stadi 1, 2A o 2B), con disseminazione limitata a fegato, cute e/o midollo osseo, in  bambini di età inferiore a un anno.

4. COME SI CURA IL NEUROBLASTOMA

4.1 Criteri generali

Il trattamento del neuroblastoma consiste di chemioterapia, chirurgia e radioterapia. Sono in via di sperimentazione approcci immunologici con anticorpi specifici, combinati o meno con sostanze immunostimolanti (GM-CSF, IL-2), il trapianto di cellule staminali allogeniche e trattamenti con nuovi chemioterapici.
La chirurgia è essenziale per la diagnosi e la prognosi, con l’acquisizione di tessuto tumorale (biopsia) su cui fare gli esami istologici e di biologia molecolare; la resezione chirurgica è anche il trattamento di scelta e unico per pazienti con malattia localizzata e caratteristiche anatomiche (sede, dimensioni, rapporti con le strutture circostanti, presenza di un contenimento tipo capsula) favorevoli. In alcuni tumori di dimensioni maggiori, si può fare una chemioterapia pre operatoria, per ridurre il volume.
Nella malattia che ha già prodotto metastasi, i pareri sul ruolo della chirurgia sono discordi: di solito si ritiene che sia utile asportare chirurgicamente il tumore primitivo solo dopo aver trattato farmacologicamente con successo le metastasi.
La chemioterapia riveste un ruolo importante nel trattamento del neuroblastoma, proprio perché la maggior parte dei pazienti ha già alla diagnosi una malattia metastatica o localmente avanzata e necessita perciò di trattamento sistemico. Sono farmaci efficaci sul neuroblastoma gli agenti alchilanti (ciclofosfamide, busulfano, melphalan), gli analoghi del platino (cisplatino e carboplatino), la vincristina, le epipodofillotossine (VP16, VM26) e le antracicline (doxorubicina).
La radioterapia va praticata dopo la chirurgia o come unico trattamento sul tumore primitivo in pazienti con stadio 4 o con malattia non metastatica, ma con N-MYC amplificato. Inoltre, la radioterapia è largamente impiegata per togliere il dolore, in fase palliativa.

4.2 Indicazioni specifiche di trattamento

Il trattamento è attualmente determinato sulla base di tre parametri: stadio, età e caratteristiche biologiche della malattia.
•    Pazienti di età alla diagnosi inferiore a 18 mesi hanno una prognosi significativamente migliore rispetto ai bambini più grandi e alcuni di essi vanno incontro a regressione spontanea della malattia (specialmente quelli con tumori surrenalici congeniti e quelli con malattia in stadio 4S). Per queste ragioni, in casi selezionati di neonati o bambini sotto l’anno di età può essere appropriato procedere all’intervento chirurgico solo dopo diversi mesi di sorveglianza clinica e radiologica, se la remissione spontanea del tumore non si sia verificata. Qualora, poi, si renda necessario un trattamento sistemico, è stato dimostrato che si raggiungono risultati eccellenti con programmi terapeutici meno intensi di quelli usati con bambini più grandi.
•    Nei casi con malattia non metastatica, resecabile e senza amplificazione di N-MYC, la resezione chirurgica dà una probabilità di sopravvivenza a 5 anni superiore al 95% quando il  tumore è tolto completamente e superiore al 85% se lo è parzialmente. I rari casi senza metastasi, ma con amplificazione di N-MYC, vanno trattati con chemio e radioterapia.
•    Nei casi di malattia non metastatica, ma localmente avanzata alla diagnosi, la chirurgia non andrebbe affrontata prima di un trattamento chemioterapico atta a ridurre la massa cellulare, per favorire la resezione completa del tumore. Nei casi di resezione incompleta, si deve tener conto dell’età del paziente e della sede della malattia residua per valutare un’eventuale utilità di una radioterapia nel controllo della malattia, ancora non ben stabilità.
•    Nei casi di malattia metastatica la prognosi è grave; la chemioterapia ad alta intensità con combinazione di diversi farmaci ha un buon tasso di risposte, ma una percentuale di sopravvivenza a lungo termine intorno al 30%. Fanno eccezione i bambini più piccoli (sotto l’anno di età) con tumore senza amplificazione di N-MYC. Dopo la diminuzione delle metastasi e la soppressione delle cellule midollari indotte dalla chemio, si tratta il tumore primitivo con chirurgia e/o radioterapia e si reinfonde il midollo con cellule staminali emopoietiche autologhe; infine si pratica una terapia di mantenimento con acido 13-cis-retinoico.

4.3 Il trattamento per stadi

Tabella sul trattamento per stadi
STADIO CARATTERISTICHE TERAPIA
età alla diagnosi <18 mesi tumori surrenalici congeniti
o neuroblastoma
in stadio 4S
frequente remissione spontanea
mesi di sorveglianza clinica e radiologica prima di resezione chirurgica
eventuale chemioterapia non intensa
stadi 1, 2A e 2B tumore localizzato senza amplificazione
di N-MYC
resezione chirurgica del tumore
stadi 1, 2A e 2B tumore localizzato con amplificazione
di N-MYC
chemioterapia e radioterapia
intervento chirurgico
stadio 3 tumore esteso con infiltrazione linfonodale chemioterapia, intervento chirurgico
eventuale radioterapia su residui tumorali
stadio 4 tumore con metastasi a linfonodi distanti, ossa,
midollo osseo, fegato
e/o altri organi (eccetto casi descritti
come Stadio 4S)
chemioterapia ad alta intensità con combinazione di farmaci
soppressione midollare
eventuale trattamento chirurgico e/o radioterapico
reinfusione del midollo con cellule staminali
terapia di mantenimento con  acido 13-cis-retinoico

5. LA PROGNOSI

I fattori che più influiscono sulla prognosi sono l’età, lo stadio della malattia e lo stato di amplificazione del gene N-MYC. Questi parametri definiscono tipi biologici diversi di malattia. Il neuroblastoma che origina nei primi mesi di vita può regredire spontaneamente o comunque ha una possibilità di guarigione buona con un trattamento minimo, purché l’oncogene N-MYC non sia amplificato.
Al contrario, un esito sfavorevole è atteso in bambini con tumore N-MYC amplificato o metastatico e un’età alla diagnosi superiore a 18 mesi. Tra questi due gruppi estremi c’è un gruppo di pazienti con caratteristiche intermedie.

6. COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

6.1 Il follow-up

La recidiva avviene in genere entro due anni dal termine del trattamento. Durante il primo anno si deve indagare ogni 2-3 mesi su un’eventuale ripresa della malattia localizzata o metastatica con visite di controllo, dosaggio delle catecolamine urinarie, esami del sangue e valutazione radiologica (ecografia o radiografia, a seconda del sito di insorgenza) della sede del tumore primitivo. Durante il secondo anno lo si farà ogni 4 mesi e poi ogni 6 mesi, fino al quinto anno dopo il termine del trattamento. In pazienti in stadio 4, la recidiva è associata a metastasi, perciò una scintigrafia con MIBG e una valutazione del midollo osseo vengono generalmente eseguite ogni 6 mesi nei primi due anni di follow-up. E’ ancora in fase sperimentale la ricerca, con metodi di immunocitochimica su midollo osseo e sangue periferico, della presenza di malattia residua minima (non visibile al microscopio).
Recidive oltre un periodo di 5 anni sono rare, ma non eccezionali. Per questa ragione e poiché la chemioterapia intensiva eventualmente utilizzata è tossica, il programma di follow-up clinico deve essere a lungo termine e considerare la fertilità e la funzione di tiroide, reni e cuore. Va, inoltre, tenuto presente il rischio di tumori secondari (anche a decenni di distanza) causati da irradiazioni total-body o dalla terapia radiometabolica o dalla chemioterapia fatta per sopprimere le cellule midollari originali, prima della reinfusione con cellule staminali emopoietiche.

7. QUALI DOMANDE FARE AL MEDICO

Il sospetto o la diagnosi di tumore rappresentano per il paziente una situazione di impatto emotivo tale da impedire, a volte, al familiare del paziente di formulare domande su quali esami strumentali verranno impiegati e di esprimere i timori circa la sua sorte. Da parte loro, i medici non sempre sanno riconoscere quali informazione potrebbero essere utili per preparare o per rassicurare chi hanno davanti.
Si propone, perciò, una lista di domande da cui si possono selezionare quelle che si vogliono rivolgere al proprio medico:

•    Ha a disposizione materiale cartaceo che riguardi il neuroblastoma o le indagini strumentali a cui deve sottoporsi mio figlio/a? Ci sono libri o siti web che mi consiglia e che pensa possano essermi utili?
•    Posso contattarla telefonicamente? Qual è il momento migliore?
•    A chi mi posso rivolgere se lei è assente per un certo periodo?
•    Devo far cambiare a mio figlio/a il tipo di alimentazione?
•    Pensa che nei prossimi mesi avrò bisogno di assentarmi dal lavoro per assisterlo/a?
•    Crede che sia opportuno valutare la possibilità di un supporto psicologico?
•    Possiamo programmare una vacanza?
•    Esistono controindicazioni nel convivere con un animale domestico?
•    In cosa consistono e come avvengono la TC, la biopsia o la scintigrafia total body con tracciante?
•    Quanto tempo durano?
•    Sono esami dolorosi o che creano disagio?
•    E’ meglio essere accompagnati?
•    E’ dolorosa l’ecoendoscopia?
•    Sono dolorosi i prelievi bioptici? Mi faranno un’anestesia locale o totale?
•    Dopo quanto tempo avrò la diagnosi istologica?
•    A cosa serve la terapia prescritta? Guarirò definitivamente?
•    Quali sono i rischi se non accetto il trattamento?
•    Quanto dura la terapia?
•    Quanto durano gli effetti collaterali della terapia?
•    Cosa posso fare per limitare gli effetti collaterali?
•    Avrò dolori?
•    Cosa devo controllare quotidianamente (peso, feci, urina)?
•    Quanto devo cercare di rimanere attivo e sforzarmi di condurre una vita normale?

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Zadig – Milano
mail: segreteria@zadig.it

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