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Tumore del fegato

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Che cos’è la malattia e come si cura

Che cos’é il tumore del fegato
I tumori del fegato sono distinti in:

  • tumori primitivi, che derivano dalla crescita anomala delle cellule del fegato;
  • tumori secondari o metastasi, che originano da cellule tumorali provenienti da altri organi, come il colon retto o il seno.

In questa sezione saranno trattati esclusivamente i tumori epatici primitivi. L’80 per cento di questi è rappresentato dall’epatocarcinoma, anche definito carcinoma epatocellulare (HCC), che deriva dalla crescita incontrollata delle principali cellule del fegato, gli epatociti. Il restante 20 per cento dei tumori epatici primitivi è costituito dai colangiocarcinomi, che nascono dalle cellule che formano le vie biliari, cioè i canalicoli che trasportano la bile prodotta dal fegato all’intestino. Inoltre esiste un sottotipo raro di HCC, definito epatoma fibrocellulare, che insorge in età giovanile e in genere non è associato a una precedente malattia del fegato.

Quali sono le cause?
Le principali cause che favoriscono lo sviluppo dell’HCC sono:

  • le epatiti B e C, dovute rispettivamente all’infezione dei virus epatici di tipo B (HBV) e C (HCV): circa il 70 per cento dei soggetti affetti da HCC è portatore di una di queste infezioni;
  • presenza di cirrosi, cioè una condizione di degenerazione cronica del tessuto epatico che può derivare dall’evoluzione di un’epatite virale (B o C) o da consumo eccessivo di alcol;
  • assunzione massiccia e persistente di alcol;
  • una tossina cancerogena chiamata aflatossina B1, che contamina le derrate alimentari di noccioline e granaglie;
  • il fumo da sigaretta;
  • fattori di rischio minori come: alcune malattie ereditarie che causano degenerazione del tessuto epatico (emocromatosi), assunzione di steroidi anabolizzanti e steroidi contraccettivi, sindrome da resistenza insulinica, eccetera.

E’ un tumore frequente?
L’HCC causa circa 250.000 morti l’anno in tutto il mondo. E’ più frequente in Cina, Giappone, nel Sudest asiatico e nei paesi in via di sviluppo: qui l’HCC insorge in età giovanile ed è spesso associato alla contaminazione dei cibi con aflatossina B1. Nel mondo occidentale, invece, l’HCC insorge in età più tardiva e si associa soprattutto a cirrosi ed epatiti; inoltre, l’incidenza è più bassa, anche se negli ultimi 20 anni si è riscontrato un crescente aumento dei casi.

Come si cura?
Il tipo di cura dipende dalle caratteristiche del tumore (sede, estensione, metastasi) e dalla presenza concomitante di cirrosi o di altre malattie del fegato. Le uniche terapie curative sono l’asportazione chirurgica (resezione) e il trapianto di fegato; nei casi in cui il tumore non sia operabile o non sia possibile un trapianto, si ricorre a trattamenti palliativi. Tra queste le più importanti sono: l’ablazione percutanea (termoablazione e alcolizzazione), la chemioterapia sistemica o locale, la chemioembolizzazione e, più raramente, la radioterapia.

2. TUMORE DEL FEGATO: CHE COS’E’, COME SI CONTRAE, COME SI DIAGNOSTICA

2.1 Che cos’e’ il tumore del fegato

Il fegato è la più grande ghiandola dell’organismo. Esso si trova nella parte destra dell’addome, è circondato da una capsula fibrosa ed è diviso in due lobi, uno destro, più grande, e uno sinistro. Il fegato è un organo molto importante perché svolge diverse funzioni. Produce la bile, una sostanza che, attraverso i dotti biliari, viene riversata nell’intestino dove favorisce la digestione e l’assorbimento dei grassi introdotti con la dieta (trigliceridi, colesterolo e vitamine A, D, E e K). Inoltre il fegato regola i livelli di glucosio nel sangue (glicemia), la sintesi degli acidi grassi e di alcuni aminoacidi, i principali componenti delle proteine. Produce anche alcune proteine che circolano nel sangue, tra cui: i fattori della coagulazione, che prevengono emorragie e sanguinamenti eccessivi, e l’albumina, che mantiene un adeguato equilibrio dei fluidi corporei, evitando l’accumulo di liquidi nei tessuti. Il fegato è l’organo detossificante per eccellenza: esso trasforma ed elimina sostanze tossiche esogene, come alcol e farmaci, e rimuove i prodotti di scarto dal sangue. Durante la vita fetale il fegato produce le cellule del sangue (funzione ematopoietica) e sintetizza l’alfafetoproteina (AFP), che è l’equivalente fetale dell’albumina. Nella vita adulta, in presenza di tumori del fegato, i livelli di AFP nel sangue possono aumentare: perciò questa proteina viene utilizzata come marcatore tumorale per gli epatocarcinomi.

I tumori del fegato possono essere di due tipi:

  • tumori primitivi, che derivano dalla crescita incontrollata delle cellule del fegato stesso;
  • tumori secondari o metastasi, che originano da cellule tumorali provenienti da altri organi (per esempio colon retto, seno, polmone).
2.1.1 La dimensione del fenomeno

I tumori primitivi del fegato costituiscono un importante problema sanitario nei paesi in via di sviluppo, dove si conta più dell’80 per cento dei casi mondiali totali. I tassi d’incidenza più alti si registrano in Cina (55 per cento del totale mondiale) e Giappone, nel Sudest asiatico e nell?Africa subsahariana. Circa l’80 per cento di tutti i tumori epatici primitivi sono epatocarcinomi (HCC): questo termine indica un tumore che origina dagli epatociti, che sono le principali cellule del fegato. L’HCC, anche noto come carcinoma epatocellulare, non è molto diffuso in Europa, dove rappresenta il 2 per cento di tutti i tipi di tumore. Negli ultimi 20 anni, però, si sta registrando un continuo aumento dei casi. L’incidenza europea è di 7 casi ogni 100.000 individui l’anno per gli uomini, e di 2 per 100.000 per le donne. Nel 2000 sono stati stimati circa 50.000 nuovi casi in tutta Europa. Il 7 per cento dei pazienti con tumore del fegato ha età superiore ai 65 anni. Negli uomini l’incidenza cresce con l’aumentare dell’età: è pari a 3 casi per 100.000 individui l’anno per i soggetti con meno di 45 anni, a 32 per 100.000 nei pazienti d’età compresa tra 60 e 64 anni, e a 62 per 100.000 nei soggetti d?età superiore a 75 anni. In Italia l’incidenza dell’HCC ha mostrato un complessivo incremento nel periodo compreso tra 1986 e 1997, sia nelle donne sia negli uomini.

2.2 I fattori di rischio

Alcuni individui presentano un rischio più elevato rispetto ad altri di sviluppare un epatocarcinoma. Ciò può dipendere da diversi fattori, chiamati fattori di rischio. Nei paesi in via di sviluppo, dove l’incidenza e la letalità dell’HCC sono elevate e dove il tumore insorge in età precoce (intorno ai 30-40 anni), i principali fattori di rischio sono due:

  • l’infezione da parte del virus dell’epatite B (HBV);
  • la contaminazione delle derrate alimentari con Aspergillus flavus, una muffa che cresce su noccioline e granaglie mal conservate e che produce un cancerogeno naturale chiamato aflatossina B1.Nei paesi occidentali, invece, l’HCC insorge in età più avanzata (intorno ai 50 anni) ed è spesso associato a cirrosi, una condizione caratterizzata da degenerazione e rigenerazione nodulare del tessuto epatico. Nei paesi sviluppati la cirrosi è associata allo sviluppo di HCC nell’80 per cento dei casi. Soprattutto la cirrosi micronodulare, dovuta spesso ad abuso di alcol, si associa al rischio di sviluppare un HCC. Altre cause di cirrosi sono le infezioni dei virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV) e, anche se più raramente, alcune malattie ereditarie del metabolismo, che comportano una degenerazione precoce del fegato e l’insorgenza di HCC intorno ai 30-40 anni. Tra queste malattie ci sono: l’emocromatosi, che provoca un accumulo di ferro nel fegato, la tirosinemia, il deficit di alfa-1 tripsina, l’ipercitrullinemia, la glicogenosi e il morbo di Wilson, che produce accumuli epatici di rame. Tutte queste condizioni giocano comunque un ruolo marginale nello sviluppo del carcinoma epatico.I principali fattori di rischio riconosciuti per il tumore primitivo del fegato sono:
  • L’epatite virale B. L’infezione da HBV è la causa principale di tumore epatico; ad essa, infatti, è riconducibile più dell’80 per cento dei casi di HCC. Coloro che hanno un’infezione cronica da HBV presentano un rischio relativo di sviluppare un tumore epatico 100 volte superiore rispetto ai soggetti non portatori; questo rischio diminuisce nei casi in cui l’infezione sia contratta in età adulta. Di solito, però, l’epatite B è il risultato di un’infezione acquisita alla nascita o durante l’infanzia e interessa individui di età inferiore ai 40 anni. Questa situazione può essere prevenuta attraverso la vaccinazione, che in Italia è obbligatoria per tutti i bambini. I pazienti affetti da cirrosi hanno un rischio più elevato di contrarre l’epatite B e quindi di sviluppare un epatocarcinoma: l’incidenza annua di tumore epatico in questi pazienti è del 2-6,6 per cento, a differenza dello 0,4 per cento rilevato nei pazienti non cirrotici;
  • L’epatite virale C. L’epatite C è causata dall’infezione da HCV ed è la principale causa di epatocarcinoma nei paesi occidentali. Tuttavia, poiché l’epatite C cronica è una malattia a evoluzione lenta, esiste una certa variabilità nei tempi di trasformazione maligna e sviluppo del tumore del fegato. Il passaggio obbligato tra epatite C ed epatocarcinoma è lo sviluppo di cirrosi. I fattori che possono accelerare questa degenerazione maligna sono rappresentati da: abuso di alcol, coinfezione da HBV, età al momento dell’infezione, sesso maschile. A oggi non è disponibile alcun vaccino contro HCV; si cerca di prevenire la trasmissione del virus aumentando i controlli sulle sacche di sangue per le trasfusioni e minimizzando le infezioni ospedaliere e quelle relative alla popolazione a rischio;
  • L’assunzione massiccia (> 50-70 g al giorno) e persistente di alcol, che comporta cirrosi ed epatite alcolica, incrementa il rischio di tumore epatico primitivo. Nei forti bevitori, il rischio di sviluppare cirrosi e HCC può essere ulteriormente aumentato in presenza di diabete o epatite B o C croniche;
  • Il fumo di sigaretta. Questo fattore sembra essere implicato nelle alterazioni del sistema di difesa dell’organismo (sistema immunitario), che rappresentano un fattore promovente i tumori del fegato. L’effetto del tabacco non è identico in tutti gli individui, ma dipende da: età d’inzio, numero di anni complessivi di fumo, numero di sigarette fumate e predisposizione genetica a eliminare più o meno lentamente i cancerogeni associati al fumo;
  • la sindrome da resistenza insulinica, una condizione che si manifesta con obesità e diabete, si sta attestando come fattore di rischio per l’HCC, soprattutto negli Stati Uniti;
  • L’uso di steroidi contraccettivi e di androgeni anabolizzanti è un fattore di rischio minore per l’HCC.

2.3 Come si manifesta il tumore del fegato

Ogni malattia si manifesta con determinati segni e sintomi. I segni sono l’evidenza oggettiva della malattia e possono essere individuati dal medico durante la visita; i sintomi, invece, sono i disturbi percepiti dal paziente e comunicati da questo al medico.
Il tumore del fegato non ha una sintomatologia specifica: tutti i segni e i sintomi sono riconducibili a un quadro generico d’insufficienza epatica. Nelle fasi iniziali, il tumore del fegato è una malattia silente, in quanto non dà alcun segno di sé; infatti, i primi sintomi si manifestano quando c’è già una grave compromissione del tessuto epatico. Inoltre, a causa della mancanza di sensori per il dolore in sede epatica, raramente il paziente sente uno stimolo dolorifico; solo quando vi è un aumento significativo delle dimensioni dell’organo (epatomegalia), e quindi una distensione della capsula che lo riveste, il paziente può lamentare un dolore localizzato nella porzione inferiore destra del costato. I segni più frequenti che indicano una grave malattia del fegato sono i seguenti:

  • ittero, cioè la caratteristica colorazione giallastra della pelle e della parte bianca degli occhi: è dovuto al riversarsi della bile nel sangue anziché nell’intestino;
  • prurito;
  • diminuzione della massa muscolare;
  • urine di colore scuro;
  • feci poco colorate, del colore della creta;
  • confusione mentale, sonnolenza, coma: questi sintomi sono anche noti con il nome di encefalopatia epatica;
  • ascite, cioè presenza di liquido nell’addome;
  • sindrome epatico-renale: compromissione della funzione del rene come effetto secondario dell’insufficienza epatica. Questo comporta alterazioni degli elettroliti (sodio, potassio, eccetera) presenti nel sangue e formazione di edemi, cioè rigonfiamenti dovuti ad accumulo di liquidi nei vari tessuti;
  • tendenza a vomitare sangue, dovuta alla presenza di varici gastroesofagee, ossia dilatazioni delle vene dello stomaco e dell’esofago;
  • tendenza al sanguinamento;
  • indebolimento generale e diminuzione delle forze (astenia). Nella tabella seguente sono elencate le diverse funzioni del fegato che possono essere alterate in caso d’insufficienza epatica. Ogni alterazione di queste funzioni si manifesta con segni e i sintomi specifici:
tabella
alterazione alterazione segno o sintomo
presenza di recettori per il dolore nella capsula che riveste il fegato ingrossamento del fegato (epatomegalia) dolore localizzato nella parte bassa destra del costato
produzione di albumina ridotta produzione di albumina, che provoca un minore richiamo di liquidi nel sangue accumulo di liquidi nei vari tessuti (edemi)
produzione di albumina per il trasporto dei farmaci riduzione dei livelli di albumina, che provoca un aumento della concentrazione dei farmaci liberi nel sangue maggiore tossicità di alcuni farmaci, anche se presi nelle dosi abituali
inattivazione ed eliminazione (detossificazione) dei farmaci riduzione dell’inattivazione e dell’eliminazione dei farmaci maggiore tossicità di alcuni farmaci, anche se presi nelle dosi abituali
assorbimento intestinale dei grassi, attraverso la produzione della bile ridotto assorbimento dei grassi assunti con la dieta (trigliceridi, colesterolo, vitamine A, D, E e K) tendenza al sanguinamento, causata dalla riduzione di vitamina K e dalla diminuita sintesi dei fattori della coagulazione
metabolismo delle tossine alimentari, che vengono trasportate dall’intestino al fegato attraverso una vena detta vena porta ipertensione della vena porta e riduzione dell’attività epatica sonnolenza, confusione, coma (encefalopatia epatica)
circolo portale, cioè trasporto di sostanze dallo stomaco e dall’intestino al fegato attraverso la vena porta ipertensione portale retrograda dilatazione delle vene di stomaco ed esofago (varici gastroesofagee) e tendenza a vomitare sangue

 

2.4 La diagnosi

In genere, la diagnosi di HCC viene effettuata nei pazienti affetti da epatite C o cirrosi epatica che si sottopongono ai controlli periodici: in questi casi il tumore può essere segnalato dall’aumento dell’ alfafetoproteina (AFP) nel sangue, o dalla presenza di uno o più noduli sospetti visualizzabili all’ecografia o alla Tac con mezzo di contrasto.
Il medico dovrà arrivare a formulare una diagnosi precisa: dovrà cioè stabilire se si trova di fronte a un tumore del fegato e, in caso affermativo, ne dovrà determinare le caratteristiche. L’esame principale per la diagnosi del tumore del fegato è la biopsia, o agoaspirato: si preleva un campione di tessuto epatico con un ago sottile introdotto sotto guida ecografica o Tac e lo si analizza al microscopio per accertare la presenza di cellule tumorali. Questo esame del tessuto, chiamato esame istologico, è molto importante non solo per la diagnosi, ma anche perché consente di determinare le caratteristiche biologiche del tumore, che possono condizionare la scelta delle terapie.
Gli esami strumentali e di laboratorio utili per effettuare la diagnosi e per determinare il grado di estensione della malattia sono diversi:

  • determinazione della concentrazione di alfafetoproteina (AFP) nel sangue: livelli di AFP superiori alla norma (> 10-15 ng/ml) possono far sospettare un tumore del fegato in un individuo apparentemente sano, ma non rappresentano un indizio sufficiente per emettere una diagnosi. Nei pazienti con epatite virale cronica e/o cirrosi, un lieve rialzo di AFP è normale e dipende dal grado d’infiammazione del fegato. In questi pazienti livelli sospetti per l’epatocarcinoma sono in genere superiori a 500 ng/ml;
  • ecografia epatica: è l’esame più efficace in quanto a rapporto tra benefici e costi. Esso consente il prelievo mirato di campioni di tessuto epatico (biopsia) ed è privo di rischi. E’ utile per definire l’estensione del tumore (dimensione e numero di noduli), ma anche per scoprire l’eventuale presenza di trombi (coaguli di sangue che occludono i vasi) nei rami della vena porta. L’ecografia consente anche di rilevare la presenza di liquido nell’addome (ascite) o d’ipertensione della vena porta, importanti per definire la prognosi della malattia;
  • tomografia computerizzata (TC): è una tecnica radiografica, basata sull’uso dei raggi X, che fotografa parti interne del corpo e le rielabora attraverso un computer. A volte, al posto della TC convenzionale, il medico può prescrivere una TC ad alta risoluzione, che consente di ottenere immagini più accurate. La diversa densità dei noduli epatici e l’assunzione del mezzo di contrasto da parte del tessuto tumorale favoriscono la determinazione delle caratteristiche dell’HCC;
  • risonanza magnetica (RM): sfrutta variazioni di campi magnetici per costruire immagini di organi interni al corpo. Rispetto alla Tac convenzionale consente una migliore definizione dei tessuti molli. La RM è però più costosa, richiede più tempo e non può essere eseguita sui pazienti che soffrono di claustrofobia e sui portatori di metalli che interferiscono con il magnete;
  • l’angiografia: è un esame radiologico che si avvale dell’amplificazione dell’immagine data da un mezzo di contrasto iniettato nell’arteria epatica; consente di visualizzare i vasi che irrorano il fegato ed eventuali tumori che vi si annidano. Questa tecnica applicata allo studio dell’anatomia vascolare dell’epatocarcinoma e delle sue relazioni con il tessuto epatico circostante è stata soppiantata quasi totalmente dalla Tac e dalla RM. Attualmente l’angiografia ha un ruolo più terapeutico che diagnostico: è essenziale prima di programmare un’asportazione chirurgica di una parte del fegato o per effettuare una chemioembolizzazione, cioè una tecnica di somministrazione localizzata dei farmaci.

3. COME SI CURA IL TUMORE DEL FEGATO

3.1 informazioni generali

Esistono diversi tipi di terapie per la cura del tumore del fegato. Alcune sono standard, cioè di efficacia riconosciuta e d?impiego comune; altre, invece, sono sperimentali e devono essere validate attraverso studi clinici. In uno studio clinico un certo numero di pazienti, selezionati secondo caratteristiche precise, viene sottoposto alla nuova terapia. I risultati ottenuti sono poi paragonati con quelli riscontrati con la terapia standard. In questo modo si può verificare se il nuovo trattamento è più o meno efficace di quello convenzionale. Solo nel primo caso la terapia studiata può trasformarsi nel nuovo trattamento standard. E’ quindi possibile che a un paziente affetto da epatocarcinoma venga offerta la possibilità di partecipare a una sperimentazione clinica. La scelta della terapia (o della combinazione di terapie) più appropriata dipende da diversi fattori:

  • la sede del tumore (se si trova in regioni accessibili o non accessibili del fegato),
  • lo stadio (estensione all’interno del fegato ed eventuale diffusione a organi più o meno vicini),
  • la funzionalità epatica residua,
  • la velocità di crescita del tumore,
  • le condizioni di salute generale del paziente
  • eventuali trattamenti eseguiti in precedenza.

3.2 Quali terapie vengono impiegate attualmente

A oggi le opzioni terapeutiche potenzialmente curative per l’epatocarcinoma sono molto limitate. L’unico trattamento che si può definire curativo è la resezione epatica parziale, che consiste nell’asportazione chirurgica di una parte del fegato. Questa tecnica, però, può essere applicata ai soli pazienti con tumore in fegato sano, che rappresentano il 10 per cento del totale. Infatti, la maggior parte dei pazienti presenta un fegato con cirrosi, ha una scarsa riserva funzionale epatica (75 per cento dei casi), o un tumore che si estende in entrambi i lobi del fegato (malattia bilobare) o fuori dal fegato (malattia extraepatica o metastasi. D’altra parte, anche nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica il rischio di ricomparsa della malattia (recidiva) a 5 anni dall’intervento è piuttosto alto.
Per tutti i pazienti con malattia non resecabile o con recidiva, il trattamento ha scopo esclusivamente palliativo.

3.3 La chirurgia

Nei casi operabili, la chirurgia è il solo trattamento che offre speranza di guarigione completa. Può essere utilizzata solo quando il tumore è localizzato e la funzionalità del tessuto epatico circostante non è compromessa. Trova indicazione nei casi di epatocarcinoma monofocale di dimensioni inferiori a 5 cm, soprattutto per la variante istologica fibrolamellare, e in casi selezionati di carcinoma plurifocale. Nella scelta del tipo di resezione si possono utilizzare tecniche come la TC e l’angiografia. A seconda della situazione si può asportare solo la parte del fegato che contiene la massa tumorale (resezione segmentaria), oppure si può arrivare a rimuovere una parte più cospicua del fegato (emiepatectomia) o un intero lobo (lobectomia), perché la parte restante può essere sufficiente a svolgere le normali funzioni. L’asportazione dei linfonodi è indicata laddove ci sia il forte sospetto di un loro coinvolgimento al momento dell’intervento. Le terapie precauzionali non hanno dimostrato ridurre il rischio di ricomparsa del tumore (recidiva), per cui al momento non sono raccomandate.

3.3.1 Quali sono i possibili effetti collaterali della chirurgia o di altre procedure locali

In assenza di cirrosi fino a due terzi del tessuto epatico funzionale può essere asportato senza rischi e con una buona aspettativa di guarigione. Tuttavia, alcuni effetti collaterali dell’asportazione chirurgica possono essere:

  • la stasi biliare: una condizione che consiste nell’incapacità della bile di fluire normalmente verso l’intestino,
  • l’ischemia parenchimale: una riduzione dell’apporto di ossigeno e nutrienti al tessuto epatico, che può causare insufficienza epatica.

Nei pazienti con cirrosi le complicanze principali sono:

  • la formazione di ascite (raccolta di liquido nell’addome),
  • un rischio elevato di emorragia (perdita di sangue), causata dalla formazione di varici, da difetti della coagulazione e dall’abbassamento dei livelli delle piastrine.

Inoltre la mortalità dopo l’operazione è del 10 per cento circa. La mortalità dopo trapianto di fegato da donatore non vivente è invece del 5 per cento.

3.4 Il trapianto di fegato

Ove disponibile, il trapianto di fegato da donatore non vivente può essere impiegato, con risultati soddisfacenti, in pazienti con HCC di dimensioni inferiori a 5 cm e con meno di tre noduli. Il trapianto può essere eseguito anche in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalità epatica, anche se non esistono raccomandazioni riguardo l’estensione di questi criteri. I pazienti vengono inseriti nelle liste d?attesa in base a un punteggio che dipende dalle caratteristiche del tumore: i candidati favoriti sono quelli con HCC solitario di piccole dimensioni (< 2 cm) e quelli con HCC di 2-5 cm o tre noduli ciascuno di non più di 3 cm. Il punteggio viene incrementato del 10 per cento per ogni attesa superiore ai 3 mesi. Se l’attesa prevista per il trapianto è superiore ai 6 mesi, per evitare il rischio di progressione possono essere utili terapie preoperatorie, oppure il trapianto da donatore vivente. Quest’ultimo può rappresentare una modalità valida per ovviare al numero limitato di donatori. Chiaramente è una procedura rischiosa, complessa e attuabile solo in pochi centri.
Sono in corso analisi accurate dei fattori prognostici nei pazienti candidabili a trapianto di fegato, con l’intento di selezionare i soggetti che possono trarre il maggior beneficio da questa procedura terapeutica.

3.5 La chemioembolizzazione

Se il tumore non può essere asportato chirurgicamente o non c’è possibilità di trapianto, il trattamento d’elezione è la chemioembolizzazione. Questa tecnica consiste nell’infusione di farmaci chemioterapici (che uccidono le cellule tumorali), legati a sferette di materiale inerte, nell’arteria epatica. Infatti, i tumori del fegato sono irrorati dai rami dell’arteria epatica, mentre il tessuto epatico sano è nutrito da un altro vaso, la vena porta. Proprio per questo, l’iniezione selettiva dei farmaci nei rami dell’arteria epatica può determinare la formazione di un embolo o di un’occlusione nei soli vasi che irrorano il tumore, limitando la tossicità per il tessuto sano. I risultati ottenuti con la chemioembolizzazione sono buoni: si è osservata una riduzione significativa della massa tumorale nel 40-50 per cento dei casi; inoltre la metà dei pazienti trattati sopravvive più di un anno dal trattamento. Buoni candidati per la chemioembolizzazione sono pazienti non operabili e non resecabili, con malattia confinata al fegato (HCC a noduli multipli o a nodulo singolo di dimensioni superiori a 5 cm), in buone condizioni generali e con funzionalità epatica non compromessa; sono esclusi i tumori classificati come grado C secondo il sistema di Child.

3.5.1 Quali sono i possibili effetti collaterali della chemioembolizzazione

Per quanto riguarda la chemioembolizzazione, la principale complicanza è l’ostruzione dell’arteria epatica con conseguente ischemia nel tessuto epatico funzionale. Effetti collaterali secondari sono rappresentati da febbre e dolore al fianco, che si risolvono però in pochi giorni.

3.6 L’alcolizzazione percutanea e la termoablazione

Quando il tumore può essere asportato ma il paziente non è operabile, si possono usare due tecniche alternative: l’alcolizzazione percutanea e la termoablazione. Queste tecniche prevedono la distruzione del tumore mediante iniezione di alcol o calore, portati dentro al fegato con aghi o sonde introdotte attraverso la parete addominale sotto guida ecografica. L’alcol diffonde selettivamente nel tumore, causando la morte delle cellule cancerose per denaturazione; il calore, prodotto da una radiazione con lunghezza d’onda di poco inferiore a quella degli infrarossi (radiofrequenza), produce un effetto simile. Pazienti candidabili all’alcolizzazione percutanea sono quelli con una lesione inferiore a 5 cm (preferibilmente < 3 cm), non operabili, con adeguata funzione epatica (gradi A e B di Child) e senza metastasi. La termoablazione può essere applicata in caso di tumore non resecabile e può essere effettuata oltre che per via percutanea anche chirurgicamente.
Per i tumori di dimensioni inferiori a 2 cm, l’alcolizzazione e la termoablazione sono ugualmente efficaci, mentre per tumori di dimensioni superiori è preferibile la termoablazione.
Il vantaggio principale della termoablazione è che può essere effettuata in un’unica seduta. D’altra parte la sua applicazione è limitata dalle difficoltà tecniche di raggiungere sedi anatomiche difficili o molto distanti.

3.7 La radioterapia

La radioterapia utilizza le radiazioni (propagazioni di energia nello spazio) dei raggi X o di altre fonti radianti, per uccidere le cellule tumorali. Essa può essere somministrata dall’esterno del corpo, attraverso una macchina, oppure dall’interno, mediante infusione di particelle marcate con isotopi radioattivi (per esempio l’ittrio 90).
L’uso combinato di due o più strategie terapeutiche differenti (terapie integrate) ha reso possibile erogare dosi sicure di radioterapia, superando la bassa tollerabilità del tessuto epatico alle radiazioni. Per esempio, l’uso della chemioterapia endoarteriosa (vedi sotto) può ridurre il volume del tumore, prima che questo venga irradiato.
Una forma alternativa di radioterapia è la cosiddetta radioimmunoterapia: essa consiste nell’iniezione di anticorpi marcati con isotopi radioattivi, che vanno a concentrarsi nel fegato (per esempio anticorpi contro la ferritina marcati con iodio 131). Talvolta questa terapia può anche essere associata a radioterapia esterna a basse dosi.
In generale, però, la radioterapia è poco utilizzata per il trattamento degli epatocarcinomi.

3.7.1 Quali sono i possibili effetti collaterali della radioterapia

Il principale effetto collaterale della radioterapia è:

  • l’insufficienza epatica: cioè una grave compromissione della funzionalità del fegato; essa può svilupparsi quando l’intero fegato viene sottoposto a dosi di radiazioni elevate, che sono anche quelle ottimali per distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali.

3.8 La chemioterapia

Purtroppo i risultati della chemioterapia nella cura dell’epatocarcinoma sono deludenti, poiché in genere l’HCC è un tumore chemioresistente. La chemioterapia si basa sull’uso di farmaci che uccidono le cellule tumorali, i chemioterapici; questi possono essere somministrati localmente, per via endoarteriosa, quando il tumore non è operabile ma confinato nel fegato, oppure per via sistemica, cioè nella circolazione sanguigna di tutto il corpo. I chemioterapici possono essere somministrati singolarmente (monochemioterapia) oppure in combinazione (polichemioterapia). Vari agenti somministrati singolarmente (antracicline, mitoxantrone, mitomicina C, cisplatino, etoposide) riducono la massa tumorale solo in una piccola quota di pazienti (circa il 20 per cento) e per brevi periodi di tempo, senza garantire una remissione duratura della malattia. Per quanto riguarda le combinazioni di farmaci, la maggior parte delle linee di polichemioterapia includono doxorubicina e cisplatino. Non ci sono prove convincenti di una maggiore efficacia della polichemioterapia rispetto alla monochemioterapia. Le varie combinazioni di farmaci non hanno incrementato in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con HCC non operabile o in ripresa dopo asportazione chirurgica o termoablazione.
Oggi, grazie al controllo delle infezioni, è particolarmente diffusa l’infusione di chemioterapici per via endoarteriosa, che consente di limitare gli effetti collaterali e di utilizzare dosaggi più alti. I farmaci maggiormente impiegati sono le fluoropirimidine (5-fluorouracile e FudR).
La chemioterapia sistemica non può essere raccomandata come terapia standard al di fuori di uno studio clinico e può essere considerata appropriata solo per i pazienti con malattia avanzata.

3.8.1 Quali sono i possibili effetti collaterali della chemioterapia

Le complicanze precoci della chemioterapia variano a seconda del farmaco o della combinazione di farmaci utilizzati. Gli effetti collaterali più frequenti sono:

  • disturbi del cavo orale come la stomatite;
  • diarrea o stitichezza;
  • riduzione del numero dei globuli bianchi con aumentato rischio di infezioni;
  • riduzione delle piastrine con tendenza allemorragia (perdita di sangue);
  • caduta dei capelli, soprattutto se si utilizzano le antracicline;
  • nausea e vomito;
  • stanchezza generale.

Alcune linee di chemioterapia sistemica, basate sull’uso di farmaci come cisplatino e doxorubicina, sono poco tollerati dai pazienti con cirrosi: ciò è dovuto all’ipertensione portale, alla riduzione delle piastrine, all’abbassamento dei livelli di albumina, alla ritenzione idrica e all’aumento della bilirubina nel sangue. Le complicanze tardive della chemioterapia sistemica non rappresentano un problema clinico perché i pazienti con malattia avanzata sottoposti a questo tipo di terapia purtroppo hanno una sopravvivenza media di soli 3-5 mesi.

3.9 La terapia ormonale

Qualche anno fa, la scoperta di molecole che legano gli estrogeni (ormoni femminili) sulle cellule tumorali epatiche ha rappresentato la base per l’impiego di un antiestrogeno, il tamoxifene. Finora, però, nessuno studio clinico ha mai dimostrato un beneficio di queste sostanze per la cura dell’epatocarcinoma, anzi, una recente analisi ha mostrato che il tamoxifene non produce effetti antitumorali e non incrementa la sopravvivenza dei pazienti. Pertanto il tamoxifene non è raccomandato come terapia standard per il trattamento dell’epatocarcinoma. Un analogo del progesterone, il medrossiprogesterone acetato, è largamente impiegato in clinica per contrastare il processo di debilitazione del paziente legato a sostanze prodotte del tumore stesso (cachessia neoplastica).

4. GLI STADI DEL TUMORE DEL FEGATO

4.1 La stadiazione del tumore del fegato

4.1.1 Che cos’è lo stadio

Una volta diagnosticato un tumore del fegato, è necessario stabilirne alcune caratteristiche in base alle quali si possa definire lo stadio del tumore, cioè la sua estensione e l’eventuale presenza di metastasi.

4.1.2 Stadiazione TNM

Nel caso dell’epatocarcinoma, il sistema internazionale di stadiazione più utilizzato è il TNM. Esso prende in considerazione le categorie: T (tumore primitivo), N linfonodi regionali e M metastasi a distanza. Nel sistema TNM, la classificazione dei tumori si basa quindi sui seguenti criteri:

  • sede del tumore;
  • dimensioni della massa tumorale e numero di noduli neoplastici;
  • invasione vascolare, cioè diffusione del tumore nei vasi sanguigni;
  • diffusione delle cellule tumorali nei linfonodi regionali (localizzati cioè nella stessa area del tumore primitivo);
  • presenza di metastasi.

Un limite del sistema TNM è, però, la mancanza d’informazioni sulla funzionalità epatica.

Le seguenti tabelle riassumono il sistema di stadiazione TNM
tumore primitivo (T) metastasi a distanza (M)
TX: tumore primitivo non definibile NX: linfonodi regionali non valutabili MX: metastasi a distanza non accertabili
T0: tumore primitivo non evidenziabile N0: linfonodi regionali liberi da metastasi M0: metastasi a distanza assenti
T1: tumore unico senza invasione vascolare N1: metastasi nei linfonodi regionali M1: metastasi a distanza presenti
T2: tumore unico con invasione vascolare o tumori multipli con diametro = 5 cm
T3: tumori multipli con diametro > 5 cm o tumore con interessamento di un ramo principale della vena porta o delle vene epatiche
T4: tumore unico o tumori multipli che invadono organi adiacenti oltre che la cistifellea
 Le seguenti tabelle riassumono il sistema di stadiazione TNM
stadio T N M
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIC ogni T N1 M0
IV ogni T ogni N M1

 

4.1.3 Altri sistemi di stadiazione

Esistono altri sistemi di stadiazione che, a differenza del TNM, prendono in considerazione anche l’eventuale presenza di cirrosi e la funzionalità epatica residua, due elementi importanti per la determinazione della prognosi. I più importanti sistemi di stadiazione sono:

  • il punteggio di Child Pugh: si basa su parametri di laboratorio e clinici (bilirubina, albumina, protrombina, presenza di ascite, compromissione dello stato neurologico), che consentono di valutare la funzionalità del fegato (vedi tabella).,
  • la classificazione di Okuda,
  • la classificazione del Cancer of the Liver Italian Program (CLIP): identifica le categorie prognostiche in relazione allo stato funzionale del fegato (Child), all’estensione del tumore, all’eventuale presenza di trombosi della vena porta e ai livelli di alfafetoproteina. Questa classificazione è utile per selezionare pazienti con malattia localizzata al fegato, che potrebbero essere sottoposti a una terapia chiamata chemioembolizzazione.
Classificazione del CLIP
parametri punteggi
1 2 3
bilirubina (mg/dl) < 2 2-3 >3
albumina (g/dl) > 3,5 2.8-3,5 < 2,5
protrombina (secondi) 1-3 4-6 >6
ascite assente lieve moderata
encefalopatia (grado) 0 I-II III-IV
grado A 5-6
grado B 7-9
grado C 10-15

 

4.2 Il Trattamento del tumore del fegato a seconda dello stadio e delle condizioni generali del paziente

Tabella sul trattamento in base allo stadio
Tipo di tumore (stadio) Trattamento
tumore resecabile: tumore unico o multiplo confinato al fegato senza interessamento dei rami principali della vena porta o delle vene epatiche (T1, T2 e alcuni casi di T3, N0, M0). il trattamento di prima scelta è la chirurgia (resezione), soprattutto se la funzionalità epatica è buona. L’intervento è di solito un’epatectomia parziale, cioè l’asportazione di 1-3 segmenti epatici (fino all’80% del fegato). L’epatectomia parziale costituisce l’intervento standard in assenza di cirrosi, invasione vascolare e metastasi. Nei pazienti con cirrosi la chirurgia è attuabile solo in caso di buona funzionalità epatica (grado A di ). La sopravvivenza a 5 anni dall’intervento è del 50% circa; la probabilità di recidiva a 3 anni è del 50%.
tumore non resecabile: pazienti con cirrosi e con tumore piccolo (un nodulo < 5 cm o 3 noduli ciascuno < 3 cm). il trapianto di fegato da donatore non vivente è la terapia standard. Il trapianto è controindicato in caso d’invasione vascolare e metastasi. La sopravvivenza a 5 anni è del 75%; la probabilità di recidiva a 5 anni è dell’8%.
malattia non operabile confinata al fegato: pazienti con tumore < 3-5 cm, senza metastasi e con una buona funzionalità epatica (gradi A e B di Child). la terapia ablativa percutanea localizzata (termoablazione o alcolizzazione) rappresenta una valida opzione. L’ alcolizzazione percutanea è un trattamento ben tollerato, arriva a ridurre la massa tumorale fino all’80% e dà una sopravvivenza a 5 anni del 70%. Il tasso di recidive è sovrapponibile a quello che si osserva dopo resezione chirurgica.Anche per pazienti non operabili, con cirrosi, alcolizzazione percutanea è il trattamento standard. La migliore alternativa è la termoablazione, che dà una sopravvivenza simile a quella ottenuta con l’alcolizzazione. Anche la termoablazione può essere considerata terapia standard per pazienti con lesioni di piccole dimensioni non operabili. Inoltre, entrambe le procedure sono opzioni valide per i pazienti in attesa di trapianto epatico.
malattia disseminata: malattia non operabile confinata al fegato, con noduli multipli (più di 3) o nodulo singolo > 5 cm, e senza compromissione della funzione epatica (gradi A e B di Child). il trattamento d’eccellenza è la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE). Due studi recenti hanno dimostrato che la TACE migliora la sopravvivenza rispetto a trattamenti conservativi. Bisogna ancora valutare il reale contributo della chemioterapia rispetto alla sola embolizzazione e il numero adeguato di cicli cui sottoporre il paziente. La ripetizione della procedura in considerazione della tolleranza e della risposta clinica sembra ragionevole. In studi recenti la TACE ha dato risultati migliori rispetto al trattamento sintomatico. Le somministrazioni ripetute o la combinazione con la termoablazione o l’alcolizzazione possono migliorane i risultati.
malattia avanzata e recidivante: metastasi avanzata (ogni T, N1 ) e recidive. chemioterapia sistemica (monochemioterapia o polichemioterapia) a scopo palliativo o terapie di supporto, come per esempio la terapia ormonale. A volte si possono combinare terapia ormonale e radioterapia per migliorare la qualità di vita del paziente.

 

5. LA PROGNOSI

5.1 Informazioni generali

Con il termine prognosi, il medico indica la probabilità che la cura offerta al paziente abbia successo. Questa probabilità è un dato statistico ricavato da studi che seguono l’andamento della malattia in un numero cospicuo di casi. Spesso i medici esprimono le percentuali di sopravvivenza in termini di «sopravvivenza a 5 o a 10 anni». Questo non significa che il paziente vivrà solo 5 o 10 anni, ma indica la percentuale di pazienti che, nell’ambito di studi condotti su grandi numeri, sono risultati vivi dopo 5 o 10 anni dal trattamento. E’ importante ricordare che queste statistiche sono solo indicative: nessun medico è in grado di dire esattamente quale sarà l’esito della cura in un singolo paziente o quanto tempo questo paziente vivrà. La prognosi, infatti, dipende da diversi fattori, i fattori prognostici, che possono variare da paziente a paziente. Nel caso dell’epatocarcinoma la prognosi è influenzata da quattro fattori:
1. le caratteristiche del tumore: stadio, aggressività, velocità di crescita;
2. le condizioni generali del paziente;
3. la funzionalità epatica residua;
4. la terapia specifica, indicata a sua volta sulla base dei fattori precedenti.

5.2 La prognosi del tumore del fegato

Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da tumore epatico ha una prognosi sfavorevole. Nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche e i progressi nella ricerca di nuovi farmaci, la sopravvivenza dei pazienti con epatocarcinoma non è migliorata negli ultimi 30 anni: meno di un terzo dei pazienti sopravvive a un anno dalla diagnosi e meno del 10 per cento sopravvive dopo 5 anni. Ciò dipende sia dall’alta percentuale di individui con malattia avanzata al momento della diagnosi, sia dalle limitata disponibilità di terapie. Comunque, è bene ricordare che la prognosi non dipende solo dalle caratteristiche della malattia (estensione, velocità di crescita della massa tumorale, risposta ai trattamenti), ma anche dal grado di insufficienza epatica, che varia da paziente a paziente. I dati sopra riportati, relativi alla sopravvivenza, derivano da studi basati sulla popolazione, che rappresentano un mezzo per misurare il progresso scientifico della lotta al cancro.

6. COSA OCCORRE FARE DOPO IL TRATTAMENTO

6.1 Informazioni generali

Dopo aver completato tutti i trattamenti, lo specialista pianificherà una serie di controlli periodici, per valutare gli effetti delle terapie e accertarsi che il tumore non si riformi. Questa pianificazione di controlli nel tempo prende il nome di follow up. La frequenza e il tipo di controlli dipendono dal numero di fattori di rischio per la ricomparsa del tumore (recidiva).

6.2 Il follow up nel tumore del fegato

Non esistono regole generali cui il medico deve attenersi per programmare il follow up dei pazienti con tumore del fegato. In genere il follow up varia da paziente a paziente e dipende dalle opzioni terapeutiche disponibili. Nei casi di epatocarcinoma metastatico o recidiva di tumore, al momento non ci sono terapie che consentano la guarigione. Quindi, lo scopo del follow up è quello di rilevare recidive del tumore che siano ancora singole e di piccole dimensioni, in modo da poterle aggredire con terapie locali, come la resezione chirurgica o la chemioembolizzazione. Il follow up consigliato ai pazienti sottoposti a intervento chirurgico o ad altra terapia locale consiste nell’eseguire una TC ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni dopo l’intervento. Successivamente la frequenza dei controlli può essere ridotta a 6 e a 12 mesi. Per i pazienti con valori elevati di alfafetoproteina la TC dev’essere accompagnata dalla determinazione dei livelli di questa proteina.

INDICE

Dr. Gianluca Spitaleri (Author)
European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: gianluca.spitaleri@ieo.it