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Istiocitosi a cellule di Langherans

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Dati epidemiologici

La maggior parte dei soggetti a cui viene diagnostica la LCH è in età infantile, con un picco tra 1 e 3 anni. In generale la malattia è probabilmente sottodiagnosticata. In uno studio danese l’incidenza della LCH nei bambini sotto i 15 anni è risultata pari a 0.54 casi su 100,000 bambini l’anno, ma considerando che in alcuni casi non viene mai diagnosticata, essa potrebbe essere più alta (Carstensen 1993). Infatti un recente studio svedese evidenzia un’incidenza di circa 0.9 casi per 100,000 bambini l’anno (Stålemark 2008). Sembra essere più frequente nei maschi che nelle femmine (1,2-2:1). L’incidenza nella popolazione adulta è di difficile stima a causa del coinvolgimento di diversi specialisti, a seconda della presentazione clinica della malattia. La LCH è stata descritta in molti fratelli e gemelli. Nonostanti si tratti di una malattia sporadica, l’1% dei pazienti ha parenti con la LCH, ciò suggerisce una predisposizioone genetica (Arico 2003).

1.2 Eziologia e fattori di rischio

L’eziologia della LCH è sconosciuta (Broadbent 1994; Pritchard 1994; Egeler 1995). Se si esclude la forma solo polmonare, le “cellule LCH” (cellule di Langherans patologiche) sono chiaramente monoclonali, come evidenziato dagli studi sul polimorfismo legato al cr X nelle pazienti femmine, tuttavia la malattia non è considerata una neoplasia convenzionale e le lesioni spesso regrediscono (Willman 1994; Willman 1998). Nonostante la ricerca approfondita di un’eziologia infettiva sia stata non conclusiva, molti considerano ancora la patologia come una “malattia reattiva” in risposta ad un evento iniziante, quale può essere una infezione virale (Fadeel 2003). Non si riconoscono fattori di rischio ambientali chiaramente accettati nella LCH. Comunque in uno studio epidemiologico di Minneapolis si riporta di un’associazione della LCH con infezioni durante il periodo neonatale e con le patologie tiroidee in generale, mentre si evidenzia una correlazione negativa (protezione) nei confronti delle vaccinazioni infantili e della varicella (Willman 1994). Il fumo di sigaretta è in grado di aumentare il numero delle cellule di Langherans nell’epitelio bronchiale, sembra contenere alcuni precipitati presenti nella LCH polmonare (Novice 1989; Bernstrand 2001). Recentemente uno studio di follow up a lungo termine ha mostrato un rischio aumentato di sviluppare un coinvolgimento polmonare severo (Bernstrand 2001).

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati biologici

Le “cellule LCH” sono coinvolte in un circuito di produzione di citochine che coinvolge anche le cellule T e i macrofagi. I linfociti producono costitutivamente GM-CSF e IL3, e in grado minore, IL1, IL4 e LIF, mentre gli istiociti producono TNF alfa, IL1 beta e GM-CSF (Kannourakis 1994; Egeler 1995; Egeler 1999; Henter 2001). Studi recenti hanno inoltre dimostrato che le “cellule LCH” producono anche IL11 e LIF (Calming 2003). Questo potrebbe spiegare la presenza di linfociti, macrofagi ed eosinofili nelle lesioni e soprattutto l’aumento di ESR e la trombocitosi associate alla malatttia in fase attiva (Calming 2003). Geissmann e coll. hanno dimostrato che le cellule LCH nell’osso e/o nelle forme croniche della malattia si accumulano nei tessuti in fase immatura, e che poi possono essere indotte a differenziarsi in cellule dendritiche mature in seguito all’influenza esercitata da CD40 (Geissmann 2001). Sulla stessa linea, Annels e coll. hanno evidenziato che le cellule LCH esprimono il marker della cellula dendritica immatura CCR6 e non quello della cellula matura CCR7 (Annels 2003). Le cellule LCH sono inoltre la fonte di produzione del ligando del CCR6 (CCL20/MIP-3alfa), così come di altre chemochine infiammatorie. Non è ancora chiaro come questi segnali di “attività infiammatoria” possano essere messi in relazione con le evidenze che la LCH sia un disordine proliferativo di origine clonale (Willmann 1994).
C’è un interessante rapporto per cui le cellule T maligne e le LCH nello stesso paziente portano lo stesso riarrangiamento del recettore delle cellule T di origine clonale (Feldman 2005). Beverley e colleghi hanno riassunto le ricerche di laboratorio sulle LCH dal 2005 (Beverley 2005). Soprattutto è stato riportato che la malattia del sistema nervoso sembra essere principalmente associata con l’attività delle cellule T. (Grois 2005). In più Coury e colleghi hanno riportato che la citochina infiammatoria IL-17A può essere prodotta dalle cellule dendritiche in pazienti con LCH e che i livelli sierici di IL-17A sono aumentati in pazienti affetti da LCH con malattia attiva (Coury 2008), supportando l’idea che la LCH sia una malattia infiammatoria.

2.2 Istopatologia

Con le colorazioni ematossilina-eosina (H&E) le cellule LCH appaiono con citoplasma rosa e nuclei lobulati. Nelle fasi iniziali distruttive della malattia, aggregati di cellule LCH sono mischiate con un numero variabile di macrofagi, linfociti, eosinofili e occasionalmente con cellule giganti multinucleate. Colorazioni immuno e istochimiche utili includono quelle per ATPasi e alfa-D-mannosidasi su sezioni speciali, proteina S-100 (presente nel 50-60% delle cellule LCH) e di legame dell’agglutinina (Pritchard 2001). La diagnosi definitiva, comunque, è ottenuta solo o con positività alla colorazione con anticorpo anti CD1a su sezioni congelate o con la dimostrazione della presenza dei granuli di Birbeck alla microscopia elettronica (WGHS 1987; Favara 1997).
Langerin (CD207) è una lecitina identificata recentemente attraverso cui gli anticorpi possono essere usati come marker immunoistochimici delle cellule di Langerhans (Chikwava 2005).

2.3 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica

Nel caso della LCH, il tipo più comune di istiocitosi correlata alle cellule dendritiche, la prima biopsia può non portare il patologo ad una diagnosi corretta, ma piuttosto a suggerire una forma di reazione infiammatoria aspecifica. Questo può succedere anche se la clinica appare fortemente suggestiva per LCH, così in molti casi si procede ad una seconda biopsia, per ottenere una diagnosi definitiva.

2.4 Grading

Non esiste un sistema di grading patologico universalmente accettato. Del resto non è a disposizione un metodo chiaro per distinguere l’mmagine istopatologica di un granuloma eosinofilo isolato dalla malattia disseminata (Favara 1997).

2.5 Tipi istologici particolari affrontati altrove

Le vere “istiocitosi maligne” sono molto rare e vengono considerate altrove.

3. DIAGNOSI

3.1 Segni e sintomi

L’istiocitosi a cellule di Langherans può interessare un numero variabile di organi, dunque segni e sintomi possono essere estremamente variabili (Broadbent 1994; Egeler 1995; Ladisch 1997; Arceci 1999; Braier 1999).

3.1.1 Osso

L’apparato più frequentemente coinvolto nell’istiocitosi a cellule di Langherans è quello scheletrico, l’entità di tale coinvolgimento è variabile, dalla singola lesione indolore alle lesioni multiple in grado di causare deficit funzionali, dolore, fratture, problemi dentali, compressioni midollari e deformazioni. I segmenti maggiormente interessati sono la teca cranica, le coste, il bacino, le vertebre, la mandibola e le estremità. Le lesioni sono tipicamente osteolitiche con un orletto sclerotico intorno a quelle in crescita. Alcune lesioni ossee possono invadere i tessuti molli circostanti e comprimere strutture vitali (es. nervo ottico, midollo spinale).

3.1.2 Cute

Le lesioni cutanee sono il secondo reperto più comune nella istiocitosi a cellule di Langherans, di solito compaiono come aree esfoliate, eritematose simil-seborroiche, sul collo, dietro le orecchie, nei cavi ascellari e nelle regioni inguinali o perineali, talvolta complicate da infezioni secondarie. Possono anche comparire lesioni più circoscritte caratterizzate da papule rosa scuro distribuite sul tronco, in particolar modo nelle aree centrali ed inferiori (sovrapubica e dorsale). Le lesioni possono sanguinare soprattutto se il paziente è piastrinopenico.

3.1.3 Linfonodi

Una linfoadenomegalia compare nella maggior parte dei casi a livello cervicale, comunque è solo raramente massiva, tanto da causare ostruzione delle alte vie aeree.

3.1.4 Orecchio

Il coinvolgimento dell’orecchio si caratterizza per la presenza di una secrezione, dovuta ad una otite esterna o a un polipo del tessuto istiocitario. Spesso è presente un interessamento della mastoide. La perdita di udito può seguire ad un danno degli ossicini o vestibolare.

3.1.5 Midollo osseo

Il coinvolgimento del midollo osseo da parte delle cellule “LCH” può determinare una citopenia di grado variabile. Un’anemia con trombocitopenia da lieve a moderata può associarsi ad epatosplenomegalia e ad un’aumentata fagocitosi da parte dei macrofagi attivati dal processo patologico. Anemia e trombocitopenia trasfusione-dipendente posson svilupparsi spesso in associazione ad una sindrome emofagocitica secondaria.

3.1.6 Fegato e milza

L’interessamento epatico può essere severo e associarsi ad ipoalbuminemia, ascite, edemi e allungamento del tempo di protrombina. La fibrosi periportale (colangite sclerosante), che è probabile in caso di elevazione delle transaminasi, può determinare la comparsa di una ipertensione portale e di un ipersplenismo secondario. La splenomegalia può anche essere secondaria alla presenza di un’infiltrazione da parte di cellule LCH e istiociti fagocitanti.

3.1.7 Apparato respiratorio

Mentre nei bambini il coinvolgimento polmonare è parte di una sindrome multisistemica, nell’adulto spesso rappresenta l’unica sede di malattia. Le cause più comuni della comparsa di insufficienza respiratoria sono la presenza di cellule LCH nel tessuto polmonare e la conseguente fibrosi. Può verificarsi tachipnea, dispnea, pneumotorace recidivante (soprattutto nei bambini più grandi e negli adulti fumatori) e fibrosi, qualche volta con insufficienza respiratoria (Vassallo 2000; Tazi 2006).

3.1.8 Tratto gastrointestinale

L’infiltrazione della mucosa oro-faringea può apparire come ulcerazione della mucosa palatale o gengivale ed interessare fino ad un terzo dei pazienti (Geissmann 1996). Può anche verificarsi una perdita di peso o un deficit di crescita. L’istiocitosi a cellule di Langherans del piccolo intestino può associarsi a malassorbimento. La diarrea con sangue e/o muco è suggestiva di un coinvolgimento colico. Occasionalmente è coinvolto il pancreas.

3.1.9 Ipofisi

L’infiltrazione e malfunzionamento dell’ipofisi e/o dell’ipotalamo adiacente si verifica nel 10-50% dei casi, con un interessamento multisistemico durante l’evolversi della malattia. La manifestazione più frequente è il diabete insipido (Donadieu 2004). L’infiltrazione dell’ipofisi anteriore è meno comune, ma può causare un ritardo di crescita e/o panipopituitarismo. Più della metà dei pazienti con diabete insipido sviluppano un deficit dell’ormone della crescita.

3.1.10 Encefalo

Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale può causare sintomi come atassia, disartria, disfagia, iperreflessia e può svilupparsi molti anni dopo la comparsa della malattia (Grois 1998). La maggiore attenzione clinica e l’alta sensibilità delle metodiche di RMN ha portato un aumento nel riconoscimento del coinvolgimento cerebrale in particolare in pazienti con coinvolgimento cranio-facciale e quelli con malattia multi sistemica. Spesso è interessata la sostanza bianca cerebellare, con conseguente atassia e tremore, sono comunque descritte lesioni meningee, degli emisferi cerebrali, dell’ipotalamo, del ponte, del plesso coroideo. Recentemente si sono osservati deficit cognitivi nei lungo-sopravviventi (Calming 2002; Nanduri 2003; Mittheisz 2007; van’t Hooft 2008).

3.2 Strategia diagnostica

L’stiocitosi a cellule di Langherans può non essere diagnosticata semplicemente perché non viene presa in considerazione come possibile diagnosi. Se si sospetta l’istiocitosi a cellule di Langherans , bisogna sempre ottenere una valutazione patologica. Può essere effettuata una biopsia dell’osso, cute, colon, se è sospettato un coinvolgimento GI, o virtualmente di ogni altro organo interessato. Nell’istiocitosi a cellule di Langherans “isolata” polmonare dell’adulto, la conferma del coinvolgimento polmonare richiede la biopsia o il lavaggio bronchiale (il lavaggio bronchiale deve essere effettuato sempre in prima istanza).

3.3 Diagnosi patologica

Nell’istiocitosi delle cellule di Langherans la diagnosi si basa interamente sulla valutazione patologica. Oltre alla microscopia ottica, è raccomandabile che i campioni siano preparati per le ricerche immunologiche, in particolare del CD1a, e per la microscopia elettronica, in modo da cercare i granuli di Birbeck, e poter arrivare ad una diagnosi definitiva (vedi sotto). Data la necessità di effettuare alcuni test diagnostici su sezioni preparate al congelatore, è importante la collaborazione tra il chirurgo e l’anatomo-patologo per l’adeguata processazione del materiale bioptico. E’ fortemente raccomandato di attenersi ai principi diagnostici stabiliti dalla Società Istiocita: la “diagnosi presuntiva” è permessa quando alla microscopia diretta e colorazione con H&E è visibile un quadro morfologico coerente con la istiocitosi a cellule di Langherans, con lesioni granulomatose e con la presenza, quale segno distintivo, delle “cellule LCH”. Una “diagnosi definitiva” può essere fatta mediante la microscopia ottica, quando i granuli di Birbeck sono visualizzati, mediante la microscopia elettronica, nelle cellule lesionali e/o risulta positivo alla colorazione il CD1a sempre nelle cellule lesionali (Réfabert 1996; Favara 1997; Gadner 2001). In ogni caso l’incidenza della positività ai vari test vari in funzione delle diverse sedi coinvolte, per esempio i granuli di Birbeck sono di comuneriscontro nelle biopsie polmonari e cutanee, mentre lo sono molto meno in quelle epatiche. Nelle lesioni del SNC può essere difficile evidenziare sia i granuli di Birbeck, sia la positività al CD1a href=”#REF”>Grois 1994; Grois 2005).

3.3.2

Difetti nel meccanismo delle citochine di tipo 1, che porta ad un deficit di gamma-interferone, predispone ad infezioni atipiche da Mycobatterio, che può avere caratteristiche, tra cui le lesioni osteolitiche, polmonari e cutanne simili a quelle della LCH. La differenza, da un punto di vista anatomopatologico, dovrebbe essere chiara a patologi esperti. La malattia di Ghoram (malattia dell’osso evanescente) è caratterizzata da lesioni ossee, che senza biopsia possono essere confuse per quelle della LCH.

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione in stadi

Il più comune sistema di stadiazione dell’ istiocitosi a cellule di Langherans distingue tra la “malattia monsistemica” (coinvolgente un singolo organo o apparato) e quella “multisistemica” (che coinvolge due o più organi o apparati) (Gadner 1994; Egeler 1995; Gadner 2001). La malattia LCH monosistemica dell’osso può essere distinta a seconda che coinvolga un solo o più siti. Tra i 170 paziente con malattia monosistemica arruolati negli studi DAL-HX 83/90, coordinati a Vienna, le forme più frequenti erano quelle con lesioni a singole ossa (68%), seguite da quelle con lesioni a più ossa (19%), quelle con malattia solo cutanea (11%), e infine quelle con coinvolgimento isolato dei linfonodi (2%) (Titgemeyer 2001). La malattia multisistemica può essere distinta a seconda che vi sia o meno “disfunzione d’organo” del fegato, polmone o sistema emopoietico, ciò on oaccordo con i criteri di Lahey (Lahey 1975). Secondo i criteri di Lahey, si parla di disfunzione epatica quando è presente almeno una delle seguenti caratteristiche: ipoproteinemia (proteine totali <55 g/L, albumina 15 mg/L). E’ presente una disfunzione polmonare quando sono presenti tachipnea o dispnea, cianosi, tosse, pneumotorace o versamento pleurico, non dovuti ad altra causa. La disfunzione del sistema emopoietico è definita dalla presenza di anemia (<100 g/L, non causata da deficit marziale, né da malattie croniche, peraltro abbastanza comune nella LCH), leucopenia (<4 x109/L), neutropenia (<1.5 x109/L) o trombocitopenia (<100 x109/L).
Complessivamente i casi con disfunzione d’organo tra i bambini con istiocitosi a cellule di Langherans sono meno del 10%. Negli studi clinici internazionali incorso, si definisce il coinvolgimento di “organi a rischio” quello di: fegato, polmoni, sistema emopoietico o milza (<a(Gadner 2001; Gadner 2008).

4.2 Procedure di stadiazione

Quando vi è un sospetto di Istiocitosi a cellule di Langherans, le indagini raccomandate sono, oltre ad un approfondito esame fisico, la misurazione dell’emoglobina e/o l’ematocrito, i globuli bianchi e la formula, la conta piastrinica, la funzionalità epatica (transaminasi seriche, fosfatasi alcalina, bilirubina, albumina e proteine totali), la coagulazione (PT, PTT, fibrinogeno), l’osmolarità urinaria e la arginina e vasopressina (dopo deprivazione d’acqua notturna) (Broadbent 1989). La misurazione della AVP urinaria è più affidabile dell’osmolarità urinaria per fare diagnosi di diabete insipido. Inoltre deve essere effettuata la radiografia del torace (PA e laterale) e dello scheletro (la scintigrafia ossea è meno affidabile). Al fine di determniare l’estensione della malattia, è utile eseguire, in alcuni pazienti, un’ecografia o tac dell’addome e una tac del torace, che risulta più affidabile nel quantificare il coinvolgimento polmonare, rispetto alla semplice radiografia del torace per quantificare il coinvolgimento polmonare. I test respiratori devono essere fatti a tutti gli adulti e ai bambini collaboranti. La situazione clinica può indurre all’esecuzione di ulteriori indagini, quali la colonscopia in caso di sospetto interessamento GI. Una RM dell’encefalo è suggerita nei pazienti con interessamento cerebrale, o ad aumentato rischio di svilupparlo (per esempio con anormalità visive o neurologiche, con deficit ormonali, con secrezioni dall’orecchio e sordità), e in quelli con “lesioni a rischio” (lesione dell’osso a livello delle orbite, temporale/mastoide, sfenoide, zigomatico, etmoide, mascellare, dei seni, della fossa cranica anteriore e media, con estensione nei tessuti molli intracranici) (Grois 1994; Grois 1998). Può essere necessario eseguire prelievi bioptici da più organi, come un biopsia osteo-midollare in caso di citopenia, un biopsia epatica in caso di alterazione degli indici di funzionalità, per definire con esattezza il numero degli organi interessati.

5. PROGNOSI

5.1 storia naturale

5.1.1

Il decorso dell’istiocitosi a cellule di Langherans può essere molto variabile. Può risolversi spontaneamente o avere esito fatale indipendentemente dall’aggressività del trattamento (Lahey 1975; Komp 1980; Broadbent 1994). Può riattivarsi, in modo imprevedibile, in uno o più episodi, anche con ricadute molto tardive (venti anni o più dall’esordio) e risolversi con o senza terapia. Sono frequenti le sequele permanenti. Il decorso clinico dell’istiocitosi a cellule di Langherans localizzata esclusivamente all’osso è tendenzialmente benigno, la malattia tende a risolversi spontaneamente nell’arco di mesi o anni, anche se possono esitare sequele permanenti. Può trattarsi di compressioni vertebrali, deformazioni osse, coinvolgimento delle ossa piatte con deficit di crescita e deformazioni craniche, tra cui la distruzione dell’osso intorno all’orbita, la perdita dei denti e il deficit uditivo. Il diabete insipido (che si presenta con un rischio cumulativo che, nelle diverse serie di singoli istituti o multicentriche, è variablie dal 10% al 50%) può precedere la diagnosi. Si presenta più frequentemente nei pazienti con malattia multisistemica e con interessamento del cranio. Inoltre, dopo 10 anni di diabete insipido, la maggior parte dei pazienti sviluppano un deficit di ormone della crescita. Nei bambini con malattia multisistemica e con coinvolgimento di organi a rischio, è riportata una mortalità del 30-50%, mentre in quelli con interessamento di organi non a rischio, la mortalità è <10% (Gadner 2001). Oltre al rischio di morte, molti pazienti sviluppano sequele permanenti. Dei pazienti con malattia multisistemica senza alterazioni di funzionalità d’organo, circa il 50% sviluppa una o più sequele, tra queste la statura piccola, il deficit dell’ormone della crescita, il diabete insipido, la sordità parziale, l’atassia cerebellare, la perdita dei denti permanenti, problemi di ordine ortopedico, la fibrosi polmonare e/o la cirrosi biliare con ipertensione portale e deficit cognitivo (Willis 1996; Bernstrand 1997; Nanduri 2003). Negli adulti con istiocitosi a cellule di Langherans, la malattia polmonare può mettere a rischio la vita, viene riportata una mortalità del 25% circa (Basset 1978; Novice 1989; Malpas 1996).

5.2 Fattori prognostici

Vi è una stretta relazione tra tasso di mortalità e numero degli organi/apparati coinvolti (Lahey 1975; Komp 1980; Broadbent 1994; Willis 1996). Inoltre, il coinvolgimento di organi a rischio (fegato, polmoni, sistema emopoietico, milza) è associato ad una mortalità superiore (Gadner 2001). Vi è inoltre un’evidenza crescente che le complicanze del SNC siano associate alla malattia multisistemica e al coinvolgimento del cranio (a volte si parla di lesioni a rischio del SNC) (Grois 1998). Il coinvolgimento cutaneo e l’età inferiore all’anno alla diagnosi riducono la chance di una sopravvivenza prolungata, in ogni caso studi recenti hanno dimostrato che l’età di per sé non è fattore di rischio indipendente. Piuttosto, l’età giovanile è più spesso associata all’interessamento di organi a rischio (Gadner 2001). I pazienti più anziani tendono ad avere un esito peggiore (Novice 1989; Malpas 1996). La risposta precoce alla terapia sembra essere un fattore predittivo dell’esito finale. Un gruppo di non-responder, con alto rischio di grave prognosi, possono essere identificati dopo le prime 6 settimane di trattamento sistemico (Gadner 1994; Gadner 2001).

6. TRATTAMENTO

6.1 Istiocitosi a cellule di Langherans monosistemica

L’istiocitosi a cellule di Langherans monosistemica può coinvolgere l’osso, la cute, i linfonodi o i polmoni. Le due finalità prioritarie della terapia sono la palliazione dei sintomi e la prevenzione delle sequele permanenti.

6.1.1 lesioni ossee

Le opzioni terapeutiche per le singole lesioni ossee sono l’attesa, l’indometacina orale, la pulizia chirurgica, le iniezioni di steroide intralesionale, bifosfonati o la radioterapia. In caso di lesione ossea asintomatica o solo moderatamente dolente e senza rischio di sequele permanenti, le opzioni standard, con un livello di evidenza di tipo C, sono l’attesa o la piccola chirurgia diagnostica (spesso seguita dalla rimarginazione). Anche l’indometacina orale, che agisce come analgesico e può avere un effetto antiinfiammatorio sulla istiocitosi a cellule di Langherans stessa, potrebbe essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. In caso di lesioni sintomatiche o in presenza di rischio di danno premanente (deficit di crescita, frattura, perdita dell’udito, perdita permanente dei denti, altri deficit o deformazioni inacettabili) può essere necessaria una terapia più attiva. L’iniezione locale di steroide (è preferibile una dose > 100 mg di metil-prednisolone) è appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Egeler 1992), e di solito è seguita dalla scomparsa della sintomatologia (Bernstrand 1996).
La radioterapia, che dovrebbe essere somministrata solo a bassi dosaggi (6-10 Gy) per ridurre il rischio di secondi tumori, attualmente è usata di rado. Comunque può essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, se il trattamento è importante per conservare la funzione e la terapia intralesionale non è attuabile (Ladisch 1994). Nel caso di lesione ossee singole, la chemioterapia sistemica deve essere considerata sperimentale. Nel protocollo di trattamento LCH-3 attualmente in corso (iniziato nel 2002), il trattamento delle lesioni del SNC è in corso di valutazione.

6.1.2 Malattia ossea multifocale

Nei pazienti con malattia ossea multifocale il quadro clinico varia considerabilmente, si va da poche lesioni asintomatiche a molte lesioni sparse; il trattamento varia perciò, di conseguenza. Le opzioni terapeutiche disponibili per i singoli casi clinici si basano su un livello di evidenza di tipo R, esse includono l’attesa (basata su l’osservazione che possono avvenire remissioni spontanee) o il trattamento locale di singole lesioni maggiormente sintomatiche, quale il curettage o lo steroide intralesionale. La radioterapia a basse dosi, può essere considerata in singoli pazienti dove il trattamento è importante per conservare la funzione per la quale nessun altra terapia è valida, ma raramente è utilizzata oggi. La chemioterapia sistemica è un’altra opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R, o per pazienti con numerose lesioni sintomatiche, a supporto vi sono dati recenti che suggeriscono come un approccio più “aggressivo” può associarsi ad un minor numero di sequele permanenti in questi pazienti (Titgemayer 2001). Infatti, nel protocollo di trattamento (LCH3) attualmente in corso a livello internazionale, in tutti i pazienti con malattia ossea multifocale è suggerito un regime di terapia a due farmaci (vinblastina e prednisone) per 6 mesi.

6.1.3 Lesioni cutanee

Nei pazienti con interessamento esclusivamente cutaneo l’attesa e la terapia locale, per esempio con steroidi topici, sono opzioni standard con un livello di evidenza di tipo C. Le mostarde azotate locali in soluzione acquosa allo 0.02% possono essere efficaci e possono essere considerate opzioni non standard per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Sheehan 1991). Non vi è eviddenza che la mostarda azotata (0.02%) applicata a livello locale a questa concentrazione possa causare neoplasie della cute, o qualsiasi altra sequela cutanea (Hoeger 2000). Un’altra nuova opzione terapeutica è il tracolimus in pomata.

6.1.4 Linfoadenopatie

In caso di interessamento esclusivo dei linfonodi l’assenza totale di trattamento è l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C, ciò è dovuto al fatto che la maggior parte dei pazienti guariscono spontaneamente. L’exeresi chirurgica o la chemioterapia sono considerate appropriate per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R.

6.1.5 Polmoni

Nel caso in cui la malatia sia ativa con deficit funzionale, la chemioterapia è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3; essa mira a ridurre ulteriore distruzione di parenchima. Inoltre nella malattia a cellule di Langherans polmonare isolata dell’adulto e degli adolescenti, bisogna che coloro che fumano smettano di farlo, questo è il primo passo raccomandato con un livello di evidenza di tipo C.

6.2 Istiocitosi a cellule di Langherans multisistemica

Lo scopo principale della terapia migliorare la sopravvivenza e eccelerare la regressione della malattia attiva, in modo da ridurre gli effetti tardivi. Dati recenti mostrano come la chemioterpia sistemica possa essere considerata trattamento appropriato per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3; infatti si è mostrata in grado di prolungare la sopravvivenza, così come di ridurre le sequele permanenti (Gadner 1994; Gadner 2001; Gadner 2008). I corticosteroidi e la vinblastina, per un periodo che va da 6 a 12 mesi, sono gli agenti antiblastici maggiormente usati. Questi in combinazione con la 6-mercaptopurina e il methotrexate si sono mostrati efficaci (Gadner 1994). Per quanto riguarda l’efficacia relativa della monochemioterapia, un studio italiano suggerisce l’uso del VP-16 (Ceci 1988). Comunque uno studio randomizzazto (LCH1) non ha mostrato alcuna differenza tra vinblastina e VP-16 in monoterapia, dopo singola somministrazione di un bolo ad alte dosi di metilprednisolone (Gadner 2001). Uno studio seguente (LCH2) ha evidenziato che un trattamento intensificato aumenta significativamente la rapidità della risposta e diminuisce la mortalità nella LCH multi sistemica a rischio (Gadner 2008). In questo modo la polichemioterapia può essere considerata opzione appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Gadner 1994; Ladisch 1994b; Gadner 2001; Gadner 2008). Il trattamento con ciclosporina A è da considerarsi sperimentale o appropriato per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 3 (Arico 1995). Un’altra opzione terapeutica sperimentale di potenziale teorico interesse è la terapia anti-citochine (come l’anti-TNF) (Henter 2001), ma i dati clinici recenti non stanno ricompensando come inizialmente è stato anticipato. La terapia mieloablativa con trapianto di midollo osseo allogenico, con donatore disponibile, nella malattia aggressiva deve essere considerata sperimentale (Ringden 1987; Morgan 1994). Trapianti ortotopici del fegato e cuore-polmoni sono stati effettuati con successo in pazienti in fase di insufficienza polmonare ed epatica terminale. La presenza di malattia attiva in altri apparati non deve essere considerata una controindicazione assoluta a queste procedure. I trapianti d’organo possono essere considerati appropriati per uso clinico individualizzato in singoli casi con un livello di evidenza 3, anche se la malattia può recidivare negli organi trapiantati (Melendez 1996). Una combinazione di 6-mercaptopurina orale, basse dosi di methotrexate e boli intermittenti di prednisone con o senza aggiunta di vinblastina ogni 3° settimana è stata proposta, anche se tuttora sperimentale, per la malattia prolungata. E’ stato suggerito l’uso, anche se al momento deve essere considerato sperimentale, della terapia con globulina anti-timocita e interferone-alfa.
La combinazione di 2-clorodeossiadenosina e ARA-C è attualmente in fase di studio nella LCH refrattaria alla terapia standard (Bernard 2005).

6.3 Xanthogranuloma giovanile

Lo xanthogranuloma giovanile è una lesione istiocitica benigna della cute, tipicamente dei neonati e dei bambini piccoli. Le lesioni di solito persistono 1-2 anni, poi spontaneamente regrediscono. Quindi l’attesa rappresenta l’opzione standard con un livello di evidenza di tipo C. Nei pazienti con malattia più attiva, l’escissione chirurgica delle lesioni è appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. La chemioterpia sistemica, o meno attraente la radioterapia, sono appropriate per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 3 (Freyer 1996). Lo xanthogranuloma giovanile e la LCH possono coesistere nello stesso paziente, suggerendo che la loro patogenesi può avere degli elmenti comuni. Una possibilità è che alcune lesioni xanthogranulomatose giovanili possano essere espressione di una LCH esplosa (Hoeger 2001).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Terapia delle complicanze croniche

Le complicanze croniche dell’istiocitosi a cellule di Langherans sono comuni, e piuttosto che conseguenza delle terapie- come capita ai bambini guariti dal cancro- sono più frequentemente l’esito dell’attività della malattia stessa. Si tratta della distruzione tessutale, fibrosi o gliosi secondaria al coinvolgimento granulomatoso di vari tessuti (Greenberger 1981; Willis 1996; Braier 1999; Bernstrand 2001). In uno studio di follow up a lungo termine (mediana di 16 anni), le complicanze tardive si sono sviluppate nel 42% dei pazienti, più frequentemente in quelli con malattia multisistemica (Bernstrand 2005). Il diabete insipido è risultato la complicanza più frequente (15%), le complicanze del SNC si sono sviluppate nel 10% dei pazienti e la fibrosi polmonare nell’11% (Bernstrand 1997). I sintomi riferibili al SNC possono comparire molti anni dopo la diagnosi di Istiocitosi a cellule di langherans, spesso quando la malattia è in fase quiescente. Questa malattia neurodegenerativa del SNC associata alla LCH può essere progressiva, cusare sintomi severi, come l’atassia, il tremore e la disartria (Grois 1994). Possono anche verificarsi cambiamenti del carattere, del giudizio e delle funzioni cognitive (Calming 2002; Nanduri 2003;Mittheisz 2007; van’t Hooft 2008). La RMN con Gadolinio è la metodica migliore per evidenziare anormalità del SNC e dell’ipofisi (Grois 1994). Non vi è ancora una terapia collaudata per la LCh del SNC, ma si specula che la terapia in gradio di ridurre l’infiammazione nel SNC possa ridurre anche lo sviluppo della gliosi secondaria e del danno funzionale.

7.2 Tumori correlati e secondari

E’ stata riportata un’incidenza del 5% di neoplasie nei lungo-soppravviventi all’istiocitosi a cellule di Langherans, una frequenza superiore rispetto a quella da riferire solo al caso (Egeler 1993; Egeler 1994). In una serie di 91 casi con istiocitosi a cellule di Langherans e neoplasia maligna, 22 avevano la leucemia, di questi 16 avevano una leucemia acuta non linfoblastica (ANLL). La leucemia linfoblastica acuta (ALL) molto frequentemente precede o coesiste con l’istiocitosi a cellule di Langherans, che a sua volta di solito precede la ANLL. Alcuni casi di ANLL possono svilupparsi come conseguenza del trattamento chemioterapico dell’istiocitosi a cellule di Langherans (leucemia secondaria). Inoltre si possono sviluppare tumori “solidi” secondari su aree precedentemente irradiate. E’ stato riportato un aumento di incidenza di leucemie secondarie (ANLL) e sindromi mielodisplasiche dopo l’uso di derivati delle epipodofillotossine, come l’etoposide (VP-16). L’incidenza cumulativa di leucemia secondaria in pazienti con istiocitosi a cellule di Langherans, trattati con etoposide, si è stimata del 1%. Tumori solidi, in particolare sarcomi e tumori cerebrali, possono svilupparsi in aree irradiate, tanto che la radioterapia, anche a basse dosi, è sconsigliata a meno che non vi siano alterrnative ragionevoli.

8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali e obiettivi

Data la variabilità del decorso dell’istiocitosi a cellule di Langherans, con remissioni spontanee e riattivazioni precoci e tardive, l’obiettivo principale del follow up è monitorarne l’attività. Altri esami, come la conta dei globuli bianchi, sono necessari se il paziente è sottoposto a chemioterapia. Anche la semplice malattia con “lesione singola” può evolvere verso la malattia multisistemica. Purtroppo attualmente non esiste un indicatore affidabile dell’attività della malattia, un rialzo della VES e/o del numero delle piastrine può essere d’aiuto (Calming 1997).

8.2 protocolli suggeriti

E’ suggerito che i pazienti con LCH siano trattati e monitorati in accordo con i protocoli e con le linee guida della Società Histiocyte (www.histio.org). Nell’istiocitosi a cellule di Langherans in remissione può essere pianificato ogni 2-6 mesi, a seconda della situazione clinica, oltre alla vista medica, anche il dosaggio dell’emoglobina, dell’ematocrito, dei globuli bianche con formula, delle piastrine, degli indici di funzionalità epatica e dei parametri della coagulazione (Broadbent 1989). La valutazione strumentale degli organi coinvolti, ad esempio la radiografia del torace o dello scheletro, è suggerita ogni 6-12 mesi (Bernstrand 2001). Il dosaggio dell’osmolarità urinaria dopo deprivazione d’acqua e della vasopressina possono essere utili ogni 6-12 mesi, ad eccezione che nei pazienti con singole lesioni ossee. Nei pazienti con interessamento del SNC può servire la RMN, in quelli con coinvolgimento polmonare, i test di funzionalità respiratoria e la TAC spirale (Grois 1998; Bernstrand 1999).

INDICE

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Prof. Jan-Inge Henter (Author)
Karolinska Hospital – Stockholm, Sweden
mail: jan-inge.henter@ki.se

Prof. Jon Pritchard (Reviewer)
Passed away on January 20th, 2007
mail:

Dr. Carlo Tondini (Editor)
START Clinical Editor – Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: carlo.tondini@ospedaliriuniti.bergamo.it

 

Tradotto da:

Dr.ssa Paola Poletti
Ospedali Riuniti – Bergamo, Italy
mail: geripaola@libero.it