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Tumore del pancreas

1. INFORMAZIONI GENERALI

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Incidenza e mortalità

Il carcinoma del pancreas occupa la decima posizione per incidenza in Europa, dove rappresenta il 2.6% di tutti i tumori maschili e femminili (Ferlay 2004). Nel 2006 sono stati diagnosticati circa 59.900 nuovi casi in tutta Europa (Ferlay 2007). Esistono sostanziali differenze geografiche rispetto all’incidenza annua del carcinoma pancreatico. Il tasso di incidenza più alto si registra negli Stati Uniti, in particolar modo tra la popolazione nera maschile (15 per 100,000) (Parkin 2002) (Figura 1). In Europa i tassi di incidenza annua sono compresi tra l’8.7 (Est) e 7.3 (Nord e Ovest) per 100,000 per quanto riguarda la popolazione maschile e tra 5.7 (Nord) e 4.5 (Est) per 100,000 nella popolazione femminile. I tassi più bassi riguardano in genere i Paesi africani e asiatici (meno di 2). Fa eccezione il Giappone, dove negli ultimi decenni si è osservato un sostanziale incremento dei tassi di incidenza, con tassi attualmente simili a quelli degli Stati Uniti (Parkin 2002). Negli uomini, i tassi specifici per età sono una volta e mezzo superiori rispetto alle donne (Ferlay 2004) (Figura 2). L’incidenza aumenta sensibilmente con l’età da un 1.5 per 100,000/anno nei pazienti con 15-44 anni di età a 55 per 100,000/anno nei pazienti anziani con più di 65 anni (Ferlay 2004) (Figure 2). Il carcinoma pancreatico è l’ottava causa principale di morte correlata a malattia neoplastica in entrambi i sessi in Europa, dove si registrano circa 65.700 decessi annui (Ferlay 2007). Sulla base dei dati portati nei Registri Italiani dei Tumori, si osserva un incremento, di incidenza, sia tra la popolazione femminile, sia tra quella maschile, con tassi di mortalità piuttosto stabili (Crocetti 2006). Tale incremento è in parte ascrivibile al perfezionamento e alla diffusione delle procedure diagnostiche. Per quanto riguarda gli Stati Uniti, i dati riportati dal SEER relativamente al periodo 1989-2003 (http://statecancerprofiles.cancer.gov/historicaltrend/data, 2007) non presentano differenze significative.

Figura 1. Dati mondiali di incidenza tumorale (standardizzati per età). Fonte: Parkin, D.M., Whelan, S.L., Ferlay, J., Teppo, L. and Thomas, D.B. eds (2002) Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VIII IARC Scientific Publications No. 155 Lyon, IARC.

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Figura 2. Incidenza tumorale per sesso e età

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1.1.2 Sopravvivenza

Tra tutti i pazienti oncologici, la prognosi di quelli affetti da cancro del pancreas è una delle più sfavorevoli. Alla luce dei dati dello studio EUROCARE, relativamente ai casi diagnosticati in Europa nel periodo 2000-2002 (Verdecchia 2007), la sopravvivenza a 5 anni è stata del 5%. La sopravvivenza a 5 anni è risultata più alta nei pazienti con età compresa tra 15 e 44 anni, con un 13%, rispetto al 5%, o anche meno, registrato nel gruppo di pazienti dai 55 anni in avanti. I dati sono simili in entrambi i sessi (Roazzi 2003). Non si sono registrate variazioni nel tempo relativamente alle percentuali della sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni (Roazzi 2003). Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano tumori in stadio relativamente avanzato e non resecabili. In Finlandia, nel periodo tra il 1985 e il 1994, il 61% dei pazienti era già in stadio metastatico alla diagnosi (Dickman 1999). Percentuali simili di pazienti con metastasi a distanza sono riportati anche nei database del SEER per quanto riguarda la popolazione degli Stati Uniti, dove però, per i pazienti con diagnosi di carcinoma pancreatico, nel periodo 1988-1999, la sopravvivenza a 2 anni è risultata migliore nei casi con malattia regionale.Tale miglioramento è stato imputato al maggior numero di resezioni effettuate e al perfezionamento, nel tempo, delle tecniche di resezione chirurgica (Riall 2006).

1.2 Eziologia e fattori di rischio

1.2.1 fattori di rischio

Il tabagismo costituisce l’unico fattore di rischio accertato per l’insorgenza del carcinoma pancreatico (Stewart 2003). Circa il 30% dei carcinomi pancreatici sono, infatti, attribuibili al fumo di sigaretta. I fumatori, inoltre, sviluppano questa neoplasia 2 o 3 volte di più rispetto ai non fumatori. L’alta incidenza di carcinoma pancreatico tra la popolazione nera degli Stati Uniti, rispetto alla popolazione bianca, è strettamente correlata in primo luogo al tabagismo e, in misura minore, al diabete mellito (Silverman 2003). L’incidenza del tumore del pancreas è anche stata correlata a diversi fattori legati alla dieta. Il cibo e la dieta hanno un ruolo importante nella prevenzione delle cause del tumore pancreatico. Recentemente, la World Cancer Research Fund and the American Institute for Cancer Research (AICR) (WCRF 2007) ha pubblicato un rapporto approfondito sui dati relativi alla dieta, all’attività fisica e alla prevenzione dei tumori, alla luce di una revisione sistematica di 318 pubblicazioni, che ha portato alle seguenti conclusioni:

  • Esiste una forte evidenza che il grasso corporeo, il grasso addominale e alcuni fattori che concorrono all’aumento dell’altezza in età adulta, o le conseguenze di tale aumento, sono probabili cause di tumore pancreatico.Di conseguenza, i fattori che modificano il rischio di aumento del grasso corporeo e del grasso addominale, tra cui l’attività fisica e la sedentarietà, la densità energetica del cibo e delle bevande l’allattamento al seno, sono tutti correlati al rischio di sviluppare un tumore pancreatico.
  • I cibi ricchi di folati hanno un ruolo protettivo, che non è stato dimostrato dagli integratori di acido folico. Il folato ricopre un ruolo importante nella sintesi e nella riparazione.Non è stata accertata alcuna associazione tra il consumo regolare di caffè e un aumento del sviluppare un tumore del pancreas.Il diabete di tipo 2 di lunga durata aumenta il rischio di circa il 50%. Inoltre, studi condotti su ampie casistiche hanno dimostrato un’associazione tra obesità e insorgenza del tumore pancreatico. Esistono attualmente dati sufficienti a dimostrare come il diabete e l’obesità concorrano in maniera sostanziale nell’eziologia del carcinoma pancreatico. Il ruolo diretto dell’insulina e lo stress ossidativo determinato dall’iperglicemia, sono stati oggetto di diversi studi e i risultati ottenuti meritano ulteriori approfondimenti (Giovannucci 2007). Le attività lavorative in miniera, nel campo della lavorazione del metallo, della gomma, nelle segherie, negli impianti chimici, di carbone e nell’industria petrolchimica sono state indicate come possibili fattori di rischio, così come l’esposizione a solventi, naftilamine, benzidina e bifenile policlorinato utilizzati nei trasformatori (Stewart 2003). La ratio correlata al sesso suggerisce che gli ormoni sessuali abbiano un ruolo nello sviluppo del carcinoma pancreatico (Lowenfels 2002). Più recentemente, è stato riconosciuto anche il ruolo di alcuni fattori genetici nello sviluppo del carcinoma pancreatico. In circa il 10% dei casi di tumore pancreatico, infatti, concorre anche la storia familiare. Alcuni tumori pancreatici sono correlati a sindromi genetiche, quali il melanoma-nevo multiplo atipico familiare, la poliposi familiare adenomatosa (FAP), la sindrome di Peutz-Jeghers, il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC). Il riconoscimento della familiarità nel tumore del pancreas apre nuove prospettive nel campo della consulenza genetica e della diagnosi precoce (Petersen 2006).

1.3 Diagnosi precoce

Attualmente, non é possibile effettuare alcuna diagnosi precoce di tumore pancreatico. Pertanto, non possono essere indicati programmi di screening.

1.4 Riferimento del paziente

Generalmente, é raccomandato riferire il paziente affetto da tumore pancreatico in centri specializzati, soprattutto per quanto attiene all’aspetto chirurgico. L’abilità del chirurgo, così come il volume ospedaliero costituiscono due fattori prognostici riconosciuti. Ai pazienti che presentino i dovuti criteri di inclusione, può essere offerto l’accesso a studi clinici prospettici.

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Tipi istologici

La maggior parte dei tumori primitive del pancreas è costituita da neoplasie maligne, in larga parte classificate come carcinomi duttali (90% di tutti i casi) (Solcia 1997). La classificazione patologica comunemente adottata per le neoplasie pancreatiche è la seguente:
Carcinoma duttale [M8500/3]
tubulare [M8211/3]
mucinoso
a cellule ad anello con castone
carcinoma adenosquamoso
a cellule chiare
misto a carcinoma duttale endocrino

Carcinoma indifferenziato
Carcinoma anaplastico a cellule giganti

Carcinoma sarcomatoide/carcinosarcoma

Carcinoma a cellule acinose [M8550/3]

Cistoadenocarcinoma a cellule acinose [M8551/3]
Carcinoma misto a cellule acinose-endocrine [M8154/3]
Carcinoma misto a cellule acinose-duttali [M8154/3]
Carcinoma misto a cellule duttali endocrine
Neoplasie cistiche sierose
Cistoadenoma microcistico sieroso [M8441/0]
Cistoadenoma macrocistico sieroso

Neoplasie cistiche mucinose
Cistoadenoma mucinoso [M8470/0]
Neoplasie cistiche mucinose borderline [M8472/1]
Cistoadenocarcinoma mucinoso, NAS [M8470/3]
non invasivo [M8470/2]
invasivo

Neoplasie intraduttali papillari mucinose
Adenoma intraduttale papillare mucinoso [M8453/0]
Neoplasia intraduttale papillare mucinosa borderline

Carcinoma intraduttale papillare mucinoso
non invasivo [M8453/2]
invasivo [M8453/3]

La maggior parte dei tumori sono macroscopicamente simili, composti da ghiandole tubolari di varia grandezza, contenute all’interno in uno stroma marcatamente desmoplastico, costituito per più del 50% da massa tumorale (Tannapfel 1992). Oltre al tipo tubolare, l’adenocarcinoma duttale può presentare una varietà di pattern microscopici, solitamente accomunate dalla stessa prognosi del convenzionale adenocarcinoma duttale tubulare.
I carcinoma spinocellulari e i carcinomi adenosquamosi costituiscono circa il 2% dei tumori pancreatici. L’esito clinico di questi tumori é sfavorevole, probabilmente peggiore di quello dei comuni adenocarcinomi tubolari.
I carcinoma indifferenziati annoverano molti diversi tipi istologici e sono caratterizzati da una prognosi sfavorevole.
I carcinoma sarcomatoidi sono tumori con una componente a cellule fusate, assimilabile a un vero e proprio sarcoma. Tutti questi tipi di carcinomi indifferenziati sono estremamente rari per quanto riguarda il pancreas; essi costituiscono meno dell’1% di tutti i tumori pancreatici e, sotto il profilo prognostico, sono più aggressivi rispetto all’adenocarcinoma duttale convenzionale.
Il carcinoma a cellule acinose costituisce l’1-2% delle neoplasie pancreatiche. La caratteristica di questo tipo di carcinoma è l’evidenza di una produzione di enzimi pancreatici, simile a cellule acinose non-neoplastiche. La prognosi del carcinoma a cellule acinose non é migliore rispetto a quella dell?adenocarcinoma duttale, con una sopravvivenza a 5 anni soltanto nel 6% dei casi.
I tumori cistici sierosi includono la maggior parte delle neoplasie meno aggressive e, in base alle dimensioni della cisti, sono divise in due distinte categorie: adenomi microcistici e adenomi macrosistici. Si tratta di tumori generalmente benigni, senza tendenza alla metastatizzazione. Le neoplasie cistiche mucinose (MCNS) colpiscono, generalmente, donne giovani o di età media ed è caratterizzata dall?assenza di sintomi specifici. Raramente sono localizzati sul capo e sono piuttosto estesi (10 cm). I MCNS vengono sub-classificati in base alle zone con atipica più severa. Nella Classificazione WHO (World Health Organization) I MCNS con atipia minima o senza atipica sono considerati cistadenomi mucinosi, quelli con atipica moderata come neoplasie cistiche mucinose borderline e quelli con atipia severa come cistadenocarcinoma mucinoso. La prognosi di questi tumori dopo la resezione è eccellente: soltanto il 10% dei pazienti è interessato da recidiva o metastasi.
Le neoplasie mucinose papillari intraduttali sono tumori papillari che insorgono all’interno dei dotti pancreatici, producendo mucina luminale. Generalmente, la popolazione di pazienti colpiti da questo tipo di tumore è simile a quella affetta da adenocarcinoma duttale, solitamente tra la sesta e l’ottava decade d’età. Il comportamento biologico di questi tumori é generalmente assimilabile a quello di una neoplasia indolente. La maggior parte dei pazienti può essere curata con un’escissione chirurgica totale (Solcia 1997).

2.2 Biologia

2.2.1 Alterazioni genetiche

Lo sviluppo, la crescita continua e le metastasi da carcinoma pancreatico sono da imputare a modificazioni genetiche ed epidgenetiche multiple, tra cui la disattivazione di geni onco-soppressori e l’attivazione di protoncogeni.
Le alterazioni genetiche molecolari identificate negli adenocarcinomi duttali del pancreas comprendono l’intera gamma dei tipi base delle mutazioni tumorali: traslocazioni, amplificazioni, delezioni e mutazioni puntiformi. Oltre il 90% degli adenocarcinomi pancreatici duttali nell’uomo presentano una mutazione puntiforme nel gene k-ras. Le mutazioni del codone 12 alterano la struttura del legame guanosina trifosfatase del ras, determinandone l’iperattività (Almoguera 1988). L’inattivazione del gene p16 è presente virtualmente in tutti gli adenocarcinomi pancreatici, per delezioni omozigoti, per mutazioni intrageniche o per mutilazione del promotore (Schutte 1997). Oltre al p16, anche p53 é uno dei geni più comunemente mutato nei tumori pancreatici. Tale mutazione si trova nel 50-75% dei casi. Delezioni omozigoti e mutazioni intrageniche del gene DPC4 sono state individuate in circa il 50% dei tumori pancreatici. Questa famiglia di geni é importante nello sviluppo dei segnali dal legame del TGF-ß ai recettori della superficie cellulare (McCarthy 2001). L’instabilità dei microsatelliti indice di un’alterazione nei geni del mismatch repair è stata rilevata in circa il 3% degli adenocarcinomi pancreatici. Il tumore pancreatico con MSI tende a presentare un’istologia medullare, con un gene k-ras wild type. Il riconoscimento di questo clone di tumori pancreatici é importante, poichè questi tumori possono essere associati a mutazioni ereditarie del e possono, pertanto, essere una manifestazione delle sindromi colorettali ereditarie non-poliposi (Goggins 1998).
Uno degli eventi chiave a livello molecolare è la sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e l’attivazione delle relative mmolecole a valle. Lo studio più recente ha dimostrato che l’EGFR si riscontra in più del 95% dei pazienti con carcinoma pancreatico (Xiong 2004). Nella maggior parte dei casi, l’EGFR è espresso in concomitanza con i suoi ligandi, EGF o TGF-alpha e l’iperespressione di ligando e recettore forma un loop endocrino che stimola costantemente la proliferazione cellulare. L’espressione dell’EGFR e dei suoi ligandi è associata ad una prognosi infausta. Tale alterazione molecolare è importante poiché negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi farmaci in grado di bloccare l’EGFR (Xiong 2004).
L’espressione di COX-2 prò essere riscontrata nel 75% degli adenocarcinomi pancreatici. Diversi dati preclinici sembrano suggerire che la COX-2 possa avere un ruolo importante nella carcinogenesi pancreatica e, pertanto, essa potrebbe costituire un promettente target chemioterapico nel il trattamento del carcinoma pancreatico.

3. DIAGNOSI

3.1 Dati generali

I tre sintomi caratteristici del tumore pancreatico, di cui almeno uno è rilevabile in più del 50% dei casi, sono l’ttero, il dolore addominale e la perdita di peso. Il diabete può essere il primo sintomo clinico in una percentuale di pazienti che raggiunge il 10%. Anche la pancreatite può costituire il primo segnale della presenza di una neoplasia pancreatica, soprattutto nei pazienti più anziani, in cui la pancreatine non sia imputabile a calcolosi biliare o alcolismo. I segni fisici più comunemente riscontrati durante l’niziale visita del paziente sono l’ttero sclerale e l’ttero nei pazienti con tumore localizzato nella testa del pancreas, mentre i pazienti con tumore localizzato nella coda o nel corpo del pancreas possono riferire soltanto dolore, senza altri segni specifici.

3.2 Diagnosi per immagini

Diverse metodiche diagnostiche vengono impiegate per i pazienti con sospetto tumore pancreatico. Tra queste, l’ultrasonografia transcutanea (US) la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (RM), la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) e la PET.
Attualmente, la TC spirale rappresenta la modalità di imaging di elezione per la diagnosi e la stadiazione del tumore pancreatico. Inoltre ad essere impiegata per individuare la localizzazione del tumore primitivo e della sua dimensione, la TC è utilizzata per valutare i vasi principali adiacenti al pancreas, al fine di rilevare un’eventuale invasione o trombosi. La TC é anche in grado di rilevare metastasi epatiche o metastasi a distanza, l’ingrossamento dei linfonodi peripancreatici o regionali (Tabuchi 1999).
I recenti progressi nel campo della tecnologia della RM hanno potenziato il ruolo di questa metodica nella diagnosi del tumore pancreatico, in particolar modo per quanto riguarda la diagnosi differenziale delle lesioni pancreatiche cistiche. Tuttavia, la TC rimane la tecnica più vantaggiosa in termini di costo-beneficio e in termini di tempo (Muller 1994).
Nei pazienti che presentano ittero silente, la TC é raccomandata come procedura diagnostica d?elezione, in luogo della ERCP, poiché consente una miglior definizione del tratto biliare e del pancreas, prima dell’esecuzione di una ERCP e del posizionamento di uno stent. Una volta manipolato l’albero biliare, la visualizzazione dei tumori più piccoli può essere oscurata alla TC, a causa della presenza dello stent o di modifiche determinate da uno stato infiammatorio dovuto alla manovra stessa a livello del dotto biliare.
La ERCP consente una diretta visualizzazione del dotto pancreatico, nonostante dal punto di vista diagnostico non costituisca una procedura di routine. L’approccio endoscopico all’ampolla può essere utile a fini terapeutici, nei pazienti con un ittero importante, nei quali la decompressione delle vie biliari può essere effettuata con il posizionamento di stent endoscopici (Snady 1992).
Recentemente, la PET è stata riconosciuta come strumento diagnostico per il tumore pancreatico. Il suo ruolo nella gestione dei pazienti con tumore del pancreas è attualmente in evoluzione (Reske 2001).
La PET é una procedura affidabile per il riscontro di recidive locali, essendo in grado di discriminare tra tessuto fibrotico e tessuto tumorale, molto meglio di quanto non sia possibile fare con TC/RM, che sono invece più sensibili nell’indivisuazione di metastasi epatiche (Ruf 2005).
Un altro strumento per la diagnosi e la stadiazione delle neoplasie pancreatiche è la EUS. Quest’ultima produce immagini ad alta frequenza del parenchima pancreatico, utilizzando la parete dello stomaco e del duodeno come finestra acustica. Per i tumori di dimensioni più ridotte la EUS si è dimostrata superiore alla TC e in forza di tale superiorità, può essere utile nei protocolli di screening gamiliare. Un altro aspetto da sottolineare nell’applicazione della tecnologia endoscopica riguarda la possibilità di combinare la EUS con l’esame citologico dell’agoaspirato (Muller 1994).
I marcatori tumorali, quali il CA 19.9, hanno un limitato valore diagnostico, nonostante siano spesso utilizzati come baseline nella pianificazione del follow-up terapeutico (Safi 1996). E’ ben noto che in caso di colangite e di insufficienza epatica, possono essere rilevati valori molto elevati di CA 19.9 in assenza di malattia. Per i tumori sospetti del pancreas la biopsia é obbligatoria. La biopsia può essere effettuata sotto guida ecografia o TC, utilizzando una tecnica di aspirazione con aghi di calibro 20-23. La sensibilità è di circa l’80% e la specificità è quasi pari al 100%. Eventuali negativi sono principalmente imputabili ad errori nel prelevamento del campione e la tecnica dipende largamente dall’abilità del radiologo e dell’anatomopatologo. Le complicanze, ancorché rare, includono la disseminazione del tumore e, pertanto, l’esame deve essere riservato ai pazienti candidati a intervento di chirurgia radicale o a terapia neoadiuvante (Warshaw 1990).

4. STADIAZIONE

4.1 Classificazione TNM

Il sistema di stadiazione più comunemente utilizzato per il tumore pancreatico è quello stilato dal Comitato TNM dell’ UICC (UICC 2002).

T – Tumore primitivo
Tx – Tumore primitive non definibile
T0 – Tumore primitive non evidenziabile
Tis – Carcinoma in situ
T1 – Tumore limitato al pancreas, dimensione massima inferiore a 2 cm
T2 – Tumore limitato al pancreas, dimensione massima superiore a 2 cm
T3 – Tumore che si estende oltre il pancreas senza coinvolgimento dell’asse celiaco o dell’arteria mesenterica superiore
T4 – Tumore che si estende all’asse celiaco o all’arteria mesenterica superiore

N – Linfonodi regionali
Nx – Linfonodi regionali non valutabili
N0 – Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 – Metastasi nei linfonodi regionali

M – Metastasi a distanza
Mx – Metastasi a distanza non accertabili
M0 – Metastasi a distanza assenti
M1 – Metastasi a distanza presenti

Raggruppamento in stadi
Stadio 0 Tis N0 M0
Stadio I A T1 N0 M0
Stadio IB T2 N0 M0
Stadio IIA T3 N0 M0
Stadio IIB T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
Stadio III T4 Ogni N M0
Stadio IV Ogni T Ogni N M1

 

4.2 Procedure di stadiazione

La TC é lo strumento di elezione per la stadiazione del tumour pancreatico. La RM non offre un vantaggio chiaro, rispetto alla TC, mentre la PET é in continua evoluzione e non deve, o non può, essere raccomandata, almeno allo stato attuale, come procedura di stadiazione. La lastra del torace é solitamente raccomandata per la valutazione del paziente, mentre lo scan osseo non è altrettanto indicato, poiché soltanto un numero esiguo di pazienti presenta un coinvolgimento osseo al momento della diagnosi.
La laparoscopia consente di riscontrare metastasi peritoneali ed epatiche di ridotte dimensioni, consentendo di modificare la terapia in circa il 25% dei pazienti (John 1995). La laparoscopia può essere impiegata prima della resezione in caso di tumori della coda del pancreas di grande dimensione, oppure in caso sia stato pianificato un trattamento neoadiuvante.

5. PROGNOSI

5.1 fattori prognostici

La prognosi dei pazienti sottoposti a resezione radicale per adenocarcinoma pancreatico dipende da diversi fattori. Il fattore prognostico principale rimane l’intervento chirurgico radicale, unitamente alla presenza di margini di resezione negativi. Lo stadio patologico costituisce un altro parametro importante. Fattori prognostici meno determinanti sono le caratteristiche biologiche. Il volume ospedaliero e l’abilità del chirurgo rappresentano un aspetto difficilmente trascurabile (Balcom 2001; Birkmeyer 1999; Geer 1993; Glasgow 1996).

6. TRATTAMENTO

6.0 strategia di trattamento

Il trattamento del tumore pancreatico persegue due differenti scopi. Il primo é la chirurgia radicale, riservata ai pazienti con stadi iniziali di malattia, principalmente rappresentati dallo stadio I e, in parte, dallo stadio II. In tutti gli altri casi, il fine del trattamento è la palliazione dei molteplici sintomi importanti, correlati alla presenza del tumore. Le strategie di trattamento possono essere individuate sulla base dello stadio della malattia.

6.1 Stadio I

Circa il 20% dei pazienti sono candidabili a resezione chirurgica locale. La resezione locale può garantire un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 15-20% ma il controllo ultimo è reso difficile dall’alta incidenza di recidiva sia locale che a distanza. Il ruolo della terapia adiuvante è una questione ancora controversa (Stocken 2005). Esistono alcuni dati, relative a studi clinici randomizzati, a supporto di una terapia post-operatoria nei pazienti sottoposti a resezione tumorale pancreatica. Nel 1987 il Gastrointestinal Study Group ha posto a confronto, in termini di sopravvivenza, la resezione esclusiva verso resezione combinata con radioterapia (40 Gy) + chemioterapia con 5FU, dimostrando un modesto miglioramento della sopravvivenza con terapia adiuvante (GITSG 1987). Tuttavia, questo risultato positivo non ha trovato conferma in un successivo studio, effettuato dall’EORTC (Klinkenbijl 1999). Nel novembre 2001, i risultati ottenuti in uno studio, nel quale sono stati confrontati chirurgia esclusiva verso 5FU/LV o 5FU e radioterapia, randomizzando i pazienti secondo un modello fattoriale due-a-due, hanno dimostrato che la chemioradioterapia adiuvante non garantisce un beneficio in termini di sopravvivenza; tuttavia, è lo studio ha rilevato un potenziale beneficio della chemioterapia adiuvante, in base al quale sono stati avviati altri studi randomizzati per valutare il ruolo di nuovi agenti chemioterapici, quali la gemcitabina (Neoptolemos 2001). Più recentemente, nel corso dell’ultimo Meeting annuale dell’ASCO (giugno 2008) sono stati aggiornati i risultati dello Studio CONKO-001. Tali dati hanno dimostrato non solo un miglioramento dei tassi di sopravvivenza libera da malattia nei pazienti trattati con gemcitabina, rispetto a quelli sottoposti a sola chirurgia (13.4 vs 6.9 mesi), ma anche un miglioramento dei tassi di sopravvivenza globale (22.8 mesi versus 20.2 mesi), attribuendo cosi’ maggiore importanza al ruolo della terapia adiuvante con gemcitabina nei pazienti sottoposti a resezione radicale (Neuhaus 2008). Nella prassi clinica, l’opzione terapeutica standard per i pazienti nello stadio I di malattia, può essere così riassunta: il trattamento standard del tumore pancreatico di stadio I su base C consiste nella resezione pancreatica radicale, secondo la procedura di Whipple, o in una pancreasectomia totale, mentre la terapia adiuvante (chemioterapia con 5FU o preferibilmente con gemcitabina) può essere considerata appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza 2 (Neoptolemos 2001; Oettle 2007). Sulla scorta dei risultati di una metanalisi di studi randomizzati sulla terapia adiuvante, il trattamento combinato con 5FU e radioterapia può essere considerato appropriato per uso clinico individualizzato in pazienti con resezioni R1 (Stocken 2005).

6.2 Stadio 2

6.2.1 Stadio IIA

La maggior parte dei tumori pancreatici di stadio II sono tecnicamente non resecabili; in questi casi i pazienti possono essere sottoposti a bypass palliativo dell’ostruzione biliare (per il tumore localizzato a livello della testa del pancreas) o dell’ostruzione intestinale. Le opzioni terapeutiche standard includono, laddove fattibile, una pancreasectomia, con un livello di evidenza di tipo C. Come nello stadio I, anche per i pazienti con stadio II di malattia, il ruolo della terapia adiuvante costituita da chemioterapia con 5FU + radioterapia, è a ancora un tema controverso. Per I pazienti con tumore inoperabile, ma senza metastasi, una radioterapia + 5FU può essere considerata un’opzione terapeutica con un livello di evidenza 1 (GITSG 1988).

6.2.2 Stadio IIB

Soltanto un numero esiguo di pazienti con stadio IIb di malattia può essere sottoposto a una pancreasectomia radicale. Per questi pazienti, una combinazione di radioterapia e 5FU associata a bypass biliare e/o intestinale palliativo, è da considerarsi l’opzione terapeutica standard con un livello di evidenza di tipo C. Per quanto riguarda la terapia chemioradiante, la combinazione 4.000 cGy + dosi in bolo di 5FU si è dimostrata superiore alla sola chemioterapia (Moertel 1981; GITSG 1988). La radioterapia esclusiva può consentire la palliazione dei sintomi ma non ha alcuna efficacia in termini di sopravvivenza.

6.3 Stadio III

La maggior parte dei tumori pancreatici di stadio II sono tecnicamente non resecabili, a causa dell’invasione locale dei vasi sanguigni. Un trattamento con radioterapia e 5FU garantisce un vantaggio modesto ma significativo in termini di sopravvivenza, con un livello di evidenza 2, oppure con un livello di evidenza di tipo R (Moertel 1981; GITSG 1988).
Tuttavia, c’é una crescente evidenza che sembra smentire l’efficacia di tale approccio terapeutico. Infatti, i dati di uno studio clinico francese, in cui 119 pazienti con tumore pancreatico localmente avanzato sono stati randomizzati a ricevere radioterapia concomitante e 5-fluorouracile/cisplatino, seguito da gemcitabina e sola gemcitabina, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza a 1 anno nei pazienti sottoposti a chemioterapia con sola gemcitabina (51.4% versus 24%, P= 0.014) (Chauffert 2006).

Nota: Un rilevante suggerimento per il trattamento dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, è stato indicato da un’analisi retrospettiva effettuata su 181 arruolati nell’ambito degli studi GERCOR studies. In questa analisi, infatti, i pazienti trattati con gemcitabina, che non hanno mostrato progressione di malattia dopo tre mesi di trattamento e con un buon performance status, l’aggiunta del trattamento radio-chemioterapico ha consentito un miglioramento della sopravvivenza (15 vs 11.7 mesi). I risultati di questa analisi potrebbero consentire di selezionare i pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento potenzialmente tossico, come la radio-chemioterapia, risparmiando inutili tossicità ai pazienti con una rapida progressione (circa il 40-60%) (Huguet 2007).

6.4 Stadio IV

I pazienti con malattia metastatica hanno una prognosi sfavorevole. Un trattamento con gemcitabina o 5FU può essere considerato una’opzione ragionevole con un livello di evidenza 1 (Burris 1997).
. Un recente studio randomizzato, nel quale l’infusione standard (30 minuti) di gemcitabina è stata posta a confronto con l’infusione prolungata, non ha riportato alcuna differenza tra le due schedale (Poplin 2006).
L’utilizzo di una combinazione di gemcitabina con agenti citotossici, quali 5-FU, irinotecan, cisplatino e oxaliplatino non è suffragato da un vantaggio in termini di sopravvivenza (Berlin 2002; Colucci 2002; Rocha Lima 2004; Louvet 2004).
La combinazione di gemcitabina e capecitabina ha dimostrato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza mediana (7.4 vs 6 mesi) (Cunningham 2005). Tuttavia, purtroppo, tali risultati non hanno trovato conferma in un successivo studio randomizzato (Hermann 2005). Due ampie metanalisi hanno considerato il ruolo del trattamento con gemcitabina in combinazione con analoghi del platino, rispettivamente in 3,687 e 5,561 pazienti. I risultati indicano un beneficio in termini di sopravvivenza a favore della combinazione limitatamente ai pazienti più giovani e con un buon performance status (Heinemann 2006; Milella 2006). Nessun vantaggio è stato riportato con l’impiego Le di terapie target. Tuttavia, una combinazione di gemcitabina ed erlotinib é stata recentemente approvata sia dall’FDA, sia dall’EMEA, sulla scrota dei risultati dello studio randomizzato condotto dall’NCI del Canada, nel quale i pazienti trattati con tale combinazione hanno ottenuto una migliore sopravvivenza mediana (6.2 vs 5.9 mesi) e ad un anno (23 vs 17%) (Moore 2007). Tuttavia, la ridotta entità di tale miglioramento (circa due settimane) e gli elevati costi del trattamento inficiano il possibile ruolo della suddetta combinazione nel trattamento del carcinoma metastatico del pancreas.

6.5 Terapia palliativa

Il tumore pancreatico é noto per l’alta frequenza di sintomi importanti, quali l’ittero, il dolore, e la sintomatologia gastrointestinale.
Ittero
Nel 70-85% dei casi il tumore pancreatico coinvolge la porzione cefalica del pancreas. In questi pazienti il sintomo iniziale è l’ittero, dovuto all’struzione biliare. Esso è associato a prurito, malessere generale e anoressia. Storicamente, l’pproccio all’ttero ostruttivo é stato la creazione di un bypass chirurgico. La scelta della procedura di bypass più appropriata tra coledoco-digiunostomia, coledoco-duodenostomia e coledoco/epatico-duodenostomia, rimane un tema dibattuto. Il drenaggio percutaneo pre-operativo viene impiegato al fine di ridurre la morbilità e la mortalità operatoria. Esso é anche indicato nei pazienti più anziani o in quelli più fragili, che costituiscono i soggetti meno candidabili all’ntervento chirurgico. In uno studio prospettico randomizzato, il ruolo palliativo della protesi biliare transepatica si è dimostrato simile a quello del bypass chirurgico, su un livello di evidenza 1 (Bornman 1986). All’nizio degli anni ‘0, è stato proposto il posizionamento endoscopico di endoprotesi biliari. Un piccolo studio randomizzato ha documentato un’ssociazione tra il posizionamento di uno stent endoscopico e una risotta frequenza di complicazioni, rispetto all’nserimento percutaneo, con un livello di evidenza 2 (Speer 1987). Tre studi prospettici hanno posto a confronto il posizionamento endoscopico di stent verso la creazione chirurgica di bypass. Entrambe le metodiche si sono rivelate efficaci nella risoluzione dell’ittero. Tuttavia, I pazienti sottoposti alla procedura endoscopica hanno avuto una degenza ospedaliera più ridotta ma a costo di maggiori complicanze tardive, con un livello di evidenza 1 (Andersen 1989; Shepherd 1988; Smith 1994). Una delle complicanze più comuni correlata al posizionamento di endoprotesi plastica è stata l’occlusione della stessa. Per ovviare a tale problema sono state introdotte protesi metalliche. Alcuni studi randomizzati hanno dimostrato che il tipo di stent non ha alcun impatto sulla sopravvivenza, ma la durata degli stent metallici si è rivelata superiore. Queste protesi devonono essere riservate ai pazienti con un’aspettativa di vita superiore a 3 mesi, con un livello di evidenza 1 (Davids 1992).
Ostruzione intestinale
Meno del 5% dei pazienti con tumore pancreatico presenta ostruzione duodenale, mentre più comune è l’ostruzione intestinale. Questo quadro clinico può essere corretto con un’espansione del volume intravascolare e un’aspirazione nasogastrica. In questi casi, né la chemioterapia né la radioterapia sono alternative palliative efficaci. In alcuni casi, l’ostruzione prossimale può essere risolta con l’impiego di stent metallici dilatabili. Alcuni dati preliminari indicano che la maggior parte dei pazienti é stata in grado di riprendere ad alimentarsi per via orale, con un livello di evidenza 2 (Baron 2001). Il ruolo della gastroenterostomia profilattica rimane un tema controverso. In effetti, il 13-15% dei pazienti richiederebbe una gastreonterostomia nel corso della malattia e questa non può essere offerta come trattamento standard a questi pazienti, ma può rappresentare un’opzione ragionevole su base individualizzata.
Dolore
Ai pazienti con dolore severo devono essere somministrate oppiodi, tra i quali la morfina rappresenta la droga di elezione. Nella prassi routinaria, la somministrazione avviene per via orale. La via parenterale è riservata a quei pazienti con impedimenti nella deglutizione oppure con ostruzione gastrointestinale. Il blocco del plesso celiaco può essere indicato nei pazienti che presentino intolleranza all’analgesia con oppiacei. Con una durata dell’effetto compresa tra 1 e 12 mesi, si possono raggiungere tassi di risposta alla terapia analgesica pari al 50-90% (Rykowski 2000). Le complicanze transitorie più comuni sono l’ipotensione posturale e la diarrea. Soltanto raramente la procedura può dar luogo a paraplegia (Polati 1998).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Sequele tardive correlate al trattamento chirurgico

Soltanto un’esigua percentuale di pazienti riporta disfunzioni gastrointestinali a lungo termine clinicamente significative, in seguito a una cefaloduodenopancreasectomia standard (Crucitti 1995). Il risparmio del segmento antropiloroduodenale sembra tradursi in una funzionalità migliore del tratto gastrointestinale superiore, con la riduzione del tempo di transito intestinale, un’attenuazione della diarrea e una normalizzazione del metabolismo del glucosio. Tuttavia, la procedura può impedire un’adeguata linfoadenectomia peripilorica e la completa resezione tumorale con margini di resezione positivi (Tsao 1994).

7.2 Sequele tardive correlate a radioterapia e chemioterapia

Le tossicità correlate al trattamento radioterapico e chemioterapico contemplano nausea-vomito, diarrea, neutropenia e anemia. Le sequele tardive correlate e questi trattamenti non rappresentano, invece, un problema clinico, in quanto soltanto il 5% dei pazienti con malattia localmente avanzata vive più di 12 mesi.

8. FOLLOW-UP

8.1 Follow-up suggerito

La prognosi dei pazienti sottoposti a resezione radicale è sfavorevole, in quanto soltanto il 10% ha una sopravvivenza superiore a 5 anni. Le recidive locali sono comuni, così come pure le metastasi epatiche e della cavità peritoneale. Le recidive non possono essere curate, neppure se diagnosticate precocemente. Il programma di follow up deve, pertanto, essere concertato con il singolo paziente, evitando a quest’ultimo inutili stress o un eccessivo dispendio economico. In caso di livelli elevati di CA19.9, un rilevamento di tale marker può essere effettuato ogni tre mesi per i primi due anni, unitamente a una TC ogni sei mesi. Tuttavia, è importante ribadire, ancora una volta, che la diagnosi precoce delle recidive non costituisce alcun vantaggio.

INDICE

 

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Prof. Stefano Cascinu (Associate Editor)
Azienda Ospedaliera di Parma – Parma, Italy
mail: cascinu@yahoo.com

Dr. Filippo de Braud (Editor)
START Clinical Editor – European Institute of Oncology – Milan, Italy
mail: filippo.de-braud@ieo.it

Dr. Gemma Gatta (Consultant)
Istituto Nazionale Tumori – Milan, Italy
mail: gatta@istitutotumori.mi.it

Tradotto da:

Dr. Maria Teresa Giannelli
Redazione START Fondazione IRCCS ‘quot;Istituto Nazionale dei Tumori’quot; – Milan, Italy
mail: start@istitutotumori.mi.it