1.1.1 Incidenza
I tumori del colon e del retto costituiscono il terzo tipo di tumore nel mondo (Parkin 2002; Ferlay 2004). Il tumore del colon è più frequente rispetto al tumore del retto: tra le popolazioni ad alto rischio, la ratio tra tumore del colon e tumore del retto è di 2:1 casi o più (con una maggiore frequenza tra le donne), mentre nei Paesi a basso rischio, i dati sono generalmente simili. In Europa vengono diagnosticati ogni anno circa 250.000 nuovi casi, che corrispondono al 9% di tutti i tumori. I tassi di incidenza di questo tumore aumentano con il grado di industrializzazione e urbanizzazione. L’incidenza è più comune tra i Paesi più sviluppati ma è attualmente in aumento nei Paesi a medio e basso sviluppo. Resta invece un tumore relativamente più raro in Africa e in buona parte dell’Asia (Figura 1). L’incidenza è leggermente più alta nei Paesi dell’Europa occidentale, meridionale e orientale. Altre aree ad alto rischio sono il Nord America, l’Europa e l’Australia. Il rischio resta basso in America Centrale, America Meridionale, Asia a Africa ( Parkin 2002).


In generale, si è registrato un aumento dell’incidenza in quei paesi ritenuti a minore rischio di sviluppare tumori dell’intestino crasso, mentre in quei Paesi con un rischio elevato si è segnalata una stabilizzazione se non una diminuzione dei tassi di incidenza, in modo particolare tra le generazioni più giovani. Per quanto riguarda il tumore del colon, il maggiore incremento di incidenza si è osservato in Asia, cosi’ come nei Paesi dell’Europa dell’Est. In Europa occidentale e in Oceania, i tassi globali (aggiustati per età) sono rimasti essenzialmente costanti. Negli Stati Uniti d’America, dagli anni 1980 ad oggi l’incidenza è diminuita in entrambi i sessi, ad eccezione della popolazione afro-americana (Parkin 2001)
. In Italia (Grande 2007), nel periodo tra il 1970 ed il 2010, i tassi di incidenza annua sono risultati in aumento tra la popolazione maschile, da 30 a 70 casi ogni 100.000 abitanti. Per le donne, invece, si è osservata una stabilizzazione dalla fine degli anni 1990, con 38 casi circa ogni 100.000 abitanti. I casi di nuove diagnosi e decessi annui, nel 2005, sono stati, rispettivamente, 46.000 e 16.000; il 58% ha riguardato la popolazione maschile. Circa il 70% dei pazienti con tumore del colon ha un’età superiore a 65 anni. Questo tipo di tumore è raro al di sotto dei 45 anni (2 per 100.000 all’anno). Nella fascia d’età compresa tra 45 e 54 anni l’incidenza annua del tumore del colon è di circa 20 casi per 1000.000 e, nelle fasce successive, aumenta via via (55 per 1000.000 peer la fascia 66-64 anni; 150 per 100.000 nella fascuia 65-74 e 250 per 1000.000 per la fascia d’età superiore a 75 anni) ( Parkin 2001) (Figure 2).

1.1.2 Sopravvivenza
In Europa, la sopravvivenza relativa nella popolazione adulta con diagnosi di tumore del colon fratta il 1995 ed il 1999 era del 72% ad un anno e del 54% a 5 anni (Berrino 2007). La sopravvivenza relativa a 5 anni diminuiva con l’età passando dal 63% per i pazienti più giovani (15-45 anni) al 49% per i pazienti più anziani (75 anni ed oltre). C’erano stati significativi miglioramenti nella sopravvivenza in entrambi i sessi sin dalla fine degli anni ’70 in tutte le zone dell’Europa. Nell’Europa intera, la sopravvivenza ad un anno aumentò del 6% ed il guadagno nella sopravvivenza a 5 anni fu del 9% (Coleman 2003). I tassi di sopravvivenza sono più alti nei Paesi dell’Europa del Nord e dell’Ovest, ma anche tra le popolazioni con i tassi di sopravvivenza più alti, la sopravvivenza a 5 anni resta al di sotto del 60%. Studi dettagliati suggeriscono che le variazioni tra Paesi erano maggiori nei primi 6 mesi dalla diagnosi, rispetto all’intervallo 0.5-5 anni, con un aumento del rischio di circa il 30% nel Regno Unito e in Danimarca. La gestione dei pazienti, la diagnostica e le comorbidità spiegano l’eccessivo numero di decessi registrati entro i primi 6 mesi nel Regno Unito e in Danimarca ( Engholm 2006). Negli USA, la sopravvivenza dei pazienti con diagnosi di tumore del colon retto , nel periodo 2000-02 era del 65.5%, mentre il dato Europeo si assestava su 56.2% (Verdecchia 2007). Il tumore del colon è caratterizzato da una migliore risposta al trattamento in fase precoce, e le differenze sostanziali registrate rispetto alla sopravvivenza, riflettono con ogni probabilità il maggiore accesso alle procedure diagnostiche della popolazione benestante degli Stati Uniti, rispetto a quella Europea.

1.1.3 Prevalenza
Per l’anno 2008 si stimano circa 267.000 casi in prevalenza di carcinoma colonretto; di cui il 53% si riferisce a uomini. La proporzione nelle regioni del Nord Italia è stata 2 volte maggiore rispetto alle regioni del Sud Italia (580 vs. 295 per 100.000 per gli uomini e 447 vs. 225 per 100.000 per le donne) (Grande 2007).

1.2.1 Fattori di rischio
Il tumore del colon si presenta più comunemente come forma sporadica e solo nel 5% quale forma ereditaria (Kwak 2007). Studi condotti su popolazioni migranti da aree a basso rischio (per esempio, il Giappone) ad aree ad alto rischio (per esempio gli USA) suggeriscono che il rischio aumenta rapidamente nella prima generazione di emigranti: i Giapponesi nati negli USA hanno un rischio più elevato di sviluppare cancro del colon retto, rispetto alla popolazione bianca (Tomatis 1990). La dieta è ritenuta il principale fattore esogeno identificato sino ad oggi nell’eziologia del tumore del colon retto. Recentemente il World Cancer Research Fund e l’American Institute for cancer research in un esteso rapporto sulla letteratura scientifica riguardante dieta, attività fisica e prevenzione delle patologie tumorali, ha recentemente concluso che una dieta appropriata, in associazione ad altri fattori, è un elemento fondamentale per la prevenzione del tumore del colon retto ( WCRF&AICR 2007) Un panel di esperti ha condotto una revisione sistematica di 752 pubblicazioni, a seguito della quale è giunto ad importanti conclusioni. La tesi che l’attività fisica protegga dal rischio di sviluppare un tumore del colon retto è piuttosto convincente, nonostante l’evidenza sia più forte nel caso di tumore del colon rispetto alla neoplasia rettale. L’evidenza che il consumo di carne rossa, di carni lavorate, l’abuso (inteso come consumo giornaliero di 30 g di etanolo) di sostenze alcoliche (specialmente tra la popolazione maschile e con ogni probabilità anche tra quella femminile), il sovrappeso e tutti i fattori che favoriscono l’obesità negli adulti, e tutte le conseguenze di ciò, siano tutte concause di tumore del colon retto è convincente. Per contro, invece, i cibi ricchi di fibre, cosi’ come l’aglio, il latte, e il calcio, sembrano avere un ruolo protettivo. L’evidenza che le verdure non amidacee, la frutta, i cibi contenenti folati come pure il pesce, i cibi a base di vitamina D, il selenio e tutti i cibi che lo contengono proteggano dall’insorgenza di tumore al colon retto é più limitata. Allo stesso modo, non c’è alcuna evidenza definitiva sull’eventualità che i cibi ricchi di ferro, i formaggi e i cibi a base di grassi animali o zuccheri, favoriscano l’insorgenza del tumore del colon retto.

1.2.2 Fattori non-dietetici
Fattori non-dietetici provati che possono causare l’insorgenza di neoplasia del colon includono il fumo di tabacco, l’uso cronico di farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) ed aspirina oltre ad alcune condizioni e predisposizioni genetiche (Stewart 2003). Il fumo è stato ampiamente associato con la presenza di voluminosi polipi adenomatosi del colon retto, che sono generalmente riconosciuti come lesioni che precorrono l’insorgenza del tumore del colon retto. L’esposizione al fumo di tabacco costituisce con ogni probabilità un fattore iniziale della carcinogenesi del tumore del colon retto (Giovannucci 2001). Una revisione aggiornata ha suggerito un pattern temporale compatibile con un periodo di induzione di tre o quattro decadi tra l’esposizione genotossica e la diagnosi di tumore del colon retto. Negli Stati Uniti un caso di tumore del colon retto su cinque può potenzialmente essere attribuito al fumo di tabacco. Una revisione sistematica è stata recentemente condotta, al fine di determinare l’uso di farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) per la prevenzione o la regressione dei polipi adenomatosi e del tumore del colon retto. I risultati della revisione hanno indicato, sulla scorta dei dati tratti da tre studi randomizzati, che l’aspirina ridurrebbe in modo significativo la recidiva di formazione di polipi adenomatosi sporadici. Da alcuni studi a breve termine è emersa un’evidenza certa rispetto alla regressione, ma non rispetto all’eliminazione o alla prevenzione, dei polipi colo rettali nella poliposi adenomatosa familiare ( Asano 2004). Le malattie infiammatorie intestinali (il morbo di Crohn o la colite ulcerosa) incrementano il rischio di sviluppare un tumore colo rettale. Una recente metanalisi ha riportato un incremento del rischio a carico dei pazienti affetti da morbo di Crohn (rischio relativo pari a 2,9; 95% di intervallo di confidenza, 1054-4.36)) (von Roon 2007). La metanalisi condotta da Eden e Coll. (Eaden 2001), ha stabilito una correlazione ancora più evidente tra colite ulcerosa e tumore del colon retto. Il rischio esiste per le pancoliti e, in misura proporzionale all’età, per la colite ulcerosa. Pazienti che hanno presentato una precedente patologia maligna sono inoltre a maggior rischio di sviluppare un secondo tumore colorettale (Cali 1993). La sindrome metabolica (> 3 delle seguenti componenti: ipertensione, incremento della circonferenza del girovita, ipertrigliceridemie, bassi livelli di colesterolo HDL, diabete/iperglicemia) ha dimostrato nello studio di coorte ARIC tra la popolazione maschile , ma non su quella femminile, solo una modesta associazione con l’incidenza di tumore del colon ; la risposta correlata alla dose dipendeva dal numero delle componenti sopraelencate presenti ( Ahmed 2006). Sulla scorta di un’evidenza significativa, la somministrazione di estrogeni post-menopausa + progesterone diminuisce l’incidenza di tumore colo rettale, mentre non è stato ancora dimostrato un chiaro beneficio rispetto al solo utilizzo di estrogeni (Cleboswski 2004).

1.2.3 Fattori genetici
La suscettibilità genetica al tumore del colon è stata attribuita sia a sindromi poliposiche che non-poliposiche del colon. La principale sindrome poliposica è la poliposi adenomatosa familiare (FAP) che risulta associata a mutazioni o perdite del gene FAP (chiamato anche gene della poliposi adenomatosa familiare del colon (APC)). La sindrome ereditaria del carcinoma colon-rettale senza poliposi (spesso denominata HNPCC) è associata a mutazioni della linea germinale in sei geni di riparazione di errati appaiamenti del DNA (Stewart 2003). L’incidenza cumulativa di tumori colici-HNPCC correlati era stata determinata in portatori del gene HNPCC con età superiore ai 70 anni nel registro dei tumori Finlandese. Considerando i pazienti di età superiore ai 70 anni la percentuale degli stessi che sviluppavano tumore del colo-retto era dell’82% ( Aarnio 1999).

1.3.1 Screening
L’dentificazione certa del polipo adenomatoso come lesione premaligna, insieme alla sopravvivenza favorevole associata agli stadi precoci della malattia, hanno contribuito a far rientrare il tumore del colon retto tra le patologie candidabili a programmi di screening. Il principale obiettivo dello screening è di rilevare il 90% di casi sporadici di tumore del colon-retto, la maggior parte dei quali si sviluppa in persone con età superiore ai 50 anni (Stewart 2003). Sono ad oggi disponibili due tipi di strategie di screening: la ricerca del sangue occulto fecale (SOF) e l’endoscopia. Il metodo maggiormente esaminato, il SOF, ha dimostrato in tre studi randomizzati di poter ridurre la mortalità per tumore del colon-retto fino al 25%, nei casi in cui sia eseguito almeno un ciclo intero di screening ( Cochrane Database 2007). Tra le raccomandazioni sullo screening oncologico, l’ Advisory Committee on Cancer Prevention in the European Union (ACCP 2000) ha suggerito che il miglioramento dei programmi di screening per il tumore del colon-retto dovrebbe essere attuato attraverso l’impiego della ricerca del sangue occulto nelle feci. La colonscopia dovrebbe essere utilizzata nel follow-up dei pazienti con SOF positivo. Lo screening dovrebbe essere proposto agli uomini ed alle donne dai 50 ai 74 anni circa con un intervallo di circa 1-2 anni. Le strategie di screening dovrebbero essere implementate all’interno di programmi organizzati, al fine di incrementare tra la popolazione e gli addetti ai lavori la consapevolezza che esiste la possibilità di ridurre l’incidenza della malattia attraverso efficaci procedure di screening, diagnostiche e terapeutiche (Winawer 2005).

2.1.1 Istogenesi
Lo sviluppo di un tumore del colon-retto è un processo articolato a più gradini che include una successiva perdita di geni. I rapidi miglioramenti delle tecniche di biologia molecolare hanno consentito la caratterizzazione delle modificazioni geniche ritenute responsabili di questo processo multistep. Studi più recenti di correlazione genica sono stati messi a punto in seguito alla scoperta del locus per il gene associato alla poliposi adenomatosa familiare (FAP). Utilizzando la metodica di analisi RFLP e l’ibridazione in situ del DNA di 13 famiglie di pazienti affetti da FAP, la posizione del gene FAP è stata localizzata vicino al locus a 5q21-q22 (Bodmer 1987). Il tumore del colon-retto ha fornito un utile modello per la comprensione del processo multistep di carcinogenesi. La disponibilità di numerosi markers polimorfici di DNA fornisce una metodica per la localizzazione di altre mutazioni associate con la perdita somatica di eterozigoti nel tumore del colon e suggerisce che altri geni di progressione tumorale possano essere coinvolti nella oncogenesi colo-rettale a valle della formazione del polipo. Vogelstein e collaboratori hanno esaminato le alterazioni genetiche in campioni di tumore del colon-retto in diversi stadi di sviluppo neoplastico ed hanno scoperto che le alterazioni nel cromosoma 5q e nell’oncogene RAS tendono a comparire precocemente ( Vogelstein 1988). Impiegando la metodica di “RNAse protection assay” (Forrester 1987) e tecniche di ibridazione del DNA sono state riscontrate frequenti mutazioni in K-ras. Ulteriore passo nella progressione verso la forma maligna è rappresentata dalla delezione di una regione del cromosoma 18. Questa regione viene spesso deleta nei carcinomi e negli adenomi avanzati e solo occasionalmente negli adenomi in fase iniziale. Questo gene è stato denominato “deleto nel tumore del colon-retto” (DCC) e la struttura principale del prodotto della proteina che codifica è omologa della molecola di adesione delle cellule neurali (N-CAM). Vogelstein ed i suoi collaboratori hanno scoperto un quarto gene onco-soppressore denominato “mutato nel tumore del colon-retto” (MCC) anch’esso localizzato a livello 5q21, che determina mutazioni condizionanti perdita di funzione nel carcinoma del colon-retto sporadico (Kinzler 1991).

2.2.1 Istotipi
L’istotipo più frequente di tumore del grosso intestino è rappresentato dall’adenocarcinoma, che rende conto del 90-95% di tutti i tumori del colon. L’adenocarcinoma colloidale o mucinoso rappresenta circa il 17% dei tumori del grosso intestino. Queste varianti di adenocarcinoma sono caratterizzate dalla grande quantità di mucina extracellulare conservata all’interno del tumore. Una classificazione a parte merita il raro carcinoma a cellule ad anello con castone (2-4% dei carcinomi mucosi) che contiene mucina intracellulare che spinge il nucleo verso un lato della cellula. Alcuni tipi tumori di a cellule ad anello con castone si presentano come liniti neoplastiche che si diffondono a livello intramurale ma generalmente non coinvolgono la mucosa. Altre rare varianti di tumori epiteliali includono carcinomi a cellule squamose e carcinomi adenosquamosi, talvolta denominati adenoacantomi. Esistono infine i carcinomi indifferenziati che non contengono strutture ghiandolari o altre peculiarità quali le secrezioni mucose. Altre varietà per i carcinomi indifferenziati includono il carcinoma semplice, il carcinoma midollare e quello trabecolare. Tumori epiteliali [M-80103]
Adenocarcinoma [M-81403]
Adenocarcinoma mucinoso [M-84803]
Adenocarcinoma a cellule ad anello con castone [M-8403]
Carcinoma a cellule squamose [M-80703]
Carcinoma adenosquamoso [M-85603]
Carcinoma indifferenziato [M-80203]
Carcinoma non classificato [M-80003]
Tumori carcinoidi [APPENDICE M-802401, Altri M-82403]
Argentaffini [M-82413]
Non-argentaffini [M-80213]
Composito [M-82433]
Tumori non epiteliali [M-88003]
Leiomiosarcomi [M-88903]
Altri Ematopoietici e linfoidi [M-98003/M-95903]
Neoplasie non classificate [M-80003]

2.3.1 Implicazioni cliniche
Nel sistema classificativo di Broders sono descritti quattro gradi basati sulla percentuale di cellule tumorali differenziate (Broders 1925). Per tumori ben differenziati si intendono strutture ghiandolari ben formate rassomiglianti ad adenomi. Broders include nella classificazione i carcinomi mucinosi che, al contrario, la classificazione di Dukes considera separatamente ( Dukes 1932). A causa della pessima prognosi correlata all’istotipo carcinoma mucinoso, altri autori preferiscono raggrupparlo con le neoplasie maggiormente indifferenziate. Il sistema di grading di Dukes considera la disposizione delle cellule piuttosto che la percentuale delle cellule differenziate. L’iniziale approccio di Dukes si è successivamente evoluto in un sistema a tre gradi che è attualmente quello maggiormente utilizzato. Per Grado 1 si intendono le forme meglio differenziate, con tubuli ben formati e il minimo di polimorfismi nucleari e di mitosi. Il Grado 3 definisce le neoplasie meno differenziate con solo occasionali strutture ghiandolari, cellule pleomorfiche e un’alta incidenza di mitosi. Il Grado 2 rappresenta l’intermedio fra Grado 1 e 3 (Qizilbash 1982). Jass e collaboratori utilizzano all’interno del loro sistema di grading sette parametri: tipo istologico, differenziazione globale, polarità nucleare, configurazione tubulare, pattern di crescita, infiltrazione linfocitaria e quantità di fibrosi ( Jass 1986).

2.4.1 Tumori rari
Questo capitolo non include il trattamento di tumori rari che possono interessare il grosso intestino quali carcinoidi, leiomiosarcomi, neoplasie ematopoietiche e linfoidi.

3.1.1 Segni e sintomi
La diagnosi di tumore del colon-retto può essere posta grazie all’esistenza di sintomi o come risultato di un programma di screening. Ad eccezione dei pazienti con neoplasie condizionanti occlusione o perforazione, la durata dei sintomi non è correlata con la prognosi. Poiché le forme iniziali di neoplasia del colon-retto non sono sintomatiche e poiché molti sintomi non sono specifici (modifiche dell’alvo, generico fastidio addominale, perdita di peso senza causa apparente, stanchezza persistente), appaiono indispensabili sforzi rilevanti per la diagnosi attraverso programmi di screening. I sintomi di tumore del colon-retto – algie addominali intermittenti, nausea o vomito – sono secondari ad emorragie, occlusione o perforazione. La presenza di massa addominale palpabile è frequente in caso di tumore del colon destro. Il sanguinamento può essere acuto e più frequentemente si presenta come sangue rosso vivo frammisto a feci. Il riscontro di sangue scuro è più frequentemente secondario ad un sanguinamento diverticolare. Occasionalmente la melena può essere associata a neoplasie del colon destro. Una perdita cronica di sangue occulto con anemia sideropenica è di frequente riscontro. Alcuni pazienti possono presentarsi con debolezza e scompenso cardiaco ad alta portata. Gradi più lievi di sanguinamento possono essere rilevati attraverso il test per la ricerca del sangue occulto fecale (SOF). Episodi di sanguinamento rettale associato ad assunzione di farmaci anticoagulanti devono essere indagati per escludere la presenza di tumore del colon. Le occlusioni neoplastiche del grosso intestino sono maggiormente associate a tumori del sigma. Se la valvola ileocecale è continenente, tali ostruzioni si manifestano come quadro di addome acuto. Se la valvola ileocecale è viceversa incontinente la malattia è più insidiosa presentandosi con comparsa di stitichezza ingravescente e di distensione addominale rilevabile solo dopo parecchi giorni. La principale diagnosi differenziale da porre in questo tipo di tumore è la diverticolite. Tenesmo e persino sintomi urinari o dolore perineale possono essere presenti in tumori del retto localmente avanzati. Un clisma opaco può portare solo a dati suggestivi e la fibroendoscopia può risultare non diagnostica nel caso in cui l’edema associato non consenta il raggiungimento della neoplasia con l’endoscopio. Può essere diagnostica la citologia su biopsia endoscopica per spazzolamento. La perforazione di una neoplasia del colon può essere acuta o cronica. La presentazione clinica di una perforazione acuta può essere sovrapponibile a quella di un’appendicite o diverticolite con dolore, febbre e presenza di massa palpabile. In presenza di ostruzione la perforazione può essere a livello della neoplasia o del tratto di colon a monte di quest’ultima. La distinzione appare importante dal punto di vista prognostico. La perforazione cronica con creazione di una fistola fra colon sigma e vescica si presenta con quadro simile alla diverticolite. Un’abbondante pneumaturia può sussistere ma il paziente potrebbe lamentare solamente ricorrenti infezioni delle vie urinarie. La continua presenza di cistiti con rilievo culturale di multipli microorganismi enterici nonostante ripetuti trattamenti impongono l’esecuzione di accertamenti diagnostici. L’esecuzione di esami quali citologia la vescicale, la cistoscopia, lo spazzolamento e le biopsie potrebbe non portare ad una corretta diagnosi. La procedura diagnostica maggiormente affidabile risulta infatti l’endoscopia a fibre ottiche.

3.2.1 valutazione strumentale e patologica
L’endoscopia può essere effettuata sino a diverse lunghezze, ossia sino a diversi tratti del colon attraverso l’impiego di un sigmoidoscopio o di un colonscopio. E’ fondamentale che la tecnica endoscopica includa l’insufflazione del viscere per il minimo necessario a consentire la visione aspirando l’aria in eccesso ogni qualvolta sia possibile. L’endoscopista dovrebbe essere delicato e dovrebbe evitare di formare curve inutili spingendo la sonda il meno possibile. Il colonscopio dovrebbe essere retratto non appena possibile in modo da rendere il colon più breve. La lunghezza sino alla quale il colonscopio viene inserito dovrebbe essere presa in funzione della localizzazione anatomica e molta attenzione dovrebbe essere presa nei confronti del disagio subito dal paziente che potrebbe essere segno di eccessive curvature dell’endoscopio o di eccessiva insufflazione d’aria. Prelievi bioptici sono effettuati con pinze convesse. Quelle con una punta centrale rendono più agevole il prelievo bioptico da lesioni che devono essere avvicinate tangenzialmente. Da ogni lesione andrebbero fatti almeno sei prelievi bioptici. Quando si campionano neoplasie attivamente proliferative è saggio effettuare multipli prelievi allo stesso livello in modo da penetrare e superare lo spessore necrotico esterno. Alla fine della procedura una biopsia tumorale di maggiori dimensioni può essere ottenuta afferrando un’area protuberante e non trascinando volutamente le pinze all’interno del canale della strumentazione ma ritirando lo strumento con il campione prelevato ancora in cima.

3.2.2 Tecniche radiologiche e loro indicazione in accordo con il problema diagnostico
Idealmente la colonscopia dovrebbe essere effettuata quale prima indagine in modo da avere una conferma istologica della lesione. Comunque anche il clisma opaco possiede un ruolo diagnostico complementare nei pazienti con colon sigma tortuoso. La colonscopia rappresenta il metodo di scelta per la sorveglianza del cancro ed il follow-up. L’unica eccezione si ha nel caso di pazienti difficilmente esaminabili con il colonscopio per ragioni anatomiche che possono essere meglio controllati combinando una colonscopia limitata al colon destro (molto più accurato del clisma opaco a doppio contrasto nel colon sigma) con un clisma opaco per valutare il colon prossimale. Nei pochi pazienti a rischio significativamente elevato, quali quelli con numerosi adenomi, può essere giustificato effettuare sia il clisma opaco a doppio contrasto che la colonscopia per ottenere una maggiore accuratezza. Un’esplorazione con sigmoidoscopia flessibile limitata può avere significato nei pazienti con algie in fossa iliaca sinistra o modifiche delle abitudini intestinali anche se il clisma opaco con doppio contrasto da solo è sicuro e adeguatamente efficace nei pazienti con stitichezza o altri segni funzionali minori quando ci sia aspetta un quadro di normalità o sola malattia diverticolare.

3.2.3 Marcatori biologici
Un importante sforzo è stato compiuto nella ricerca di marcatori sierologici che potrebbero consentire un riscontro e una diagnosi precoci del tumore del colon-retto. Numerose proteine, glicoproteine e sostanze cellulari ed umorali sono state studiate quali potenziali marcatori tumorali ma nessuna ha dimostrato di essere specifica per il tumore del colon-retto (Bresalier 1989). Il marcatore maggiormente studiato, denominato CEA (antigene carcinoembrionario), può essere utile nella stadiazione preoperatoria e nel follow-up post-chirurgico di pazienti con tumori del grosso intestino ma possiede un basso volore predittivo per la diagnosi nei pazienti asintomatici (Fletcher 1986). La combinazione della relativamente bassa sensibilità e specificità del test lo rendono inadatto allo screening su grandi campioni di pazienti asintomatici. La sua mancanza di sensibilità nel rilevare tumori del colon allo stadio iniziale rendono la determinazione del CEA insufficiente per uno screening. La sensibilità nel rilevare lesioni allo stadio A e B di Dukes è del 36% rispetto al 74% per gli stadi C e D nel caso in cui il livello soglia del marcatore sia fissato a 2.5 mg/ml. Diversi nuovi antigeni carboidratici quali il CA19-9 sono in corso di studio e potrebbero implicare qualche promessa in termini di specificità per lesioni del colon pre-neoplastiche o in stadio iniziale ( Bresalier 1989). La loro efficacia per l’attuazione di uno screening resta ancora da determinare.

4.1.1 Criteri per la classificazione in stadi
Le decisioni terapeutiche sono generalmente prese facendo riferimento al vecchio schema classificativo di Dukes o di Astler-Coller modificato (MAC) (Cohen 1993). Gli stadi dovrebbe essere preferibilmente determinati con la classificazione TNM (Eisenberg 1982; Newland 1981; Olson 1980; Zinkin 1983).

4.1.2 Classificazione TNM
Il TNM (UICC 2002) è un duplice sistema che include una classificazione clinica (pre-trattamento) e patologica (istopatologica post-chirurgica). E’ necessario distinguere le due poiché sono basate su differenti metodiche di esame e si pongono scopi diversi. La classificazione clinica è definita cTNM mentre quella patologica pTNM. Quando la sigla TNM viene impiegata senza alcun prefisso si intende quale classificazione clinica. In generale il cTNM rappresenta la base per la scelta di trattamento e il pTNM la base per la valutazione prognostica.

Tumore primitivo (T)
TX: Il tumore primitivo non può essere definito
T0: Non segni del tumore primitivo
Tis: Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria*
T1: Tumore che invade la sottomucosa
T2: Tumore che invade la muscolare propria
T3: Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo
T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture e/o perfora il peritoneo viscerale**, ***

*Nota: comprende cellule tumorali confinate all’interno della membrana basale ghiandolare (intraepiteliale) o della lamina propria (intramucosa) che non raggiungono, attraverso la muscolaris mucosae, la sottomucosa
**Nota: l’invasione diretta T4 comprende l’invasione di altri segmenti del colon-retto attraverso la sierosa; ad esempio, invasione del colon sigmoideo da un carcinoma del cieco;
***Nota: un tumore che risulta aderente ad altri organi o strutture, macroscopicamente, si classifica T4. Tuttavia, se in corrispondenza della zona di adesione non si riscontra la presenza di neoplasia, deve essere classificato pT3. La sottostadiazione V e L si usa per identificare la presenza o l’assenza di invasione vascolare linfatica.

Linfonodi regionali (N)
NX: I linfonodi regionali non possono essere definiti
N0: Non metastasi nei linfonodi regionali
N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali
N2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali

Metastasi a distanza (M)
MX: La presenza di metastasi a distanza non può essere accertata
M0: Non metastasi a distanza
M1: Metastasi a distanza

4.1.3 Suddivisione in stadi
Stadio 0: Lo stadio 0 è definito dai seguenti gruppi TNM:

Tis, N0, M0: (carcinoma in situ)

Stadio I: Lo stadio I è definito come ciascuno dei seguenti raggruppamenti TNM:

T1, N0, M0
T2, N0, M0

Lo stadio I equivale allo stadio A di Dukes ed agli stadi A o B1 di MAC. Il tumore è limitato alla parete del viscere (mucosa, muscolaris mucosae, sottomucosa e muscolare propria).

Stadio IIA: Lo stadio IIA è definito come ciascuno dei seguenti raggruppamenti TNM:

T3, N0,M0

Stadio IIB: Lo stadio IIB è definito come ciascuno dei seguenti raggruppamenti TNM:

T4, N0,M0

Lo stadio II equivale allo stadio B di Dukes ed agli stadi B2 o B3 di MAC. Il tumore si è esteso ai tessuti extramurali.

Stadio III (A,B,C): Lo stadio III è definito da ciascuno dei seguenti raggruppamenti TNM:

ogni T1-2, N1, M0 (IIIA)
ogni T3-4, N1, M0 (IIIB)
ogni T, N2, M0 (IIIC)

Lo stadio III equivale allo stadio C di Dukes o agli stadio C1-C3 di MAC. I linfonodi regionali sono coinvolti.

Stadio IV: Lo stadio IV è definito dai seguenti raggruppamenti TNM:

ogni T, ogni N, M1

Nota: Lo stadio B di Dukes comprende gruppi prognostici più favorevoli (T3, N0, M0) e più sfavorevoli (T4, N0, M0), analogamente al Dukes C (ogni T, N1, M0 ed ogni T, N2, M0). MAC indica la classificazione di Aster-Coller modificata.

4.2.1 Stadiazione pre-operatoria: procedure standard ed opzionali (Cohen 1993; Newland 1981; Olson 1980).
Le successive sono linee guida generali per la stazione di pazienti con neoplasie del colon-retto potenzialmente curabili:

Anamnesi: oltre all’anamnesi medica personale è necessario ottenere la storia familiare di neoplasie del colon-retto, polipi o altre neoplasie.

Esame fisico: valutare l’eventuale presenza di epatomegalia, ascite e linfoadenopatie. Nelle donne, escludere altre patologie ovariche sincrone, tumore dell’ovaio, mammario e dell’endometrio.

Dati di laboratorio: Esame emocromocitometrico, CEA, esami di funzionalità epatica.

Valutazione intestinale: colonscopia completa o proctosigmoidoscopia e clisma opaco con doppio contrasto (in caso di assenza di ostruzione o perforazione). L’ecoendoscopia riveste un ruolo fondamentale nel tumore del retto per determinare la penetrazione trans-murale (con la stessa precisione della tomografia computerizzata) mentre attualmente nessuna tecnica è capace di rilevare in maniera attendibile l’interessamento linfonodale: frequentemente viene sovrastimata la profondità di penetrazione e solo il 50-60% dei casi T4 mostrano un superamento istologico dei limiti dell’organo ( Dershaw 1990).

Valutazione strumentale: appare appropriata l’esecuzione pre-operatoria di una radiografia del torace e di una TC. La risonanza magnetica (RMN) può essere utile in casi di neoplasie localmente avanzate ma il suo reale ruolo non è ancora determinato (Butch 1986; Guinet 1990). La tomografia ad emissione di positroni (PET) e l’immunoscintigrafia sono metodi in corso di valutazione ed attualmente proposti per la differenziazione del tessuto cicatriziale dal tessuto neoplastico dopo la chirurgia e/o la radioterapia.

4.2.2 Stadiazione chirurgica
La stadiazione chirurgica del tumore del colon-retto comprende la determinazione di metastasi epatiche, l’interessamento linfonodale e l’estensione della neoplasia attraverso la parete del viscere sino alle strutture adiacenti. Per una corretta stadiazione chirurgica dello stato linfonodale dovrebbero essere prelevati ed esaminati almeno 12 linfonodi ( VanCutsem 2002; Compton 2003). Ciò è particolarmente importante per i pazienti in stadio II. E’ stato dimostrato che nei pazienti pN0 la prognosi risultava essere significativamente migliore se venivano asportati più di 14 linfonodi rispetto a pazienti con un numero inferiore di linfonodi asportati. Non è tuttavia chiaro se si tratti di un problema chirurgico (asportare più linfonodi) o anatomopatologico (reperire un numero maggiore di linfonodi) (Tepper 2001). L’esecuzione di un’ecografia intraoperatoria rappresenta la migliore valutazione per la ricerca di eventuali metastasi epatiche. Se si confronta l’ecografia pre-operatoria con la tomografia computerizzata ed anche con l’ispezione e la palpazione intraoperatorie del viscere, l’ecografia intraoperatoria possiede la più alta sensibilità per il riscontro di metastasi epatiche di carcinomi del colon-retto. Con questa metodica metastasi le epatiche occulte possono essere evidenziate nel 15% dei pazienti; nel 5% dei casi si tratta di metastasi singole che potrebbero essere facilmente asportate ( Holscher 1995). Durante la resezione delle metastasi epatiche l’ecografia intraoperatoria deve essere impiegata per escludere uno sviluppo tumorale multifocale o la presenza di metastasi satelliti; è inoltre importante per la pianificazione del piano di resezione e per la valutazione dei margini di resezione. Senza l’ultrasonografia intraoperatoria una moderna chirurgia sul fegato non può essere attuata. L’ultrasonografia laparoscopica è indicata per la stadiazione laparoscopica dei tumori del colon-retto e serve per l’identificazione di metastasi epatiche occulte.

Il trattamento chirurgico laparotomico con l’asportazione del tumore primitivo e dei linfonodi regionali appare essere ad oggi il trattamento standard per le neoplasie localizzate del colon-retto. Di recente, la tecnica laparoscopica ( Bokey 1996; Fleshman 1996; Franklin 1996; Marchesa 1996) nel trattamento del tumore del colon è stata valutata all’interno di uno studio prospettico randomizzato che confrontava l’intervento di colectomia laparoscopica con l’intervento laparotomico (Nelson 1994). I pazienti con neoplasia che si estende attraverso la parete del viscere e alle strutture adiacenti, possono avere una prognosi comparabile con quella di pazienti con una simile stadiazione che non mostrano tale invasione solo se la resezione chirurgica è stata effettuata prestando attenzione a che i margini risultino liberi da neoplasia. Inoltre, in caso di metastasi epatiche asportabili chirurgicamente, la chirurgia risulta curativa nel 20% dei pazienti. Il ruolo della chemioterapia adiuvante non è stato ben chiaro sino alla fine degli anni ’80. Nel 1989 il North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) ha riportato i dati di uno studio randomizzato che confrontava la sola resezione chirurgica verso l’aggiunta di trattamento post-operatorio con levamisolo o 5-fluorouracile e levamisolo ( Laurie 1989). Fu osservato un significativo aumento della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con tumore del colon in stadio III (stadio C di Dukes) sottoposti a trattamento con 5-FU e levamisolo con un beneficio assoluto in sopravvivenza del 12% (49% verso 37%). In un ampio studio intergruppo confirmatorio il trattamento con 5-FU e levamisolo si è dimostrato capace di aumentare la sopravvivenza libera da malattia e quella globale (beneficio assoluto del 16%) nei pazienti con cancro del colon in stadio III rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto alcun trattamento aggiuntivo alla chirurgia (Moertel 1990; Moertel 1995b). Il levamisolo da solo non è in grado di produrre questi benefici. Per questo motivo nel 1990 il Consensus Panel del National Institute of Health ha raccomandato l’impiego di un trattamento chemioterapico adiuvante con 5-FU e levamisolo per i pazienti con tumore del colon allo stadio III (stadio C di Dukes) ( NIH 1990). Da allora, sono stati condotti diversi studi clinici su vasta scala, che hanno portato alla conclusione, ormai condivisa ad unanimità a livello mondiale, che una terapia adiuvante di 6 mesi con 5-FU/LV rappresenta l’opzione (NIH 1990). con un livello di evidenza di tipo C, nei pazienti con stadio III di malattia (Wils 2001).

6.1.1 Criteri per l'indicazione al trattamento adiuvante
Il trattamento chemioterapico adiuvante è raccomandato per i pazienti ad alto rischio. Il primo problema è quindi definire cosa si intenda per “alto rischio”. La sopravvivenza a 5 anni per gli stadi A,B,e C di Dukes è rispettivamente dell’85% (range 75-100%), 65% (range 40-40%) e 40% (range 15-60%). Gli ampi intervalli riflettono significative differenze nella prognosi dipendenti dalle sottoclassi dei vari stadi o dal grading tumorale e da altre caratteristiche biologiche già precedentemente discusse. Rimane quindi aperta la questione: quali pazienti devono essere trattati con quale terapia? Per esempio, il 70% dei pazienti con stadio II vengono guariti con la sola chirurgia. E’, pertanto, necessario definire dei parametri per un’appropriata selezione dei pazienti da trattare e per l’individuazione dei trattamenti meno tossici da impiegare ( Douillard 2005; Wils 2007).

A)Sottoclassi: la penetrazione della neoplasia all’interno della sierosa della parete del viscere viene genericamente considerata come linea di separazione tra pazienti ad alto e basso rischio. In generale, i pazienti in stadio B1 di Dukes sono considerati a basso rischio mentre i B2 sono largamente ritenuti meritevoli di trattamento adiuvante; ciò implica che un alto rischio di recidiva sia considerato come superiore al 30% con un livello di evidenza di tipo C. Le lesioni T4, corrispondenti agli stadi B3 o C3 di Dukes implicano una prognosi peggiore delle lesioni da T1 a T3; all’interno dello stadio C la sopravvivenza a 5 anni si riduce della metà se più di 4 (26%) linfonodi sono interessati dalla malattia rispetto al caso in cui da 1 a 3 linfonodi siano positivi (56%).

B) Grading tumorale: I carcinomi grado 1 sono più superficiali rispetto agli altri e la sopravvivenza a 5 anni varia fra il 59 e il 93% mentre si riduce rispettivamente sino al 33-75% e all’11-56% nelle neoplasie di Grado 2 e Grado 3.

C) Fra le altre caratteristiche biologiche l’interessamento dei vasi sanguigni, lo sviluppo microscopico della neoplasia attorno alla lesione primitiva, il contenuto in DNA e l’indice di timidina marcata sono parametri riconosciuti essere responsabili della differente prognosi di pazienti con malattia allo stesso stadio e grado. Recentemente, sono stati analizzati numerosi nuovi fattori predittivi, tra cui l’instabilità microsatellite (MSI), la delezione di 18q, le mutazioni RAS, l’espressione di TP53, TGFBR2, DCC e l’espressione dei geni TS. Tra questi, i marcatori potenzialmente più interessanti sono attualmente rappresentati dalla perdita del cromosoma 18q e dalla MSI.

Wang et al (Wang 2004) hanno recentemente utilizzato la tecnologia dei microarray ed il profilo di espressione genetica per l’individuazione dei marcatori di rischio di recidiva di malattia nei pazienti con stadio II. Nonostante ciò il valore pratico di questi fattori necessita ancora di conferme derivanti da studi su ampia scala.

Durante la valutazione del rischio si devono integrare tutti i fattori prognostici conosciuti partendo dallo stadio e dal grado ottenendone una stima approssimativa dei rischi di ripresa di malattia. Per esempio, un paziente con un adenocarcinoma in stadio di Dukes B1 G3 con angioinvasione, presenza di crescita espansiva del tumore ed un alto indice di proliferazione è verosimile abbia più del 70% di rischio di ripresa di malattia, molto superiore a quello di un altro paziente con una lesione C2 G1 ma con parametri biologici e patologici opposti.
Il secondo problema è quello di individualizzare la decisione in funzione delle caratteristiche di ogni singolo paziente. In questo contesto, l’argomento più dibattuto è rappresentato dall’impatto dell’età del paziente sulla scelta decisionale. L’età media dei pazienti affetti da neoplasia del colon-retto è di 72 anni sebbene l’età media dei pazienti inclusi all’interno degli studi clinici di trattamento adiuvante sia di 63 anni. Meno del 10% di pazienti con età superiore ai 70 anni vengono arruolati in questi studi clinici. Quando ci si trova di fronte ad un paziente anziano (superiore ai 70 anni) con un tumore del colon-retto ad alto rischio che è stato operato radicalmente bisognerebbe ricordare che:
a) l’aspettativa di vita di un individuo di 70 anni altrimenti sano è di circa 8 anni per gli uomini e 14 anni per le donne con un livello di evidenza di tipo C.
b) la tossicità della chemioterapia è simile fra pazienti di età inferiore o superiore ai 70 anni con un livello 2 di evidenza (studi randomizzati disponibili ma evidenza debole che non può essere considerata definitiva; sarebbero auspicabili ulteriori studi clinici di conferma)
c) l’efficacia del trattamento adiuvante nei pazienti anziani è simile a quella della popolazione generale con un livello di evidenza 2.

6.1.2 Malattia avanzata
Molti studi di chemioterapia con schedule basate su 5-FU hanno dimostrato miglioramento nelle percentuali di risposta parziale e di tempo alla progressione (Petrelli 1989b; Scheithauer 1993), oltre ad un miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita per i pazienti sottoposti a chemioterapia rispetto alle migliori terapie di supporto con un livello di evidenza 1 ( Buyse 2000; Chiara 1998; NGTATG 1992; Scheithauer 1993). Sono stati osservati effetti collaterali simili (qualitativi e quantitativi) derivanti dal trattamento per i pazienti di ogni classe di età (Goldberg 1997).

6.1.3 Trattamento dei polipi maligni e del tumore del colon-retto in stadio iniziale
Una polipectomia completa endoscopica dovrebbe essere effettuata ogni qual volta la struttura morfologica del polipo lo permetta. La presenza di un carcinoma invasivo in un polipo neoplastico richiede una completa revisione da parte del patologo circa le caratteristiche istologiche che possono essere associate con una prognosi negativa. Decidere di sottoporre a resezione chirurgica per la presenza di un polipo neoplastico contenente un carcinoma invasivo implica di considerare e di soppesare l’incertezza ed i risultati della malattia verso quelli del rischio operatorio. Riscontri istologici non favorevoli comprendono l’interessamento venoso o linfatico, il grado 3 di differenziazione, un livello 4 di invasione (invasione della sottomucosa della parete intestinale sotto il polipo) e il coinvolgimento dei margini di resezione. Benché il livello 4 di invasione e il coinvolgimento dei margini di resezione rappresentino due fra i più importanti fattori prognostici, la loro assenza non preclude necessariamente un cattivo risultato. Quando caratteristiche istologiche non favorevoli siano presenti in un polipo evidenziato in un paziente con normale rischio operatorio la resezione è raccomandata. Un polipo peduncolato con presenza di carcinoma invasivo limitata alla parte superiore del polipo senza nessun altro fattore negativo implica minimi rischi di evoluzione maligna. Si ritiene che il trattamento adeguato sia la polipectomia endoscopica seguita da un adeguato follow-up. In caso di invasione del peduncolo senza interessamento dei margini di resezione e con caratteristiche istologiche favorevoli si può procedere ad una polipectomia endoscopica con lo stesso rischio di un livello di invasione 2 (invasione della muscolaris mucosae limitatamente alla parte superiore ed al colletto del peduncolo). Carcinomi peduncolati polipoidi possono essere trattati con gli stessi criteri degli altri polipi peduncolati con carcinoma invasivo. La presenza di carcinoma invasivo in un polipo sessile dovrebbe essere considerato alla stregua di un livello di invasione 4. Di conseguenza, la resezione chirurgica standard è raccomandata nei pazienti con un normale rischio operatorio.

6.2.1 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
Lo scopo della chirurgia è la completa resezione del segmento di intestino interessato insieme alla rimozione del suo drenaggio linfatico. L’estensione della resezione colica è condizionata dall’approvvigionamento ematico e dalla distribuzione dei linfonodi regionali. La resezione dovrebbe includere un segmento di colon distante almeno 5 cm da entrambe le estremità del tumore sebbene margini più ampi siano spesso effettuati a causa dell’obbligatoria legatura dei vasi arteriosi. Resezioni estese “super-radicali” del colon e dei linfonodi non incrementano la sopravvivenza rispetto alle resezioni segmentarie (Dwight 1969; Grinnell 1965).

TUMORE DEL COLON STADIO 0
Lo stadio 0 è rappresentato dalle lesioni tumorali più superficiali con interessamento limitato alla mucosa senza invasione della lamina propria. In considerazione della questa sua natura superficiale il trattamento chirurgico deve essere limitato.

1. Escissione locale o semplice polipectomia.
2. Resezione segmentaria per lesioni di grandi dimensioni non suscettibili di escissione locale.

TUMORE DEL COLON STADIO I
Stadio I (vecchia classificazione: stadio A di Dukes o A e B1 della stadiazione di Astler-Coller Modificata). A causa della sua natura localizzata, lo stadio I è caratterizzato da un’alta percentuale di guarigione.
Le opzioni terapeutiche standard sono:
1. Estesa resezione chirurgica ed anastomosi.

TUMORE DEL COLON STADIO II
Stadio II (vecchia classificazione: stadio B di Dukes o B2 e B3 della stadiazione di Astler-Coller Modificata).
Le opzioni terapeutiche standard sono:
1. Estesa resezione chirurgica ed anastomosi
2. Dopo la chirurgia, nei pazienti con T4 (stadio TNM IIb) la terapia adiuvante é generalmente accettata. Tutti i pazienti dovrebbero essere considerati per l’arruolamento in studi clinici controllati volti alla valutazione del trattamento adiuvante.

TUMORE DEL COLON STADIO III
Stadio III (vecchia classificazione: stadio C di Dukes o C1-C3 secondo la classificazione di Astler-Coller Modificata). Il tumore del colon in stadio III denota interessamento linfonodale. Il numero dei linfonodi interessati è correlato con la prognosi: pazienti con 4 o più linfonodi positivi hanno una prognosi significativamente peggiore dei pazienti con un numero di linfonodi positivi variabile da 1 a 3.
L’attuale generazione di grandi studi randomizzati prospettici adiuvanti hanno dimostrato con consistente evidenza il beneficio derivante da un trattamento chemioterapico sistemico adiuvante.

Sino a poco tempo fa, la somministrazione di 5FU/LV in bolo per 6-8 mesi rappresentava la terapia standard con un livello di evidenza 1. L’infusione di 5FU secondo diversi schemi, é stata valutata in numerosi studi clinici, che hanno dimostrato la medesima attività del regime 5FU/LV in bolo, ma con una minore tossicità ( Saini 2003; Andre 2003; Carrato 2006).
Lo Studio di Intergruppo statunitense CALGB89803 (Salz 2004) ha comparato il regime 5FU/LV + irinotecam (IFL) versus lo schema Roswell Park in oltre 1200 pazienti. Lo Studio é stato prematuramente chiuso a causa di un elevato tasso di mortalità all’interno del gruppo di pazienti trattati con IFL, rispetto al gruppo FL (2.2% vs. 0.8%) I risultati preliminari non hanno indicato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale a favore dello schema IFL, rispetto al regime FL.
Lo Studio PETACC-3 (Van Cutsem 2005) ha confrontato lo schema LV5FU2 o regime AIO associato ad irinotecan con il solo regime LV5FU2 o AIO. I risultati non hanno dimostrato alcun vantaggio nell’aggiunta di irinotecan in termini di sopravvivenza libera da malattia. Sostituendo a quest’ultima la sopravvivenza libera da recidiva e operando retrospettivamente alcuni aggiustamenti sullo stato di T, si é osservata una valenza statisticamente significativa.
< Rispetto al solo 5FU/LV, l’aggiunta di oxaliplatino a 5FU/LV (FOLFOX), tuttavia, ha dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da malattia, con una riduzione del rischio di recidiva del 21% e del 24%, rispettivamente riportato nei due ampi Studi MOSAIC e NSABPC 07. Nello Studio Europeo MOSAIC, sono stati randomizzati un totale di 2248 pazienti di 20 Paesi; il 40% aveva una malattia in stadio II. La sopravvivenza libera da malattia a 3 anni fu rispettivamente del 78% verso il 73% (p < 0.01). Ciò si traduceva in una riduzione del rischio di recidiva del 23% (18% in stadio II e 24% in stadio III). La mortalità per ogni causa durante il trattamento fu dello 0.5% in entrambi i bracci di terapia. Neuropatia sensoriale di grado 3 fu osservata nel 12% dei pazienti, ma solo nell’1% dei casi persisteva dopo un anno (Andre 2004). Questi risultati sono stati confermati da una nuova analisi di follow-up a 6 anni, nella quale é stato osservato un incremento della sopravvivenza globale, limitatamente ai pazienti con malattia in stadio III (HR 0.80; CI 0.66-0.98) ( De Gramont 2007). Lo Studio NSABPC 07 ha confrontato l’efficacia del bolo di 5FU/LV + oxaliplatino (FLOX) con 5FU/LV da solo (5FULV); la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni é stata, del 76.5 nel braccio di trattamento con FLOX, verso il 71.6 nel braccio 5FULV (Wolmark 2005).

I casi di diarrea di grado 3-4 sono risultati più numerosi tra i pazienti trattati con FLOX, rispetto al braccio FULV. I risultati di questi due studi hanno determinato un consenso a livello mondiale, sull’adozione della terapia FOLFOX per 6 mesi come trattamento standard. Attualmente é in corso uno Studio GISCAD, nel quale vengono posti a confronto 3 vs 6 cicli di FOLFOX. Lo Studio X-Act (Twelves 2005) ha confermato che la capecitabina é un agente attivo, con un buon profilo di tossicità e in grado di ridurre i costi globali, rispetto al resto dei trattamenti per uso endovenoso. La combinazione di capecitabina e oxaliplatino é stata testata in una vasta gamma di schemi e dosi di somministrazione. Lo Studio internazionale di fase III Xelox ( Schmoll 2007) ha valutato l’efficacia, nel setting adiuvante, della combinazione di capecitabina e oxaliplatino (XELOX) verso il bolo di FU/LV (protocollo Mayo Clinic o RP). I dati di questo studio sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli dello studio di Intergruppo 0089, relativamente alla tollerabilità dei protocolli Mayo Clinic e RP, in cui si é dimostrato che lo schema Mayo Clinic é associato ad una maggiore tossicità ematologia e ad una minore tossicità gastrointestinale, rispetto al protocollo RP. La tossicità neurosensoriale, ancorché comunemente riscontrata nei pazienti trattati con XELOX, é risultata blanda o moderatamente severa nella maggior parte dei casi. Il confronto con il resto dei bracci sperimentali, compreso quello con FOLFOX4 dello Studio MOSAIC, é stato favorevole allo schema XELOX. I dati relativi all’efficacia del trattamento saranno disponibili nel 2008.

Le opzioni terapeutiche standard sono:
1. Ampia resezione chirurgica ed anastomosi. Per i pazienti non candidabili a studi clinici, il trattamento chemioterapico postoperatorio è indicato. Il trattamento standard è rappresentato da 5-FU/leucovorin/oxaliplatino (FOLFOX) per 6 mesi.
2. I pazienti eleggibili dovrebbero essere considerati per l’arruolamento in studi clinici controllati che confrontano diversi regimi chemioterapici post-chirurgici o terapie biologiche da sole o in combinazione.

6.2.2 Chemioterapia adiuvante
Il trattamento standard per il tumore del colon in stadio III é costituito da 5-FU + leucovorin + oxaliplatino, con un livello di evidenza 1. Ciascuno dei seguenti regimi può essere considerato come terapia adiuvante per il trattamento dei pazienti ad alto rischio(stadio IIb/III):
1. Infusione di 5-FU/LV e oxaliplatino (FOLFOX-4).
2. Infusione di 5-FU/LV da sola: può essere utilizzata nei casi di intolleranza verso l’oxaliplatino o di controindicazione, per ragioni diverse, al trattamento con FOLFOX. Si tratta di un’opzione appropriata per uso clinico individualizzato, con un livello di evidenza 2.
3. Capecitabina da sola: può essere utilizzata per i pazienti non candidabili al trattamento con FOLFOX.
4. Capecitabina/oxaliplatino (CAPOX): può essere utilizzata in sostituzione del FOLFOX in futuro prossimo.

6.3.0 Strategia globale di trattamento per lo stadio IV
Le opzioni standard di trattamento sono:
1. Resezione chirurgica/anastomosi o superamento delle lesioni ostruttive in casi selezionati.
2. Resezione chirurgica di metastasi isolate (fegato, polmone, ovaie) (Adam 2000; Adson 1984; Coppa 1985; Scheele 1990; Scheele 1991; Wagman 1990).
3. Chemioterapia palliativa (Douillart 2000; de Gramont 2000; Giacchetti 2000; Goldberg 2002; Grothey 2002; Kohne 2003).
4. Chemioterapia palliativa e terapia biologica ( Cunningham 2004; Hurwitz 2004; Kabbinavar 2003).
5. Radioterapia sul tumore primitivo per palliare il sanguinamento, l’ostruzione o il dolore. La radioterapia palliativa può anche essere indirizzata ad altri siti di metastasi con le stesse indicazioni.

Un tumore del colon allo stadio IV indica la presenza di metastasi a distanza. Il sito più frequentemente interessato da metastasi è il fegato. Il 15-25% dei pazienti presenta metastasi epatiche alla diagnosi, mentre nel 45-50% dei casi le metastasi epatiche insorgono in periodi diversi dell’evoluzione clinica della malattia. Gli approcci locoregionali di trattamento delle metastasi comprendono la resezione epatica e/o la chemioterapia somministrata attraverso infusione nell’arteria epatica, o altre terapie invasive, come l’ablazione mediante radiofrequenza. L’evidenza suggerisce che la resezione di metastasi epatiche limitate possa migliorare la sopravvivenza in quei pazienti nei quali la resezione stessa appare radicale ( Pedersen 1994; Scheele 1990; Scheele 1991; Steele 1991). Per i pazienti con numero limitato di metastasi epatiche (4 o meno), la resezione dovrebbe essere presa in considerazione poiché appare portare, con un livello di evidenza 3 ad una sopravvivenza a 5 anni del 20-40% (Fong 1997; Fong 1999; Hamady 2006; Harmon 1999; Pawlik 2005; Pedersen 1994; Scheele 1990; Scheele 1991; Steele 1991). In circa la metà dei pazienti sottoposti a resezione chirurgica, la recidiva é evidenziabile già entro i 18 mesi successivi all’intervento e nel 30-50% dei casi si tratta di metastasi epatiche. Nonostante le reiterate resezioni epatiche siano tecnicamente più impegnative e complesse, la maggior parte delle casistiche ha riportato percentuali di morbidità, mortalità e sopravvivenza globale a lungo termine assolutamente comparabili con quelli relativi alla prima epatectomia ( Adam 1997; Nordlinger 1994; Petrowsky 2002).

In modo simile, in un numero ristretto di casistiche, il beneficio sulla sopravvivenza di un terzo intervento di epatectomia é risultato simile a quello ottenuto con il primo e il secondo intervento (Adam 2003; Morise 2006). Analogamente al trattamento delle metastasi epatiche, recentemente la resezione chirurgica delle metastasi polmonari é la metodica sempre più comunemente utilizzata, in quanto rappresenta la migliore opzione terapeutica a lungo termine. In alcune casistiche é stato dimostrato un risultato ottimale in un numero selezionato di pazienti, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni compreso tra il 27% e il 40.5% (Girard 1996; McAfee 1992; Okumura 1996; Pfannschmidt 2003; Saito 2002; Vogelsang 2004 ). La resezione chirurgica può essere utilizzata anche in caso di metastasi polmonari limitate, con una possibile sopravvivenza a 5 anni in pazienti altamente selezionati (Girard 1996; McAfee 1992). Il beneficio di una terapia sistemica addizionale dopo una resezione potenzialmente curativa delle metastasi colorettali non è ancora stato dimostrato, poiché, a dispetto delle numerose decadi di progressi in campo chirurgico, soltanto un numero esiguo di ampi studi prospettici o randomizzati sono stati condotti su questo sottogruppo di pazienti. Sono stati infatti riportati due piccoli studi di fase III, con un disegno simile, nell’ambito dei quali la chemioterapia sistemica postoperatoria è stata comparata con la sola chirurgia. In entrambi gli studi l’arruolamento dei pazienti è stato sospeso prematuramente perché la lentezza dell’arruolamento ha impedito il raggiungimento del numero pazienti utili a determinare dati statisticamente significativi in termini di differenza nella sopravvivenza. Nello studio ENG, 129 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento chemioterapico successivo all’intervento di metastasectomia epatica o polmonare versus chemioterapia somministrata al manifestarsi della progressione. Gli unici dati riportati indicano un trend relativo alla sopravvivenza libera da malattia nel trattamento dei pazienti a seguito di metastasectomia ( Langer 2002). Nel secondo studio più recente sono stati arruolati 173 dei 200 pazienti inizialmente ipotizzati, nell’arco di 10 anni. Fissando l’intervallo libero da malattia come end-point predefinito dello studio, i pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica postoperatoria con fluorouracile (5-FU) più acido folico (LV) hanno dimostrato un incremento significativo, rispetto ai pazienti trattati con la sola chirurgia (24.4 mesi versus 17.6, rispettivamente). Lo Studio ha anche indicato un trend positivo in termini di sopravvivenza globale, nonostante il dato non abbia raggiunto una valenza statisticamente significativa (Portier 2006).

Al Convegno Annuale dell’ASCO nel 2006 è stata presentata un’analisi omnicomprensiva basata su dati individuali derivati da questi due studi. La metanalisi ha evidenziato un incremento della sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia, statisticamente significativa nei pazienti sottoposti a chemioterapia postoperatoria, rispetto al braccio trattato con sola chirurgia. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata, invece, rilevata riguardo alla sopravvivenza globale mediana. Dal momento che circa il 60% delle recidive dopo metastasectomia vengono riscontrate nel fegato residuo, appare razionale l’infusione di chemioterapia attraverso l’arteria epatica. Uno studio sull’infusione in arteria epatica di floxuridina più fluorouracile sistemico e leucovorin ha evidenziato un incremento della sopravvivenza libera da malattia a due anni e della sopravvivenza globale (86% verso 72%, P=0.03) ma non una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza media rispetto alla sola terapia sistemica con 5-FU ( Kemeny 1999). Il follow-up a lungo termine ha confermato che il braccio di terapia combinata garantisce una maggiore sopravvivenza libera da progressione di malattia e un trend positivo sulla sopravvivenza globale (Kemeny 2005). Tuttavia, il trattamento chemioterapico utilizzato in questi studi è ritenuto al momento inferiore rispetto ai regimi attualmente disponibili. I risultati di un ampio studio di fase III (lo Studio EORTC 40983), il cui obiettivo era la valutazione del beneficio del FOLFOX4 preoperatorio nei pazienti con metastasi epatiche resecabili, sono stati riportati nel corso del Convegno annuale ASCO 2007. I pazienti sottoposti a resezione completa nel braccio sottoposto a chemioterapia, hanno dimostrato un incremento della sopravvivenza libera da progressione , rispetto ai pazienti trattati con sola chirurgia (Nordlinger 2007). I dati attualmente disponibili non consentono ancora di affermare in via definitiva che questa stretegia terapeutica, ancorché più efficace, determini un vantaggio anche in termini di sopravvivenza. Ulteriori conferme potrebbero piuttosto derivare dai risultati di due vasti studi di fase III, attualmente in corso in Nord America (NSABP C-09) e in Europa (Studio EORTC 40004), sulla chemioterapia adiuvante nei pazienti sottoposti a resezione o ablazione di metastasi epatiche. Per quei pazienti con metastasi epatiche definite non resecabili (a causa di fattori quali la localizzazione, la distribuzione nel parenchima epatico e l’eccessivo numero), sono state impiegate tecniche di ablazione locali per l’eliminazione delle stesse quali la criochirurgia, l’mbolizzazione, gli ultrasuoni e la radioterapia interstiziale con un livello di evidenza 3 >( Thomas 1993; Berber 2005; McKay 2006).

La chemioterapia intraarterosa epatica con fluoxuridina per le metastasi epatiche ha prodotto una maggiore risposta globale ma nessun consistente miglioramento in sopravvivenza (Chang 1987; Kemeny 1987; Rougier 1992) se confrontata con il trattamento chemioterapico sistemico (Chang 1987; Kemeny 1987; Kemeny 1993; MAGC 1996; Rougier 1992; Wagman 1990). Diversi studi hanno evidenziato un incremento nella tossicità locale, comprese peggioramento della funzionalità epatica e sclerosi biliari talvolta fatali. L’impiego della combinazione di chemioterapia intraarteriosa insieme all’irradiazione epatica, in particolare utilizzando l’irradiazione focale delle lesioni metastatiche, è stata valutata in uno Studio di fase I ( Dawson 2000) e in uno di fase II (Ben-Josef 2005), che hanno riportato un alto tasso di risposta, un controllo intraepatico prolungato e un incremento della sopravvivenza, con un accettabile profilo di tossicità. Nello stadio IV del tumore del colon, la chemioterapia è stata impiegata a scopo palliativo con trattamenti a base di 5-FU considerati quali standard. In Europa, così come negli Stati Uniti, il regime infusionale di 5-FU/LV è attualmente considerato l’opzione terapeutica ottimale. Gli schemi di somministrazione più frequentemente adottati prevedono l’infusione settimanale di 24-48 ore, oppure l’infusione bisettimanale di 48 ore. La capecitabina, una fluoropirimidina orale, come prima linea nel trattamento del tumore metastatico del colon, è tanto attiva quanto il bolo di 5-FU. Diversi studi controllati hanno confrontato direttamente la capecitabina con il regime 5-FU; la capecitabina ha comportato un tasso di risposta superiore rispetto a 5-FU più leucovorin, con sopravvivenza, durata della risposta e tempo alla progressione simili con un livello di evidenza 1 ( Cassidy 2002; Hoff 1999; Saif 2005; Twelves 2002). Gli effetti tossici sono stati inferiori nel gruppo trattato con capecitabina: ci sono state meno stomatiti, nausea e neutropenia febbrile. Nel gruppo trattato con capecitabina, la sindrome mano-piede è stata più frequente e sono stati maggiori i casi di diarrea severa condizionante ricovero ospedaliero. Pertanto questo farmaco orale potrebbe sostituire il trattamento con 5-FU e leucovorin quale agente singolo con tossicità inferiore oppure in combinazione. Tre studi randomizzati controllati prospettici di fase III sono stati disegnati per valutare la combinazione di 5-FU, leucovorin e CPT-11 rispetto a 5-FU e leucovorin in prima linea di trattamento. Il primo di questi studi ha confrontato il bolo di 5-FU, leucovorin e CPT-11 rispetto a 5-FU bolo e leucovorin e rispetto a CPT-11; l’obiettivo primario era la sopravvivenza libera da progressione (Saltz 2000a ).

Lo studio ha dimostrato un significativo beneficio in termini di tassi di risposte confermate, tempo alla progressione e sopravvivenza globale per la schedula di trattamento combinato. Il trattamento di combinazione ha evidenziato un beneficio significativamente maggiore (risposte confermate nel 39% dei pazienti, rispetto al 21% nei pazienti trattati con 5-FU e leucovorin da solo ed al 18% nei pazienti trattati con CPT-11). Inoltre, il tempo alla progressione era significativamente prolungato con la combinazione di farmaci (7.0 verso 4.3 mesi, P=0.004). Anche la sopravvivenza media è risultata migliore con la combinazione (14.8 mesi nei pazienti nel braccio di combinazione e 12.6 mesi nei pazienti trattati con 5-FU e leucovorin, P=0.042). Il secondo studio di chemioterapia di combinazione con CPT-11 ha confrontato due diversi regimi di 5-FU infusionale ed acido folinico (sia lo schema AIO [Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie] che lo schema deGramont ( Douillard 2000). Il CPT-11 è stato somministrato settimanalmente oppure ogni due settimane in funzione dello schedula infusionale del 5-FU. In questo studio è stato dimostrato un miglioramento nelle percentuali di risposta, tempo alla progressione della malattia e sopravvivenza mediana. Per quanto riguarda il più importante obiettivo dello studio, la sopravvivenza mediana, il braccio di terapia di combinazione ha evidenziato una sopravvivenza medianaa di 17.4 mesi rispetto ai 14.1 mesi del braccio con 5-FU ed acido folinico (P=0.032). Analisi combinate di dati provenienti da vari studi hanno confermato l’attività di questo regime di combinazione (Saltz 2000b). Nel terzo studio l’associazione di CPT-11 e AIO sono stati confrontati con lo schema AIO standard. Anche in questo studio i parametri di efficacia sono risultati a favore del braccio di combinazione con CPT-11 (Köhne 2005). La maggior parte degli studi ha richiesto riduzioni nelle dosi, a causa della tossicità gastrointestinale associata a CPT-11. L’oxaliplatino, un nuovo derivato del platino, in associazione a 5-FU e leucovorin ha dimostrato di possedere una promettente attività nei confronti sia di pazienti affetti da tumore metastatico del colon-retto non pretrattati sia in quelli precedentemente trattati che in quei pazienti con malattia refrattaria al trattamento con 5-FU ( Andre 1999; Bleiberg 1998; Cvitkovic 1999; de Gramont 1997; Giacchetti 2000). L’utilizzo dell’oxaliplatino in combinazione è stato valutato in uno studio randomizzato nel quale è stato confrontato con solo 5-FU e leucovorin nel trattamento dei paziente mai precedentemente trattati con chemioterapia (de Gramont 2000). I tassi di risposta ottenuti con il regime contenente oxaliplatino sono risultati essenzialmente doppi rispetto al regime con 5-FU e leucovorin e la sopravvivenza libera da progressione è stata anch’essa statisticamente superiore.

La sopravvivenza globale non è stata significativamente diversa nei due gruppi di trattamento. Nello studio Americano N9741 il regime FOLFOX4 ha dimostrato di essere più attivo rispetto al regime contenente CPT-11/5-FU bolo/leucovorin (denominato IFL) che rappresenta il regime standard negli U.S.A. ( Goldberg 2004). Questo risultato potrebbe però essere correlato con maggiore probabilità alla diversa modalità di somministrazione del 5-FU (continua o in bolo) e con l’impiego di differenti seconde linee di trattamento piuttosto che con una reale diversità nell’ efficacia fra CPT-11 ed oxaliplatino. Uno studio randomizzato disegnato per valutare le diverse sequenze di trattamento in prima e seconda linea con combinazioni di CPT-11 ed oxaliplatino non hanno evidenziato la superiorità di una sequenza rispetto all’altra. La commissione di monitoraggio dei dati e della sicurezza dei gruppi cooperativi che conducevano uno studio confrontante l’efficacia di 5-FU bolo/leucovorin/CPT-11 verso 5-FU/leucovorin nel trattamento adiuvante e di 5-FU bolo/leucovorin/oxaliplatino verso 5-FU bolo/leucovorin/CPT-11 nella malattia avanzata, hanno dovuto sospendere provvisoriamente l’arruolamento e ridurre conseguentemente le dosi a causa di un’inaspettata alta percentuale di morti tossiche nel braccio di trattamento con 5-FU/leucovorin/CPT-11 ( Sargent 2001). Questo regime a tre farmaci è apparso maggiormente tossico di quanto previsto. La maggior parte delle morti in entrambi gli studi sono state osservate entro i primi 60 giorni, generalmente durante il primo ciclo di chemioterapia. Attualmente, l’impiego di questo regime deve essere accompagnato da notevole attenzione nei confronti di segni iniziali di diarrea, disidratazione, neutropenia o di altri effetti tossici in special modo durante il primo ciclo di trattamento (Rothenberg 2001). In forza della maggiore tollerabilità ed efficacia dimostrata dal regime 5-FU/LV in infusione continua più oxaliplatino o CPT-11, rispetto ai regimi in bolo, gli schemi infusionali sono attualmente l’opzione privilegiata. Anche negli Stati Uniti protocolli a base di 5-FU in bolo vengono più spesso abbandonati, in favore del FOLFIRI che ha ormai sostituito la formulazione IFL. Il confronto tra doppiette contenenti oxaliplatino o CPT-11 in combinazione con fluorouracile infusionale, è stato riportato nello Studio di fase III GOIM. In questo studio un totale di 360 pazienti chemo-naive sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI o FOLFOX-4. In entrambi i bracci, il tasso di risposta globale, l’intervallo mediano di progressione e la sopravvivenza globale sono stati simili, senza differenze statisticamente rilevanti ( Colucci 2005). Da ciò consegue che gli schemi 5-FU/LV/irinotecan e 5-FU/LV/oxaliplatino possono essere considerate opzioni standard alternative per il trattamento dei pazienti con stadio IV di malattia, con un livello di evidenza 1.

Un altro studio randomizzato, condotto allo scopo di valutare diverse sequenze di trattamento in prima e seconda linea a base di combinazioni di CPT-11 e oxaliplatino, non è stato in grado di dimostrare una superiorità per nessuna delle combinazioni studiate (Tournigand 2004). Tuttavia, questo studio ha costituito una prima evidenza dell’incremento della sopravvivenza globale, consentito dall’esposizione sequenziale a regimi contenenti i tre farmaci base. Il trattamento sequenziale con FOLFIRI seguito da FOLFOX, o viceversa, ha dimostrato una sopravvivenza mediana di 21.5 e 20.6 mesi, rispettivamente. Si è trattato del primo studio randomizzato, nel quale si sia registrata una sopravvivenza mediana superiore a 20 mesi in pazienti con tumore colorettale metastatico. Il vantaggio delle sequenze di regimi chemioterapici è stato ulteriormente confermato in un’analisi combinata, nella quale sono stati analizzati i risultati dei più recenti Studi di fase III su questo sottogruppo di pazienti ( Grothey 2004). L’analisi ha evidenziato una correlazione positiva tra la percentuale di pazienti trattati con ogni agente cititossico disponibile durante tutto il decorso della loro malattia e l’incremento della sopravvivenza mediana, con un livello di evidenza 1. Quasti dati preliminari sono stati confermati da un’analisi aggiornata, nella quale sono stati integrati altri quattro studi randomizzati di fase III (per un totale di undici studi) (Grothey 2005). Dei 5.768 pazienti con tumore colorettale metastatico, di cui sono disponibili i dati relativi all’esposizione a fluorouracile/leucovorin, irinotecan e oxaliplatino, i pazienti trattati con tutti e tre gli agenti chemioterapici hanno mostrato una correlazione significativa con le percentuali di sopravvivenza globale riportati. E’ importante sottolineare che all’epoca in cui i suddetti studi sono stati effettuati, il protocollo con FOLFOX adiuvante non era ancora utilizzato. Un interessante approccio alternativo è stato recentemente offerto dallo Studio GONO, uno studio italiano randomizzato di fase III, nel quale la tripletta combinata di irinotecan, oxaliplatino e fluorouracile (FOLFOXIRI) si è dimostrata superiore al FOLFIRI come trattamento di prima linea nei pazienti metastatici, con un incremento del tasso di risposta (60% versus 34%, p < 0.001), una sopravvivenza mediana pari a 23.6 mesi versus 16.7 (p=0.042) e con il 15% dei pazienti (versus 6%) sottoposti a metastasectomia radicale ( Falcone 2007). Un altro quesito a cui gli studi clinici randomizzati tentano di dare una risposta riguarda la presunta superiorità della polichemioterapia di prima linea, rispetto alla somministrazione sequenziale degli stessi agenti chemioterapici. A tale proposito, lo Studio FOCUS (Fluorouracile, Oxaliplatino, CPT-11 in combinazione o con somministrazione sequenziale) ha dimostrato un vantaggio modesto ma statisticamente significativo, a favore dell’impiego combinato, sia in prima sia in seconda linea, rispetto alla somministrazione sequenziale degli agenti chemioterapici (Seymour 2005).

Questi risultati contrastano con i dati di uno studio danese , che ha posto a confronto l’impiego sequenziale di capecitabina in prima linea, irinotecan in seconda linea e CapOx in terza linea, con l’utilizzo di CapIri in prima linea e CapOx in seconda linea. In questo studio, la terapia combinata non ha evidenziato alcun incremento dei tassi di sopravvivenza globale , rispetto alla terapia sequenziale ( Punt 2007). La durata della terapia rappresenta una questione tuttora aperta. Diversi studi sono stati avviati al riguardo, al fine di verificare la possibilità di ridurre la durata del trattamento e, conseguentemente, anche l’incidenza delle tossicità cumulative, preservando l’efficacia, come avviene con i protocolli di chemioterapia continuativa. Gli studi clinici OPTIMOX 1 e 2 sono stati avviati al fine di limitare la neurotossicità correlata al FOLFOX. Il primo studio prevedeva la somministrazione di FOLFOX 4 ogni due settimana, sino alla progressione di malattia, oppure 6 cicli di FOLFOX 7, seguiti da 12 cicli di solo 5-FU/LV e re-introduzione di FOLFOX 7. Gli intervalli di sopravvivenza mediana sono risultati comparabili nei due bracci di trattamento, come pure pressoché sovrapponibili sono stati i gradi di neurotossicità (Tournigard 2006). Nello studio OPTIMOX 2 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 6 cicli di FOLFOX 7 modificato (mFOLFOX 7), seguiti da 5_FU/LV sino alla progressione di malattia e re-introduzione di FOLFOX 7 (come in uno dei bracci dello studio OPTIMOX 1), oppure 6 cicli di mFOLFOX 7 seguiti da un periodo di sospensione del trattamento chemioterapico e re-introduzione di mFOLFOX 7 prima che la progressione di malattia raggiungesse la misurazione tumorale basale (braccio OPTIMOX 2). In quest’ultimo braccio, la durata mediana dell’intervallo libero da malattia in assenza di chemioterapia è stato di 4.6 mesi. La durata mediana di controllo della malattia (ossia la sopravvivenza libera da malattia dal primo trattamento, sommata alla sopravvivenza libera da malattia dalla re-introduzione di FOLFOX 7) è stata di 10.8 mesi nel braccio OPTIMOX 1 e di 9.0 mesi nel braccio OPTIMOX 2. La sopravvivenza mediana globale è stata di 24.6 mesi nel braccio OPTIMOX 1 e di 18.9 mesi nel braccio OPTIMOX 2 (p=.05). Gli Autori dei due studi hanno concluso che l’intervallo libero da trattamento combinato può essere raccomandato in casi selezionati, senza comportare fattori prognostici avversi ( Maindrault-Gœbel 2007). Risultati diversi sono stati riportati in uno studio italiano, nel quale la somministrazione intermittente di FOLFIRI (due mesi di somministrazione seguiti da due mesi di sospensione) è stata comparata con la somministrazione continuativa di FOLFIRI sino a progressione di malattia in pazienti affetti da tumore avanzato del colon retto. I risultati dello studio hanno dimostrato una sopravvivenza mediana globale simile nei due bracci: 16.9 mesi nel braccio a intermittenza, versus 17.6 mesi nel braccio in cui la somministrazione è stata continuativa (Labianca 2006).

Si tratta di una strategia particolarmente indicata nei pazienti con con una “buona” biologia tumorale. I pro-farmaci del 5-FU orali quali la capecitabina e l’UFT/leucovorin mimano la somministrazione di 5-FU per infusione e potrebbero sostituire il 5-FU/leucovorin nel prossimo futuro. Come già accennato, rispetto al bolo di 5-FU/LV, la capecitabina garantisce una sopravvivenza del tutto identica, con minori effetti tossici. Recentemente sono stati dimostrati l’efficacia e i livelli di sicurezza della capecitabina come trattamento sostitutivo della schedula 5_FU/LV negli schemi infusionali combinati standard, quali il FOLFOX. Nello Studio spagnolo TTD la capecitabina, in aggiunta ad oxaliplatino, nelle schedule denominate XELOX o CAPOX, è stata comparata con infusione continua di 5_fluorouracile (FUFOX). Il profilo di tossicità, i tassi di risposta e i tempi alla progressione sono risultati pressoché sovrapponibili ( Massuti 2006). Risultati simili sono stati ottenuti in uno studio condotto dall’AIO (Arkenau 2005). Un altro studio clinico internazionale (NO16966) è stato avviato al fine di dimostrare la pari efficacia della schedula XELOX rispetto a FOLFOX4 come trattamento di prima linea nel tumore colo rettale metastatico. I dati relativi all’efficacia, in termini di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale, hanno dimostrato che il regime XELOX ha un’efficacia pari a quella garantita dalla schema FOLFOX4 (Cassidy 2007). I dati sono risultati controversi nel caso di associazione con CPT-11. In uno studio di fase I/II la combinazione di irinotecan e capecitabina come trattamento di prima linea nel tumore colo rettale metastatico, è stata ben tollerata e ha dimostrato una buona attività (Rea 2005). Nello studio BICC-C i pazienti sono stati randomizzati in tre bracci a ricevere FOLFIRI, IFL modificato (braccio mIFL) o capecitabina/irinotecam (braccio CapIri) con o senza celocoxib. Il tempo alla progressione e la sopravvivenza globale sono risultate significativamente migliori nei pazienti trattati con FOLFIRI, rispetto a quelli dei restanti due bracci. L’aggiunta di celecoxib non ha ottenuto alcun miglioramento dell’efficacia della chemioterapia ( Fuchs 2007). Uno studio di fase III, disegnato dall’EORTC al fine di comparare la combinazione capecitabina/irinotecan con FOLFIRI, è stato sospeso dopo l’arruolamento di 85 pazienti, a causa di 8 decessi correlati al trattamento nel braccio capecitabina/irinotecan (Aust 2006). Pertanto, la combinazione di CPT-11 e capecitabina non può essere raccomandata. L’introduzione delle innovative terapie a target molecolare, come il Bevacizumab, un inibitore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il Cetuximab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), ha incrementato il numero delle opzioni terapeutiche nel trattamento del tumore colo rettale metastatico.

L’esatto meccanismo di azione del bevacizumzb nel tumore colo rettale metastatico non è ancora noto. L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di 5_FU/LV ha mostrato un prolungamento della sopravvivenza globale ( Kabbinavar 2003); le tossicità correlate alla somministrazione di bevacizumab comprendono ipertensione, proteinuria, sanguinamento, trombosi e casi di perforazione intestinale. Uno studio di fase III, volto a valutare l’aggiunta di bevacizumab a chemioterapia a base di irinotecan/5-FU (IFL), in pazienti chemo-naive con tumore colo rettale metastatico, ha riportato una sopravvivenza mediana pari a 20.3 mesi per i pazienti trattati con IFL più bevacizumab, rispetto a quelli trattati con sola IFL, per i quali la sopravvivenza mediana è stata di 15.6 mesi (p < .001) (Hurwitz 2004). Poiché lo schema 5-FU/LV non rappresenta più la terapia ottimale, studi più recenti hanno combinato il bevacizumab con i regimi infusionali FOLFOX e FOLFIRI. Il FOLFIRI è stato anche studiato in combinazione con bevacizumab nello Studio ECOG 3200, come terapia di seconda linea in 829 pazienti con tumore colo rettale metastatico pretrattati e con progressione di malattia dopo trattamento con 5_FU/LV e irinotecan. I pazienti trattati con FOLFOX associato all’anticorpo, hanno riportato una sopravvivenza globale di 12.9 mesi, rispetto ai 10.8 mesi osservati nei pazienti sottoposti a solo FOLFOX (p < .001) ( Giantonio 2007). Lo Studio No16966 di agosto 2003 è stato emendato con aggiunta di bevacizumab o placebo a XELOX e FOLFOX4. I dati relativi all’efficacia hanno dimostrato che la chemioterapia a base di bevacizumab aggiunto a XELOX o FOLFOX prolunga significativamente l’intervallo libero da progressione di malattia, rispetto al regime con placebo e chemioterapia (9.3 mesi versus 8.0 mesi, p=0.0023) (Saltz 2007). Anche lo Studio BICC-C è stato emendato nell’aprile del 2004, con l’aggiunta di bevacizumab ai bracci sia FOLFIRI che mIFL, mentre il braccio CapeIri è stato sospeso. La sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia è stata di 11.2 mesi per i pazienti del braccio FOLFIRI + bevacizumab e di 8.3 mesi per i pazienti nel braccio mIFL + bevacizumab. La sopravvivenza mediana globale non è stata invece raggiunta nel braccio FOLFIRI + bevacizumab, mentre è stata di 19.2 mesi per il braccio mIFL + bevacizumab (p=0.007) (Fuchs 2007 ). Lo studio randomizzato “Valutazione dei Tre Regimi di Eloxatin” (Studio TREE), ha confrontato i tre regimi a base di oxaliplatino nel trattamento di prima linea, con l’aggiunta o meno di bevacizumab. Nel braccio FOLFOX + bevacizumab la risposta globale è stata del 52%, il tempo mediano alla progressione è stato di 9.9 mesi, versus il 41% e 8.7 mesi riportati nei pazienti trattati con solo FOLFOX. Nello stesso studio, anche la capecitabina è somministrata con successo associata oxaliplatino e bevacizumab, riportando un 46% di risposta e 10.3 mesi di tempo mediano alla progressione, versus il 27% e 5.9 mesi relativi alla sola associazione di capecitabina e oxaliplatino (Hochster 2006).

Allo stato attuale, non ci sono dati sufficienti a supporto dell’efficacia del trattamento di seconda linea con somministrazione continuativa di bevacizumab nei pazienti che presentino progressione di malattia a seguito di un trattamento di prima linea a base di bevacizumab. A tale proposito, è in fase di sviluppo uno studio clinico di fase III (BEBYP). Il Cetuximab come agente singolo ha prodotto un tasso di risposta compreso tra 11% e 19% e un tasso di stazionarietà della malattia compreso tra 27% e 35% in pazienti con tumore colo rettale metastatico, refrattario a trattamento con irinotecan e oxaliplatino ( Saltz 2004; Lenz 2004). Nello Studio BOND-1, l’aggiunta di cetuximab a irinotecan, in pazienti refrattari a precedente trattamento con irinotecan, ha dimostrato un significativo incremento dell’intervallo libero da progressione di malattia, rispetto ai pazienti trattati con solo cetuximab (4.1 mesi verso 1.5 mesi; p < .001) (Cunningham 2004). Nell’ambito del trattamento di seconda linea, uno studio di fase III, nel quale cetuximab + irinotecan è stato comparato a irinotecan da solo, in pazienti non responsivi a chemioterapia a base di oxaliplatino (Studio EPIC), ha dimostrato che la combinazione cetuximab/irinotecan apporta un incremento statisticamente significativo del tasso di risposta e dell’intervallo libero da progressione di malattia. La sopravvivenza globale è risultata simile nei due bracci di trattamento, nonostante gli Autori hanno attribuito tale risultato al fatto che un 46% di pazienti, originariamente arruolati nel braccio con solo irinotecan, sono stati successivamente trattati con cetuximab a causa di una progressione di malattia ( Eng 2007). L’efficacia del cetuximab è stata indagata come trattamento di prima linea anche in pazienti con tumore colorettale in stadio avanzato. A tale proposito, esistono solo studi di fase II di dimensioni relativamente limitate, tuttavia i dati di 5 di questi studi hanno indicato un’attività promettente, nei casi in cui il cetuximab venga combinato con chemioterapia a base di irinotecan o oxaliplatino (Folprecht 2004; Höler 2004; Rosenberg 2002; Rougier 2004; Van Cutsem 2004). In questi studi gli eventi avversi più comuni correlati alla somministrazione di cetuximab sono state reazioni allergiche e tossicità cutanee. L’analisi retrospettiva dei dati dello Studio BOND ha evidenziato una chiara associazione tra i gradi più severi di reazione cutanea, il tasso di risposta e il tempo mediano alla progressione di malattia. Tale correlazione è stata dimostrata anche per la sopravvivenza globale, il cui valore mediano è salito da 3 mesi nei pazienti senza rash cutaneo, a 14 mesi nei pazienti con rash cutaneo di grado 3 di severità.

La correlazione tra la severità del rash cutaneo e la sopravvivenza sembra essere confermata dall’analisi retrospettiva di altri studi clinici, nei quali è stato impiegato il cetuximab. Inoltre, l’iperespressione di EGFR determinata dall’immunoistochimica, non sembra essere correlata con il tasso di risposta, né con il tempo alla progressione o la sopravvivenza, e in alcuni pazienti risultati negativi all’EGFR, si sono riscontrate risposte al trattamento con cetuximab (Scartozzi 2004; Van Cutsem 2004;Chung 2005). Lo Studio CRYSTAL, uno studio randomizzato di fase III, in cui cetuximab + FOLFIRI è stato confrontato con FOLFIRI da solo nel trattamento di prima linea per il tumore colo rettale metastatico, ha riportato un incremento significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione all’interno del braccio cetuximab/FOLFIRI (8.9 mesi versus 8 mesi, p=0.036); anche il tasso di risposta è risultato significativamente incrementato dall’utilizzo di cetuximab (46.9% versus 38.7%, p=0.005) ( Van Cutsem 2007a). Un ulteriore studio di fase III (lo Studio COIN) è attualmente in corso, con lo scopo di confrontare, in prima linea, le schedule FOLFOX + cetuximab versus FOLFOX da solo. Inoltre, è in corso anche uno studio di fase III, condotto dal Cancer and Leukemia Group B e il Southwest Oncology Group (Studio 80405), con lo scopo di valutare la combinazione di cetuximab + bevacizumab, versus ognuno dei due agenti da soli, come trattamento di prima linea in combinazione con FOLFOX o FOLFIRI. L’associazione tra bevacizumab e cetuximab, con o senza irinotecan, è già stata precedentemente indagata nei pazienti con tumore colo rettale refrattario al trattamento con irinotecan, in uno studio di fase II (lo Studio BOND-2). I tassi di risposta sono stati del 20% per il braccio cetuximab + bevacizumab, versus il 37% nel braccio cetuximab + bevacizumab + irinotecan, mentre la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata, rispettivamente, di 5.6 mesi e 7.9 mesi ( Saltz 2005). Un altro anticorpo monoclonale anti EGFR attualmente in fase di sperimentazione, nel trattamento del tumore colo rettale, è il Panitumumab, sulla cui attività si sono avuti sinora risultati promettenti. Come agente singolo, il panitumumab ha prodotto un tasso di risposta pari al 10% e il 38% di stazionarietà della malattia in pazienti con tumore resistente ad irinotecan o oxaliplatino o ad entrambi questi ultimi due agenti. La durata mediana della risposta è stata di 5.2 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.0 mesi, mentre la sopravvivenza mediana è risultata di 7.9 mesi (Hecht 2004).

La tossicità correlata al farmaco è costituita da rash cutaneo che, in questo studio, è risultata di grado compreso tra poco, severo e moderato. Esistono anche dati che mostrano una buona attività, nell’ambito del trattamento di prima linea, del panitumumab in associazione con IFL. Dei 19 pazienti trattati il 47% ha avuto una risposta, mentre nel 32% dei casi si è registrata una stazionarietà della malattia. Recentemente sono stati resi noti i dati relativi ad uno studio di fase III, nel quale panitumumab e terapia di supporto ottimale sono state confrontate con la sola terapia di supporto ottimale, in 463 pazienti con tumore colo rettale metastatico pretrattati. La sopravvivenza libera da progressione, che costituiva l’obiettivo primario dello studio, è risultata significativamente incrementata dall’aggiunta di panitumumab (8 settimane verso 7.3 settimane, p < .0001) ( Van Cutsem 2007b).

6.3.1. Trattamento chirurgico della malattia metastatica
In un paziente con tumore del colon-retto il tumore primitivo dovrebbe essere resecato, anche in presenza di metastasi a distanza per prevenire l’ostruzione o il sanguinamento. Ci sono comunque casi nei quali la chemioterapia per i siti metastatici puo’ ovviare al trattamento chirurgico Il sito più frequente di metastatizzazione a distanza del tumore del colon-retto è il fegato. Metastasi sincrone al fegato sono rilevabili alla presentazione iniziale in una percentuale del 10-25% dei casi di tumore del grosso intestino e dal 40 al 70% dei pazienti con malattia disseminata ha un’ interessamento epatico (Daly 1986; Ridge 1985). Dal 70 all’80% delle metastasi epatiche compaiono entro i due anni successivi dalla resezione primaria (Butler 1986; Ridge 1985). La comune cattiva prognosi dei pazienti con metastasi epatiche non sottoposte a trattamento (Daly 1986; Ekberg 1986; Wagner 1984) indica la necessità di attuare un approccio aggressivo. I pazienti candidabili alla resezione delle lesioni epatiche sono quelli nei quali il tumore primitivo è stato asportato con intento curativo e nei quali non vi sia evidenza di malattia extraepatica. L’estensione dell’interessamento epatico considerato resecabile varia da tumore con interessamento di un solo lobo epatico a lesioni focali in multipli lobi. La percentuale di metastasi “resecabili” risulta quindi variabile nei diversi studi variando dal 10% al 20% (Adam 2000; Adam 2001; Adam 2003). Le moderne tecniche di dissezione anatomica e di controllo dell’emostasi hanno comportato un miglioramento operativo in termini di sopravvivenza (Butler 1986 ; Fortner 1984) con una mortalità operatoria di circa il 2% in caso di chirurgo esperto. Le percentuali di sopravvivenza globale a 5 anni variano dal 30% al 40% in pazienti selezionati (Scheele 1990). La letteratura è difficile da interpretare poiché non è stata impiegata una modalità uniforme di stadiazione, ed i controlli prospettici sono carenti. Inoltre i tassi di sopravvivenza a 2 e 3 anni riportati potrebbero non essere validi, poiché dati recenti sembrano suggerire che i pazienti con metastasi epatiche non resecabili possano vivere più a lungo di quanto ritenuto in precedenza (Wagner 1984).

La sopravvivenza mediana dei pazienti con lesioni epatiche uniche o multiple unilobari non resecabili è rispettivamente di 21 e 15 mesi, e più del 20% dei pazienti con lesioni uniche inoperabili vive almeno tre anni (Wagner 1984). La sopravvivenza a lungo termine dei pazienti che si sottopongono a resezione chirurgica delle metastasi epatiche dipende dall’assenza di malattia extraepatica e da adeguati margini chirurgici ( Ekberg 1986; Wagner 1984). Un margine di 1 cm attorno al tumore ha costituito a lungo l’indicazione chirurgica (Barbare 1999). Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che l’ampiezza dei margini di resezione non ha alcuna influenza sul tasso di ricaduta o sul pattern della stessa, mentre soltanto l’istologia del margine epatico coinvolto costituisce un significativo fattore predittivo della sopravvivenza e dell’intervallo libero da progressione dopo l’intervento chirurgico (Hamady 2006). Nella prassi clinica altre variabili prognosticamente significative sono: i margini positivi, la malattia extra-epatica, il numero (>4) e la dimensione delle lesioni epatiche (>5 cm), la presenza di linfonodi positivi, un ridotto intervallo libero da malattia, oppure un elevato valore del CEA in fase pre-operatoria >200 ng/L) (Fong 1999). Nonostante l’eleggibilità per l’intervento chirurgico a livello epatico sia in costante aumento, l’80% dei pazienti con malattia metastatica risulta all’esordio della stessa ancora non operabile. Il recente sviluppo di agenti chemioterapici più efficaci, quali l’oxaliplatino e l’irinotecan, consente una riduzione significativa della massa tumorale e un incremento della sopravvivenza dei pazienti metastatici non operabili, oltre ad apparire in grado di aggiungere alla lista dei pazienti idonei a metastasectomia un 10-20% di pazienti inizialmente non resecabili. Questo aspetto è stato indagato in un ampio numero di studi, con diversi regimi combinati. I risultati indicano un 40-50% di sopravvivenza a 5 anni in pazienti con resezione macroscopicamente completa di tumore colo rettale metastatico, a seguito di chemioterapia neoadiuvante (a base di oxaliplatino Adam 2001; Alberts 2003; Giacchetti 1999; Tournigand 2004; a base di irinotecan Pozzo 2004; Tournigand 2004; o con oxaliplatino in combinazione con irinotecan Falcone 2007; Quenet 2004). La selezione dei pazienti e l’efficacia della chemioterapia pre-operatoria, in termini di tassi di risposta, costituiscono importanti fattori prognostici di resecabilità delle metastasi epatiche (Folprecht 2005). La separazione fra metastasi resecabili e non resecabili potrebbe diventare obsoleta con il delinearsi di un gruppo di pazienti con metastasi “inoperabili” che divengono resecabili grazie alla risposta alla chemioterapia.

6.3.2 Chemioterapia dopo resezione epatica
Il ruolo della chemioterapia sistemica a base di 5-FU somministrata dopo una resezione epatica e colorettale è attualmente discussa: i pochi studi pubblicati hanno evidenziato risultati contraddittori. Esiste un valido razionale per somministrare chemioterapia “adiuvante” intra-arteriosa dopo una resezione radicale epatica (somministrazione diretta al parenchima epatico precedentemente a contatto diretto con il tumore, alta dose al fegato e distribuzione inferiore a livello dei tessuti periferici con inferiore tossicità sistemica). Comunque, a causa del disegno dello studio, i maggiori tassi di risposta rispetto all’approccio sistemico sono difficili da correlare con l’aumento della sopravvivenza. Ad oggi ci sono evidenze insufficienti per trarre conclusioni definitive ed è auspicabile l’attivazione di nuovi studi randomizzati.

6.3.3. Chirurgia delle metastasi polmonari
In casi altamente selezionati la resezione chirurgica delle metastasi polmonari può rappresentare una ragionevole opzione. La sopravvivenza globale a 5 anni dopo metastasectomia varia dal 25 al 40% in una piccola casistica. I risultati del Registro Internazionale delle Metastasi Polmonari mostra che fra 653 pazienti trattati con chirurgia radicale la sopravvivenza globale è stata del 37% a 5 anni e del 22% a 10 anni con una sopravvivenza media di 41 mesi. In un’analisi multivariata l’intervallo libero da malattia (> o < di 36 mesi) ed il numero di metastasi (singolo verso multiplo) sono risultati essere fattori prognostici indipendenti.

6.3.4. Terapie ablative delle lesioni epatiche
Diverse metodiche di ablazione (crioablazione, alcolizzazione, radiofrequenza ed embolizzazione) sono attualmente disponibili per il trattamento di piccole lesioni nel caso in cui esistano controindicazioni sistemiche alla chirurgia, nei casi di coinvolgimento bilobare o in pazienti già sottoposti in precedenza a chirurgia. Questi approcci non sono curativi ed il loro ruolo nel trattamento delle metastasi epatiche da tumore del colon-retto deve essere valutato all’interno di studi randomizzati e confrontato con la chirurgia epatica e con diverse modalità chemioterapiche (ad esempio, gli studi EORTC 40004 o CLOCC che confrontano l’ablazione con radiofrequenza + chemioterapia verso sola chemioterapia).

6.3.5 Chemioterapia per la malattia metastatica: Trattamento verso Terapia di supporto
In generale, pazienti con grossa massa tumorale con metastasi multiple e un performance status secondo la scala ECOG di 2 o superiore hanno basse aspettative di risposta. Ciò impone per questi pazienti assistenza o la migliore terapia di supporto. Per contro, i pazienti che appaiono in buone condizioni con una piccola massa neoplastica e che non sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia, mostrano tassi di risposta alle moderne schedule chemioterapiche di circa il 50%. Per questi pazienti, se non sussistono fattori che controindichino il trattamento, la chemioterapia dovrebbe essere raccomandata. Più dibattuto è il problema dei pazienti non sintomatici. Poiché lo scopo della terapia è la palliazione, si deve attendere sino alla comparsa dei sintomi (in modo che vi sia qualcosa da palliare) o il trattamento dovrebbe essere iniziato subito? Alcuni studi randomizzati hanno indagato questo problema. La risposta è stata che i pazienti trattati alla diagnosi di malattia metastatica con regimi convenzionali a base di 5-FU dimostrano di sopravvivere significativamente più a lungo (circa 5 mesi) rispetto ai pazienti nei quali il trattamento chemioterapico venga rinviato sino alla comparsa dei sintomi con un livello di evidenza 1. Ad oggi, esiste un ruolo per il trattamento chemioterapico di combinazione nei pazienti in buone condizioni generali. In questi pazienti la chemioterapia appare indicata anche per la seconda linea di terapia ed in qualche caso per la terza.

6.3.6. Chemioterapia per la malattia metastatica: Trattamento locoregionale verso trattamento sistemico
E’ ormai stabilito che l’infusione intraarteriosa epatica di fluoropirimidine produce un migliore tasso di risposta rispetto alla loro somministrazione sistemica. Confronti randomizzati non evidenziano consistenti prolungamenti nella sopravvivenza. Questa modalità di trattamento appare controversa (Cohen 1996) e ad oggi quasi completamente abbandonata. Tale approccio è indicato nei pazienti con malattia epatica residua dopo chemioterapia sistemica, non candidabili a radicalizzazione chirurgica.

6.3.7 Chemioterapia per la malattia metastatica: schemi suggeriti
Il trattamento chemioterapico standard per il tumore avanzato del colon-retto è rappresentato dall’impiego di una terapia di combinazione contenente 5-FU/LV (preferibilmente 5-FU infusionale) con oxaliplatino o CPT-11 con un livello di evidenza 1. L’associazione di bevacizumab a schedule chemioterapiche di prima linea è indicata nei pazienti con un buon performance status e con un basso rischio di sanguinamento, trombosi e perforazione intestinale. L’utilizzo del cetuximab è attualmente riservato ai pazienti con malattia refrattaria a trattamento con CPT-11. Solo in alcuni casi il trattamento con solo 5-FU/leucovorin deve essere considerato la scelta migliore. In generale vi è accordo circa il fatto che il solo bolo di 5-FU sia inefficace e che la modulazione biochimica sia indispensabile per l’attività del 5-FU bolo mentre non lo sia per l’infusione protratta di 5-FU. E’ invece necessaria anche per le alte dosi di 5-FU in infusione intermittente ( Schmoll 2000). Le principali caratteristiche distintive di ogni regime sono di seguito riassunte.

SCHEDULE DI COMBINAZIONE
A. Oxaliplatino 85 mg/mq giorno 1, leucovorin 200 mg/mq in due ore giorni 1-2, 5-FU bolo 400 mg/mg giorni 1-2, infusione continua di 22 ore di 5-FU 600 mg/mq giorni 1-2 ogni due settimane. Questa combinazione può anche essere utilizzata con un regime “semplificato” di 5-FU/leucovorin: leucovorin 400 mg/mq giorno 1, 5-FU bolo 400 mg/mq giorno 1, infusione continua di 46 ore di 5-FU 2400 mg/mq giorno 1 ogni due settimane. Il FOLFOX 6 utilizza una dose più alta di oxaliplatino con il regime semplificato di FU/LV. Il FOLFOX 7 non include il bolo di 5-FU.

B. Oxaliplatino 50 mg/mq, leucovorin 500 mg/mq, 5-FU infusione continua di 24 ore 2000 mg/mq giorni 1,8,15,22 ogni 5 settimane (FUFOX).

C. CPT-11 180 mg/mq giorno 1, leucovorin 200 mg/mq in due ore giorni 1-2, 5-FU bolo 400 mg/mg giorni 1-2, infusione continua di 22 ore di 5-FU 600 mg/mq giorni 1-2 ogni due settimane (FOLFIRI). Questa combinazione può anche essere utilizzata utilizzata con un regime “semplificato” di 5-FU/leucovorin: leucovorin 400 mg/mq giorno 1, 5-FU bolo 400 mg/mq giorno 1, infusione continua di 46 ore di 5-FU 2400 mg/mq giorno 1 ogni due settimane.

D. CPT-11 80 mg/mq, leucovorin 500 mg/mq, 5-FU infusione continua di 24 ore 2000 mg/mq per 6 settimane ogni 8 settimane (FUFIRI).

E. Capecitabina 1000 mg/m2 bid giorni 1-4 + oxaliplatino 130 mg /m2 giorno 1 ogni 3 settimane (CAPOX o XELOX) (livello di evidenza 2).

F. Bevacizumab 5 mg/kg giorno 1 + FOLFIRI ogni 2 settimane (in pazienti selezionati, senza fattori predittivi o ad alto rischio di eventi avversi).

G: Cetuximab 400 mg/m2 (prima dose) e, in sequenza, cetuximab 250 mg/m2 settimanale + CPT-11 180 mg/m2 ogni 2 settimane (per pazienti refrattari a CPT-11).

SCHEDULE INFUSIONALI
A. Infusione continua protratta di 5-FU. 5-FU non modulato è inefficace se somministrata per infusione continua. La dose di 5-FU è di 225-300 mg/m2/dì per periodi prolungati (generalmente 1 ciclo è costituito di 8 settimane seguito da 2 settimane di pausa). In generale questo regime è meno tossico dei precedenti. La mielosoppressione non è usuale e la diarrea è rara, le mucositi di grado 3 si evidenziano approssimativamente in un quarto dei pazienti e la sindrome mano-piede in un terzo. I vantaggi di questa diversa e moderata tossicità devono essere confrontati con la necessità di un accesso venoso per l’infusione e l’inconveniente di dover portare con sé una pompa di infusione.

B. Infusione continua di 5-FU con basse dose settimanali di LV. Questo regime è simile al #5. La dose di 5-FU non dovrebbe superare i 200 mg/mq/die. LV è somministrato alla dose di 20 mg/mq/settimana. La tossicità è simile a quella del regime precedente.

C. 5-FU infusionale somministrato in 24-48 ore, settimanale. La dose è di 2600 mg/mq di 5-FU + LV 500 mg/mq (regime AIO o Tedesco) in 24 ore o di 3000-3500 mg/mq di 5FU (regime TTD o Spagnolo) in 48 ore. Lo spettro di tossicità è simile a quello del bolo di 5-FU + LV, ma la severità è un poco inferiore.

D. Schedula deGramont (LV5FU2): leucovorin 200 mg/mq in due ore giorni 1-2, 5-FU bolo 400 mg/mq giorni 1-2, infusione continua di 22 ore di 5-FU 600 mg/mq giorni 1-2 ogni due settimane. Questa combinazione può anche essere utilizzata con un regime “semplificato” di 5-FU/leucovorin: leucovorin 400 mg/mq giorno 1, 5-FU bolo 400 mg/mq giorno 1, infusione continua di 46 ore di 5-FU 2400 mg/mq giorno 1 ogni due settimane.

6.3.8. Chemioterapia e qualità della vita
La risposta soggettiva alla modulazione biochimica del 5-FU in 10 studi randomizzati condotti su più di 1500 pazienti con tumore avanzato del colon-retto è stata di circa 50% - il doppio delle risposte obiettive globali negli stessi studi. Questo dato da solo può fornire una misura del miglioramento sintomatico conseguente alla chemioterapia. Quattro ampi studi randomizzati hanno investigato la qualità della vita. Il confronto è stato condotto fra 5-FU modulato e 5-FU non modulato verso migliore terapia di supporto. Entrambi i confronti hanno dimostrato vantaggio per i pazienti trattati con uno dei regimi menzionati nelle sezioni precedenti. Possiamo quindi concludere che, benché in pazienti non selezionati con malattia avanzata del colon-retto i tassi di risposta globale ai regimi chemioterapici standard siano bassi, il vantaggio soggettivo appare sostanziale. La qualità di vita dei pazienti con tumore colo rettale in stadio avanzato, trattati con solo cetuximab o in combinazione con irinotecan, è stata oggetto di due ampi studi di fase III ( Eng 2007; Au 2007). La terapia con cetuximab sembra consentire una migliore palliazione della sintomatologia, una minore compromissione del quadro clinico globale, e un dilazionamento del deterioramento della qualità di vita del paziente.

6.3.9 Radioterapia per la malattia metastatica
La radioterapia per le metastasi a distanza ha un intento palliativo, sia per la riduzione dei sintomi che per l’arresto della crescita tumorale ritardando la comparsa dei sintomi. Non esiste un regime radioterapico standard in questi casi e la decisione sull’eventualità di trattamento deve considerare le condizioni generali del paziente, l’aspettativa di vita, la tossicità della terapia, la severità dei sintomi, la presenza di terapie alternative, etc. Spesso, poche frazioni ad alta dose possono essere somministrate a pazienti con una breve aspettativa di vita per limitare al massimo il tempo di ospedalizzazione. Metastasi all’intestino, encefalo, pelle, tessuti molli e metastasi provocanti compressione del midollo osseo, della trachea e dell’esofago sono le più adatte per il trattamento radioterapico.

Non esistono rilevanti sequele tardive da chirurgia o chemioterapia nel tumore del colon.

8.1.1 Quando è necessario il follow-up?
Non esistono dubbi riguardo il fatto che il follow-up di routine dei pazienti trattati per tumore del colon-retto sia al tempo stesso impegnativo e dispendioso. Ma è realmente vantaggioso per i pazienti? La maggior parte dei pazienti mantengono di buon grado regolari contatti con l’equipe medica è ciò porta a vantaggi in termini di sostegno che non devono essere sottostimati. Ma la precoce scoperta della recidiva di malattia, porta realmente ad aumentare la sopravvivenza? Se così fosse, quali procedure di screening devono essere periodicamente eseguite: CEA, TC o ecografia epatica o colonscopia? Queste domande non sono ancora state completamente risolte e studi volti alla valutazione del beneficio derivante da un follow-up periodico post-chirurgia meritano di essere presi in considerazione ( Taylor 1995).

8.2.1 Protocolli suggeriti
Un attento follow-up della popolazione ad alto rischio (pazienti affetti da colite ulcerosa, pregresso tumore del colon, storia familiare di neoplasie del colon o di tumori ginecologici femminili o di sindrome poliposica familiare e pregressa storia di polipi sporadici del colon) dovrebbe includere un controllo periodico del sangue occulto fecale e valutazioni radiologiche ed endoscopiche appropriate. Al termine di un trattamento per un tumore del colon, determinazioni periodiche dei livelli sierici di CEA, accertamenti radiologici e laboratoristici e controlli clinici potrebbero consentire una precoce identificazione e successivo trattamento della recidiva di malattia (Martin 1985). L’impatto di tale monitoraggio sulla mortalità globale dei pazienti con recidiva di tumore del colon è limitato dalle relativamente piccole proporzioni dei pazienti nei quali metastasi localizzate e potenzialmente curabili vengono diagnosticate. Ad oggi non sono stati condotti studi randomizzati su larga scala documentanti l’efficacia di un programma standard di monitoraggio post-chirurgico ( Moertel 1993; Safi 1993). Il monitoraggio post-operatorio dovrebbe essere rivolto in primo luogo alla diagnosi di recidive asintomatiche che possono essere resecate con intento curativo e alla diagnosi precoce di tumori metacroni (Bruinvels 1994).